CH656535A5 - Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water - Google Patents

Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water Download PDF

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Abstract

A non-hygroscopic, readily water-soluble pharmacologically acceptable salt such as sodium chloride or potassium chloride is added in a small amount to the mixture of active ingredients and ancillary substances before tableting. This considerably speeds up the disintegration of the tablets produced by tableting and, at the same time, the mechanical strength of the tablets is surprisingly increased.

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von in Wasser oder einem wässrigen Medium rasch zerfallenden und im Trockenen beständigen pharmazeutischen Presslingen, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung der Presslinge der für die Tablettierung vorgesehenen Mischung von Wirkstoffen und Hilfsstoffen ein nicht hygroskopisches, leicht wasserlösliches, in der für die vorgesehene Dosierungseinheit erforderlichen Menge pharmakologisch unbedenkliches Salz in geringem Mengenverhältnis zugegeben wird.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das leicht wasserlösliche Salz aus Kaliumchlorid oder Natriumchlorid besteht.



   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das leicht wasserlösliche Salz in einem Mengenverhältnis von 5 bis 25%, vorzugsweise von 10 bis 20%, bezogen auf das Endgewicht der Presslinge zugegeben wird.



   4. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte, in Wasser oder einem wässrigen Medium rasch zerfallende und im Trockenen beständige pharmazeutische Presslinge.



   Bei einem Pressling (Tablette), der zum Schlucken bestimmt ist, lassen sich die Eigenschaften Zerfallbarkeit in wässrigen Flüssigkeiten und mechanische Festigkeit oft schwer vereinen. Vom Zerfall, der meist im Magensaft, ab und zu auch im Darmsaft stattfindet, hängt in sehr vielen Fällen die Freisetzung bzw. Auflösung des Wirkstoffes und davon wiederum seine Verfügbarkeit am Resorptionsort ab.



  Die Abhängigkeit der Auflösegeschwindigkeit des Wirkstoffes vom Zerfall der Tablette in Wasser bzw. in Magen- oder Darmsaft ist besonders ausgeprägt im Falle eines leicht wasserlöslichen Wirkstoffes.



   Der Zerfall einer Tablette wird üblicherweise durch Zusatz von sogenannten Sprengmitteln, das sind Quellstoffe (z. B. Stärke), in die Wege geleitet bzw. beschleunigt. Daneben gibt es Tablettierhilfsstoffe wie kolloidales Siliciumdioxid, die das Eindringen des Wassers bzw. der Verdauungssäfte in das Tabletteninnere fördern; man spricht dabei von einem Dochteffekt. Die genannten Hilfsstoffe, in wirksamen Mengen eingebracht, setzen jedoch die mechanische Festigkeit der Tabletten herab; die Festigkeit lässt sich mit Härteprüfungsgeräten und mit dem sogenannten   Friabilator - als    Roll-Fallverschleiss - bestimmen.



   Dies alles gilt insbesondere für Tabletten, die weitgehend aus Stoffen bestehen, die in Wasser unlöslich oder schwerlöslich sind. Für Tabletten, deren Inhaltsstoffe sich in Wasser leicht auflösen, stellt sich das Problem der Zerfallbarkeit kaum oder überhaupt nicht.



   Die Erfindung basiert auf dem Gedanken, durch den Einsatz wasserlöslicher Substanzen das Eindringen des Wassers und damit den Zerfall der üblichen, d. h. grossenteils aus unlöslichen Stoffen bestehenden Tabletten zu beschleunigen.



  Überraschenderweise stellte sich heraus, dass bereits ein Zusatz recht kleiner Mengen von nicht hygroskopischen, leicht wasserlöslichen, pharmakologisch unbedenklichen Salzen wie Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat ausreicht, die Zerfallszeiten der Presslinge stark herabzusetzen. Ebenso unerwartet war die Beobachtung, dass ein solcher Zusatz zugleich auch eine erhebliche Steigerung der mechanischen Stabilität der Presslinge bewirkt. Der Effekt nur kleiner Anteile der erwähnten Salze hat zur Folge, dass der gesamte Hilfsstoffzuschlag pro Pressling stark herabgesetzt werden kann; dies ermöglicht vor allem bei hohen Wirkstoffdosierungen eine Verkleinerung der Tablettenformate und damit eine bessere Schluckbarkeit.



