CN106660964B - 高纯度喹啉衍生物及其生产方法 - Google Patents

高纯度喹啉衍生物及其生产方法 Download PDF

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Abstract

提供了由化学式(IV)所表示的化合物或其盐，其中由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为350ppm或更少。

Description

高纯度喹啉衍生物及其生产方法
发明的领域
本发明涉及喹啉衍生物及其生产方法。更确切地说，本发明涉及高纯度喹啉衍生物和用来有效获得该喹啉衍生物的生产方法。
相关背景技术
已知由化合物(IV)所表示的喹啉衍生物：
Figure GDA0002570451820000011
展现出优异的抗肿瘤活性(PTL 1)。
PTL 1、2、3、4和5揭露了用于生产这些喹啉衍生物的方法。确切地说，在PTL 1的生产方法中(如在实例368中所描述的)，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐与4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺进行反应(步骤A)；将氯甲酸苯酯与所获得的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺进行反应，并且分离生成的N-{4-(6-胺甲酰-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基})胺基甲酸苯酯(步骤B)；而后将环丙胺进一步与该胺基甲酸酯进行反应(步骤C)来获得目标化合物4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺(下文称作“化合物(IV)”)，其中三个步骤的总产率为25.5％。
在PTL 2(参考实例1)和PTL 4(生产实例1)中所描述的生产方法中，将环丙胺与N-{4-(6-胺甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基}胺基甲酸苯酯进行反应来获得化合物(IV)，其中产率为80.2％。
在PTL 2(参考实例3)、PTL 3(实例4)、PTL 4(生产实例3)和PTL 5(实例1a)中所描述的生产方法中，从4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺由一单独步骤来获得目标化合物(IV)，其中在PTL 2至4中的产率为86.3％并且在PTL 5中的产率为91.4％。
随后，将会详细地描述在PTL 1至5中所述的生产方法。在PTL 1(实例368等)中所描述的生产方法如以下化学式所述。
Figure GDA0002570451820000021
在PTL 2(参考实例1)和PTL 4(生产实例1)中的生产方法的反应方案如下。
Figure GDA0002570451820000022
在PTL 2(参考实例3)、PTL 3(实例4)、PTL 4(生产实例3)和PTL 5(实例1a)中的生产方法具有如下反应方案。
Figure GDA0002570451820000023
引用清单
专利文献
[PTL 1]US 2004/0053908
[PTL 2]US 2007/0004773
[PTL 3]US 2007/0037849
[PTL 4]US 2007/0078159
[PTL 5]US 2007/0117842
发明概述
技术问题
诸位发明人已经发现在通过使用PTL 1至5所描述的生产方法生产由化学式(IV)所表示的化合物或其盐情况下，产物包含由化学式(I)所表示的化合物、由化学式(A-1)所表示的化合物、由化学式(C-1)所表示的化合物、以及类似物作为杂质，并且通过常规纯化方法例如层析和结晶难以除去此类杂质。
Figure GDA0002570451820000031
发明内容
因此本发明的目的是提供伴随有少量杂质的高纯度喹啉衍生物。本发明的另一个目的是提供适用于大规模生产的生产方法从而以高产率获得高纯度喹啉衍生物。
诸位发明人，考虑到以上所述情况的深入研究，已经发现了用于生产上述的喹啉衍生物的新颖方法，从而完成本发明。因此，本发明提供了以下[1]至[27]：
[1]一种由化学式(IV)所表示的化合物或其盐，其中由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为350ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000032
[2]一种由化学式(IV)所表示的化合物或其盐，其中由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为183ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000041
[3]一种由化学式(IV)所表示的化合物或其盐，其中由化学式(A-1)所表示的化合物的含量按质量计为60ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000042
[4]一种由化学式(IV)所表示的化合物或其盐，其中由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为350ppm或更少，并且由化学式(A-1)所表示的化合物的含量按质量计为60ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000043
[5]一种由化学式(IV)所表示的化合物或其盐，其中由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为183ppm或更少，并且由化学式(A-1)所表示的化合物的含量按质量计为60ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000044
[6]一种由化学式(IV)所表示的化合物或其盐，其中由化学式(C-1)所表示的化合物的含量按质量计为0.10％或更少。
Figure GDA0002570451820000051
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的由化学式(IV)所表示的化合物或其盐，其中由该化学式(IV)所表示的化合物的含量按质量计为98.0％或更多。
Figure GDA0002570451820000052
[8]一种组合物，其中由化学式(IV)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为98.0％或更多，并且由化学式(I)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为350ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000053
[9]一种组合物，其中由化学式(IV)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为98.0％或更多，并且由化学式(I)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为183ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000054
