BR112017002827B1 - Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo - Google Patents
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Abstract
É proporcionado um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal, em que o conteúdo do composto representado pela fórmula (I) é 350 ppm em massa ou menor.
Description
[0001] A presente invenção se relaciona com um derivado de quinolina e um método para produção do mesmo. Mais especificamente, a presente invenção se relaciona com um derivado de quinolina altamente puro e um método de produção para obtenção eficaz do derivado de quinolina.
[0002] Se sabe que os derivados de quinolina representados pelo composto (IV):
exibem excelente atividade antitumoral (PTL 1).
[0003] PTLs 1, 2, 3, 4 e 5 divulgam métodos para produção destes derivados de quinolina. Especificamente, no método de produção de PTL 1 (tal como descrito no Exemplo 368), hidrocloreto de 4-amino-3-clorofenol é reagido com 4-cloro-7- metóxi-quinolina-6-carboxamida (passo A), cloroformato de fenila é reagido com a 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metóxi-quinolina-6- carboxamida obtida e o N-{4-(6-carbamoíl-7-metóxi-4-quinolil)oxi- 2-clorofenil}carbamato de fenila resultante é isolado (passo B), e depois ciclopropilamina é adicionalmente reagida com o carbamato (passo C) para se obter o composto alvo, 4-[3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida (aqui em baixo referida como "composto (IV)"), com um rendimento total de 25,5% para os três passos.
[0004] Nos métodos de produção descritos em PTL 2 (Exemplo de Referência 1) e PTL 4 (Exemplo de Produção 1), ciclopropilamina é reagida com N-{4-(6-carbamoíl-7- metóxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil}carbamato de fenila para se obter o composto (IV), com um rendimento de 80,2%.
[0005] Nos métodos de produção descritos em PTL 2 (Exemplo de Referência 3), PTL 3 (Exemplo 4), PTL 4 (Exemplo de Produção 3) e PTL 5 (Exemplo 1a), o composto alvo (IV) é obtido por um único passo a partir de 4-cloro-7-metóxi- quinolina-6-carboxamida, com um rendimento de 86,3% em PTLs 2 a 4 e um rendimento de 91,4% em PTL 5.
[0006] Subsequentemente, os métodos de produção descritos em PTLs 1 a 5 serão especificamente descritos. O método de produção descrito em PTL 1 (Exemplo 368 e similares) é como as seguintes fórmulas.
[0007] O esquema de reação para o método de produção em PTL 2 (Exemplo de Referência 1) e PTL 4 (Exemplo de Produção 1) é como se segue.
[0008] Os métodos de produção em PTL 2 (Exemplo de Referência 3), PTL 3 (Exemplo 4), PTL 4 (Exemplo de Produção 3) e PTL 5 (Exemplo 1a) têm o seguinte esquema de reação.
LISTA DE CITAÇÕES LITERATURA DE PATENTES
[0009] [PTL 1] US2004/0053908 [PTL 2] US2007/0004773 [PTL 3] US2007/0037849 [PTL 4] US2007/0078159 [PTL 5] US2007/0117842
[0010] Os presentes inventores descobriram que, no caso onde um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal é produzido por uso dos métodos de produção descritos PLTs 1 a 5, o produto contém um composto representado pela fórmula (I), um composto representado pela fórmula (A-1), um composto representado pela fórmula (C-1), e similares como impurezas e que é difícil de se removerem tais impurezas por um método de produção comum tal como cromatografia e cristalização.
[0011] Assim sendo, um objetivo da presente invenção é proporcionar um derivado de quinolina altamente puro com uma pequena quantidade de impurezas. Outro objetivo da presente invenção é proporcionar um método de produção adequado para produção em larga escala de modo a se obter um derivado de quinolina altamente puro em um elevado rendimento.
[0012] Os presentes inventores, como resultado de estudos intensivos em consideração da situação descrita acima, descobriram um novo método para produção do derivado de quinolina descrito acima, tendo deste modo completado a presente invenção. Assim sendo, a presente invenção proporciona os seguintes [1] a [27]: [1] Um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal, em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (I) é 350 ppm em massa ou menor.
[2] Um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal, em que o conteúdo de um composto (I) é 183 ppm em massa ou menor. 
[3] Um composto representado pela fórmula em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (A-1) é 60 
[4] Um composto representado pela fórmula em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (I) é 350 ppm em massa ou menor, e o conteúdo de um composto representado pela fórmula (A-1) é 60 ppm em massa ou menor. 
[5] Um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal, em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (I) é 183 ppm em massa ou menor, e o conteúdo de um composto representado pela fórmula (A-1) é 60 ppm em massa ou menor. 
[6] Um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal, em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (C-1) é 0,10% em massa ou menor. 
[7] O composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que o conteúdo do composto representado pela fórmula (IV) é 98,0% em massa ou mais. 
[8] Uma composição em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal é 98,0% em massa ou maior, e o conteúdo de um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal é 350 ppm em massa ou menor. 
[9] Uma composição em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal é 98,0% em massa ou maior, e o conteúdo de um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal é 183 ppm em massa ou menor. 
[10] Uma composição em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal é 98,0% em massa ou maior, e o conteúdo de um composto representado pela fórmula (A-1) ou um seu sal é 60 ppm em massa ou menor. 
[11] Uma composição em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal é 98,0% em massa ou maior, o conteúdo de um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal é 350 ppm em massa ou menor, e um conteúdo de um composto representado pela fórmula (A-1) ou um seu sal é 60 ppm em massa ou menor. 
[12] Uma composição em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal é 98,0% em massa ou maior, o conteúdo de um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal é 183 ppm em massa ou menor, e o conteúdo de um composto representado pela fórmula (A-1) ou um seu sal é 60 ppm em massa ou menor. 
[13] Uma composição em que o conteúdo de um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal é 98,0% em massa ou maior, e o conteúdo de um composto representado pela fórmula (C-1) ou um seu sal é 0,10% em massa ou menor. 
