KR20050117533A - 디페닐에틸렌 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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조지 더블유. 뮬러
파리보우르즈 페이반디
링 에이치. 장
마이클 제이. 로바지
로저 첸
혼-와 맨
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셀진 코포레이션
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Abstract

본 발명은 디페닐에틸렌 화합물, 및 디페닐에틸렌 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 각종 질환 및 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 1종 이상의 디페닐에틸렌 화합물을 투여함으로써 각종 질병 및 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암 또는 면역 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 1종 이상의 디페닐에틸렌 화합물을 투여함으로써 암 또는 면역 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1종 이상의 디페닐에틸렌 화합물을 포함하는 제조품 및 키트에 관한 것이다.

Description

디페닐에틸렌 화합물 및 그의 용도{Diphenylethylene Compounds and Uses Thereof}
본 출원은 2003년 3월 5일 출원된 미국 가출원 제60/452,460호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
1 발명의 분야
본 발명은 디페닐에틸렌 화합물 및 디페닐에틸렌 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 다양한 질환 및 장애의 예방 또는 치료를 요하는 대상체에게 1종 이상의 디페닐에틸렌 화합물을 투여하여 상기 질환 및 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 암 또는 염증성 장애의 예방 또는 치료를 요하는 대상체에게 1종 이상의 디페닐에틸렌 화합물을 투여하여 상기 암 또는 염증성 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 페닐기들 중 하나가 헤테로사이클로 치환된 특정 화합물에 관한 것이다.
2 발명의 배경
2.1 미세관
진핵 세포의 세포골격은 마이크로필라멘트, 미세관 및 중간체 필라멘트의 광범위한 망상구조로 구성된다. 미세관은 유사분열에서 중요한 역할을 한다. α-, β-, 및 γ-튜불린 서브유닛은 미세관을 형성하는 역할을 하는 진핵 세포골격 단백질이다. 미세관은 미세관 축을 따라 말단 대 말단으로 연결된, α,β-튜불린 헤테로이량체로 이루어진 중공 실린더이다. γ-튜불린은 미세관 조직화에 관여한다. 미세관이 일단 형성되면, 미세관은 튜불린 이량체가 미세관의 한 말단에 지속적으로 부가되고 반대쪽 말단으로부터 제거되는 평형으로 존재한다. 상기 평형은 미세관 길이의 조절을 가능케 하며, 이러한 조절은 미세관이 세포에서 다수의 기능을 수행하는데 있어서 필수적이다.
세포 분열 동안, 미세관은 딸 염색체 세트를 각각의 개별 딸세포로 전달하는 역할을 한다. 구체적으로, 전기 동안, 핵내의 DNA가 복제되며, 두 세트의 유전 물질이 딸 염색체의 개별 세트로 조직화된다. 전기 말기로 진행하면서, 미세관은 분열하는 모세포의 각 말단의 중심체로부터 두개의 동일한 염색체 세트를 향해 성장한다. 이와 같이 성장하는 미세관 다발은 유사분열 방추사로 공지된 구조를 형성한다. 전중기(prometaphase) 동안, 미세관들은 서로 부착하여 염색체가 되며, 후기로의 진입시에 미세관이 불안정해지면서 단축되어, 분열하는 세포의 양쪽 말단에서 딸 염색체를 각각의 딸세포로 끌어당긴다. 따라서, 미세관은 세포 분열 과정에 밀접하게 관여한다.
2.2 암 및 종양성 질환
현재, 암 요법은 환자에서 종양성 세포를 제거하기 위한 수술, 화학요법 및(또는) 방사선 처리를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, "Principles of Cancer Patient Management", in Scientific American: Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 이러한 방법들은 모두 환자에게 상당한 장애를 일으킨다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금기시될 수 있거나 또는 환자에게 허용되지 않을 수 있다. 추가로, 수술에 의해서는 종양성 조직을 완전히 제거하지 못할 수 있다. 방사선 요법은 방사선 조사된 종양성 조직이 방사선에 대해 정상 조직보다 더 높은 민감성을 나타내는 경우에만 효과적이며, 방사선 요법은 흔히 심각한 부작용을 유발한다. (Id.)
화학요법의 경우, 종양 질환의 치료에 이용가능한 다양한 화학요법제가 존재한다. 화학요법제의 구체적인 예로는 튜불린을 표적화(예를 들어, 튜불린 중합 또는 안정성 또는 튜불린 안정성을 억제)하거나 미세관을 표적화하는 약물, 예를 들어 콜히친 (미도우 서프론(meadow suffron)으로부터 추출한 알칼로이드), 빈카 알칼로이드 (예, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈) 및 탁산 (예, 파클리탁셀(탁솔 (Taxol; 등록상표)) 및 도세탁셀(탁소테레(Taxotere; 등록상표))을 들 수 있다. 콜히친은 콜히친 부위로서 알려진 단일 고-친화성 결합 부위에서 튜불린 헤테로이량체에 결합함으로써 세포독성 효과를 발휘한다. 이러한 결합은 이량체 구조의 변형을 유도하며, 이량체가 미세관으로 조립되는 것을 방해한다. 콜히친 결합 부위는 포도필로톡신, 스테가나신, 칼콘, 노코다졸 및 TN-16을 비롯하지만 이에 한정되지 않는 다양한 분자 구조 군에 대한 친화성을 나타낸다. 급속하게 분열하는 세포, 예를 들어 암 세포를 콜히친에 노출시키면 유사분열 방추사가 사라지며 세포 주기의 M 기에서 세포가 차단되어, 결국 세포가 사멸된다. 빈카 알칼로이드는 빈카 알칼로이드 결합 부위로서 공지된 β-튜불린 상의 부위에 결합함으로써 튜불린 이량체의 안정성이 소실된다. 이어서, 독성 이량체가 미세관 중합체에 혼입됨으로써 미세관의 추가 성장을 방지할 수 있다. 탁산은 원상태 미세관의 튜불린 서브유닛에 직접 결합하며, 해중합 또는 안정성을 억제한다. 분열하는 세포가 후기로 진입하는 경우, 안정화된 미세관은 수축하지 못하여 딸 염색체의 각 세트를 각각의 딸세포로 끌어당길 수 없다. 따라서, 세포 분열이 일어날 수 없으며, 세포는 세포 주기의 M 기에서 차단되어, 결국 아폽토시스가 일어난다.
다양한 화학요법제를 이용할 수 있지만, 종래의 화학요법은 많은 단점을 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, "Principles Of Cancer Patient Management" in Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10] 참조). 거의 모든 화학요법제는 독성이며, 화학요법은 심각한 오심, 골수억제, 면역억제 등을 비롯하여 상당하며 종종 위험한 부작용을 유발할 수 있다. 추가로, 다수의 종양 세포가 화학요법제에 내성이거나 또는 다중-약물 내성을 통해 화학요법제에 내성을 발생시킨다. 따라서, 당업계에서는 부작용이 최소이거나 전혀 없는, 암 또는 종양 질환의 치료에 유용한 신규 화합물, 조성물 및 방법이 절실한 실정이다. 추가로, 증가된 특이성 및 감소된 독성을 갖는 암-세포-특이적 요법을 제공하는 암 치료법이 요망된다.
2.3 염증성 장애
염증은 숙주 방어 및 면역-매개성 질환의 진행에서 중요한 역할을 한다. 염증성 반응은 손상 (예, 외상, 허혈증 및 외부 입자)에 대한 반응에서 화학적 매개자 (예, 사이토킨 및 프로스타글란딘) 및 염증성 세포 (예, 백혈구)를 포함하는 복잡한 일련의 반응에 의해 개시된다. 염증성 반응은 혈액 흐름 증가, 모세혈관 투과성 증가 및 대식 세포 유입을 특징으로 한다. 이러한 반응은 손상 부위 또는 감염 부위에서 부종, 발적, 온기 (열 패턴 변화) 및 고름 형성을 일으킨다.
사이토킨 및 프로스타글란딘은 염증성 반응을 조절하며, 정렬된 자가-제한적 일련의 반응에서 혈액 또는 영향받은 조직으로 방출된다. 이러한 사이토킨 및 프로스타글란딘의 방출은 손상 부위 또는 감염 부위로의 혈액 흐름을 증가시키며, 발적 및 온기를 일으킬 수 있다. 이러한 화학물질의 일부가 체액을 조직으로 누출시켜 부종을 일으킨다. 이 보호 과정은 신경을 자극하며 동통을 유발할 수 있다. 이러한 변화가 관련 부위에서 제한된 기간 동안 일어나는 경우 신체에 유리하다.