[10]一种组合物，其中由化学式(IV)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为98.0％或更多，并且由化学式(A-1)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为60ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000061
[11]一种组合物，其中由化学式(IV)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为98.0％或更多，由化学式(I)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为350ppm或更少，并且由化学式(A-1)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为60ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000062
[12]一种组合物，其中由化学式(IV)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为98.0％或更多，由化学式(I)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为183ppm或更少，并且由化学式(A-1)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为60ppm或更少。
Figure GDA0002570451820000063
[13]一种组合物，其中由化学式(IV)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为98.0％或更多，并且由化学式(C-1)所表示的化合物或其盐的含量按质量计为0.10％或更少。
Figure GDA0002570451820000064
[14]一种药物，包含根据[1]至[7]中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
[15]一种药物，包含根据[8]至[13]中任一项的组合物作为活性成分。
[16]一种药物组合物，使用根据[1]至[7]中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分，其中该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
[17]一种药物组合物，包含根据[8]至[13]中任一项所述的组合物作为活性成分，其中该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
[18]一种口服的固体配制物，包含根据[4]所述的化合物或其盐作为活性成分，其中该口服的固体配制物进一步包含药学上可接受的载体，并且由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为0.06％或更少。
[19]一种口服的固体配制物，包含根据[8]或[11]所述的组合物作为活性成分，其中该口服的固体配制物进一步包含药学上可接受的载体，并且由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为0.06％或更少。
[20]一种口服的固体配制物，包含根据[5]所述的化合物或其盐作为活性成分，其中该口服的固体配制物进一步包含药学上可接受的载体，并且由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为0.040％或更少。
[21]一种口服的固体配制物，包含根据[9]或[12]所述的组合物作为活性成分，其中该口服的固体配制物进一步包含药学上可接受的载体，并且由化学式(I)所表示的化合物的含量按质量计为0.040％或更少。
[22]一种用于生产由化学式(IV)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000071
或其盐的方法，该方法包括：
步骤B，允许由化学式(I)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000072
或其盐与由化学式(II-A)或化学式(II-B)所表示的化合物在碱的存在下进行反应
Figure GDA0002570451820000073
其中R1是C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C6-10芳基基团、或C7-11芳烷基基团，其中该C1-6烷基基团或该C2-6烯基基团可以含有一至三个可以是相同的或不同的并选自下组的取代基，该组由卤素原子和甲氧基基团组成，并且其中该C6-10芳基基团或该C7-11芳烷基基团可以含有一至三个可以是相同的或不同的并选自下组的取代基，该组由以下各项组成：卤素原子、甲基基团、甲氧基基团和硝基基团；并且X是卤素原子，
从而获得由化学式(III)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000081
其中R1是与如上所述的相同的基团，以及
步骤C，在允许步骤B中所获得的由化学式(III)所表示的化合物无需分离地与环丙胺进行反应之后，通过向反应溶液中引入水性有机溶剂沉淀并分离由化学式(IV)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000082
或其盐。
[23]一种用于生产由化学式(IV)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000083
或其盐的方法，该方法包括：
步骤A，在碱的存在下允许由化学式(A-1)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000084
与由化学式(A-2)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000085
或其盐进行反应后，通过向该反应溶液中引入水性有机溶剂从该反应溶液中沉淀并分离由化学式(I)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000091
或其盐，
步骤B，在碱的存在下允许在步骤A中获得的由化学式(I)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000092
或其盐与由化学式(II-A)或化学式(II-B)所表示的化合物进行反应
Figure GDA0002570451820000093
其中R1是C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C6-10芳基基团、或C7-11芳烷基基团，其中该C1-6烷基基团或该C2-6烯基基团可以含有一至三个可以是相同的或不同的并选自下组的取代基，该组由卤素原子和甲氧基基团组成，并且其中该C6-10芳基基团或该C7-11芳烷基基团可以含有一至三个可以是相同的或不同的并选自下组的取代基，该组由以下各项组成：卤素原子、甲基基团、甲氧基基团和硝基基团；并且X是卤素原子，
从而获得由化学式(III)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000094
其中R1是与如上所述的相同的基团，以及