[14] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um seu sal como um ingrediente ativo. [15] Uma composição farmacêutica compreendendo a composição de acordo com qualquer um de [8] a [13] como um ingrediente ativo. [16] Uma composição farmacêutica usando o composto ou um seu sal de acordo com qualquer um de [1] a [7] como um ingrediente ativo, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável. [17] Uma composição farmacêutica compreendendo a composição de acordo com qualquer um de [8] a [13] como um ingrediente ativo, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável. [18] Uma formulação sólida oral compreendendo o composto ou seu sal de acordo com [4] como um ingrediente ativo, em que a formulação sólida oral compreende adicionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável, e o conteúdo do composto representado pela fórmula (I) é 0,06% em massa ou menor. [19] Uma formulação sólida oral compreendendo a composição de acordo com [8] ou [11] como um ingrediente ativo, em que a formulação sólida oral compreende adicionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável, e o conteúdo do composto representado pela fórmula (I) é 0,06% em massa ou menor. [20] Uma formulação sólida oral compreendendo o composto ou seu sal de acordo com [5] como um ingrediente ativo, em que a formulação sólida oral compreende adicionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável, e o conteúdo do composto representado pela fórmula (I) é 0,040% em massa ou menor. [21] Uma formulação sólida oral compreendendo a composição de acordo com [9] ou [12] como um ingrediente ativo, em que a formulação sólida oral compreende adicionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável, e o conteúdo do composto representado pela fórmula (I) é 0,040% em massa ou menor. [22] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (IV) 
ou um seu sal, compreendendo: um passo B de permissão para que um composto representado pela fórmula (I) 
ou um seu sal reaja com um composto representado pela fórmula (II-A) ou fórmula (II-B) 
em que R1 é um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo arila C6-10, ou um grupo aralquila C7-11, em que o grupo alquila C1-6 ou o grupo alquenila C2-6 pode ter um a três substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo metóxi, e em que o grupo arila C6-10 ou o grupo aralquila C7-11 pode ter um a três substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo metóxi, e um grupo nitro; e X é um átomo de halogênio, na presença de uma base para deste modo se obter um composto representado pela fórmula (III) 
em que R1 é o mesmo grupo que acima, e um passo C de, após permissão para que o composto representado pela fórmula (III) obtido no passo C reaja sem isolamento com ciclopropilamina, precipitação e isolamento de um composto representado pela fórmula (IV) 
ou um seu sal por introdução de um solvente orgânico hidratado a uma solução de reação. [23] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (IV) 
ou um seu sal, compreendendo: um passo A de, após permissão para que um composto representado pela fórmula (A-1) 
reaja com um composto representado pela fórmula (A-2) 
ou um seu sal na presença de uma base, precipitação e isolamento de um composto apresentado pela fórmula (I) 
ou um seu sal a partir de uma solução de reação por introdução de um solvente orgânico hidratado à solução de reação, um passo B de permissão para que o composto representado pela fórmula (I) 
ou um seu sal obtido no passo A reaja com um composto representado pela fórmula (II-A) ou fórmula (II-B) 
em que R1 é um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo arila C6-10, ou um grupo aralquila C7-11, em que o grupo alquila C1-6 ou o grupo alquenila C2-6 pode ter um a três substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo metóxi, e em que o grupo arila C6-10 ou o grupo aralquila C7-11 pode ter um a três substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo metóxi, e um grupo nitro; e X é um átomo de halogênio, na presença de uma base para deste modo se obter um composto representado pela fórmula (III) 
em que R1 é o mesmo grupo que acima, e um passo C de, após permissão para que o composto representado pela fórmula (III) obtido no passo C reaja sem isolamento com ciclopropilamina, precipitação e isolamento de um composto representado pela fórmula (IV) 
ou um seu sal por introdução de um solvente orgânico hidratado a uma solução de reação. [24] O método de acordo com [22] ou [23] adicionalmente compreendendo um passo D de conversão do composto representado pela fórmula (IV) obtido no passo C em um sal do composto representado pela fórmula (IV). [25] O método de acordo com [24], em que o sal obtido no passo D é um metanossulfonato. [26] O método de acordo com qualquer um de [22] a [25], em que o passo B é um passo de permissão para que o composto representado pela fórmula (I) 
ou um seu sal reaja com o composto representado pela fórmula (II-A) O 
em que R1 é um grupo arila C6-10 que pode ter um a três substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo metóxi, e um grupo nitro; e X é um átomo de halogênio, na presença de uma base para deste modo se obter um composto representado pela fórmula (III) 
em que R1 é o mesmo grupo que acima. [27] O método de acordo com qualquer um de [22] a [26], em que o composto representado pela fórmula (II-A) é cloroformato de fenila.
[0013] De acordo com a presente invenção pode ser proporcionado um composto (IV) em elevado rendimento e altamente puro.
[0014] Os símbolos e termos usados ao longo da presente especificação serão agora explicados.
[0015] Na presente especificação, anidratos, hidratos, e solvatos estão incluídos por "um composto". Igualmente na presente especificação, descrições de "um composto (I)" e similares significam cada uma um composto igual a "um composto representado pela fórmula (I)" e similares.
[0016] Na presente especificação, "um composto ou um seu sal" se refere a um composto ou um seu sal que compreende 90% em massa ou mais do composto e pode compreender um material de partida ou um subproduto que pode ser formado como impurezas. Por exemplo, "um composto representado pela fórmula (IV) ou um seu sal" compreende 90% em massa ou mais do composto (IV) ou um seu sal e pode compreender um material de partida tal como um composto (I), um composto (A-1), e um subproduto tal como um composto (C-1) que pode ser formado em cada passo de produção. Conformemente, "um composto ou um seu sal" na presente especificação, que pode compreender um subproduto e similares como impurezas, tem um aspecto de "uma composição". No caso de expressão do conteúdo de impurezas tais como o composto (I), o composto (A- 1), e o composto (C-1) aqui, o conteúdo é baseado na massa total do composto (IV) ou um seu sal.
[0017] Na presente especificação, "uma composição farmacêutica" se refere a uma composição compreendendo um composto tendo um efeito farmacológico ou um seu sal e um transportador farmaceuticamente aceitável. Um exemplo do composto tendo um efeito farmacológico ou um seu sal é um composto (IV) ou um seu sal. Alternativamente, "uma formulação" significa aquelas que foram sujeitas a um tratamento (tal como esterilização e preparação de comprimidos) as colocando em um estado no qual possam ser administradas a um sujeito com sua necessidade, como requerido, em relação a composições farmacêuticas. Alternativamente, "um farmacêutico" é um usado para terapia ou profilaxia de uma doença e inclui quaisquer formas opcionais.
[0018] Igualmente, o termo "grupo alquila C16" como usado aqui significa um grupo monovalente derivado por remoção de qualquer hidrogênio de um hidrocarboneto saturado alifático C1-6, e é um substituinte de cadeia linear ou cadeia ramificada C1-6. Exemplos de grupos alquila C1-6 incluem grupos metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2- propila, 1-butila, 2-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila e 3-hexila, com os grupos metila, etila e 1-propila sendo preferenciais.
[0019] O termo "grupo alquenila C1-6" como usado aqui significa um grupo monovalente derivado por remoção de qualquer hidrogênio de um hidrocarboneto alifático C1-6 com uma ligação insaturada, e é um substituinte de cadeia linear ou cadeia ramificada C1-6. Exemplos de grupos alquenila C1-6 incluem grupos 2-propenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2- hexenila, 3-hexenila e 4-hexenila, com o grupo 2-propenila sendo preferencial.
[0020] O termo "grupo arila C6-10" como usado aqui se refere a um grupo de hidrocarbonetos cíclico aromático C6-10. Exemplos de grupos arila C6-10 incluem grupos fenila, 1-naftila e 2-naftila, com o grupo fenila sendo preferencial.
[0021] O termo "grupo aralquila C7-11" como usado aqui se refere a um grupo aralquila C7-11. Exemplos de grupos aralquila C7-11 incluem grupos benzila e naftilmetila, com o grupo benzila sendo preferencial.
[0022] O termo "átomo de halogênio" como usado aqui se refere a átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, e preferencialmente um átomo de cloro.
[0023] O termo "base" como usado aqui pode se referir a uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, tert-butóxido de potássio, tert- butóxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio ou carbonato de césio; um reagente organometálico tal como butillítio, metillítio, bistrimetilsililamida de lítio, bistrimetilsililamida de sódio ou bistrimetilsililamida de potássio; um hidreto tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; um composto heterocíclico tal como imidazol, piridina, dimetilpiridina, trimetilpiridina ou 4-dimetilaminopiridina; ou uma amida orgânica tal como trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina ou diazabicicloundeceno.
[0024] O composto (I) ou um seu sal pode ser um anidrato, um hidrato ou um solvato, sendo um exemplo de um solvato de sulfóxido de dimetila.
[0025] Não existem restrições particulares sobre os sais do composto (I), e exemplos de sais do composto (I) incluem sais de ácidos inorgânicos, sais de ácidos orgânicos e sais de aminoácidos ácidos.
[0026] Não existem também restrições particulares sobre sais do composto (IV), e exemplos de sais do composto (IV) incluem sais de ácidos inorgânicos, sais de ácidos orgânicos e sais de aminoácidos ácidos.
[0027] Exemplos preferenciais de sais de ácidos inorgânicos incluem sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico.
[0028] Exemplos preferenciais de sais de ácidos orgânicos incluem sais de ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanassulfônico, ácido etanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, com os sais de ácido metanossulfônico sendo preferenciais.
[0029] Exemplos preferenciais de sais de aminoácidos ácidos incluem sais de ácido aspártico e ácido glutâmico.