염증성 반응에서 체액성 및 세포성 면역 요소들 사이의 복잡하고 균형을 잘 이룬 상호작용은 유해 물질을 제거할 수 있으며 손상된 조직의 수복을 개시할 수 있다. 이와 같이 복잡하게 균형을 이룬 상호작용이 방해받게 되는 경우, 염증성 반응은 정상 조직에 상당한 손상을 일으킬 수 있으며, 반응을 개시한 본래의 상해 원인보다 더 해로울 수 있다. 조절되지 않은 염증성 반응의 이러한 경우에서, 조직 손상 및 기관 기능장애를 방지하기 위해서는 임상적 개입이 필요하다. 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론(Crohn's) 질환, 천식, 알레르기 또는 염증성 장질환과 같은 질환은 만성 염증을 특징으로 한다.
염증성 장애에 대한 현재의 치료는 증상에 대한 약물처치 및 증상을 억제하기 위한 면역억제제를 포함한다. 예를 들어, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 톨메틴, 술린닥, 메클로페나메이트 나트륨, 피록시캄, 플루비프로펜, 디클로페낙, 옥사프로진, 나부메톤, 에토돌락 및 케토프로펜은 진통 및 항염증성 효과를 갖는다. 그러나, NSAID는 질환의 진행을 변경할 수 없는 것으로 여겨진다 [Tierney et al. (eds), Current Medical Diagnosis ＆ Treatment, 37 ed., Appleton ＆ Lange (1998), p793]. 게다가, NSAID는 흔히 위장관 부작용을 일으키고, 하부 장관에 영향을 주어 천공을 유발하거나 또는 염증성 장질환을 악화시키고, 신장 독성을 나타내며, 출혈 시간을 연장시킨다. 코르티코스테로이드는 통상적으로 염증성 증상을 억제하는데 사용되는 다른 약물 군이다. 코르티코스테로이드는 NSAID와 유사하게 질환의 자연적인 진행을 변화시키지 않으며, 따라서 약물이 중단되면 활성 질환의 임상 소견이 통상적으로 재발한다. 연장된 코르티코스테로이드 요법으로부터 발생되는 바람직하지 못한 반응(예, 골다공증, 감염 위험 증가, 식욕 증가, 고혈압, 부종, 소화 궤양, 정신병)의 심각한 문제는 코르티코스테로이드 요법의 장기간 이용을 크게 제한한다.
또한, 저투여량의 면역억제제, 예를 들어 세포독성제는 염증성 장애의 치료에 통상적으로 사용된다. 예를 들어, 엽산의 길항제인 메토트렉세이트는 건선, 류마티스성 관절염 및 기타 염증성 질환의 치료에서 흔히 사용된다. 메토트렉세이트는 다른 세포독성제와 유사하게, 흔히 구내염, 홍반, 탈모증, 오심, 구토, 설사, 및 주요 기관, 예를 들어 신장 및 간에 대한 손상을 유발한다. 면역억제제를 장기간 사용하면 환자는 일반적으로 감염에 대한 방어력을 상실한다.
염증성 장애에 대한 새로운 치료법이 지속적으로 모색되고 있다. 구체적으로, 현재 사용되는 약물의 투여량 및(또는) 투여 빈도를 감소시키거나 또는 현재 사용되는 치료를 보다 효과적으로 만드는 새로운 치료법이 지속적으로 모색되고 있다.
2.4 중추신경계 장애
중추신경계 장애는 상이한 경중도를 갖는 집단의 넓은 범위에 영향을 준다. 일반적으로, 이러한 장애 종류의 한가지 중요한 특징은 기존의 기능 수준에 비해 현저한 악화를 나타내는 상당한 인지 또는 기억 손상을 포함한다. 예를 들어, 치매는 상당한 기억 결핍을 비롯한 여러가지 인지 장애를 특징으로 하며, 단독으로 나타나거나 또는 약간만을 거명하면 알츠하이머병(Alzheimer disease), 파킨슨병(Parkinson disease), 헌팅톤(Huntington) 질환 및 다발성 경화증을 비롯한 다양한 질환의 근본적인 독특한 특징일 수 있다. 다른 중추신경계 장애로는 섬망(delerium), 또는 짧은 기간 동안 일어나는 의식 혼란, 및 기억상실 장애, 또는 다른 중추신경계 장애의 부재시 일어나는 신중한 기억 손상을 들 수 있다.
3 발명의 개요
본 발명은 신규 화합물, 신규 제약 조성물, 및 다양한 장애의 예방, 치료 또는 관리에서 상기 화합물 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 1998년 2월 19일 공개된 PCT 국제 공개 제WO 98/06692호 (예를 들어, 제6면 4행 내지 제7면 29행 참조) 및 1999년 7월 22일 허여된 미국 특허 제5,929,117호 (예를 들어, 컬럼 4의 45행 내지 컬럼 5의 38행 참조)(상기 각 문헌은 전체 개시내용이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 것들을 비롯하여 선행 기술에 개시된 화합물에 관한 새로운 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 PCT 국제 공개 제WO 98/06692호 및 미국 특허 제5,929,117호에 개시된 여러 면역치료 화합물을 사용하는 종래 또는 현재 이용되는 암 요법에 대해 난치성이거나 또는 비반응성인 암을 포함하는 암을 예방, 관리 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I 내지 X의 화합물 및 하기 표 1에 기재된 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(R1, R4, R5 및 X는 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물(R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물(R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, Rc 및 Rd는 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물(R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rc 및 Rd는 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물(R1, R2, R3, R4, R5, R6, R16, R17, Ra, Rb, Rc, Rd 및 n은 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물(R11, R12, R13, R14 및 R15는 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물(R11, R12, R13, R14 및 R15는 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물(R11, R12, R13, R14 및 R15는 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물(R11, R12, R13, R14 및 R15는 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 특히 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물의 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 예방 또는 치료 제제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 상기 예방 또는 치료 제제는 이상 혈관신생, 중추 신경계 질병, 증식성 질병, 염증성 질병과 관련이 있거나 이를 특징으로 하는 질환 또는 질병, 포스포디에스테라제 IV ("PDE4") 활성의 억제 및(또는) 튜불린 중합 또는 안정성의 억제에 의해 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 질환 또는 질병, 또는 그의 하나 이상의 징후의 예방, 치료 또는 완화에 유용한 것으로 공지되거나, 그에 사용된 적이 있거나, 현재 사용되고 있는 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 혈관 표적화제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 세포와 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 튜불린 중합 또는 안정성을 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포와 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 튜불린 중합 또는 안정성 및 PDE4 활성을 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포와 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, PDE4 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 종양과 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 혈관구조의 기능을 표적화, 차단 또는 파괴하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 종양과 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 혈관의 내피를 표적화, 차단 또는 파괴하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 종양과 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 이미 존재하는 종양 혈관을 폐색시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 종양 세포와 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 종양 세포와 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 세포에서 급성 혈관 붕괴를 일으키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포와 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 혈관 억제를 통해 혈관신생을 차단하는 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관신생의 억제 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 예방 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 증식성 질병 또는 염증성 질병, 또는 그의 하나 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 완화시키는데 효과적으로 사용되거나 그런 것으로 공지된, 본 발명의 화합물 이외의 예방 또는 치료 유효량의 1종 이상의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질병 또는 염증성 질병, 또는 그의 하나 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 예방 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 중추 신경계 질병 또는 그의 하나 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 완화시키는데 효과적으로 사용되거나 그런 것으로 공지된, 본 발명의 화합물 이외의 예방 또는 치료 유효량의 1종 이상의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질병 또는 그의 하나 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 예방 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 증식성 질병 또는 염증성 질병 또는 그의 하나 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 완화시키는데 효과적으로 사용되거나 그런 것으로 공지된, 본 발명의 화합물 이외의 예방 또는 치료 유효량의 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 콜히친, 탁솔 또는 빈카 알칼로이드)와 함께 투여하는 것을 포함하는, 튜불린 결합제 (예를 들어, 콜히친, 탁솔 또는 빈카 알칼로이드)에 내성인 암 또는 그의 하나 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
3.1 용어 및 약어