步骤C，在允许步骤B中所获得的由化学式(III)所表示的化合物无需分离地与环丙胺进行反应之后，通过向反应溶液中引入水性有机溶剂沉淀并分离由化学式(IV)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000101
或其盐。
[24]根据[22]或[23]所述的方法，进一步包括步骤D，从而将在步骤C中所获得的由化学式(IV)所表示的化合物转化为由化学式(IV)所表示的化合物的盐。
[25]根据[24]所述的方法，其中在步骤D中所获得的盐是甲磺酸盐。
[26]根据[22]至[25]中任一项所述的方法，其中步骤B是这样一个步骤：在该步骤中允许由化学式(I)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000102
或其盐与由化学式(II-A)所表示的化合物在碱的存在下进行反应
Figure GDA0002570451820000103
其中R1是C6-10芳基基团，该C6-10芳基基团可以含有一至三个可以相同或不同的且选自下组的取代基，该组由以下各项组成：卤素原子、甲基基团、甲氧基基团和硝基基团；并且X是卤素原子，
从而获得由化学式(III)所表示的化合物
Figure GDA0002570451820000104
其中R1是与如上所述的相同的基团。
[27]根据[22]至[26]中任一项所述的方法，其中由化学式(II-A)所表示的化合物是氯甲酸苯酯。
本发明的有利作用
根据本发明，可以提供高产率并且高纯度的化合物(IV)。
实施方案的说明
现将解释遍及本说明书所使用的符号以及术语。
在本说明书中，“化合物”包括多种无水物、水合物以及溶剂化物。并且，在本说明书中，“化合物(I)”以及类似描述各自意指与“由化学式(I)所表示的化合物”以及类似描述相同的化合物。
在本说明书中，“化合物或其盐”是指这样一种化合物或其盐，其包括按质量计为90％或更多的该化合物并且可以包含作为杂质的起始材料或所形成的副产物。例如，“由化学式(IV)所表示的化合物或其盐”包含按质量计为90％或更多的化合物(IV)或其盐，并且可以包含起始材料例如化合物(I)、化合物(A-1)，和在各生产步骤中可能形成的副产物例如化合物(C-1)。因此，在本说明书中的可以包含作为杂质的副产物以及类似物的“化合物或其盐”具有“组合物”的概念。就表述杂质(在此如化合物(I)、化合物(A-1)和化合物(C-1))的含量来说，该含量是基于化合物(IV)或其盐的总质量。
在本说明书中，“药物组合物”是指组合物，该组合物包括具有药理作用的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体。具有药理作用的化合物或其盐的实例是化合物(IV)或其盐。可替代地，相对于药物组合物，“配制物”意指那些已经经受过处理(例如，消毒和压片)转化为可以按需要给予对其有需要的受试者的状态的配制物。可替代地，“药物”是被用于治疗或预防疾病并且包括任何可随意形式的药物。
并且，如在此使用的术语“C1-6烷基基团”意指通过从C1-6脂肪族饱和烃中去除任一氢所得到的单价基团，并且它是C1-6直链或支链取代基。C1-6烷基基团的实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基和3-己基基团，优选甲基、乙基和1-丙基基团。
如在此使用的术语“C1-6烯基基团”意指通过从带有不饱和键的C1-6脂肪族烃中去除任一氢所得到的单价基团，并且它是C1-6直链或支链取代基。C1-6烯基基团的实例包括2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基和4-己烯基基团，优选2-丙烯基基团。
如在此使用的术语“C6-10芳基基团”是指C6-10芳香族环烃基团。C6-10芳基基团的实例包括苯基、1-萘基和2-萘基基团，优选苯基基团。
如在此使用的术语“C7-11芳烷基基团”是指C7-11芳烷基基团。C7-11芳烷基基团的实例包括苄基和萘基甲基基团，优选苄基基团。
如在此使用的术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，并且优选氯原子。
如在此使用的术语“碱”可以是指无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铯；金属有机试剂例如丁基锂、甲基锂、双三甲基硅基酰胺锂、双三甲基硅基酰胺钠或双三甲基硅基酰胺钾；氢化物例如氢化锂、氰化钠或氢化钾；杂环化合物例如咪唑、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶；或有机胺例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或二氮杂二环十一烯。
化合物(I)或其盐可以是无水物、水合物或溶剂化物，溶剂化物的实例为二甲基亚砜溶剂化物。
没有对化合物(I)的盐的特定限制，并且化合物(I)的盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐和酸性氨基酸盐。
没有对化合物(IV)的盐的特定限制，并且化合物(IV)的盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐和酸性氨基酸盐。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
有机酸的盐的优选实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、和对甲苯磺酸盐，优选甲基磺酸盐。
酸性氨基酸盐的较佳的实例包括天冬胺酸盐和谷胺酸盐。
没有对由化学式(A-2)所表示的化合物的盐的特定的限制，并且实例包括无机酸盐，例如盐酸和氢溴酸盐。
现将更详细解释本发明的生产方法。
生产方法1：用于生产化合物(I)或其盐的方法(步骤A)
Figure GDA0002570451820000121
步骤A是这样一个步骤，在该步骤中，将化合物(A-2)或其盐与化合物(A-1)进行反应来获得化合物(I)或其盐。
没有特别限制该反应溶剂，只要它溶解起始材料并不干扰该反应，并且例如，它可以是二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或诸如此类，优选二甲亚砜。
可以按相对于化合物(A-1)的摩尔数的1.0至2.0的当量使用化合物(A-2)或其盐。
没有特别限制碱，并且例如，它可以是碱诸如碳酸铯、叔丁醇钾或氢氧化钾，优选氢氧化钾。可以按相对于该反应中使用的化合物(A-2)或其盐的摩尔量的1.5至2.0的当量使用该碱。
反应时间也通常视该反应中使用的起始材料、溶剂以及其他试剂而变化，但是优选是5至100小时，并且更优选是10至30小时。
反应温度也通常视该反应中使用的起始材料、溶剂以及其他试剂而变化，但是优选从室温至溶剂回流温度，更优选60℃至80℃并且甚至更优选65℃至75℃。
当反应完成后，可将含水的有机溶剂引入至该反应混合物中以沉淀和分离化合物(I)或其盐。引入的含水的有机溶剂的量相对于化合物(A-1)的质量可以是10至20-倍(v/w)体积。并且，所使用的含水的有机溶剂可以是，例如，水/丙酮(体积比：50/50至80/20)。
通过改变干燥条件，即，条件如温度和减压的程度，可以获得呈无水物、水合物或溶剂化物的化合物(I)或其盐。
生产方法2：用于生产化合物(IV)或其盐的方法(步骤B和C)
Figure GDA0002570451820000131
该方法包括如下步骤，将在该步骤中将在上述生产方法1中所获得的化合物(I)或其盐与化合物(II)进行反应以获得化合物(III)(步骤B)；和如下步骤，在该步骤中将作为化合物(I)的活化形式的化合物(III)不分离地与环丙胺进行反应以获得化合物(IV)或其盐(步骤C)。术语“化合物(II)”是一般性术语，是指用于将化合物(I)转化为其活化形式的化合物(III)的试剂，并且它可以是化合物(II-A)、化合物(II-B)或另一种活化试剂。