[0030] Não existem restrições particulares sobre sais de compostos representados pela fórmula (A-2), e exemplos incluem sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico.
[0031] O método de produção da invenção será agora explicado em maior detalhe.
[0032] Método de produção 1: Método para produção do composto (I) ou seu sal (passo A)
[0033] O passo A é um passo no qual o composto (A-2) ou um seu sal é reagido com o composto (A-1) para se obter o composto (I) ou um seu sal.
[0034] O solvente de reação não está particularmente restrito desde que dissolva o material de partida e não interfira com a reação, e, por exemplo, pode ser sulfóxido de metila, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona ou similares, com sulfóxido de dimetila sendo preferencial.
[0035] O composto (A-2) ou um seu sal pode ser usado de 1,0 a 2,0 equivalentes no que diz respeito ao número de moles do composto (A-1).
[0036] A base não está particularmente restrita, e, por exemplo, pode ser uma base tal como carbonato de césio, t-butóxido de potássio ou hidróxido de potássio, com hidróxido de potássio sendo preferencial. A base pode ser usada de 1,5 a 2,0 equivalentes no que diz respeito ao número de moles do composto (A-2) ou um seu sal usado na reação.
[0037] O tempo de reação diferirá, em geral, dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes usados na reação, mas é preferencialmente 5 a 100 horas e mais preferencialmente 10 a 30 horas.
[0038] A temperatura de reação diferirá do mesmo modo geralmente dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes usados na reação, mas é preferencialmente da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, mais preferencialmente 60 °C a 80 °C e ainda mais preferencialmente 65 °C a 75 °C.
[0039] Após completação da reação, um solvente orgânico contendo água pode ser introduzido na mistura reacional para precipitar e isolar o composto (I) ou um seu sal. A quantidade de solvente orgânico contendo água introduzido pode ser um volume de 10 a 20 vezes (v/p) no que diz respeito à massa do composto (A-1). Igualmente, o solvente orgânico contendo água usado pode ser, por exemplo, água/acetona (razão de volumes: 50/50 a 80/20).
[0040] O composto (I) ou um seu sal pode ser obtido como um anidrato, um hidrato, ou um solvato por mudança de condições de secagem, i.e., condições tais como temperatura e o grau de redução da pressão.
[0041] Método de produção 2: Método para produção do composto (IV) ou seu sal (passos B e C)
[0042] Este método compreende um passo no qual o composto (I) ou um seu sal obtido no método de produção I descrito acima é reagido com o composto (II) para se obter o composto (III) (passo B), e um passo no qual o composto (III), como a forma ativada do composto (I), é reagido com ciclopropilamina sem ser isolado, para se obter o composto (IV) ou um seu sal (passo C). O termo "composto (II)" é um termo geral se referindo ao reagente para conversão do composto (I) no composto (III) como a sua forma ativada, e é o composto (II-A), o composto (II-B) ou outro reagente ativante.
[0043] O solvente da reação não está particularmente restrito desde que não iniba a reação, e, por exemplo, pode ser usada N,N-dimetilformamida, 1-metil-2- pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, sulfóxido de dimetila, tetraidrofurano, acetonitrila ou similares, com N,N- dimetilformamida sendo preferencial.
[0044] Em um composto representado pela fórmula (II-A) ou fórmula (II-B):
R1 é um grupo alquila C1-6, alquenila C1-6, arila C6-10 ou aralquila C7-11, tendo o grupo alquila C1-6 ou grupo alquenila C1-6 opcionalmente 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em átomos de halogênio e grupos metóxi e tendo o grupo arila C6-10 ou grupo aralquila C7-11 opcionalmente 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes selecionados de entre átomos de halogênio, grupos metila, metóxi e nitro, e X é um átomo de halogênio. Igualmente, os dois grupos R1 na fórmula (II-B) podem em conjunto constituir um éster de ácido carbônico cíclico com um grupo alquileno tal como um grupo etileno.
[0045] Exemplos do composto (II-A) incluem cloroformato de metila, cloroformato de etila, cloroformato de isopropila, cloroformato de 2-metoxietila, cloroformato de 1- cloroetila, cloroformato de isobutila, cloroformato de 2,2,2- tricloroetila, cloroformato de propila, cloroformato de 2-cloroetila, cloroformato de fenila, cloroformato de 2-naftila, cloroformato de benzila, cloroformato de 4-clorofenila e cloroformato de 4- nitrofenila, e exemplos do composto (II-B) incluem carbonato de dimetila, carbonato de dietila, trifosgênio, carbonato de bis(2- cloroetila), carbonato de dialila, carbonato de difenila, carbonato de dibenzila e carbonato de etileno. Como outros reagentes ativados podem ser usados, em vez do composto (II-A) ou composto (II-B), ésteres de ácido dicarbônico tais como dicarbonato de di-t-butila, ou 1,1'-carbonildi-imidazol. O composto (II) é preferencialmente cloroformato de fenila.
[0046] O composto (II) pode ser usado de 1,0 a 3,0 equivalentes no que diz respeito ao número de moles do composto (I).
[0047] Não existem restrições particulares sobre a base, e, por exemplo pode ser usada piridina, trimetilpiridina, dimetilpiridina, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina ou similares, com piridina sendo preferencial.
[0048] A base pode ser usada de 1,0 a 3,0 equivalentes no que diz respeito ao número de moles do composto (I).
[0049] Ao solvente de reação, preferencialmente 0,5 a 2,0 equivalentes de, mais preferencialmente 1,0 a 1,5 equivalentes de, e particularmente preferencialmente 1,0 equivalente de água podem ser adicionados em relação ao número molar do composto (I).
[0050] O tempo de reação para o passo B diferirá, em geral, dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes usados na reação, mas é preferencialmente de 15 minutos a 24 horas.
[0051] A temperatura de reação para o passo B diferirá, em geral, dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes usados na reação, mas é preferencialmente de -50 °C até à temperatura ambiente, e mais preferencialmente de -30 °C a 0 °C.
[0052] O composto (III) é fornecido ao passo C sem isolamento da mistura reacional no passo B. Ciclopropilamina é usada de 1,0 a 7,2 equivalentes no que diz respeito ao número de moles do composto (II).
[0053] A reação no passo C procederá com ciclopropilamina, mas procederá também na copresença de tanto ciclopropilamina como outra base. Não existem restrições particulares sobre outras bases, que podem ser aminas terciárias tais como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou tributilamina, ou compostos heterocíclicos tais como piridina. Aqui, a ciclopropilamina pode ser usada de 1,0 a 5,0 equivalentes no que diz respeito ao número de moles do composto (II), e outras bases podem ser usadas de 1,0 a 5,0 equivalentes no que diz respeito ao número de moles do composto (II).
[0054] O tempo de reação para o passo C diferirá, em geral, dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes usados na reação, mas é preferencialmente de 30 minutos a 90 horas.
[0055] A temperatura de reação para o passo C diferirá, em geral, dependendo dos materiais de partida, solvente e outros reagentes usados na reação, mas é preferencialmente de -20 °C a 40 °C, e mais preferencialmente de 0 °C a 20 °C.
[0056] Após a reação estar acabada, o composto (IV) ou um seu sal pode ser precipitado e isolado por introdução de um solvente orgânico hidratado na solução reacional. A quantidade do solvente orgânico hidratado a ser introduzido pode ser definida a um volume de quantidade de 10 a 20 vezes (v/p) em relação à massa do composto (I). Exemplos de um solvente orgânico que pode ser usado como o solvente orgânico hidratado incluem, mas não estão particularmente limitados a, acetona, acetato de isopropila, etanol, 1-propanol, 2- propanol, e N,N-dimetilformamida. Exemplos do solvente orgânico hidratado são preferencialmente água/acetona (razão de volumes 3/100 a 1/20), água/acetato de isopropila (razão de volumes 1/20), e água/etanol (razão de volumes 1/1), e mais preferencialmente água/acetona (razão de volumes 1/20). Deve ser notado que cristais de inóculo podem ser adicionados como requerido no caso da introdução de um solvente orgânico hidratado. Alternativamente, o composto (IV) ou um seu sal pode ser também precipitado e isolado por introdução de água na solução reacional após a reação estar acabada.