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬, -O-저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬-시클로알킬, -O-벤질, -O-저급 알킬-벤질의 화학식을 갖는 화합물을 나타내고, 여기서 알킬, 저급 알킬 및 시클로알킬은 하기 정의된 바와 같다. 대표적인 -O-저급 알킬기로는 -O-메틸, -O-에틸, -O-n-프로필, -O-n-부틸, -O-n-펜틸, -O-n-헥실, -O-n-헵틸, -O-n-옥틸, -O-이소프로필, -O-sec-부틸, -O-이소부틸, -O-tert-부틸, -O-이소펜틸, -0-2-메틸부틸, -0-2-메틸펜틸, -0-3-메틸펜틸, -0-2,2-디메틸부틸, -0-2,3-디메틸부틸, -0-2,2-디메틸펜틸, -0-2,3-디메틸펜틸, -0-3,3-디메틸펜틸, -0-2,3,4-트리메틸펜틸, -0-3-메틸헥실, -0-2,2-디메틸헥실, -0-2,4-디메틸헥실, -0-2,5-디메틸헥실, -0-3,5-디메틸헥실, -0-2,4-디메틸펜틸, -0-2-메틸헵틸, -0-3-메틸헵틸, -O-비닐, -O-알릴, -O-1-부테닐, -0-2-부테닐, -O-이소부틸레닐, -O-1-펜테닐, -0-2-펜테닐, -0-3-메틸-1-부테닐, -0-2-메틸-2-부테닐, -0-2,3-디메틸-2-부테닐, -O-1-헥실, -0-2-헥실, -0-3-헥실, -O-아세틸레닐, -0-프로피닐, -0-1-부티닐, -0-2-부티닐, -0-1-펜티닐, -0-2-펜티닐 및 -O-3-메틸-1-부티닐이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 대표적인 -O-시클로알킬기로는 -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, -O-시클로헵틸, -O-시클로옥틸, -O-시클로노닐 및 -O-시클로데실이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 대표적인 -O-저급 알킬-시클로알킬기의 예로는 -O-CH2-시클로프로필, -O-CH2-시클로부틸, -O-CH2-시클로펜틸, -O-CH2-시클로헥실, -O-CH2-시클로헵틸, -O-CH2-시클로옥틸, -O-CH2-시클로노닐, -O-CH2-시클로데실, -O-(CH2)2-시클로프로필, -O-(CH2)2-시클로부틸, -O-(CH2)2-시클로펜틸, -O-(CH2)2-시클로헥실, -O-(CH2)2-시클로헵틸, -O-(CH2)2-시클로옥틸, -O-(CH2)2-시클로노닐 및 -O-(CH2)2-시클로데실이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소를 나타낸다. 대표적인 직쇄 알킬기의 예로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐, -n-데실, -n-운데실, -n-도데실, -n-트리데실, -n-테트라데실, -n-펜타데실 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니고, 분지쇄 알킬기의 예로는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2,3,4-트리메틸펜틸, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 3,5-디메틸헥실, 2,4-디메틸펜틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니고, 불포화 알킬의 예로는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 2-이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 비환형 탄화수소를 나타낸다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 알케닐의 예로는 -비닐, -알릴, -1부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 비환형 탄화수소를 나타낸다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 -(C2-C10)알키닐로는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 알키닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체" 및 "항체들"은 모노클로날 항체, 다중특이적 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 카멜라이즈드(camelised) 항체, 키메릭 항체, 단일 도메인 항체, 단일 쇄 Fvs (scFv), 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 디술파이드-연결된 Fvs (sdFv), 및 항이디오토픽 (항-Id) 항체 (예를 들어, 본 발명의 항체에 대한 항-Id 항체), 및 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 나타낸다. 특히, 항체는 면역글로불린 분자, 예를 들어 항원 결합 부위를 갖는 분자를 포함한다. 면역글로불린 분자는 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 카르보시클릭 방향족기를 나타낸다. 아릴기의 예로는 페닐, 벤질, 나프틸 및 안트라세닐이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 불포화 비방향족 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 대표적인 C3-C8 시클로알킬기로는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로펜타디에닐, -시클로헥실, -시클로헥세닐, -1,3-시클로헥사디에닐, -1,4-시클로헥사디에닐, -시클로헵틸, -1,3-시클로헵타디에닐, -1,3,5-시클로헵타트리에닐, -시클로옥틸 및 -시클로옥타디에닐이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 용어 "시클로알킬"은 또한 -저급 알킬-시클로알킬을 포함하며, 여기서 저급 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. -저급 알킬-시클로알킬기의 예로는 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로펜타디에닐, -CH2-시클로헥실, -CH2-시클로헵틸 및 -CH2-시클로옥틸이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "화합물" 및 "본 발명의 화합물"은 상호교환되어 사용되어 본원에 구체적으로 또는 일반적으로 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 나타낸다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 표 1에 정의된 것, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 1998년 2월 19일에 공개된 PCT 국제 공보 제WO 98/06692호 (예를 들어, 제6면 제6행 내지 제7면 제11행의 화학식 I, 및 실시예 1 내지 30) 및 1999년 7월 22일 허여된 미국 특허 제5,929,117호 (예를 들어, 제4단 제45행 내지 제5단 제37행의 화학식 I, 및 실시예 1 내지 34)에 개시된 것을 포함하며, 이들 각 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 화학식 X의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "장애" 및 "질환"은 상호교환되어 사용되어 대상체의 증상을 나타낸다. 특정 증상은 하나 이상의 장애를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 증상은 비암성 증식성 장애 및 염증성 장애 둘다를 특징으로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 증식성 장애는 암이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생, 중추 신경계 장애, 증식성 질병을 특징으로 하는 장애, 또는 염증을 특징으로 하는 장애 (즉, 염증성 장애)) 또는 그의 하나 이상의 징후의 중증도 또는 지속도를 감소 또는 완화시키는데, 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생, 증식성 장애 또는 염증성 장애를 특징으로 하는 장애)을 사전 예방하는데, 장애 (예를 들어, 증식성 장애 또는 염증성 장애)의 퇴보를 일으키는데, 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생, 증식성 장애 또는 염증성 장애를 특징으로 하는 장애)과 연관된 하나 이상의 징후의 재발, 유발 또는 발병을 예방하는데, 또는 또다른 치료제의 예방 또는 치료 효과를 향상 또는 개선시키는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 암의 치료와 관련한 유효량은 암 세포의 증식을 억제 또는 감소시키거나, 종양 세포의 전파 (전이)를 억제 또는 감소시키거나, 암과 연관된 하나 이상의 징후의 발병, 유발 또는 진행을 억제 또는 감소시키거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 종양 세포를 사멸시키는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 종양 혈관계를 공격하여, 혈액 및(또는) 산소를 종양에 공급하는 것을 차단하는 양이다. 바람직하게는, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 포스페이트 완충된 염수 ("PBS")와 같은 대조군 또는 위약에 비해 암세포의 증식 또는 종양의 크기를 5％ 이상, 바람직하게는 10％ 이상, 15％ 이상, 20％ 이상, 25％ 이상, 30％ 이상, 35％ 이상, 40％ 이상, 45％ 이상, 50％ 이상, 55％ 이상, 60％ 이상, 65％ 이상, 70％ 이상, 75％ 이상, 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상, 또는 99％ 이상 억제 또는 감소시킨다. 또다른 실시양태에서, 염증과 관련된 유효량은 관절, 기관 또는 조직의 염증을 감소시키는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 바람직하게는, 유효량의 본 발명의 화합물은 포스페이트 완충된 염수와 같은 대조군 또는 위약에 비해 관절, 기관 또는 조직의 염증을 5％ 이상, 바람직하게는 10％ 이상, 15％ 이상, 20％ 이상, 25％ 이상, 30％ 이상, 35％ 이상, 40％ 이상, 45％ 이상, 50％ 이상, 55％ 이상, 60％ 이상, 65％ 이상, 70％ 이상, 75％ 이상, 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상, 또는 99％ 이상 감소시킨다. 또다른 실시양태에서, 건선의 치료와 관련된 유효량은 바람직하게는 인간의 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI) 점수를 20％ 이상, 35％ 이상, 30％ 이상, 40％ 이상, 45％ 이상, 50％ 이상, 55％ 이상, 60％ 이상, 65％ 이상, 70％ 이상, 75％ 이상, 80％ 이상, 또는 85％ 이상 감소시키는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 건선의 치료와 관련된 유효량은 바람직하게는 인간의 전체 평가 점수(global assessment score)를 25％ 이상, 35％ 이상, 30％ 이상, 40％ 이상, 45％ 이상, 50％ 이상, 55％ 이상, 60％ 이상, 65％ 이상, 70％ 이상, 75％ 이상, 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 또는 95％ 이상 개선시키는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 치료 유효량의 본 발명의 화합물의 예는 하기 섹션 4.4.5에서 제공된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 0, S 및 N로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 독립적으로 교체된 방향족 또는 비방향족 시클로알킬을 나타낸다. 헤테로사이클의 대표적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 코우마리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리도닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, (1,4)-디옥산, (1,3)-디옥솔란, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴 및 테트라졸릴이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클은 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클은 또한 임의의 고리 원자에서 (즉, 헤테로사이클릭 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자에서) 결합될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합"은 하나 이상의 치료제 (예를 들어, 1종 이상의 예방 및(또는) 치료 제제)를 이용하는 것을 나타낸다. 용어 "조합"의 사용은 치료제 (예를 들어, 예방 및(또는) 치료 제제)를 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생, 증식성 장애 또는 염증성 장애를 특징으로 하는 장애)을 가진 대상체에게 투여하는 순서를 제한하지는 않는다. 제1 치료제 (예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 예방 또는 치료 제제)는 제2 치료제 (예를 들어, 항염증제 또는 항혈관신생제와 같은 예방 또는 치료 제제)의 투여 이전에 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전에), 동시에, 또는 이후에 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후에) 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생, 증식성 장애 또는 염증성 장애를 특징으로 하는 장애)을 가진 대상체에게 투여될 수 있다.