没有特别限定该反应溶剂，只要它不抑制该反应，并且例如可以使用N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈或诸如此类，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在由化学式(II-A)或化学式(II-B)所表示的化合物中：
Figure GDA0002570451820000141
R1是C1-6烷基、C1-6烯基、C6-10芳基或C7-11芳烷基基团，其中该C1-6烷基基团或该C1-6烯基基团任选地含有一至三个相同的或不同的并选自下组的取代基，该组由卤素原子和甲氧基基团组成；并且该C6-10芳基基团或C7-11芳烷基基团任选地含有一至三个相同的或不同的取代基，该取代基选自：卤素原子、甲基、甲氧基和硝基基团；并且X是卤素原子。并且，在化学式(II-B)中的两个R1基团可以与亚烷基基团例如亚乙基基团一起构成环碳酸酯。
化合物(II-A)的实例包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、2-甲氧基氯甲酸乙酯、1-氯甲酸氯乙酯、氯甲酸异丁酯、2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、氯甲酸丙酯、2-氯甲酸氯乙酯、氯甲酸苯酯、2-氯甲酸萘酯、氯甲酸苄酯、4-氯甲酸氯苯酯和4-氯甲酸硝基苯酯，并且化合物(II-B)的实例包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、三光气、双(2-氯乙基)碳酸酯、碳酸二稀丙酯、碳酸二苯酯、碳酸二苄酯和碳酸亚乙酯。作为其他活化剂，可以代替化合物(II-A)或化合物(II-B)而使用二甲酸酯，例如二碳酸二叔丁酯、或1,1'-羰二咪唑。化合物(II)优选氯甲酸苯酯。
可以按相对于化合物(I)的摩尔数的1.0至3.0的当量使用化合物(II)。
没有对碱的特定的限制，并且例如可以使用吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或诸如此类，优选吡啶。
可以按相对于化合物(I)的摩尔数的1.0至3.0的当量使用碱。
可以向反应溶剂添加相对于化合物(I)的摩尔数的优选0.5至2.0当量的、更优选1.0至1.5当量的、并特别优选1.0当量的水。
步骤B的反应时间也通常视该反应中使用的起始材料、溶剂以及其他试剂而变化，但是优选从15分钟至24小时。
步骤B的反应温度也通常视该反应中使用的起始材料、溶剂以及其他试剂而变化，但是优选从-50℃至室温，并且更优选从-30℃至0℃。
将在步骤B中没有从反应混合物中分离的化合物(III)提供给步骤C。按相对于化合物(II)的摩尔数的1.0至7.2的当量使用环丙胺。
在步骤C中的反应将与单独的环丙胺进行，但是该反应也可以在环丙胺和另一个碱两者共同存在下进行。没有对其他碱的特别的限定，该碱可以是叔胺例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或三丁胺，或杂环化合物例如吡啶。在此，可以按相对于化合物(II)的摩尔数的1.0至5.0当量使用环丙胺，并且可以按相对于化合物(II)摩尔数的1.0至5.0当量使用其他碱。
步骤C的反应时间也通常视该反应中使用的起始材料、溶剂以及其他试剂而变化，但是优选从30分钟至90小时。
步骤C的反应温度也通常视该反应中使用的起始材料、溶剂以及其他试剂而变化，但是优选从-20℃至40℃，并且更优选从0℃至20℃。
在完成反应后,可以通过向反应溶液中引入水性有机溶剂沉淀并分离化合物(IV)或其盐。要引入的水性有机溶剂的量相对于化合物(I)的质量可以设定为10-至20-倍量(v/w)的体积。可以用作水性有机溶剂的有机溶剂的实例包括，但不具体限于丙酮、乙酸异丙酯、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、和N,N-二甲基甲酰胺。水性有机溶剂的实例优选水/丙酮(体积比3/100至1/20)，水/乙酸异丙酯(体积比1/20)，和水/乙醇(体积比1/1)，并且更优选水/丙酮(体积比1/20)。应注意在引入水性有机溶剂情况下按需要可以添加种晶。可替代地，也可以通过在完成反应后向反应溶液引入水沉淀并分离化合物(IV)或其盐。
所获得的晶体可以使用溶剂例如水或丙酮进行冲洗以获得化合物(IV)晶体(粗制品)。为了净化，然后可以将该晶体(粗制品)使用溶剂例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、2-丙醇或乙酸异丙酯进行晶化。
步骤D是这样一个步骤，在该步骤中将在步骤C中获得的化合物(IV)转化为盐。优选化合物(IV)的盐是甲磺酸盐。
盐的晶体例如4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺甲磺酸盐可以通过在PTL 4中所描述的方法进行生产。
更确切地说，在生产4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺甲磺酸盐的情况下，例如，可以通过在将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺、乙酸、和甲磺酸进行混合以溶解4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺后，添加1-丙醇作为不良溶剂并逐渐冷却该溶液以生产甲磺酸盐(在专利文献4中所描述的晶体(C))。应注意优选甲磺酸盐晶体(C)作为种晶与不良溶剂一起添加并且添加乙酸异丙酯以促进沉淀。作为种晶，可以使用根据在专利文献4中所描述的方法或根据本说明书中所揭露的方法所生产的甲磺酸盐晶体(C)。
没有特别限定所添加的乙酸的量，但相对于化合物(IV)的质量可以使用优选5至10-倍的量并且更优选6至8-倍的量。
作为所添加的甲磺酸的量，相对于化合物(IV)摩尔数可以使用1.00至1.50当量，优选1.05至1.30当量，更优选1.05至1.22当量，并且特别优先1.20当量。
可以将甲磺酸与化合物(IV)一次或分部分进行混合；并且相对于化合物(IV)的摩尔数，在优选使用1.00当量至1.10当量并更优选1.05当量后，优选使用优选另外的0.10当量至0.20当量，并且更优选使用另外的0.15当量。
在生产4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基))氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺的盐和其他酸情况下，可以使用所希望的酸来替代甲磺酸。适当时应当通过参考所添加的甲磺酸的量调整所添加的酸的量。
在步骤D中的反应温度也通常视该反应中使用的起始材料、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选20℃至40℃，并且更优选25℃至35℃。
作为不良溶剂，可以使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及类似物，优选1-丙醇。
没有特别限定不良溶剂的量，但相对于化合物(IV)的质量优选使用2至15-倍的量并且更优选8至10-倍的量。
在添加乙酸异丙酯情况下，没有特别限定量，相对于化合物(IV)的质量优选使用2至10-倍的量并且更优选5-倍的量。