[0057] Os cristais obtidos podem ser enxaguados usando um solvente tal como água ou acetona para se obterem cristais do composto (IV) (produto em bruto). Os cristais (produto em bruto) podem ser depois cristalizados usando um solvente tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, 2-propanol ou acetato de isopropila, para purificação.
[0058] O passo D é um passo no qual o composto (IV) obtido no passo C é convertido em um sal. O sal do composto (IV) é preferencialmente um sal do ácido metanossulfônico.
[0059] Cristais de um sal tal como metanossulfonato de 4-[3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida podem ser produzidos pelo método descrito em PTL 4.
[0060] Mais especificamente, no caso de metanossulfonato de 4-[3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida, por exemplo, um metanossulfonato (os cristais (C) descritos na Literatura de Patentes 4) pode ser produzido por, após 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi- 6-quinolina-carboxamida, ácido acético, e ácido metanossulfônico são misturados para dissolver a 4-[3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida, adição de 1-propanol como um solvente fraco e resfriamento gradual desta solução. Deve ser notado que é preferencial que os cristais de metanossulfonato (C) como cristais de inóculo sejam adicionados em conjunto com um solvente fraco e que acetato de isopropila seja adicionado para facilitar a precipitação. Como os cristais de inóculo podem ser usados os cristais de metanossulfonato (C) produzidos de acordo com o método descrito na Literatura de Patentes 4 ou com o método divulgado na presente especificação.
[0061] A quantidade de ácido acético adicionado não está particularmente limitada, mas preferencialmente uma quantidade de 5 a 10 vezes e mais preferencialmente uma quantidade de 6 a 8 vezes em relação à massa do composto (IV) pode ser usada.
[0062] Como a quantidade de ácido metanossulfônico adicionado, 1,00 a 1,50 equivalentes, preferencialmente 1,05 a 1,30 equivalentes, mais preferencialmente 1,05 a 1,22 equivalentes, e particularmente preferencialmente 1,20 equivalentes em relação ao número molar do composto (IV) podem ser usados.
[0063] O ácido metanossulfônico pode ser misturado com o composto (IV) de uma vez ou em porções, e, após 1,00 equivalente a 1,10 equivalentes e mais preferencialmente 1,05 equivalentes serem usados, é preferencial que preferencialmente 0,10 equivalentes a 0,20 equivalentes adicionais e mais preferencialmente 0,15 equivalentes adicionais podem ser usados em relação ao número molar do composto (IV).
[0064] No caso onde um sal de 4-[3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida e outro ácido são produzidos, um ácido desejado pode ser usado em vez de ácido metanossulfônico. A quantidade do ácido adicionado deve ser ajustada como apropriado por referência à quantidade de ácido metanossulfônico adicionado.
[0065] A temperatura de reação no passo D difere usualmente com os materiais de partida, solventes, e outros reagentes usados na reação, mas é preferencialmente 20 a 40 ° C e mais preferencialmente 25 a 35 ° C.
[0066] Como o solvente fraco, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e similares, preferencialmente 1- propanol, podem ser usados.
[0067] A quantidade do solvente fraco não está particularmente limitada, mas preferencialmente uma quantidade de 2 a 15 vezes e mais preferencialmente uma quantidade de 8 a 10 vezes é usada em relação à massa do composto (IV).
[0068] No caso onde acetato de isopropila é adicionada, a quantidade não está particularmente limitada, preferencialmente uma quantidade de 2 a 10 vezes e mais preferencialmente uma quantidade de 5 vezes é usada em relação à massa do composto (IV).
[0069] A temperatura de resfriamento não está particularmente limitada, mas é preferencialmente 15 a 25 ° C.
[0070] Os cristais obtidos por filtração são agitados em etanol. A quantidade de etanol a ser usada não está particularmente limitada, mas preferencialmente uma quantidade de 5 a 10 vezes e mais preferencialmente uma quantidade de 7,5 vezes é usada em relação à massa do composto (IV).
[0071] Os cristais obtidos são agitados em etanol preferencialmente de 20 a 60 °C durante 2 a 5 horas, e preferencialmente durante 3 horas.
[0072] De acordo com o método de produção acima, no metanossulfonato do composto (IV), os conteúdos do composto (A-1), do composto (I), e do composto (C-1) podem ser definidos para 60 ppm em massa ou menos, 350 ppm em massa ou menos, e 0,10% em massa ou menos, respectivamente.
[0073] Em particular, o conteúdo do composto (I) no metanossulfonato do composto (IV) pode ser reduzido para 183 ppm em massa ou menos por uso de ciclopropilamina excessivamente no passo C, ou por realização de recristalização do composto (IV) antes de o metanossulfonato do composto (IV) ser sintetizado.
[0074] O composto (A-1) é o material de partida do passo A, mas a sua solubilidade em solventes orgânicos é baixa. Conformemente é difícil remover o composto (A-1) a partir do composto (IV) ou um seu sal por recristalização. No entanto, de acordo com o método de produção de acordo com a presente invenção, o conteúdo do composto (A-1) no composto (IV) ou um seu sal pode ser reduzido por sujeição a rota sintética com múltiplas etapas a partir do passo A ao longo do passo B até ao passo C. Em particular, de acordo com a consideração dos presentes inventores, uma vez que existe uma possibilidade de que o composto (A-1) exiba genotoxicidade, é importante reduzir o conteúdo do composto (A-1) no composto (IV) ou um seu sal.
[0075] É preferencial que o conteúdo do composto (A-1) no composto (IV) ou um seu sal seja 60 ppm em massa ou menos com base nos Limiares de Preocupação Toxicológica (TTC) especificados em "Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities" emitida pela European Medicines Agency. [Expressão 1] Limiar de 1,5 μ g/pessoa/dia 60 ppm e m preocupação = Dose máxima tolerada = massa toxicológica = 0,025 g/dia
[0076] O composto (I) é o material de partida do passo B, e o composto (I) não reagido permanece como uma impureza no composto (III) ou é formado por decomposição do composto (III) ou do composto (IV) ou um seu sal no passo B. Em particular, quando o metanossulfonato do composto (IV) aquecido após dissolvido em um solvente, o composto (I) é formado com um produto de decomposição do composto (IV) e similares. De acordo com o método de produção de acordo com a presente invenção, o conteúdo do composto (I) no composto (IV) ou um seu sal pode ser adicionalmente reduzido por uso de ciclopropilamina excessivamente no passo C, ou por divisão de uma quantidade necessária mínima de ácido metanossulfônico e mistura da quantidade com o composto (IV) quando um sal do composto (IV) é sintetizado no passo D. Adicionalmente, o conteúdo do composto (I) em um sal do composto (IV) pode ser adicionalmente reduzido por realização de recristalização do composto (IV) para reduzir o conteúdo do composto (I) no composto (IV) antes de o sal do composto (IV) ser sintetizado. Em particular, o composto (I) é uma substância química colocada no Site de Workplace Safety "Chemical substances on which strong mutagenicity was recognized" do Ministry of Health, Labour and Welfare do Japão (Edital No. 166 do Ministry of Health, Labour and Welfare de 27 de março, 2012), e é importante reduzir o conteúdo do composto (I) no composto (IV).