화합물, 예컨대 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "단리된"은 화학 전구체, 화학적으로 합성된 경우 기타 화학물질 또는 기타 이성질체가 실질적으로 없는 화합물을 말한다. 구체적인 실시양태에서, 화합물은 기타 상이한 화합물들 (예를 들어, 기타 이성질체)이 60％, 65％, 75％, 80％, 85％, 90％, 95％ 또는 99％ 없다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 단리된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소를 말한다. 대표적인 직쇄 저급 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸 및 -n-옥틸을 포함하나 이로써 제한되지 않고; 분지쇄 저급 알킬 기는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2,3,4-트리메틸펜틸, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 3,5-디메틸헥실, 2,4-디메틸펜틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸을 포함하나 이로써 제한되지 않고, 불포화된 C1-C8 알킬은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐,- 2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, -아세틸렌닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1 부티닐을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "저급 히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 본원에 기재한 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 대표적인 저급 히드록시알킬 기는 -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)4OH, -(CH2)5OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)(CH2)2CH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3 등을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본원에 기재한 기를 "치환 또는 비치환"으로 표현한 경우, 치환된 경우, 이들은 화합물의 목적하는 활성에 반대되는 효과를 미치지 않는 임의의 목적하는 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기의 예는 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서의 기 뿐 아니라 할로겐 (예를 들어, 클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; C2 -6 알키닐; 히드록실; C1 -6 알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 티오카르보닐; 술포닐; 술폰아미도; 케톤; 알데리드; 에스테르; 아세틸; 아세톡시; 카르바모일; 산소 (=O); 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸); 치환된 아미노아실 및 아미노알킬; 모노시클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리시클릭일 수 있는 카르보시클릭 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 또는 모노시클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리시클릭일 수 있는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐); 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 모노시클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리시클릭 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐); 아미노 (1급, 2급 또는 3급); o-저급 알킬; o-아릴, 아릴; 아릴-저급 알킬; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3이며; 또한 이러한 잔기는 임의로 융합된 고리 구조 또는 브릿지, 예를 들어 -OCH2O- 또는 -O-저급 알킬-O-에 의해 치환될 수 있다. 이들 치환기는 이러한 기들로부터 선택된 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 저급 알킬 기 (예를 들어, 메틸렌)가 치환된 경우, 이는 자연 발생적인 아미노산의 측쇄로 치환된다.
본 발명의 다양한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 거울상이성질체의 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 용도 뿐 아니라 이들 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체의 동일거나 동일하지 않은 양을 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물 중에 사용할 수 있다. 이들 이성질체를 표준 기술, 예컨대 키랄 컬럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 비대칭적으로 합성하거나 분할할 수 있다. 예를 들어 쟈크스, 제이. (Jacques, J.) 등의 문헌 [Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; 윌렌, 에스. 에이취. (Wilen, S. H.) 등의 문헌 [Tetrahedron 33: 2725 (1977)]; 엘리엘, 이. 엘. (Eliel, E. L.)의 문헌 [Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 윌렌, 에스. 에이취.의 문헌 [Tables of Resolving Agents 및 Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참고한다.
또한, 본 발명의 화합물은 E 및 Z 이성질체, 이의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이의 혼합물을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 이성질체 모두로서 단리된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 E 및 Z 이성질체의 혼합물이다.
달리 지시하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미하며, 상기 화합물의 다른 입체이성질체 또는, 다른 하나의 기하 이성질체가 실질적으로 없는 하나의 기하 이성질체 (예를 들어, 이중 결합에 대한 기하 이성질체)가 실질적으로 없다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 본 발명의 입체이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 조성물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 두개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물은 화합물의 다른 하나의 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. E/Z 이성질체성을 생성할 수 있는 이중 결합을 갖는 본 발명의 입체이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 조성물은 E/Z 이성질체의 하나가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 80 중량％ 이상, 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 20 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 90 중량％ 이상, 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 10 중량％ 미만, 보다 더 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 95 중량％ 이상, 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 5 중량％ 미만, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 97 중량％ 이상, 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 3 중량％ 미만 포함한다. 달리 지시하지 않는 한 본원에 사용된 용어 "입체적으로 강화된"은 본 발명의 화합물의 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 60 중량％ 이상, 바람직하게는 약 70 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 본 발명의 화합물의 하나의 입체이성질체 또는 E/Z 이성질체를 약 80 중량％ 이상 포함한 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 의미한다. 달리 지시하지 않는 한 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 본 발명의 입체적으로 순수한 화합물 또는 이의 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "입체이성질체적으로 강화된"은 하나의 키랄 중심을 갖는 본 발명의 입체이성질체적으로 강화된 화합물 또는 이의 조성물을 의미한다.
구조 또는 구조의 일부의 입체화학성이 예를 들어 볼드체 또는 사선으로 지시되지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 유의해야 한다.
본원에 사용된 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환이 치료된 것이 아닌, 대상체에게 유래된 치료법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)으로터의 유리한 효과를 말한다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 하나 이상의 치료법 (예를 들어, 하나 이상의 예방제 또는 치료제)을 투여하여 장애 또는 이의 증상의 진행 또는 악화를 막도록 상기 질환 또는 이의 증상을 "관리"한다.
본원에 사용된 용어 "비반응성" 및 "난치성"은 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애)와 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 임상적으로 충분하지 않은 상기 장애를 위해 현재 사용가능한 치료법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)으로 치료된 환자를 설명한다. 전형적으로, 이러한 환자는 중증의 지속적으로 활성인 질환을 앓고 있고, 이들 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애)와 관련된 증상을 개선하는 추가 치료법을 필요로 한다.
본원에서 사용된 문구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 염 또는 무기 염을 말한다. 바람직한 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 염은 또다른 분자의 포함물, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 그 밖의 반대이온을 포함할 수 있다. 반대이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 잔기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 중에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중으로 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 부분인 경우는 다중 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및(또는) 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합을 말한다. 제약상 허용되는 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 수화물"은 공유결합이 아닌 분자간 힘으로 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 말한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 치료법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 또는 치료법들의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제들의 조합)의 투여로 대상체에서의 장애 또는 장애의 하나 이상의 증상의 재발, 개시 또는 발전의 예방을 말한다.
본원에 사용된 문구 "예방 유효량"은 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애) 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 발전, 재발 또는 개시를 예방하거나 또다른 치료법 (예를 들어, 또다른 예방제)의 예방적인 효과(들)을 개선하거나 향상하는데 충분한 치료법 (예를 들어, 예방제)의 양을 말한다. 화합물의 예방 유효량의 예는 하기 부분 4.4.5에 제공한다.