没有特别限定冷却温度，但是优选15℃至25℃。
将通过过滤所获得的晶体在乙醇中进行搅拌。没有特别限定有待使用的乙醇的量，但相对于化合物(IV)的质量优选使用5至10-倍的量并且更优选7.5-倍的量。
优选在20℃至60℃将所获得的晶体在乙醇中搅拌2-5小时，并且更优选搅拌3小时。
根据以上生产方法，在化合物(IV)的甲磺酸盐中化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)的含量可分别设为按质量计为60ppm或更少、按质量计为350ppm或更少、和按质量计为0.10％或更少。
Figure GDA0002570451820000171
具体地，可以通过在步骤C中过量使用环丙胺，或通过在化合物(IV)的甲磺酸盐合成前进行化合物(IV)的再结晶将在化合物(IV)的甲磺酸盐中的化合物(I)的含量减少至按质量计为183ppm或更少。
化合物(A-1)是步骤A的起始材料，但它在有机溶剂中的溶解度很低。因此，很难通过再结晶将化合物(A-1)从化合物(IV)或其盐中去除。然而，依照根据本发明的生产方法，通过经历多个阶段的合成途径，从步骤A通过步骤B到步骤C，可以减少在化合物(IV)或其盐中的化合物(A-1)的含量。具体地，根据诸位发明人的考虑，由于化合物(A-1)有可能显示出基因毒性，因此减少在化合物(IV)或其盐中的化合物(A-1)的含量是很重要的。
基于在由欧洲药品管理局发布的“遗传毒性杂质限度指导原则”中规定的毒理学关注阈值(TTC)，优选在化合物(IV)或其盐中的化合物(A-1)的含量按质量计为60ppm或更少。
[表达式1]
Figure GDA0002570451820000172
化合物(I)是步骤B的起始材料，并且未反应的化合物(I)作为杂质于化合物(III)中仍然存在，或通过步骤B中的化合物(III)、或化合物(IV)或其盐的分解形成。具体地，当化合物(IV)中的甲磺酸盐在溶解于溶剂中后进行加热时，作为化合物(IV)以及类似物的分解产物，形成化合物(I)。依照根据本发明的生产方法，可进一步地通过在步骤C中过量使用环丙胺，或当在步骤D中合成化合物(IV)的盐时通过划分最小必要量的甲磺酸并将其与化合物(IV)的混合，来减少在化合物(IV)或其盐中的化合物(I)的含量。另外，在合成化合物(IV)的盐之前，可以进一步通过进行化合物(IV)的再结晶来减少在化合物(IV)中的化合物(I)的含量，从而减少在化合物(IV)的盐中的化合物(I)的含量。具体地，化合物(I)是化学物质，其公布在日本卫生、劳动和福利部(the Ministry of Health,Labour and Welfareof Japan)的职业安全网站“关于公认的强诱变性的化学物质”(“Chemical substances onwhich strong mutagenicity was recognized”)(2012年3月27日，日本卫生、劳动和福利部，166号公告)上，并且减少在化合物(IV)中的化合物(I)的含量是很重要的。
由于很难不断地控制在化合物(IV)或其盐中的化合物(I)的含量使其等于或低于TTC，因此优选使该含量处于合理可行的最低限度(ALARP)水平，即，基于生产批1至8的测量平均值以及置信区间的上限，按质量计为350ppm或更少。根据本发明的生产方法的一个实施例，如表1所示，包含在化合物(IV)的甲磺酸盐中的化合物(I)的含量可以被减少至按质量计350ppm或更少。具体地，通过适当的结合在5至8批中的步骤A中使用氢氧化钾作为碱，在6至8批中在步骤A后另外分离呈其无水物晶体的化合物(I)并且在步骤B中添加水至反应溶液中，在步骤C中过量使用环丙胺并且在步骤D前在5至8批中进行化合物(IV)的再结晶等，可以将化合物(I)的含量减少至按质量计350ppm或更少。
[表1]
批 化合物(I)<sup>a</sup>
1 280
2 180
3 171
4 173
5 61
6 120
7 118
8 114
平均值 152.1
标准偏差 65.3
平均值+置信区间的上限<sup>b</sup> 348
可接受标准 ≤350
单位：ppm，按质量计
a定量限(下限)按质量计为7ppm。
b置信区间上限＝批处理分析数据的三倍标准偏差
由于很难不断地控制在化合物(IV)或其盐中的化合物(I)的含量使其等于或低于TTC，因此优选使该含量处于合理可行的最低限度(ALARP)水平，即，基于生产批量5至10的测量据均值以及置信区间的上限，按质量计为183ppm或更少。具体地，通过适当的结合在5至10批中的步骤A中使用氢氧化钾作为碱，在6至10批中在步骤A后另外分离呈其无水物晶体的化合物(I)并且在步骤B中添加水至反应溶液中，在步骤C中使用过量的环丙胺并且在5至10批中在步骤D前进行化合物(IV)的再结晶，并且在9至10批中的步骤D中区分甲磺酸并将其与化合物(IV)的混合等，可以将包含在化合物(IV)的甲磺酸盐中的化合物(I)的含量进一步减少至按质量计为183ppm或更少，如表2所示。
[表2]
批 化合物(I)<sup>a</sup>
5 61
6 120
7 118
8 114
9 93
10 52
平均值 93.0
标准偏差 30
平均值+置信区间的上限<sup>b</sup> 183
可接受标准 ≤183
单位：ppm，按质量计
a定量限(下限)按质量计为7ppm。
b置信区间上限＝批处理分析数据的三倍标准偏差
化合物(C-1)是主要形成于步骤B中的副产物。在步骤B中，通过向反应溶液中进一步添加一当量的水可以更有效的抑制化合物(C-1)的形成。应注意，在化合物(I)一水化物被用作起始材料的情况下，无需添加一当量的水就可以抑制化合物(C-1)的形成。
依照ICH Q3A的指导方针优选在化合物(IV)或其盐中的化合物(C-1)的含量按质量计为0.10％或更少。
考虑到批处理分析数据、稳定性试验和分析变异性，优选化合物(IV)或其盐的纯度按质量计为98.0％或更多。
在配制化合物(IV)或其盐的情况下，通常使用药物组合物，该药物组合物包含化合物(IV)或其盐和适当的添加剂(作为药学上可接受的载体)。然而，以上描述并不旨在否定通过只使用化合物(IV)或其盐来进行配制。
作为上述添加剂，通常可以使用在药学领域可以使用的赋形剂、粘结剂、滑润剂、崩解剂以及类似物。作为上述添加剂，也可在适当时将它们组合使用。
上述赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、预胶化淀粉、以及结晶纤维素。
上述粘结剂的实例包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及羟丙纤维素。
上述润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、以及硅溶胶。
上述崩解剂的实例包括结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、以及碳酸氢钠。
另外，上述配制物的实例包括口服固体配制物例如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、以及吸入剂。通过配置化合物(IV)或其盐，或包含相同成分的药物组合物所获得的配制物通常被容纳在适当的初级包装中(容器或小包)并且处理作为药物。作为初级包装，可以使用适合于每种配制物应用的形状的包装。
以上口服固体配制物是通过适当时合并以上添加剂来进行配制。应注意，按照需要，可以将包衣应用在口服固体配制物的表面上。
依照，例如WO 2006/030826或WO 2011/021597的说明书可以生产该口服固体配制物。在制备5％的水性溶剂(W/W)来稳定化合物(IV)或其盐的情况下，优选使用pH为8或更高的化合物作为药学上可接受的载体。可替代地，为了稳定化合物(IV)或其盐，碱土金属的碳酸盐可以用作药学上可接受的载体。