[0077] Uma vez que é difícil controlar constantemente o conteúdo do composto (I) no composto (IV) ou um seu sal para ser igual ou estar abaixo de TTC é preferencial que o conteúdo esteja no nível Tão Reduzido Quanto Seja Razoavelmente Possível (ALARP), i.e., seja 350 ppm em massa ou menos com base na média dos valores medidos dos lotes de produção 1 a 8 e no limite superior do intervalo de confiança. De acordo com uma modalidade do método de produção da presente invenção, como mostrado na Tabela 1, o conteúdo do composto (I) contido no metanossulfato do composto (IV) pode ser reduzido até 350 ppm em massa ou menos. Em particular, o conteúdo do composto (I) pode ser reduzido até 350 ppm em massa ou menos por combinação apropriada usando hidróxido de potássio como a base no passo A nos lotes 5 a 8, isolamento adicional do composto (I) como cristais do seu anidrato após o passo A e adição de água à solução reacional no passo B nos lotes 6 a 8, usando ciclopropilamina excessivamente no passo C e levar a cabo da recristalização do composto (IV) antes do passo D nos lotes 5 a 8, e similares.
Unidade: ppm em massa aO limite de quantificação (limite inferior) é 7 ppm em massa. bO limite superior do intervalo de confiança = três vezes o desvio padrão dos dados de análise de lotes
[0078] Uma vez que é difícil controlar constantemente o conteúdo do composto (I) no composto (IV) ou um seu sal para ser igual ou estar abaixo de TTC é preferencial que o conteúdo esteja no nível Tão Reduzido Quanto Seja Razoavelmente Possível (ALARP), i.e., seja 183 ppm em massa ou menos com base na média do valor medido dos lotes de produção 5 a 10 e no limite superior do intervalo de confiança. Em particular, o conteúdo do composto (I) contido no metanossulfonato do composto (IV) pode ser adicionalmente reduzido até 183 ppm em massa ou menos como mostrado na Tabela 2 por combinação apropriada usando hidróxido de potássio como a base no passo A nos lotes 5 a 10, isolamento adicional do composto (I) como cristais do seu anidrato após o passo A e adição de água à solução reacional no passo B nos lotes 6 a 10, usando uma quantidade excessiva de ciclopropilamina no passo C e levar a cabo da recristalização do composto (IV) antes do passo D nos lotes 5 a 10, e divisão do ácido metanossulfônico e sua mistura com o composto (IV) no passo D nos lotes 9 a 10, e similares.
Unidade: ppm em massa aO limite de quantificação (limite inferior) é 7 ppm em massa. bO limite superior do intervalo de confiança = três vezes o desvio padrão dos dados de análise de lotes
[0079] O composto (C-1 ) é um subproduto formado maioritariamente no passo B. No passo B, a formação do composto (C-1) pode ser suprimida mais eficazmente por adição adicional de um equivalente de água à solução reacional. Deve ser notado que, no caso onde o composto (I)• monoidratado é usado como o material de partida, a formação do composto (C-1) pode ser suprimida sem adição de um equivalente de água.
[0080] É preferencial que o conteúdo do composto (C-1) no composto (IV) ou um seu sal seja 0,10% em massa ou menos de acordo com as orientações de ICH Q3A.
[0081] É preferencial que a pureza do composto (IV) ou um seu sal seja 98,0% em massa ou mais considerando os dados de análise de lotes, teste de estabilidade, e variabilidade analítica.
[0082] No caso onde o composto (IV) ou um seu sal é formulado, uma composição farmacêutica compreendendo o composto (IV) ou um seu sal e um aditivo apropriado como um transportador farmaceuticamente aceitável é usualmente usada. No entanto, a descrição acima não se destina a negar que a formulação é levada a cabo por uso somente do composto (IV) ou um seu sal.
[0083] Como o aditivo acima, um excipiente, um ligante, um lubrificante, um agente desintegrante, e similares que podem ser geralmente usados na área farmacêutica podem ser usados. Como o aditivo acima podem ser também usados estes em combinação como apropriado.
[0084] Exemplos do excipiente acima incluem lactose, sacarose, glucose, manitol, amido pré-gelatinizado, e celulose cristalina.
[0085] Exemplos do ligante acima incluem celulose de metila, celulose de hidroxipropilmetila, e celulose de hidroxipropila.
[0086] Exemplos do lubrificante acima incluem estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, e sílica coloidal.
[0087] Exemplos do agente desintegrante acima incluem celulose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, e hidrogenocarbonato de sódio.
[0088] Adicionalmente, exemplos da formulação acima incluem formulações sólidas orais tais como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, xaropes, pastilhas, e inalantes. As formulações obtidas por formulação do composto (IV) ou um seu sal ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo são usualmente acomodadas em empacotamento primário apropriado (um recipiente ou pacote) e manuseadas como um farmacêutico. Como o empacotamento primário pode ser usado empacotamento em uma forma adequada para cada aplicação de formulação.
[0089] A formulação sólida oral acima é formulada por combinação dos aditivos acima como apropriado. Deve ser notado que pode ser aplicado revestimento na superfície da formulação sólida oral como requerido.
[0090] A formulação sólida oral pode ser produzida de acordo com a descrição de, por exemplo, WO 2006/030826 ou WO 2011/021597. No caso onde uma solução aquosa a 5% (P/P) é preparada para estabilizar o composto (IV) ou um seu sal é preferencial usar um composto do qual o pH se torna 8 ou mais como um transportador farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, para a estabilização do composto (IV) ou um seu sal, um carbonato de um metal alcalinoterroso pode ser usado como um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0091] O empacotamento primário para a formulação sólida oral é, por exemplo, uma garrafa ou jarra de vidro ou plástico. O plástico aqui significa polímeros tais como polietileno de elevada densidade (HDPE). Adicionalmente, no caso de acomodação da formulação sólida oral em uma garrafa, um agente de secagem, tal como sílica gel, pode ser encapsulado com a formulação acima.
[0092] Uma modalidade do farmacêutico acima é uma garrafa de HDPE na qual comprimidos ou cápsulas compreendendo o composto (IV) ou um seu sal e sílica gel estão encapsulados. Especificamente, um exemplo é uma garrafa de HDPE na qual cerca de 30 cápsulas compreendendo o composto (IV) ou um seu sal e cerca de 2 g de sílica gel estão encapsulados.
[0093] Outro exemplo do empacotamento primário para a formulação sólida oral é empacotamento em blíster. Um exemplo do empacotamento em blíster é empacotamento prensado (PTP). O PTP é composto por materiais de moldagem, materiais de tampa, e similares.
[0094] Exemplos de componentes dos materiais de moldagem acima incluem metais tais como alumínio, e plásticos tais como cloreto de polivinila (PVC), cloreto de polivinilideno (PVDC), poliolefinas cíclicas, poliamidas, e polipropileno (PP). O material de moldagem pode ser um material em monocamada de um único componente, ou pode ser um material laminado de uma pluralidade de componentes, tal como um filme de laminado de alumínio. O material de tampa é composto por um material de suporte tal como alumínio ou plástico, e, como requerido, um agente de selagem por calor e similares.
[0095] Uma modalidade do PTP é, por exemplo, PTP composto por um material de moldagem de um filme de laminado de alumínio e um material de tampa de alumínio, ou PTP composto por um material de moldagem feito de plástico e um material de tampa de alumínio. Para tal PTP pode ser aplicada empacotamento secundário (empacotamento em almofada) usando polietileno ou alumínio como requerido. Adicionalmente, um agente de secagem pode ser usado com PTP no empacotamento em almofada.
[0096] Uma modalidade do farmacêutico acima é PTP no qual comprimidos ou cápsulas compreendendo o composto (IV) ou um seu sal estão acomodados, em que o PTP é composto por um filme de laminado de alumínio e alumínio.
[0097] A garrafa acima ou o PTP acima pode ser acomodado com uma inserção de pacote do farmacêutico em uma caixa e similares, como uma forma de empacotamento final.