   Durch Veränderung der Zuschlagsmengen an Salzen lassen sich das Zerfallsverhalten und die mechanischen Eigenschaften in weiten Bereichen variieren. Ein Wechsel der Anteile der anderen Hilfsstoffe, die in der Tablettenfabrikation in breitem Einsatz stehen (Spreng-, Benetzungs-, Verdünnungs-, Schmier- und Fliessmittel), erlaubt zusätzliche Änderung der Tabletteneigenschaften.



   In den folgenden Beispielen bedeutet die Angabe von Teilen jeweils Gewichtsteile.



   Beispiel 1
12 Teile Talk, 4 Teile Natriumcarboxymethylcellulose und 14 Teile Kaliumchlorid werden in einer Rührschale mit dem Pistill trocken gemischt. Dieser Mischung werden 100 Teile Nicotinsäure zugegeben und alles gründlich gemischt.



  Das Gemenge wird durch ein Sieb mit Maschenweite 0,5-1 mm geschlagen und auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm verpresst.

 

   Beispiel 2
3,5 Teile Magnesiumstearat werden mit 7 Teilen Maisstärke, 25 Teilen Natriumchlorid und 0,5 Teil Siliciumdioxid gemischt. Dieser Mischung werden 116 Teile Doxycyclinhyclat zugegeben und alles gründlich gemischt. Das Gemenge wird durch ein Sieb mit Maschenweite   0,5-1    mm geschlagen und auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm verpresst.



   Beispiel 3
4 Teile Stearinsäure werden mit 5 Teilen kreuzvernetztem Polyvinylpyrrolidon und 1,5 Teilen Natriumlaurylsulfat sowie 20 Teilen Natriumchlorid gemischt. Dieser Mischung werden 80 Teile Pyridoxinhydrochlorid zugegeben und alles gründlich gemischt. Das Gemenge wird durch ein Sieb mit Maschenweite 0,5-1 mm geschlagen und auf einer Rund   läuferpresse    zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm verpresst. 



  
 

** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.

 



   PATENT CLAIMS
1. A process for the production of pharmaceutical pellets which rapidly disintegrate in water or an aqueous medium and are resistant to drying, characterized in that in the production of the pellets the mixture of active ingredients and auxiliaries intended for tableting is a non-hygroscopic, easily water-soluble, in which for the intended dosage unit required amount of pharmacologically acceptable salt is added in a small proportion.



   2. The method according to claim 1, characterized in that the easily water-soluble salt consists of potassium chloride or sodium chloride.



   3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the slightly water-soluble salt is added in a ratio of 5 to 25%, preferably from 10 to 20%, based on the final weight of the compacts.



   4. Pharmaceutical compacts produced by the process according to claim 1, rapidly disintegrating in water or an aqueous medium and resistant to drying.



   In the case of a compact (tablet) intended for swallowing, the properties of disintegration in aqueous liquids and mechanical strength are often difficult to combine. In many cases, the release or dissolution of the active substance and, in turn, its availability at the absorption site depends on the decay, which usually takes place in gastric juice, now and then also in intestinal juice.



  The dependence of the rate of dissolution of the active ingredient on the disintegration of the tablet in water or in gastric or intestinal juice is particularly pronounced in the case of a slightly water-soluble active ingredient.



   The disintegration of a tablet is usually initiated or accelerated by the addition of so-called disintegrants, which are swelling substances (e.g. starch). In addition, there are tabletting aids such as colloidal silicon dioxide that promote the penetration of water or digestive juices into the interior of the tablet; one speaks of a wick effect. However, the auxiliary substances mentioned, introduced in effective amounts, reduce the mechanical strength of the tablets; the strength can be determined with hardness testing devices and with the so-called Friabilator - as a rolling fall wear.



   All of this applies in particular to tablets that consist largely of substances that are insoluble or poorly soluble in water. For tablets, the ingredients of which dissolve easily in water, there is little or no problem of disintegration.