口服固体配制物的初级包装是例如，玻璃或塑料瓶或罐。在此的塑料是指聚合物例如高密度聚乙烯(HDPE)。另外，在将该口服固体配制物容纳于瓶内的情况下，干燥剂例如硅胶，可以与上述配制物一起进行封装。
上述药物的一实施例为HDPE瓶，在该瓶中封装有含有化合物(IV)或其盐的片剂或胶囊剂与硅胶。确切地说，实例是HDPE瓶，在该瓶中封装有含有化合物(IV)或其盐的大约30个胶囊剂与大约2g的硅胶。
用于口服固体配制物的初级包装的另一个实例是泡罩包装。泡罩包装的实例是水泡眼包装(press through packaging，PTP)。该PTP是由模塑材料、盖子材料以及类似物构成的。
上述模塑材料的成分的实例包括金属例如铝，和塑料例如聚氯乙烯(PVC)，聚偏二氯乙烯(PVDC)，环聚烯烃，聚酰胺，以及聚丙烯(PP)。该模塑材料可以是单一成分的单层材料，或可以是多种成分的层压材料，例如铝复合薄膜。该盖子材料是由支持材料例如铝或塑料，以及按照需要热封剂以及类似物构成的。
PTP的实施例为例如，由铝复合薄膜的模塑材料和铝制盖子材料构成的PTP，或由塑料制成的模塑材料和铝制盖子材料组成的PTP。对于这种PTP，可以按照需要使用聚乙烯或铝，应用次级包装(枕式包装)。另外，可以在枕式包装中与PTP一起使用干燥剂。
上述药物的一个实施例为PTP，在PTP中容纳包含化合物(IV)或其盐的片剂或胶囊剂，其中该PTP是由铝复合薄膜和铝构成。
上述瓶或上述PTP可以与药物的包装说明书一起容纳在盒子以及类似物中，作为最后的包装形式。
在包含化合物(IV)或其盐的口服固体配制物中，在加速试验中化合物(I)在储存期间增加至多0.02％，如下面所述的实例所示。换言之，如表1中所示，当包含化合物(IV)或其盐的口服固体配制物(其中化合物(I)的含量按质量计为350ppm或更少)储存在下述加速试验的储存条件下或在储存期间处于室温下三年时，在口服固体配制物中的化合物(I)的含量按质量计保持在0.06％或更少。
因此，本发明的一方面是包含化合物(IV)或其盐以及药学上可接受的载体的口服固体配制物，并且其中化合物(I)的含量按质量计为0.06％或更少。
可替代地，如表2中所示，当包含化合物(IV)或其盐的口服固体配制物(其中化合物(I)的含量按质量计为183ppm或更少)储存在下述加速试验的储存条件下或在储存期间处于室温下三年时，在口服固体配制物中的化合物(I)的含量按质量计保持在0.04％或更少或按质量计保持在0.040％或更少。
因此，本发明的一方面是包含化合物(IV)或其盐以及药学上可接受的载体的口服固体配制物，并且其中化合物(I)的含量按质量计为0.04％或更少或按质量计为0.040％或更少。
在使用化合物(IV)或其盐用来生产药物的情况下，使用量视症状、年龄和给予形式而变化，但是通常用于成人是每天一次给予100μg至10g，或每天数次分部分使用。
实例
现将通过实例进一步解释本发明，应理解地是本发明不局限于这些实例。
实例1：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺
Figure GDA0002570451820000211
在70℃下，在氮气氛下，将43.5kg的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、53.8kg的48.5w/w％氢氧化钾水溶液、44.0kg的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺以及396L的二甲亚砜的混合物搅拌20小时。在55℃下，在将含水丙酮(丙酮：220L，纯化水：440L)添加至反应混合物后，将该混合物冷却至8℃，并且过滤沉积的沉淀物。将该沉淀物用丙酮水溶液进行冲洗，并且在减压下干燥所获得的固体以获得59.3kg的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(产率：93％)。
实例2：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺
Figure GDA0002570451820000221
在-20℃下，在氮气氛下，向26.0kg的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺、13.2kg的吡啶、1.36kg的水以及196.0L的N,N-二甲基甲酰胺的混合物中添加26.6kg的氯甲酸苯酯，并且搅拌该混合物3小时。然后，在8℃下，进一步添加19.4kg的环丙胺，并且搅拌该混合物15小时。在向该反应混合物添加13.0L的水和261.0L的丙酮后，过滤沉积的沉淀物。将该沉淀物用丙酮进行冲洗，并且在减压下干燥所获得的固体以获得28.7kg的标题化合物的粗制品(89％产率)。从359.6L的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和575.0L的2-丙醇中结晶以获得25.7kg的化合物(IV)(90％产率)。
在实例1和2中，就化合物(I)的起始材料来说，通过这两个步骤来获得的化合物(IV)的粗制品，其总产率为83％，并且这相比于在PTL 1的生产方法中的产率是高产率(三个步骤，25.5％)。并且，化合物(IV)的结晶允许以90％的产率获得更高纯度的化合物(IV)。
实例3：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺甲 磺酸盐
Figure GDA0002570451820000222
在20℃至35℃将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺(23.0kg)溶解于甲磺酸(5.44kg)和乙酸(150L)的混合溶液中。进一步添加甲磺酸(777g)，在35℃或更低的温度下过滤该溶液，并且用乙酸(11.5L)洗涤该滤纸。在25℃至45℃下向该滤液添加1-丙醇(46.0L)和种晶(230g)，并且在25℃至45℃下，进一步滴加1-丙醇(161L)和乙酸异丙酯(115L)。将该混合溶液冷却到15℃至25℃，并且随后过滤沉积的晶体并且用1-丙醇和乙酸异丙酯(1-丙醇浓度：33v/v％)的混合溶液进行洗涤。向产生的湿的晶体中添加乙醇(173L)并且在20℃至60℃下搅拌3小时。在通过过滤收集该晶并用乙醇进行洗涤体后，在减压下，在80℃或更低的温度下干燥该晶体，从而获得4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺甲磺酸盐(27.5kg，产率：94％)。
实例4：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺·一水化物
Figure GDA0002570451820000231
在氮气氛下，在70℃下，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(593.4g)、48.7w/w％的氢氧化钾水溶液(730.6g)、4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(600.0g)、和二甲基亚砜(5.4L)的混合物搅拌21小时。在将3.0g的种晶引入该反应溶液中后，在55℃下添加含水丙酮(丙酮：3L，纯化水：6L)并且将其冷却至8℃，并且过滤沉淀出的沉积物。用含水的丙酮洗涤该沉积物，并且在60℃下，在减压下使用旋转蒸发仪来获得固体，从而获得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺·一水合物(862.7g，产率：94％)。