[0098] Na formulação sólida oral compreendendo o composto (IV) ou um seu sal, o composto (I) aumenta em 0,02% no máximo durante armazenamento em teste de aceleração, como mostrado nos exemplos descritos em baixo. Por outras palavras, como mostrado na Tabela 1, quando a formulação sólida oral compreendendo o composto (IV) ou um seu sal na qual o conteúdo do composto (I) é 350 ppm em massa ou menos é armazenada sob condições de armazenamento do teste de aceleração descrito em baixo ou durante armazenamento à temperatura ambiente durante três anos, o conteúdo do composto (I) poderia ser mantido 0,06% em massa ou menos na formulação sólida oral.
[0099] Conformemente, um aspecto da presente invenção é uma formulação sólida oral que compreende o composto (IV) ou um seu sal e um transportador farmaceuticamente aceitável e na qual o conteúdo do composto (I) é 0,06% em massa ou menos.
[0100] Alternativamente, como mostrado na Tabela 2, quando a formulação sólida oral compreendendo o composto (IV) ou um seu sal na qual o conteúdo do composto (I) é 183 ppm em massa ou menos é armazenada sob condições de armazenamento do teste de aceleração descrito em baixo ou durante armazenamento à temperatura ambiente durante três anos, o conteúdo do composto (I) poderia ser mantido 0,04% em massa ou menos ou 0,040% em massa ou menos na formulação sólida oral.
[0101] Conformemente, um aspecto da presente invenção é uma formulação sólida oral que compreende o composto (IV) ou um seu sal e um transportador farmaceuticamente aceitável e na qual o conteúdo do composto (I) é 0,04% em massa ou menos ou 0,040% em massa ou menos.
[0102] No caso de uso do composto (IV) ou um seu sal para produção de um farmacêutico, a quantidade usada difere com os sintomas, idades, e formas de administração, mas, usualmente para um adulto, 100 μ g a 10 g são administrados uma vez por dia, ou usados em porções várias vezes por dia.
[0103] A invenção será agora adicionalmente explicada por exemplos, com o entendimento de que a invenção não está limitada a estes exemplos.
[0104] Exemplo 1: 4-(4-Amino-3-clorofenoxi)-7-metóxi- quinolina-6-carboxamida
Uma mistura de 43,5 kg de hidrocloreto de 4- amino-3-clorofenol, 53,8 kg de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 48,5 p/p%, 44,0 kg de 4-cloro-7-metóxi-quinolina-6- carboxamida e 396 L de sulfóxido de dimetila foi agitada a 70 °C durante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após adição de acetona contendo água (acetona: 220 L, água purificada: 440 L) à mistura reacional a 55 °C, a mistura foi resfriada até 8 °C e o precipitado depositado foi filtrado. O precipitado foi enxaguado com uma solução aquosa de acetona, e o sólido obtido foi seco sob pressão reduzida para se obterem 59,3 kg de 4-(4-amino-3- clorofenoxi)-7-metóxi-quinolina-6-carboxamida (rendimento: 93%).
[0105] Exemplo 2: 4-[3-Cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida
A uma mistura de 26,0 kg de 4-(4-amino-3- clorofenoxi)-7-metóxi-quinolina-6-carboxamida, 13,2 kg de piridina, 1,36 kg de água e 196,0 L de N,N-dimetilformamida foram adicionados 26,6 kg de cloroformato de fenila a -20 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 3 horas. De seguida, 19,4 kg de ciclopropilamina foram adicionalmente adicionados a 8 °C e a mistura foi agitada durante 15 horas. Após adição de 13,0 L de água e 261,0 L de acetona à mistura reacional, o precipitado depositado foi filtrado. O precipitado foi enxaguado com acetona, e o sólido obtido foi seco sob pressão reduzida para se obterem 28,7 kg de um produto em bruto do composto do título (rendimento de 89%). Este foi cristalizado a partir de 359,6 L de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e 575,0 L de 2- propanol, para se obterem 25,7 kg do composto (IV) (rendimento de 90%).
[0106] Nos Exemplos 1 e 2, o rendimento total foi 83% ao longo dos dois passos até à obtenção do produto em bruto do composto (IV), em termos do material de partida do composto (I), e este foi um rendimento elevado em comparação com o rendimento no método de produção de PTL 1 (três passos, 25,5%). Igualmente, a cristalização do composto (IV) permitiu que um composto (IV) com pureza mais elevada fosse obtido a um rendimento de 90%.
[0107] Exemplo 3: metanossulfonato de 4-[3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida
Em uma solução mista de ácido (5,44 kg) e ácido acético (150 L) foi dissolvida 4-[3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6- quinolina-carboxamida (23,0 kg) de20 ° C a 35 ° C. Ácido metanossulfônico (777 g) foi adicionalmente adicionado, a solução foi filtrada a uma temperatura de 35 °C ou menos, e o papel de filtro foi lavado com ácido acético (11,5 L). Ao filtrado, 1-propanol (46,0 L) e cristais de inóculo (230 g) foram adicionados de 25 °C a 45 °C, e 1-propanol (161 L) e acetato de isopropila (115 L) foram adicionalmente adicionados gota a gota de 25 °C a 45 °C. A solução mista foi resfriada de 15 ° C a 25 ° C, e, subsequentemente, os cristais depositados foram filtrados e lavados com uma solução mista de 1-propanol e acetato de isopropila (concentração de 1-propanol: 33 v/v %). Aos cristais úmidos resultantes, etanol (173 L) foi adicionado e agitado de 20 °C a 60° C durante três horas. Após os cristais terem sido coletados por filtração e lavados com etanol, os cristais foram secos sob pressão reduzida a uma temperatura de 80 °C ou menos para se obter deste modo metanossulfonato de 4-[3-cloro- 4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida (27,5 kg, rendimento: 94%).
[0108] Exemplo 4: 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7- metoxiquinolina-6-carboxamida • monoidratada
Uma mistura de hidrocloreto de 4-amino-3- clorofenol (593,4 g), uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 48,7 p/p% (730,6 g), 4-cloro-7-metóxi-quinolina-6-carboxamida (600,0 g), e dimetilsulfóxido (5,4 L) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 70° C durante 21 horas. Após 3,0 g de cristais de inóculo terem sido introduzidos na solução reacional, acetona hidratada (acetona: 3 L, água purificada: 6 L) foi adicionada a 55 °C e resfriada até 8 °C, e o depósito filtrado foi filtrado. O depósito foi lavado com acetona hidratada, e o sólido obtido usando um evaporador rotativo foi seco a 60 °C sob pressão reduzida para se obter deste modo 4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7- metóxi-quinolina-6-carboxamida • monoidratado (862,7 g, rendimento: 94%).
[0109] Exemplo 5: 4-[3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi]-7-metóxi-6-quinolina- carboxamida
A uma mistura de 4-(4-amino-3- clorofenoxi)-7-metóxi-quinolina-6-carboxamida • monoidratdo (800 g), piridina (524,8 g), e N,N-dimetilformamida (8 L), cloroformato de fenila (865,6 g) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a - 20 ° C e agitado durante uma hora. Adicionalmente, ciclopropilamina (757,6 g) foi adicionada e agitada a 8 ° C durante 18 horas. À solução reacional, água (8 L) foi adicionada, e o depósito precipitado foi filtrado. O depósito foi lavado com N,N- dimetilformamida hidratada e etanol, e o sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para se obter deste modo um produto em bruto do composto do título (910 g, rendimento: 96%). Quinhentos gramas do produto em bruto foram cristalizados a partir de 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (6250 mL) e 2-propanol (10 L) para se obter deste modo o composto (IV) (450 g, rendimento: 90%).
[0110] Teste de pureza 1 Como para o produto em bruto precipitado do composto (IV) obtido no Exemplo 2, o composto (IV) obtido de acordo com o método de produção descrito na Literatura de Patentes 1, e o produto em bruto precipitado do composto (IV) obtido de acordo com os métodos de produção descritos nas Literaturas de Patentes 2, 3, 4, e 5, as suas purezas foram analisadas por cromatografia líquida e cada uma comparada. Como mostrado na Tabela 3, o conteúdo do composto (IV) produzido no Exemplo 2 foi mais elevado do que o conteúdo do composto (IV) obtido de acordo com os métodos de produção descritos nas Literaturas de Patentes 1 a 5 foi mais elevado, e o conteúdo total de impurezas foi mais baixo.