본원에 사용된 문구 "부작용"은 치료법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 목적하고, 반대되는 효과를 포함한다. 부작용은 항상 목적하지 않으나, 목적하지 않은 부작용은 반드시 반대되지는 않는다. 치료법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)으로부터의 반대되는 효과는 해롭거나, 불편하거나 또는 위험할 수 있다. 부작용은 발열, 오한, 기면, 위장관 독성 (예컨대, 위 및 장 궤양화 및 미란), 오심, 구토, 신경독성, 신독성, 신장 독성 (예컨대, 신유두 괴사 및 만성 간질성 신염과 같은 상태), 간 독성 (예컨대, 혈청 간 효소 수준 증가), 골수중독증 (예컨대, 백혈구감소증 , 골수억제, 혈소판감소증 및 빈혈), 구내 건조, 금속미, 소화 지연, 쇠약, 졸림, 통증 (예컨대, 근육통, 골통 및 두통), 탈모, 무력증, 현기증, 외각 피라밋 증상, 정좌불능증, 심혈관 장애 및 성기능장애를 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환되어 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대 비영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 예컨대 시노몰거스 원숭이, 침팬지 및 인간), 보다 바람직하게는 인간을 말한다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애)를 위한 현행 치료에의 난치성 또는 비반응성이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 목축 동물 (예를 들어, 말, 소 또는 돼지) 또는 애완동물 (예를 들어, 개 또는 고양이)이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 면역약화된 또는 면역억제된 포유동물, 바람직하게는 인간 (예를 들어, HIV 환자)가 아니다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 림프구 수가 대략 500 세포/mm3 이하인 포유동물, 바람직하게는 인간이 아니다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 용어 "상승적인"은 본 발명의 화합물과 치료법의 부가적인 효과보다 보다 효과적인 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애, 염증성 장애 또는 자가면역 장애)를 예방, 관리 또는 치료하는데 사용되어 왔으며, 현재 사용되고 있는 또다른 치료법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 조합을 말한다. 치료법들의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승적인 효과는 하나 이상의 치료법의 보다 낮은 투여량 사용을 가능하도록 하고(하거나) 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애)를 앓고 있는 대상체에게 상기 치료법을 보다 덜 빈번하게 투여하는 것을 가능하도록 한다. 치료법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 보다 낮은 투여량을 사용하고(하거나) 덜 빈번하게 상기 치료법을 투여하는 능력은 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애)의 예방, 관리 또는 치료에서의 상기 치료법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에게 상기 치료법의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 추가로, 상승적인 효과는 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애)의 예방, 관리 또는 치료에서 제제의 효능을 향상시킬 수 있다. 치료법들의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승적인 효과는 치료법 단독의 사용과 관련된 반대되거나 목적하지 않은 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다. 하나의 실시양태에서, 용어 "상승적인"은 본 발명의 단일 화합물의 종양 또는 종양 세포에 대한 생물학적 효과를 말한다. 이론에 제한되지 않고, 본 발명의 화합물이 중심 종양 세포에 대해 특히 효과적인 혈관 표적화 활성 및 주변 종양 세포에 특히 효과적인 항신생 활성 모두를 가지기 때문에, 본 발명의 화합물이 종양의 주요부를 근절하는데, 일부 실시양태에서는 종양을 완전히 근절하는데 특히 유용하다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈관 표적화제 및 항신생제 모두로서의 이들의 이중 활성의 상승적인 효과로 인해 종양에 특히 활성이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애)의 진행, 중증도 및(또는) 기간의 감소 또는 개선, 또는 하나 이상의 치료법 (예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예컨대 본 발명의 화합물)의 투여에 의한 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 말한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 용어는 암성 세포의 증식에 있어서의 억제 또는 감소, 종양 세포의 전파 (전이성)에 있어서의 억제 또는 감소, 암과 관련된 하나 이상의 증상의 개시, 발전 또는 진행에 있어서의 억제 또는 감소, 종양의 크기에 있어서의 감소 또는 환자의 ECOG 또는 카르노프스키 (Karnofsky) 점수에 있어서의 향상을 말한다. 다른 실시양태에서, 상기 용어는 하나 이상의 관절, 기관 또는 조직의 부기에 있어서의 감소, 또는 염증성 장애와 관련된 통증에 있어서의 감소를 말한다. 또한, 다른 실시양태에서, 상기 용어는 인간의 PASI 점수의 감소 또는 인간 전신 평가 점수에서의 향상을 말한다.
본원에 사용된 용어 "튜불린 결합자", "튜불린 결합제" 또는 이의 변형어는 세포에서 튜불린, α,β-튜불린 이합체에 결합하거나, 또는 무손상 마이크로튜블에 결합할 수 있는 임의의 세포증식억제제 또는 세포독성제를 말한다. 하나의 실시양태에서, 튜불린 결합자 또는 튜불린 결합제는 튜불린 중합 또는 안정성을 억제한다. 또다른 실시양태에서, 튜불린 결합자 또는 튜불린 결합제은 튜불린 탈안정화제이다.
본원에 사용된 용어 "튜불린 중합 또는 안정성을 억제하다" 또는 "튜불린 중합 또는 안정성의 억제"는 튜불린 이합체의 구조에서의 임의의 변경, 튜불린 이합체의 마이크로튜블로의 수집의 임의의 방해 또는 튜불린 이합체의 임의의 탈안정화를 말한다.
하기 약어가 본원에서 사용되며, 하기 지시한 정의를 갖는다: 데쓰-마틴 페리오디난 (Dess-Martin Periodinane)은 1,1,1-트리아세톡스-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸술폭시드이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, HUVEC은 인간 탯줄 정맥 내피 세포이고, KHMDS는 칼륨 헥사메틸디실라지드이고, LHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드이고, PBMC는 말초 혈액 단핵 세포이고, PCC는 피리디늄 클로로크로메이트이고, PDC는 피리디늄 디크로메이트이고, Ph는 페닐이고, THF는 테트라히드로푸란이고, TLC는 박막 크로마토그래피이고, TPAP는 테트라-n-프로필암모늄 페루테네이트이다.
4 발명의 상세한 설명
본 발명은 화합물들 및 상기 화합물들의 용도를 제공한다. 본 발명은 튜불린 중합 및(또는) 튜불린 안정성을 억제하고(하거나) 유사분열을 억제하는 본 발명의 화합물을 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 혈관신생을 억제하는 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 PDE4의 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 혈관 표적화제로서 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 다양한 장애 (예를 들어, 이상 혈관신생을 특징으로 하는 장애, 증식성 장애 또는 염증성 장애), 또는 이의 하나 이상의 증상에 대한 현행 단일 제제 치료법 또는 조합 치료법보다 우수한 예방적 또는 치료적 프로파일을 제공하는 치료 프로토콜을 포함한다. 특히, 본 발명은 예방 유효량 또는 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 예방 유효량 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 아닌 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제와 함께 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애 (예를 들어, 암), 황반 변성 또는 염증성 질환, 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 개선을 위한 예방적 또는 치료적 프로토콜을 제공한다.
4.1 본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 하기 표 1에 기술한 화합물들을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재한 질환 또는 장애를 표적화, 예방 또는 관리하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식 중,
R1은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)0-저급 알킬, -C(O)O-벤질이고;
R4는 -H, -NO2, 시아노, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2이고;
R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시 또는 치환 또는 비치환 알케닐이고;
X는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 나프탈렌, 치환 또는 비치환 티오펜 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 R4 및 R5가 알콕시 (예를 들어, 메톡시)인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 X가 치환 또는 비치환 페닐인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 E 이성질체이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 Z 이성질체이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 II>
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)0-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3은 Ra 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고;
R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8은 Rc 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10과 R10이 부착된 질소는 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 적절한 경우 -H이고;
R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3, R5, R6 및 R8이 -H가 아닌 화학식 II의 화합물을 제공한다. 특히, 상기 실시양태는 화학식 II의 3,3'-비스-3,5-이치환 페닐 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는
R1, R2, R4, R7, R9, R10, R16, R17, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같고,
R3이 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3이 Ra와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고;
R5가 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(0)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R6이 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R8이 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8이 Rc와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하는 화학식 II의 화합물을 또한 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3 또는 R5 중 하나가 H이고 다른 하나는 저급 알킬 또는 알콕시가 아니며, R6 또는 R8 중 하나가 H이고 다른 하나는 저급 알킬 또는 알콕시가 아닌 화학식 II의 화합물을 제공한다. 특히, 상기 실시양태는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R16, R17, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같고, 단, R3 및 R5 중 하나가 H이면, 다른 하나는 치환 또는 비치환 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 알콕시가 아니고, R6 또는 R8 중 하나가 H이면, 다른 하나는 치환 또는 비치환 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 알콕시가 아닌 화학식 II의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4 및 R7 중 하나는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2 또는 -OH가 아닌 화학식 II의 화합물을 제공한다. 특히, 상기 실시양태는 화학식 II의 3,3-비스-4-치환 페닐 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R16, R17, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같고, R4 및 R7 중 하나가 -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고; R9가 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬인 화학식 II의 화합물을 또한 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, 아미노가 아닌 화학식 II의 화합물을 제공한다. 특히, 상기 실시양태는 화학식 II의 3-(3-, 4- 또는 5-)-치환 페닐 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R16, R17, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같고; R9가 치환 또는 비치환 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc 또는 Rd 중 적어도 하나가 -O- (C4-C10 알킬)-시클로알킬, -OPO(OH)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -N(R9)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2인 화학식 II의 화합물을 또한 포함한다. 상기 실시양태는 R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc 또는 Rd 중 적어도 하나가 -OPO(OH)2, -OC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2인 화학식 II의 화합물을 또한 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Ra 및 Rb 중 적어도 하나 및 Rc 및 Rd 중 적어도 하나가 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 특히, 상기 실시양태는 화학식 II의 3-(2- 또는 6-)-치환-3'-(2- 또는 6-)-치환 페닐 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R16, R17, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같고, Ra 및 Rb 중 적어도 하나 및 Rc 및 Rd 중 적어도 하나가 -H가 아닌 화학식 II의 화합물을 또한 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3과 Ra 및 R4 중 하나가 함께 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하거나 R8과 Rc 및 R7 중 하나가 함께 -O-(C(R16Rl7))2-O-를 형성하는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 모두 -H가 아닌 화학식 II의 화합물을 제공한다. 특히, 상기 실시양태는 Rl 및 R2가 독립적으로 -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R16, R17, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 포함한다.