实例5：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺
Figure GDA0002570451820000232
在氮气氛下，在-20℃下，向4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺·一水合物(800g)、吡啶(524.8g)、和N,N-二甲基甲酰胺(8L)的混合物中添加氯甲酸苯酯(865.6g)并且搅拌一小时。另外，添加环丙胺(757.6g)并且在8℃下搅拌18小时。向该反应溶液中添加水(8L)，并且过滤沉淀出的沉积物。将该沉积物用含水的N,N-二甲基甲酰胺和乙酮进行洗涤，并且在减压下干燥所获得的固体从而获得标题化合物的粗制品(910g，产率：96％)。从1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(6250mL)和2-丙醇(10L)中结晶五百克的粗制品从而获得化合物(IV)(450g，产率：90％)。
纯度试验1
对于在实例2中所获得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品、依照专利文献1中所描述的生产方法获得的化合物(IV)、以及依照专利文献2、3、4、和5中所描述的生产方法获得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品，通过液相层析分析它们的纯度并各自进行比较。如表3所示，在实例2中产生的化合物(IV)的含量比依照专利文献1至5中所描述的生产方法获得的化合物(IV)的含量高，并且杂质的总含量较低。
结果示于表3中。
[表3]
Figure GDA0002570451820000241
a通过使用由实例2中获得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品进行测量
b通过使用由专利文献1(实例368)中所述的生产方法获得的化合物(IV)进行测量
c通过使用由专利文献2(参考实例3)、专利文献3(实例4)、专利文献4(生产实例3)和专利文献5(实例1a)中所述的生产方法获得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品进行测量
在表3中的面积％的计算如下进行。计算来源于在以下测量条件下所获得的样品的层析图中的峰的峰面积，将各峰的峰面积除以总面积从而将对应于杂质的峰图形的总和作为杂质总含量以及将对应于化合物(IV)的图形作为化合物(IV)的含量。
另外，在表3中的按质量计％的计算如下进行。首先，对于化合物(IV)的含量，通过使用由结晶所获得的化合物(IV)的标准品作为外部对照并且比较每个对应于标准品中以及样品中的化合物(IV)的峰的峰面积，计算样品中的化合物(IV)的含量。随后，为了补偿各杂质每单位质量的吸亮度的不同，在依照纯度试验2中所描述的程序鉴定各杂质并且合成各杂质的样品后，当化合物(IV)的吸亮度设为1时，测定各杂质的吸亮度(灵敏度是数)。然后，通过使用样品中杂质的峰面积和灵敏度是数，计算各杂质的质量(％)，并将检测到超过按质量计0.05％的杂质的总量作为杂质的总含量。
液相层析测量条件
检测器：紫外吸光计(测量波长：252nm)。
柱：YMC-Pack ProC18(YMC Inc.(维美希仪器公司))，内径：4.6mm，长度：15cm，填料粒径：3μm
柱温：恒温接近25℃
流动相：如表2所示，用线性梯度洗提具有以下组成的溶液A和溶液B。
溶液A：水/乙腈/70％高氯酸混合物(990:10:1，v/v/v)
溶液B：水/乙腈/70％高氯酸混合物(100:900:1，v/v/v)
流速：1.0mL/min
注射速率：10μL
样品架温度：恒温接近15℃
面积量程：45分钟
[表4]
时间(min) 在流动相中溶液B的比例(vol％)
0 15
35 40
42 100
45 100
45.01 15
55 停止
应注意在纯度试验1的测量条件下化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)的定量限(下限)各自按质量计为0.0020％(按质量计20ppm)、按质量计0.0020％(按质量计20ppm)、和按质量计0.0022％(按质量计22ppm)。
纯度试验2
在纯度试验1的测量条件下，比较化合物(A-1)、化合物(I)、化合物(C-1)、和化合物(IV)各自的保留时间。表5中所示的“相对保留时间”是指化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)相对于化合物(IV)的相对保留时间。即，将源于各化合物在纯度试验1的测量条件下所获得的层析图上的峰的保留时间除以通过注射化合物(IV)所获得的峰的保留时间所获得的值就是所描述的“相对保留时间”。
[表5]
化合物 相对保留时间
化合物(I) 0.74
化合物(A-1) 0.26
化合物(C-1) 1.86
在上述测量条件下，基于以下事实来鉴定各化合物：化合物在HPLC中的洗提时间与样品的洗提时间相对应。应注意分别合成各化合物的样品并且基于它们的1H-NMR和MS谱各自确定其化学结构。
化合物(C-1)：1-{2-氯-4-[(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基)氧基]苯基}-3-环丙基 脲
Figure GDA0002570451820000261
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.42(2H,m),0.66(2H,m),2.57(1H,dtt,J＝3,4,7Hz),4.05(3H,s),6.58(1H,d,J＝5Hz),7.20(1H,d,J＝3Hz),7.25(1H,dd,J＝3,9Hz),7.49(1H,d,J＝3Hz),7.58(1H,s),7.98(1H,s),8.28(1H,d,J＝9Hz),8.72(1H,s),8.73(1H,d,J＝5Hz)。
随后，对于实例2中所获得的化合物(IV)以及通过专利文献2、3、4、和5所获得的化合物(IV)，通过液相层析测量化合物(A-1)的含量。结果是，如表6所示，化合物(A-1)在由专利文献2、3、4、和5中所描述的生产方法获得的化合物(IV)中的含量按质量计为1311ppm，而在实例2中所获得的化合物(IV)中的含量降低至按质量计20ppm或更少。
[表6]
Figure GDA0002570451820000262
*通过使用来自反应溶液的沉淀出的粗制品进行各自的测量
**在专利文献2(参考实例3)、专利文献3(实例4)、专利文献4(生产实例3)以及专利文献5(实例1a)中所述的生产方法
对于实例2中所获得的化合物(IV)以及由专利文献1中所描述的生产方法获得的化合物(IV)，通过液相层析测量化合物(C-1)的含量。结果是，如表7所示，在由专利文献1中所描述的生产方法获得的化合物(IV)中化合物(C-1)的含量按质量计为3.37％，而在实例2中所获得的化合物(IV)中化合物(C-1)的含量降低至按质量计0.05％或更少。
[表7]
Figure GDA0002570451820000271
*通过使用由实例2中所获得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品进行测量
**通过使用由专利文献1(实例368)中所述的生产方法获得的化合物(IV)进行测量
纯度试验3