[0111] Os resultados estão mostrados na Tabela 3.
aMedido pelo uso do produto em bruto precipitado do composto (IV) obtido no Exemplo 2 bMedido pelo uso do composto (IV) obtido pelo método de produção descrito na Literatura de Patentes 1 (Exemplo 368) cMedido por uso do produto em bruto precipitado dos compostos (IV) obtidos pelos métodos de produção descritos na Literatura de Patentes 2 (Exemplo de Referência 3), Literatura de Patentes 3 (Exemplo 4), Literatura de Patentes 4 (Exemplo de Produção 3) e Literatura de Patentes 5 (Exemplo 1a)
[0112] O cálculo da % de área na Tabela 3 foi realizada como se segue. A área do pico dos picos derivados da amostra no cromatograma obtido sob as seguintes condições de medição foi calculada, a área do pico de cada pico foi dividida pelo total para deste modo se tomar o total dos valores dos picos correspondendo a impurezas como o conteúdo total das impurezas e o valor correspondendo ao composto (IV) como o conteúdo do composto (IV).
[0113] Adicionalmente, o cálculo da % em massa na Tabela 3 foi realizado como se segue. Em primeiro lugar, como para o conteúdo do composto (IV), por uso de um padrão do composto (IV) obtido por cristalização como um controle externo e comparação da área do pico dos picos correspondendo ao composto (IV) no padrão e na amostra, o conteúdo do composto (IV) na amostra foi calculado. Subsequentemente, de modo a compensar a diferença na absorvância de cada impureza por unidade de massa, após cada impureza ter sido identificada de acordo com o procedimento descrito no Teste de pureza 2 e uma amostra de cada impureza foi sintetizada, a absorvância (coeficiente de sensibilidade) de cada impureza foi determinada quando a absorvância do composto (IV) foi definida como 1. Depois, por uso das áreas dos picos e coeficientes de sensibilidade das impurezas na amostra, a massa de cada impureza (%) foi calculada, e o total das impurezas detectadas como excedendo 0,05% em massa foi tomado como o conteúdo total de impurezas.
[0114] Condições de medição de cromatografia líquida Detector: Detector de absorção de ultravioleta (comprimento de ondas de medição: 252 nm). Coluna: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), diâmetro interno: 4,6 mm, comprimento: 15 cm, diâmetro das partículas do enchimento: 3 μm Temperatura da coluna: Temperatura constante próxima de 25 °C Fase móvel: A solução A e a solução B tendo as seguintes composições foram eluídas com o gradiente linear mostrado na Tabela 2. Solução A: Mistura de água/acetonitrila/ácido perclórico a 70% (990:10:1, v/v/v) Solução B: Mistura de água/acetonitrila/ácido perclórico a 70% (100:900:1, v/v/v) Caudal: 1,0 mL/min Taxa de injeção: 10 μL Temperatura do suporte de amostras: Temperatura constante próxima de 15 °C Gama de medição de áreas: 45 minutos
[0115] [Tabela 4]
[0116] Deve ser notado que os limites de quantificação (limites inferiores) do composto (A-1), do composto (I), e do composto (C-1) sob as condições de medição do Teste de pureza 1 são cada um 0,0020% em massa (20 ppm em massa), 0,0020% em massa (20 ppm em massa), e 0,0022% em massa (22 ppm em massa).
[0117] Teste de pureza 2 Sob as condições de medição do teste de pureza 1, cada tempo de retenção do composto (A-1), do composto (I), do composto (C-1), e do composto (IV) foi comparado. O "tempo de retenção relativo" mostrado na Tabela 5 mostra o tempo de retenção relativo do composto (A-1), do composto (I), e do composto (C-1) em relação ao composto (IV). Isto é, o valor obtido da divisão do tempo de retenção do pico derivado de cada composto no cromatograma obtido sob as condições de medição do Teste de pureza 1 pelo tempo de retenção do pico obtido por injeção do composto (IV) foi descrito como o "tempo de retenção relativo".
[0118] [Tabela 5]
[0119] Sob as condições de medição acima, cada composto foi identificado pelo fato de que o seu tempo de eluição em HPLC correspondeu ao tempo de eluição da amostra. Deve ser notado que as amostras de cada composto foram separadamente sintetizadas e as estruturas químicas foram cada uma determinadas com base nos seus espectros de 1H-NMR e MS.
[0120] Composto (C-1): 1 -{2-Cloro-4-[(6-ciano-7- metóxi-quinolin-4-il)oxi]fenil}-3-ciclopropilureia
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,42 (2H, m), 0,66 (2H, m), 2,57 (1H, dtt, J = 3, 4, 7 Hz), 4,05 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3 Hz), 7,58 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 9 Hz), 8,72 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5 Hz).
[0121] Subsequentemente, como para o composto (IV) obtido no Exemplo 2 e o composto (IV) obtido pelas Literaturas de Patentes 2, 3, 4, e 5, o conteúdo do composto (A-1) foi medido por cromatografia líquida. Consequentemente, como mostrado na Tabela 6, o conteúdo do composto (A-1) foi 1311 ppm em massa no composto (IV) obtido pelos métodos de produção descritos nas Literaturas de Patentes 2, 3, 4, e 5, ao passo que o conteúdo diminuiu para 20 ppm em massa ou menos no composto (IV) obtido no Exemplo 2.
[0122] [Tabela 6]
Cada um medido por uso do produto em bruto precipitado da solução reacional Métodos de produção descritos na Literatura de Patentes 2 (Exemplo de Referência 3), Literatura de Patentes 3 (Exemplo 4), Literatura de Patentes 4 (Exemplo de Produção 3) e Literatura de Patentes 5 (Exemplo 1a)
[0123] Como para o composto (IV) obtido no Exemplo 2 e o composto (IV) obtido pelo método de produção descrito na Literatura de Patentes 1, o conteúdo do composto (C1) foi medido por cromatografia líquida. Consequentemente, como mostrado na Tabela 7, o conteúdo do composto (C-1 ) foi 3,37% em massa no composto (IV) obtido pelo método de produção descrito na Literatura de Patentes 1, ao passo que o conteúdo do composto (C-1) diminuiu para 0,05% em massa ou menos no composto (IV) obtido no Exemplo 2.
[0124] [Tabela 7]
*Medido pelo uso do produto em bruto precipitado do composto (IV) obtido no Exemplo 2 **Medido pelo uso do composto (IV) obtido pelo método de produção descrito na Literatura de Patentes 1 (Exemplo 368)
[0125] Teste de pureza 3 Como para o metanossulfonato do composto (IV) obtido no Exemplo 3, o composto (C-1) sob as seguintes condições de medição A e o composto (A-1) e composto (I) sob as seguintes condições de medição B foram cada um detectados. Em particular, como para o composto (A-1) e composto (I), a medição foi capaz de ser realizada com boa sensibilidade por um método padrão externo no qual soluções padrão preparadas a partir destes padrões foram usadas, sob as seguintes condições. Deve ser notado que a pureza do metanossulfonato do composto (IV) obtido no Exemplo 3 foi 99,3% em massa.