하기 실시양태는 화학식 II의 화합물, 및 적용가능한 경우 상기 기재된 화학식 II의 화합물의 또 다른 실시양태에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 모든 경우의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 -H인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 적어도 한 경우의 Ra, Rb, Rc 또는 Rd는 -H가 아닌 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 적어도 한 경우의 Ra 및 Rb 및 적어도 한 경우의 Re 및 Rd는 -H가 아닌 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 적어도 한 경우의 Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 알콕시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 적어도 한 경우의 Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 메톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R1이 -H이고 R2가 -CN인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R1이 -CN이고 R2가 -H인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 E 이성질체인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 Z 이성질체인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 적어도 하나 및 R6, R7 및 R8 중 적어도 하나는 -H가 아닌 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3이 알콕시이고 R4가 알콕시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3이 메톡시이고, R4가 메톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 R3, R4 및 R5 중 적어도 하나 및 R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 알콕시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 적어도 하나 및 R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 메톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 적어도 하나 및 R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 에톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 알콕시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 메톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 에톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3 및 R5 또는 R6 및 R8이 모두 알콕시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3 및 R5 또는 R6 및 R8이 모두 메톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3 및 R5 중 하나가 메톡시이고 다른 하나가 에톡시이거나, R6 및 R8 중 하나가 메톡시이고 다른 하나가 에톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3, R4 및 R5 또는 R6, R7 및 R8이 모두 알콕시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3, R4 및 R5 또는 R6, R7 및 R8이 모두 메톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3 및 R5가 메톡시이고, R6 및 R8 중 하나가 메톡시인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R10이 치환 저급 알킬 (예를 들어, 메틸렌)일 때 R10이 천연 아미노산의 측쇄로 치환된 화학식 II의 화합물이다. 특히, R10은 -H, -CH3, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)OH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)NH2, -(CH2)2C(=O)OH, -CH2-이미다졸, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3NH2, -(CH2)2SCH3, -CH2-페닐, -CH2OH, =CH(OH)(CH3), -CH2-인돌, -CH2-페놀 또는 -CH(CH3)2로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3 및 R5가 메톡시이고, R7이 메톡시이고, R6 및 R8 중 하나가 -NHC(O)-R10-NH2인 화합물이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 III>
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)0-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고;
Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R3은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8은 Rc 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10과 R10이 부착된 질소는 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 적절한 경우 -H이고;
R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
일 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Rc 및 Rd가 -H인 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Rc 또는 Rd 중 적어도 하나는 -H가 아닌 화합물이다.
다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Rc 또는 Rd 중 적어도 하나가 -알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Rc 또는 Rd 중 하나 이상이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R1이 -H이고, R2가 -CN인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R1이 -CN이고, R2가 -H인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 상기 화합물이 E 이성질체인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 상기 화합물이 Z 이성질체인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 -H 이외 것인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3 및 R5 중 하나 이상, 및 R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3 및 R5 중 하나 이상, 및 R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3 및 R5 중 하나 이상, 및 R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 에톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 에톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3 및 R5가 모두 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3 및 R5가 모두 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3 및 R5 중 하나가 메톡시이고, 다른 하나는 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3 및 R5가 메톡시이고, R6 및 R8 중 하나가 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R6 및 R8 중 하나가 헤테로사이클 또는 -NHC(O)-R10-N(R9)2인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R3 및 R5가 메톡시이고, R7이 메톡시이고, R6 및 R8 중 하나사 -NHC(O)-R10-NH2인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3', 5'-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 IV>
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고;
Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R3은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R4는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R8은 Rc 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절한 경우 -H이고;
R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 Rc 및 Rd가 -H인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 Rc 또는 Rd 중 하나 이상이 -H 이외의 것인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 Rc 또는 Rd 중 하나 이상이 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 Rc 또는 Rd 중 하나 이상이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R1이 -H이고, R2가 -CN인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R1이 -CN이고, R2가 -H인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 상기 화합물이 E 이성질체인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 상기 화합물이 Z 이성질체인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 -H 이외의 것인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 에톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R3, R5, R6 및 R8이 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R3, R5, R6 및 R8이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R3 및 R5 중 하나가 메톡시이고, 다른 하나는 에톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R3 및 R5가 메톡시이고, R6 및 R8 중 하나가 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R3 및 R5가 메톡시이고, R7이 메톡시이고, R6 및 R8 중 하나가 -NHC(O)-R10-NH2인 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 V>
상기 식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R3은 Ra 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고;
R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절한 경우 -H이고;
R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 모두 -H인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 Ra, Rb, Rc 또는 Rd 중 하나 이상이 -H 이외의 것인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 Ra 및 Rb 중 하나 이상, 및 Rc 및 Rd 중 하나 이상이 -H 이외의 것인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 Ra, Rb, Rc 또는 Rd 중 하나 이상이 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 Ra, Rb, Rc 또는 Rd 중 하나 이상이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R1이 -H이고, R2가 -CN인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R1이 -CN이고, R2가 -H인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 상기 화합물이 E 이성질체인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 상기 화합물이 Z 이성질체인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 -H 이외의 것이고, R6이 -H 이외의 것인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 알콕시이고, R6이 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 메톡시이고, R6이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 에톡시이고, R6이 에톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3, R5 및 R6이 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3, R5 및 R6이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3 및 R5 중 하나가 메톡시이고, 다른 하나는 에톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3, R4 및 R5가 모두 알콕시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3, R4 및 R5가 모두 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 R3 및 R5가 메톡시이고, R6이 메톡시인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 n이 2 또는 3인 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 VI>
식 중,
R11, R12 및 R13은 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, O, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, -C(O)-R10, -C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)-R10, -S(O)2-R10, -C(O)NH-R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)NHSO2-R10, -C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)-R10-NH2, -C(O)-CH(R10)(N(R9)2), -C(O)-저급 알킬-N(R9)2이거나, 또는 R14 및 R15 및 이들이 부착된 질소 원자는 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절한 경우 -H이되; 단,
R14 및 R15는 둘 다 -H일 수 없다.
한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 R11이 메틸, 에틸, 프로필 또는 -CH2-시클로프로필인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 R12가 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 R13이 메틸인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 R14가 -H이고, R15가 -C(O)NH-R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)-CH(R10)(N(R9)2), -C(O)-저급 알킬-N(R9)2 또는 -C(O)N(R10)2인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 R14 및 R15 및 이들이 부착된 질소 원자가 헤테로사이클을 형성하는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 R11, R12 및(또는) R13이 시클로알킬 및(또는) 할로겐으로 치환 저급 알킬인 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 VII>
상기 식 중,
R11, R12 및 R13은 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, O, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, -C(O)-R10, -C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)-R10, -S(O)2-R10, -C(O)NH-R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)NHSO2-R10, -C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)-R10-NH2, -C(O)-CH(R10)(N(R9)2), -C(O)-저급 알킬-N(R9)2이거나, 또는 R14 및 R15 및 이들이 부착된 질소는 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절한 경우 -H이되; 단,
R14 및 R15는 둘 다 -H일 수 없다.
한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 R11이 메틸, 에틸, 프로필 또는 -CH2-시클로프로필인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 R12가 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 R13이 메틸인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 R14가 -H이고, R15가 -C(O)NH-R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)-CH(R10)(N(R9)2), -C(O)-저급 알킬-N(R9)2 또는 -C(O)N(R10)2인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 R14 및 R15 및 이들이 부착된 질소가 헤테로사이클을 형성하는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 R11, R12 및(또는) R13이 시클로알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된 저급 알킬인 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 VIII>
상기 식 중,
R11, R12 및 R13은 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, O, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, -C(O)-R10, -C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)-R10, -S(0)2-R10, -C(O)NH-R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)NHS02-R10, -C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)-R10-NH2, -C(O)-CH(R10)(N(R9)2), -C(O)-저급 알킬-N(R9)2이거나 또는 R14 및 R10 및 이들이 부착된 질소가 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 적절한 경우에 R10은 -H이되,
R14 및 R15 둘다 -H가 될 수 없다.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 R11이 메틸, 에틸, 프로필 또는 -CH2-시클로프로필인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 R12가 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 R13이 메틸인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 R14가 -H이고 R15가 -C(O)NH-R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)-CH(R10)(N(R9)2), -C(O)-저급 알킬-N(R9)2 또는 -C(O)N(R10)2인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 R14 및 R15 및 이들이 부착된 질소가 헤테로사이클을 형성하는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 Rll, R12 및(또는) R13이 시클로알킬 및(또는) 할로겐으로 치환 저급 알킬인 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 IX>
상기 식 중,
R11, R12 및 R13은 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, O, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, -C(O)-R10, -C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)-R10, -S(0)2-R10, -C(O)NH-R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)NHS02-R10, -C(O)-R10-N(R10)2, -C(O)-R10-NH2, -C(O)-CH(R10)(N(R9)2), -C(O)-저급 알킬-N(R9)2이거나 또는 R14 및 R15 및 이들이 부착된 질소가 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 적절한 경우에 R10은 -H이되,
R14 및 R15 둘다 -H가 될 수 없다.