对于在实例3中所获得的化合物(IV)的甲磺酸盐，各自检测在以下测量条件A下的化合物(C-1)以及在以下测量条件B下的化合物(A-1)和化合物(I)。具体地，对于化合物(A-1)和化合物(I)，在以下条件下，通过外标法能够以良好的灵敏度进行测量，在外标法中使用制备自标准品的标准溶液。应注意在实例3中所获得的化合物(IV)的甲磺酸盐的纯度按质量计为99.3％。
液相层析测量条件
检测器：紫外吸光计(测量波长：252nm)。
柱：YMC-Pack ProC18(YMC Inc.(维美希仪器公司))，内径：4.6mm，长度：7.5cm，填料粒径：3μm
柱温：恒温接近40℃
流动相：如表8所示，用线性梯度洗提具有以下组成的溶液A和溶液B。
溶液A：水/乙腈/70％高氯酸混合物(990:10:1，v/v/v)
溶液B：水/乙腈/70％高氯酸混合物(100:900:1，v/v/v)
流速：1.0mL/min
注射速率：10μL
样品架温度：恒温接近15℃
面积量程：30分钟
[表8]
Figure GDA0002570451820000272
应注意在纯度试验3中的上述测量条件A下，化合物(C-1)的定量限(下限)按质量计为0.01％。
液相层析测量条件
检测器：紫外吸光计(测量波长：252nm)。
柱：YMC-Pack ProC18(YMC Inc.(维美希仪器公司))，内径：4.6mm，长度：7.5cm，填料粒径：3μm
柱温：恒温接近40℃
流动相：如表9所示，用线性梯度洗提具有以下组成的溶液A和溶液B。
溶液A：水/乙腈/70％高氯酸混合物(990:10:1，v/v/v)
溶液B：水/乙腈/70％高氯酸混合物(100:900:1，v/v/v)
流速：1.0mL/min
注射速率：5μL
样品架温度：恒温接近15℃
面积量程：13分钟
[表9]
Figure GDA0002570451820000281
应注意在测量条件B下化合物(I)和化合物(A-1)的定量限(下限)分别为按质量计7ppm和按质量计12ppm。
所获得各化合物的含量示于表10。
[表10]
杂质 含量
化合物(I) 按质量计52ppm
化合物(A-1) 按质量计≤12ppm
化合物(C-1) 按质量计≤0.05％
实例6
通过使用表1或表2中所示的化合物(IV)的甲磺酸盐并且使用D-甘露醇、沉淀碳酸钙、低取代羟丙基纤维素、结晶纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉，以及类似物，生产4-mg胶囊和10-mg胶囊的胶囊剂。应注意“4-mg胶囊”是指包含4mg化合物(IV)在该胶囊内的胶囊。颗粒剂的质量，即胶囊的含量，为100mg每胶囊。在生产胶囊时，相对于胶囊的总质量，化合物(I)的含量(按质量计％)(也称作“初始含量”)示于表11中。
[表11]
Figure GDA0002570451820000291
通过使用在5、6、或7批中用化合物(IV)的甲磺酸生产的化合物(IV)的4-mg和10-mg胶囊(颗粒剂的质量，即胶囊的含量，为100mg每胶囊)，进行加速试验(40℃/75％RH，PTP(模塑材料：铝复合薄膜(聚酰胺/铝/聚氯乙烯)，盖子材料：铝箔))和长期储存试验(25℃/60％RH，PTP(模塑材料：铝复合薄膜(聚酰胺/铝/聚氯乙烯)，盖子材料：铝箔))。
在关于4-mg和10-mg胶囊的加速试验中，相比于起始含量，化合物(I)的含量分别增加至多按质量计0.02％和按质量计0.01％。另外，相比于起始含量，在24个月的长期储存试验中化合物(I)的含量略有增加。在长期储存试验中化合物(I)含量的增加小于定量限的有效数字，并且确切地为按质量计0.003％至按质量计0.004％。通过液相层析进行在这些胶囊中的化合物(I)含量的测量(检测限(下限)：按质量计0.0020％)，并且该定量限(下限)按质量计为0.01％。

Claims (7)

1.一种用于生产由化学式(IV)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000011
或其盐的方法，该方法包括：
步骤B，允许由化学式(I)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000012
或其盐与由化学式(II-A)所表示的化合物在碱和水的存在下进行反应
Figure FDA0003042295280000013
其中R1是可以含有一至三个可以是相同的或不同的并选自下组的取代基的苯基，该组由以下各项组成：卤素原子、甲基基团、甲氧基基团、和硝基基团；并且X是氯原子，
从而获得由化学式(III)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000014
其中R1是与如上所述的相同的基团，以及
步骤C，在允许步骤B中所获得的由化学式(III)所表示的化合物无需分离地与环丙胺进行反应之后，通过向反应溶液中引入水性有机溶剂沉淀并分离由化学式(IV)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000021
或其盐。
2.用于生产由化学式(IV)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000022
或其盐的方法，该方法包括：
步骤A，在碱的存在下允许由化学式(A-1)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000023
与由化学式(A-2)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000024
或其盐进行反应后，通过向该反应溶液中引入水性有机溶剂从该反应溶液中沉淀并分离由化学式(I)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000025
或其盐，
步骤B，在碱和水的存在下允许在步骤A中获得的由化学式(I)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000031
或其盐与由化学式(II-A)所表示的化合物进行反应
Figure FDA0003042295280000032
其中R1是可以含有一至三个可以是相同的或不同的并选自下组的取代基的苯基，该组由以下各项组成：卤素原子、甲基基团、甲氧基基团、和硝基基团；并且X是氯原子，
从而获得由化学式(III)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000033
其中R1是与如上所述的相同的基团，以及
步骤C，在允许步骤B中所获得的由化学式(III)所表示的化合物无需分离地与环丙胺进行反应之后，通过向反应溶液中引入水性有机溶剂沉淀并分离由化学式(IV)所表示的化合物
Figure FDA0003042295280000034
或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，进一步包括步骤D，从而将在步骤C中所获得的由化学式(IV)所表示的化合物转化为由化学式(IV)所表示的化合物的盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤D中所获得的盐是甲磺酸盐。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中由化学式(II-A)所表示的化合物是氯甲酸苯酯。
6.根据权利要求3所述的方法，其中由化学式(II-A)所表示的化合物是氯甲酸苯酯。
7.根据权利要求4所述的方法，其中由化学式(II-A)所表示的化合物是氯甲酸苯酯。
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