[0126] Condições de medição de cromatografia líquida Detector: Detector de absorção de ultravioleta (comprimento de ondas de medição: 252 nm). Coluna: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), diâmetro interno: 4,6 mm, comprimento: 7,5 cm, diâmetro das partículas do enchimento: 3 μm Temperatura da coluna: Temperatura constante próxima de 40 °C Fase móvel: A solução A e a solução B tendo as seguintes composições foram eluídas com o gradiente linear mostrado na Tabela 8. Solução A: Mistura de água/acetonitrila/ácido perclórico a 70% (990:10:1, v/v/v) Solução B: Mistura de água/acetonitrila/ácido perclórico a 70% (100:900:1, v/v/v) Caudal: 1,0 mL/min Taxa de injeção: 10 μL Temperatura do suporte de amostras: Temperatura constante próxima de 15 °C Gama de medição de áreas: 30 minutos
[0127] [Tabela 8]
[0128] Deve ser notado que o limite de quantificação (limite inferior) do composto (C-1) sob as condições de medição acima A no Teste de pureza 3 é 0,01% em massa.
[0129] Condições de medição de cromatografia líquida Detector: Detector de absorção de ultravioleta (comprimento de ondas de medição: 252 nm). Coluna: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), diâmetro interno: 4,6 mm, comprimento: 7,5 cm, diâmetro das partículas do enchimento: 3 μm Temperatura da coluna: Temperatura constante próxima de 40 °C Fase móvel: A solução A e a solução B tendo as seguintes composições foram eluídas com o gradiente linear mostrado na Tabela 9. Solução A: Mistura de água/acetonitrila/ácido perclórico a 70% (990:10:1, v/v/v) Solução B: Mistura de água/acetonitrila/ácido perclórico a 70% (100:900:1, v/v/v) Caudal: 1,0 mL/min Taxa de injeção: 5 μL Temperatura do suporte de amostras: Temperatura constante próxima de 15 °C Gama de medição de áreas: 13 minutos
[0130] Deve ser notado que os limites de quantificação (limites inferiores) do composto (I) e composto (A-1) são 7 ppm em massa e 12 ppm em massa respectivamente sob as condições de medição B.
[0131] Os conteúdos de cada composto obtido estão mostrados na Tabela 10.
[0132] Exemplo 6 Cápsulas de 4 mg e cápsulas de 10 mg foram produzidas por uso do metanossulfonato do composto (IV) mostrado na Tabela 1 ou Tabela 2 e uso de D-manitol, carbonato de cálcio precipitado, celulose de hidroxipropila pouco substituída, celulose cristalina, celulose de hidroxipropila, talco, e similares. Deve ser notado que "uma cápsula de 4 mg" significa uma cápsula compreendendo 4 mg do composto (IV) na cápsula. A massa dos grânulos que é o conteúdo da cápsula é 100 mg por cápsula. Os conteúdos do composto (I) (% em massa) em relação à massa total da cápsula aquando da produção de cápsula (também referida aqui como "o conteúdo inicial") estão mostrados na Tabela 11.
[0133] Por uso de cápsulas de 4 mg e 10 mg do composto (IV) produzido com o mesilato do composto (IV) no lote 5, 6, ou 7 (a massa dos grânulos que é o conteúdo da cápsula é 100 mg por cápsula) foram realizados teste de aceleração (40 ° C/RH a 75%, PTP (material de moldagem: filme de laminado de alumínio (poliamida/alumínio/cloreto de polivinila), material de tampa: folha de alumínio)) e teste de armazenamento a longo prazo (25 °C/RH a 60%, PTP (material de moldagem: filme de laminado de alumínio (poliamida/alumínio/cloreto de polivinila), material de tampa: folha de alumínio)).
[0134] No teste de aceleração em cápsulas de 4 mg e 10 mg, os conteúdos do composto (I) aumentaram em 0,02% em massa e 0,01% em massa respectivamente no máximo em comparação com o conteúdo inicial. Adicionalmente, o conteúdo do composto (I) no teste de armazenamento a longo prazo durante 24 meses aumentou ligeiramente em comparação com o conteúdo inicial. O aumento no conteúdo do composto (I) no teste de armazenamento a longo prazo mais pequena do que o valor eficaz do limite de quantificação, e foi especificamente 0,003% em massa a 0,004% em massa. A medição dos conteúdos do composto (I) em estas cápsulas foi realizada por cromatografia líquida (limite de detecção (limite inferior): 0,0020% em massa), e o limite de quantificação (limite inferior) foi 0,01% em massa.
Claims (4)
1. Método para produzir um sal de metanossulfonato de um composto representado pela fórmula (IV), caracterizado por compreender:
uma etapa B sendo realizada na presença de uma base e água para permitir um composto representado pela fórmula (I) 
ou um sal do mesmo para reagir com um composto representado pela fórmula (II-A) ou fórmula (II-B) 
em que a base é piridina, trimetilpiridina, dimetilpiridina, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina; em que R1 é um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6, um grupo aril C6-10 ou um grupo aralquil C7-11, em que o grupo alquil C1-6 ou o grupo alquenil C2-6 pode ter um a três substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo metoxi, e em que o grupo aril C6-10 ou o grupo aralquil C7- 11 podem ter um a três substituintes que podem ser o iguais ou diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo metil, um grupo metoxi e um grupo nitro; e X é um átomo de halogênio, para assim obter um composto representado pela fórmula (III) 
m que R1 é o mesmo grupo que acima, uma etapa C de, após permitir que o composto representado pela fórmula (III) obtido na etapa B reaja sem isolamento com ciclopropilamina, precipitando e isolando um composto representado pela fórmula (IV) 
ou um sal deste pela introdução de um solvente orgânico hidratado na solução de reação; em que o solvente orgânico é acetona, acetato de isopropila, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou N,N-dimetilformamida; e uma etapa D de conversão do composto representado pela fórmula (IV) obtido na etapa C no sal metanossulfonato do composto representado pela fórmula (IV).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender: uma etapa A de, após permitir um composto representado pela fórmula (A-1)
para reagir com um composto representado pela fórmula 
ou um sal do mesmo na presença de uma base, precipitando e isolando um composto apresentado pela fórmula (I) 
ou um sal do mesmo a partir de uma solução de reação através da introdução de um solvente orgânico hidratado na solução de reação, em que a base é carbonato de césio, terc-butóxido de potássio ou hidróxido de potássio; em que o solvente orgânico é acetona; uma etapa B sendo realizada na presença de uma base e água para permitir o composto representado pela fórmula (I) 
ou um sal do mesmo obtido na etapa A para reagir com um composto representado pela fórmula (II-A) ou fórmula (II-B) 
em que R1 é um grupo alquil C1-6 um grupo alquenil C2-6, um grupo aril C6-10 ou um grupo aralquil C7-11, em que o grupo alquil C1-6 ou o grupo alquenil C2-6 pode ter um a três substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo metoxi, e em que o grupo aril C6-10 ou o grupo aralquil C7- 11 podem ter um a três substituintes que podem ser o iguais ou diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo metil, um grupo metoxi e um grupo nitro; e X é um átomo de halogênio, para assim obter um composto representado pela fórmula (III) 
em que R1 é o mesmo grupo que acima, em que a base é piridina, trimetilpiridina, dimetilpiridina, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina; uma etapa C de, após permitir que o composto representado pela fórmula (III) obtido na etapa B reaja sem isolamento com ciclopropilamina, o e isolando um composto representado pela fórmula (IV) 
ou um sal deste pela introdução de um solvente orgânico hidratado na solução de reação, em que o solvente orgânico é acetona, acetato de isopropila, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou N,N-dimetilformamida; e uma etapa D de conversão do composto representado pela fórmula (IV) obtido na etapa C no sal metanossulfonato do composto representado pela fórmula (IV);
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a etapa B ser uma etapa para permitir o composto representado pela fórmula (I)
ou um sal do mesmo para reagir com o composto representado pela fórmula (II-) 
em que R1 é um grupo aril C6-10 que pode ter um a três substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo metil, um grupo metoxi e um grupo nitro; e X é um átomo de halogênio, na presença de uma base e água para, desse modo, obter um composto representado pela fórmula (III) 
em que R1 é o mesmo grupo que acima, em que a base é piridina, trimetilpiridina, dimetilpiridina, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto representado pela fórmula (II-A) ser cloroformato de fenilo.
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