한 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 R11이 메틸, 에틸, 프로필 또는 -CH2-시클로프로필인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 R12가 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 R13이 메틸인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 R14가 -H이고 R15가 -C(O)NH-R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)-CH(R10)(N(R9)2), -C(O)-저급 알킬-N(R9)2 또는 -C(O)N(R10)2인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 R14 및 R15 및 이들이 부착된 질소가 헤테로사이클을 형성하는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 Rll, R12 및(또는) R13이 시클로알킬 및(또는) 할로겐으로 치환 저급 알킬인 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 제공한다.
상기 식 중,
(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)- (식 중, n은 0,1, 2, 또는 3임)이고, R1은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 10 이하의 모노시클로알킬, 탄소수 10 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소수 10 이하의 벤조시클릭 알킬이거나,
(b) X는 -CH=이고 Rl은 탄소수 10 이하의 알킬리덴, 탄소수 10 이하의 모노시클로알킬리덴, 또는 탄소수 10 이하의 비시클로알킬리덴이고;
R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시, 또는 할로이고;
R3은 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 5의 알킬로 치환된 아미노, 탄소수 10 이하의 알킬, 탄소수 10 이하의 시클로알킬, 탄소수 10 이하의 알콕시, 탄소수 10 이하의 시클로알콕시, 탄소수 10 이하의 알킬리덴메틸, 탄소수 10 이하의 시클로알킬리덴메틸, 페닐, 또는 메틸렌디옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; (ii) 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌, 또는 티오펜; (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 10의 시클로알킬이고;
개별적으로 선택된 R4 및 R5 각각은 수소이고 또는 함께 선택된 R4 및 R5는 탄소-탄소 결합을 가지고;
Y는 -COZ, -C≡N, 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이고;
Z는 -OH, -NR6R6, -R7, 또는 -OR7이고;,
R6은 수소이거나 저급 알킬이고;
R7은 알킬 또는 벤질이다.
본 발명의 화합물의 예시적 예에는 하기 표 1에 나열된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다. 이들 화합물의 E/Z 및 시스/트랜스 이성질체가 특정하게 예상됨을 알 수 있다.
또한 본 발명의 화합물에는 각각 본원에 참고로 전문이 포함된, 1998년 2월 19일에 출원한 PCT 국제 출원 공개 제WO 98/06692호 (예를 들어, 제6면, 6행 내지 제7면, 11행 및 실시예 1 내지 30의 화학식 I 참조) 및 1999년 7월 22일 허여된 미국 출원 제5,929,117호 (예를 들어, 제4 컬럼, 45행 내지 제5 컬럼, 37행 및 실시예 1 내지 34의 화학식 I 참조)에 기재된 화합물들이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 메틸 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로페노에이트, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로페노에이트, 3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3,3-비스-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-아크릴로니트릴, 메틸 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로페노에이트, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로펜, 1-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-l-페닐프로판, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 메틸 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)-프로판니트릴, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-나프틸프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판니트릴, 4,4-비스-(3,4-디메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-인단-2-일옥시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부트-3-엔-2-온, 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부탄-2-온, 4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부트-3-엔-2-온, 4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부탄-2-온, 메틸 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-에노에이트, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-에노에이트, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로파노에이트, 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(2-푸릴)부트-3-엔-2-온, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(2-푸릴)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로판니트릴, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로판니트릴, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부트-3-엔-2-온, 4,4-비스-(3,4-디메톡시페닐)부탄-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부탄-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)부탄-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부탄-2-온, 4,4-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)-3-페닐-프로프-2-엔니트릴, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)펜탄-3-온, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)펜트-1-엔-3-온, 1,1-비스-(3,4,-디메톡시페닐)펜탄-3-온, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)-3-페닐-프로판니트릴, 3,3-비스-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로판니트릴, 3,3-비스-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐-3-페닐)프로판아미드, 3,3-비스-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로판아미드, 3,3-비스-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판아미드, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)프로판아미드, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-엑소-노르보르닐옥시페닐)부트-3-엔-2-온, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시-3-엑소-노르보르닐옥시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(4-아미노페닐)-3-(3-에톡시-4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아세테이트, 3-페닐-3-(3'-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴아미드, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐프로프-1-엔, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-1-엔, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-1-엔, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로피오니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3',5'-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3'-니트로페닐)아크릴로니트릴, 3-(3'-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3,4-디메톡시-3'-아미노벤조페논, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)아크릴로니트릴, 3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3,4-디메톡시-4'-아미노벤조페논, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸페닐)아크릴로니트릴, 3-(4-비페닐릴)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4'-플루오로페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-나프트-3-일아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-4-일아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-2-일아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-푸릴)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디에틸페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3,4-디에틸페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-페닐-3-부트-2-온, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(나프트-1-일)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,5-디클로로페닐)아크릴로니트릴, 2',6',3,4-테트라메톡시벤조페논, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이 포함된다.
특히, 본 발명은 튜불린 중합 및(또는) 안정성을 억제하거나 감소시키는 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 튜불린 중합 또는 안정성을 억제하거나 감소시키고 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 하나 이상의 활성 발현을 억제시키거나 감소시키는 화합물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 튜불린 중합 또는 안정성을 억제하거나 감소시키고 PDE4의 하나 이상의 활성 발현을 억제시키거나 감소시키는 화합물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 튜불린 중합 또는 안정성을 억제하거나 감소시키고, TNF-a의 하나 이상의 활성 발현을 억제하거나 감소시키고, PDE4의 하나 이상의 활성 발현을 억제시키거나 감소시키는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 세포 주기를 G2/M 기에서 정지시키는 화합물을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 구조 이성질체 및 배위 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 그의 혼합물)을 포함한 모든 입체이성질체 (즉, 기하 이성질체)를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 모든 화합물의 R- 또는 S-거울상 이성질체 또는 라세미 화합물을 포함한다. 거울상 이성질체는 실질적으로 다른 거울상 이성질체가 없는 형태 (예를 들어, 75％ (w/w) 이상 부재 , 90％ (w/w) 이상 부재 또는 99％ (w/w) 이상 부재) 또는 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)로서 각각 제공될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 올레핀을 함유하는데, 이는 비대칭하게 치환된 경우, E 및 Z 또는 시스 및 트랜스 배위 둘다 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화합물의 E 및 Z 및 시스 및 트랜스 올레핀 이성질체 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 으로 도시된 구조의 화합물이 하기 화학식의 E 및 Z 올레핀 이성질체 둘다 포함하는 것으로 이해한다.
4.1 본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물을 통상적인 유기 합성법을 통해 제조할 수 있다. 제한시키는 것이 아닌 예로써, 화학식 I의 본 발명의 화합물을 하기 반응식 1 내지 4에 개략된 대로 제조할 수 있다.
반응식 1은 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 보여준다.
프리델-크래프츠 아실화 방법 (문헌 [March, J. Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York, 1992, p. 539-542])을 사용하여 화학식 44의 염화벤조일 화합물을 화학식 45의 페닐 화합물과 커플링시켜 화학식 46의 중간체 벤조페논을 수득한다. 이어서, 예컨대 리튬 헥사메틸디실릴아지드 또는 칼륨 헥사메틸디실릴아지드의 존재 하에, 위티그(Wittig) 화학반응(문헌 [March, J. Advanced Organic Chemisty - Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York, 1992, p. 956-963]) 을 사용하여 벤조페논을 화학식 47의 포스포란 또는 화학식 48의 포스포네이트와 반응시켜 상응하는 화합물 I을 수득한다.
한 실시양태에서, 위티그 반응에서 사용된 염기는 LHMDS이다.
또다른 실시양태에서, 위티그 반응에서 사용된 염기는 KHMDS이다.