   The invention is based on the idea that, by using water-soluble substances, the penetration of the water and thus the decay of the usual, i.e. H. to accelerate tablets consisting largely of insoluble substances.



  Surprisingly, it was found that the addition of very small amounts of non-hygroscopic, easily water-soluble, pharmacologically acceptable salts such as potassium chloride, sodium chloride, sodium sulfate, ammonium chloride or ammonium sulfate is sufficient to greatly reduce the disintegration times of the compacts. It was also unexpected to observe that such an addition also significantly increased the mechanical stability of the compacts. The effect of only small proportions of the salts mentioned has the consequence that the total auxiliary substance additive per compact can be greatly reduced; This enables the tablet formats to be downsized, particularly with high amounts of active ingredient, and thus easier to swallow.



   By changing the addition quantities of salts, the decay behavior and the mechanical properties can be varied within a wide range. A change in the proportions of the other auxiliaries that are widely used in tablet manufacture (disintegrants, wetting agents, diluents, lubricants and flow agents) allows the tablet properties to be changed further.



   In the following examples, parts are parts by weight.



   example 1
12 parts of talc, 4 parts of sodium carboxymethyl cellulose and 14 parts of potassium chloride are mixed dry with the pestle in a mixing bowl. 100 parts of nicotinic acid are added to this mixture and everything is mixed thoroughly.



  The mixture is passed through a sieve with a mesh size of 0.5-1 mm and compressed to tablets with a diameter of 10 mm on a rotary press.

 

   Example 2
3.5 parts of magnesium stearate are mixed with 7 parts of corn starch, 25 parts of sodium chloride and 0.5 part of silicon dioxide. 116 parts of doxycycline hyclate are added to this mixture and everything is mixed thoroughly. The batch is passed through a sieve with a mesh size of 0.5-1 mm and pressed into tablets with a diameter of 8 mm on a rotary press.



   Example 3
4 parts of stearic acid are mixed with 5 parts of cross-linked polyvinylpyrrolidone and 1.5 parts of sodium lauryl sulfate and 20 parts of sodium chloride. 80 parts of pyridoxine hydrochloride are added to this mixture and everything is mixed thoroughly. The batch is passed through a sieve with a mesh size of 0.5-1 mm and compressed to tablets with a diameter of 8 mm on a rotary press.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von in Wasser oder einem wässrigen Medium rasch zerfallenden und im Trockenen beständigen pharmazeutischen Presslingen, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung der Presslinge der für die Tablettierung vorgesehenen Mischung von Wirkstoffen und Hilfsstoffen ein nicht hygroskopisches, leicht wasserlösliches, in der für die vorgesehene Dosierungseinheit erforderlichen Menge pharmakologisch unbedenkliches Salz in geringem Mengenverhältnis zugegeben wird.  PATENT CLAIMS 1. A process for the production of pharmaceutical pellets which rapidly disintegrate in water or an aqueous medium and are resistant to drying, characterized in that in the production of the pellets the mixture of active ingredients and auxiliaries intended for tableting is a non-hygroscopic, easily water-soluble, in which for the intended dosage unit required amount of pharmacologically acceptable salt is added in a small proportion. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das leicht wasserlösliche Salz aus Kaliumchlorid oder Natriumchlorid besteht.  2. The method according to claim 1, characterized in that the easily water-soluble salt consists of potassium chloride or sodium chloride. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das leicht wasserlösliche Salz in einem Mengenverhältnis von 5 bis 25%, vorzugsweise von 10 bis 20%, bezogen auf das Endgewicht der Presslinge zugegeben wird.  3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the slightly water-soluble salt is added in a ratio of 5 to 25%, preferably from 10 to 20%, based on the final weight of the compacts. 4. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte, in Wasser oder einem wässrigen Medium rasch zerfallende und im Trockenen beständige pharmazeutische Presslinge.  4. Pharmaceutical compacts produced by the process according to claim 1, rapidly disintegrating in water or an aqueous medium and resistant to drying. Bei einem Pressling (Tablette), der zum Schlucken bestimmt ist, lassen sich die Eigenschaften Zerfallbarkeit in wässrigen Flüssigkeiten und mechanische Festigkeit oft schwer vereinen. Vom Zerfall, der meist im Magensaft, ab und zu auch im Darmsaft stattfindet, hängt in sehr vielen Fällen die Freisetzung bzw. Auflösung des Wirkstoffes und davon wiederum seine Verfügbarkeit am Resorptionsort ab.  In the case of a compact (tablet) intended for swallowing, the properties of disintegration in aqueous liquids and mechanical strength are often difficult to combine. In many cases, the release or dissolution of the active substance and, in turn, its availability at the absorption site depends on the decay, which usually takes place in gastric juice, now and then also in intestinal juice. Die Abhängigkeit der Auflösegeschwindigkeit des Wirkstoffes vom Zerfall der Tablette in Wasser bzw. in Magen- oder Darmsaft ist besonders ausgeprägt im Falle eines leicht wasserlöslichen Wirkstoffes. The dependence of the rate of dissolution of the active ingredient on the disintegration of the tablet in water or in gastric or intestinal juice is particularly pronounced in the case of a slightly water-soluble active ingredient. Der Zerfall einer Tablette wird üblicherweise durch Zusatz von sogenannten Sprengmitteln, das sind Quellstoffe (z. B. Stärke), in die Wege geleitet bzw. beschleunigt. Daneben gibt es Tablettierhilfsstoffe wie kolloidales Siliciumdioxid, die das Eindringen des Wassers bzw. der Verdauungssäfte in das Tabletteninnere fördern; man spricht dabei von einem Dochteffekt. Die genannten Hilfsstoffe, in wirksamen Mengen eingebracht, setzen jedoch die mechanische Festigkeit der Tabletten herab; die Festigkeit lässt sich mit Härteprüfungsgeräten und mit dem sogenannten Friabilator - als Roll-Fallverschleiss - bestimmen.  The disintegration of a tablet is usually initiated or accelerated by the addition of so-called disintegrants, which are swelling substances (e.g. starch). In addition, there are tabletting aids such as colloidal silicon dioxide that promote the penetration of water or digestive juices into the interior of the tablet; one speaks of a wick effect. However, the auxiliary substances mentioned, introduced in effective amounts, reduce the mechanical strength of the tablets; the strength can be determined with hardness testing devices and with the so-called Friabilator - as a rolling fall wear. Dies alles gilt insbesondere für Tabletten, die weitgehend aus Stoffen bestehen, die in Wasser unlöslich oder schwerlöslich sind. Für Tabletten, deren Inhaltsstoffe sich in Wasser leicht auflösen, stellt sich das Problem der Zerfallbarkeit kaum oder überhaupt nicht.  All of this applies in particular to tablets that consist largely of substances that are insoluble or poorly soluble in water. For tablets, the ingredients of which dissolve easily in water, there is little or no problem of disintegration. Die Erfindung basiert auf dem Gedanken, durch den Einsatz wasserlöslicher Substanzen das Eindringen des Wassers und damit den Zerfall der üblichen, d. h. grossenteils aus unlöslichen Stoffen bestehenden Tabletten zu beschleunigen.  The invention is based on the idea that, by using water-soluble substances, the penetration of the water and thus the decay of the usual, i.e. H. to accelerate tablets consisting largely of insoluble substances. Überraschenderweise stellte sich heraus, dass bereits ein Zusatz recht kleiner Mengen von nicht hygroskopischen, leicht wasserlöslichen, pharmakologisch unbedenklichen Salzen wie Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat ausreicht, die Zerfallszeiten der Presslinge stark herabzusetzen. Ebenso unerwartet war die Beobachtung, dass ein solcher Zusatz zugleich auch eine erhebliche Steigerung der mechanischen Stabilität der Presslinge bewirkt. Der Effekt nur kleiner Anteile der erwähnten Salze hat zur Folge, dass der gesamte Hilfsstoffzuschlag pro Pressling stark herabgesetzt werden kann; dies ermöglicht vor allem bei hohen Wirkstoffdosierungen eine Verkleinerung der Tablettenformate und damit eine bessere Schluckbarkeit. Surprisingly, it was found that adding very small amounts of non-hygroscopic, easily water-soluble, pharmacologically acceptable salts such as potassium chloride, sodium chloride, sodium sulfate, ammonium chloride or ammonium sulfate is sufficient to greatly reduce the disintegration times of the compacts. It was also unexpected to observe that such an addition also significantly increased the mechanical stability of the compacts. The effect of only small proportions of the salts mentioned has the consequence that the total auxiliary substance additive per compact can be greatly reduced; This enables the tablet formats to be downsized, particularly with high amounts of active ingredient, and thus easier to swallow. Durch Veränderung der Zuschlagsmengen an Salzen lassen sich das Zerfallsverhalten und die mechanischen Eigenschaften in weiten Bereichen variieren. Ein Wechsel der Anteile der anderen Hilfsstoffe, die in der Tablettenfabrikation in breitem Einsatz stehen (Spreng-, Benetzungs-, Verdünnungs-, Schmier- und Fliessmittel), erlaubt zusätzliche Änderung der Tabletteneigenschaften.  By changing the addition quantities of salts, the decay behavior and the mechanical properties can be varied within a wide range. A change in the proportions of the other auxiliaries that are widely used in tablet manufacture (disintegrants, wetting agents, diluents, lubricants and flow agents) allows the tablet properties to be changed further. In den folgenden Beispielen bedeutet die Angabe von Teilen jeweils Gewichtsteile.  In the following examples, parts are parts by weight. Beispiel 1 12 Teile Talk, 4 Teile Natriumcarboxymethylcellulose und 14 Teile Kaliumchlorid werden in einer Rührschale mit dem Pistill trocken gemischt. Dieser Mischung werden 100 Teile Nicotinsäure zugegeben und alles gründlich gemischt.  example 1 12 parts of talc, 4 parts of sodium carboxymethyl cellulose and 14 parts of potassium chloride are mixed dry with the pestle in a mixing bowl. 100 parts of nicotinic acid are added to this mixture and everything is mixed thoroughly. Das Gemenge wird durch ein Sieb mit Maschenweite 0,5-1 mm geschlagen und auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm verpresst. The batch is passed through a sieve with a mesh size of 0.5-1 mm and compressed to tablets with a diameter of 10 mm on a rotary press. Beispiel 2 3,5 Teile Magnesiumstearat werden mit 7 Teilen Maisstärke, 25 Teilen Natriumchlorid und 0,5 Teil Siliciumdioxid gemischt. Dieser Mischung werden 116 Teile Doxycyclinhyclat zugegeben und alles gründlich gemischt. Das Gemenge wird durch ein Sieb mit Maschenweite 0,5-1 mm geschlagen und auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm verpresst.  Example 2 3.5 parts of magnesium stearate are mixed with 7 parts of corn starch, 25 parts of sodium chloride and 0.5 part of silicon dioxide. 116 parts of doxycycline hyclate are added to this mixture and everything is mixed thoroughly. The batch is passed through a sieve with a mesh size of 0.5-1 mm and pressed into tablets with a diameter of 8 mm on a rotary press.   Beispiel 3 4 Teile Stearinsäure werden mit 5 Teilen kreuzvernetztem Polyvinylpyrrolidon und 1,5 Teilen Natriumlaurylsulfat sowie 20 Teilen Natriumchlorid gemischt. Dieser Mischung werden 80 Teile Pyridoxinhydrochlorid zugegeben und alles gründlich gemischt. Das Gemenge wird durch ein Sieb mit Maschenweite 0,5-1 mm geschlagen und auf einer Rund läuferpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm verpresst. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  Example 3 4 parts of stearic acid are mixed with 5 parts of cross-linked polyvinylpyrrolidone and 1.5 parts of sodium lauryl sulfate and 20 parts of sodium chloride. 80 parts of pyridoxine hydrochloride are added to this mixture and everything is mixed thoroughly. The batch is passed through a sieve with a mesh size of 0.5-1 mm and compressed to tablets with a diameter of 8 mm on a rotary press. ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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