일반적인 절차 A - 프리델 - 크래프츠 아실화 반응 ( Fridel -Crafts Acylation )
메틸렌 클로라이드 중 화학식 45의 페닐 화합물 (약 1 당량)의 0.5 내지 1.0 M 용액에 0 ℃에서 알루미늄 트리클로라이드 (약 1 당량)를 첨가한다. 생성된 혼합물에 화학식 44의 벤조일 클로라이드 (약 1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온한다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 (3×)을 사용하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축하여 조 잔류물을 수득한다. 이 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 화학식 46의 화합물을 수득한다.
일반적인 절차 B - 위티그 반응 ( Wittig Reaction)
THF 중 화학식 47의 포스포란 또는 화학식 48의 포스포네이트 (약 1 당량)의 0.5 내지 1.0 M 용액에 0 ℃에서 KHMDS (약 1.5 당량)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후에 추가로 약 15분 내지 약 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF 중 화학식 46의 벤조페논 (약 1.5 당량)의 대략 1.0 M 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 TLC를 이용하여 모니터링하면서 약 4 내지 약 36시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 진공에서 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 2는 그리냐드 화학 (Grignard chemistry)을 이용하여 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 나타낸다.
화학식 43의 브로모벤젠 또는 클로로벤젠을 마그네슘과 반응시켜 상응하는 그리냐드 시약을 제조한 후에, 이를 화학식 44의 벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 45의 디페닐 히드록시 화합물을 수득한다. 이어서, 히드록시 화합물 45를 산화제로 처리하여 화학식 40의 중간 벤조페논 화합물을 수득하고, 이를 위티그 반응에서 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 적절한 포스포란 47 또는 포스포네이트 48과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 45의 화합물을 화학식 40의 화합물로 전환시키는 데 유용한 적합한 산화제로는 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 요네스 시약 (Jones Reagent), 데스-마르틴 퍼요오디난 (Dess-Martin periodinane), MnO2 및 테트라-n-프로필퍼루테네이트 (TPAP)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서 산화제는 PCC이다.
일반적인 절차 C - 그리냐드 반응
THF 중 마그네슘 조각 (약 1.2 당량)의 대략 0.5 M 용액에 THF 중 화학식 43의 브로모벤젠 화합물 (약 1.2 당량)의 대략 0.5 M 용액 체적의 약 1/4을 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 환류 온도로 약 30분 동안 가열한 후에, 열 공급원을 제거하고, 나머지 화학식 43의 브로모벤젠 화합물을 적가한다. 생성된 혼합물을 환류 온도로 약 5 내지 약 24시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 용액을 첨가하는 동안 반응 온도가 15 ℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 약 0 ℃에서 THF 중 화학식 44의 벤즈알데히드 화합물의 대략 0.5 M 용액에 첨가한다. 첨가가 완료된 후에, 생성된 반응물을 실온에서 약 12 내지 약 24시간 동안 교반하고, 이어서 약 0 ℃로 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭한다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×)를 이용하여 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (3×) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 용출액)를 이용하여 정제함으로써 화학식 45의 히드록시 화합물을 수득한다.
일반적인 절차 D - 화학식 45 의 히드록시 화합물의 산화 반응
메틸렌 클로라이드 중 화학식 45의 히드록시 화합물 (약 1 당량)의 대략 0.5 M 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (약 1.5 당량) 및 셀라이트 (화학식 45의 히드록시 화합물 1 mmol 당 약 100 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 6 내지 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여과케이크를 메틸렌 클로라이드를 사용하여 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고 진공에서 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화학식 40의 벤조페논 화합물을 수득하고, 또 이를 상기 기재된 일반적인 절차 B를 이용하여 화학식 I의 화합물로 변형시킬 수 있다.
반응식 3은 팔라듐에 의해 촉매되는 스티렌과 브로모벤젠의 커플링 반응을 통한 화학식 I 화합물의 합성법을 나타낸다.
일반적인 절차 E - 팔라듐에 의해 촉매되는 스티렌과 브로모벤젠의 커플링 반응
DMF 중 화학식 52의 스티렌 화합물 (약 1 당량), 화학식 53의 브로모벤젠 화합물 (약 1.5 당량), 나트륨 아세테이트 (약 1.7 당량) 및 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드 (약 1.1 당량)의 현탁액에 DMF 중 Pd(OAc)4 (약 0.03 당량)의 대략 0.5 M 현탁액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 이 온도에서 약 6 내지 약 18시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, 물:EtOAc (3:1)의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 EtOAc (3×)를 이용하여 세척한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 4는 페닐리튬 중간체를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법을 나타낸다.
화학식 49의 브로모벤젠을 n-부틸리튬과 반응시켜 상응하는 중간 유기리튬 시약을 제조한 후에, 이를 화학식 50의 벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 51의 디페닐 히드록시 화합물을 수득한다. 이어서, 히드록시 화합물 51을 산화제로 처리하여 화학식 46의 중간 벤조페논 화합물을 수득하고, 이를 위티그 반응에서 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 적절한 포스포란 47 또는 포스포네이트 48과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 51의 화합물을 화학식 46의 화합물로 전환시키는 데 유용한 적합한 산화제로는 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 요네스 시약, 데스-마르틴 퍼요오디난, MnO2 및 테트라-n-프로필퍼루테네이트 (TPAP)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서 산화제는 PCC이다.
반응식 1 내지 4에 나타낸 방법을 이용하고, 반응식 1 내지 4의 방법을 이용하여 수득한 생성물에 대한 간단한 화학적 변형법에 의해 본 발명의 범주에 속하는 화합물을 제조하는 유기 화학 방법이 당업자에게 명백해질 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 PCT 국제 공개공보 제WO 98/06692호 (1998년 2월 19일에 공개됨; 제10면 제25행 내지 제11면 제3행, 및 실시예 1 내지 30 참조) 및 미국 특허 제5,929,117호 (1999년 7월 22일에 발행됨, 컬럼 7 제57행 내지 컬럼 8 제14행, 및 실시예 1 내지 34 참조)에 나열된 절차를 이용하여 제조할 수 있다 (상기 문헌은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함).
일단 합성되면, 본 발명은 화합물은 화합물 전구체 또는 다른 화합물로부터, 예를 들어 크로마토그래피 (예컨대, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC), 비대칭 합성법, 재결정화 및 용해도차 (differential solubility)와 같은 표준 정제 기술을 이용하여 단리할 수 있다.
4.2 본 발명의 화합물과 병용하기 유용한 제제
본 발명은 질환 (예컨대, 증식성 질환, 비정상적인 혈관신생과 연관되어 있거나 이를 특징으로 하는 질환, PDE4 발현 및(또는) 활성의 억제 또는 감소, 또는 튜불린 중합제화 및(또는) 안정성의 억제 또는 감소에 의해 예방, 관리 또는 치료되는 질환, 또는 염증성 질환)의 예방, 관리, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물이 아닌 1종 이상의 치료제 (예컨대, 1종 이상의 예방제 또는 치료제)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 예방, 관리, 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물이 아닌 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 사용하여 증식성 질환 또는 염증성 질환을 예방, 관리, 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 치료제 또는 예방제로는 소분자, 합성 약물, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 핵산 (예컨대, 안티센스 뉴클레오티드 서열, RNAi, 삼중 나선, 및 생물학적으로 활성인 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 등을 비롯한 DNA 및 RNA 뉴클레오티드), 항체, 합성 또는 천연 무기 분자, 유사 제제, 및 합성 또는 천연 유기 분자가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
질환 (예컨대, 증식성 질환, 비정상적인 혈관신생을 특징으로 하거나 이와 연관되어 있는 질환, PDE4의 억제 또는 튜불린 중합체화 또는 안정성의 감소 또는 억제에 의해 예방, 관리, 치료 또는 개선되는 증식성 질환, 염증성 질환 및 질환, 또는 염증성 질환) 또는 이들 질환의 1종 이상의 징후를 예방, 관리, 치료 또는 개선시키는 데 유용한 것으로 공지되어 있거나, 사용되어 왔거나 또는 최근에 사용되고 있는 임의의 제제는 본원에 기재된 발명에 따라 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 증식성 질환 또는 염증성 질환, 또는 이들 질환의 1종 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 개선시키는 데 사용되어 왔거나 또는 최근들어 사용되고 있는 예방제 또는 치료제와 관련된 정보는, 예를 들어 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., McGraw-Hill, New York, 2001]; [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. et al. (eds.), 17th Ed., Merck Sharp ＆ Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999]; [Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (eds.), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996]을 참조한다. 상기 제제의 예로는, 소염제 (예컨대, 코르티코스테로이드 (예컨대, 프레드니손 및 히드로코르티존), 글루코코르티코이드, 스테로이드, 비스테로이드성 소염 약물 (예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙 및 COX-2 억제제), 베타-작용제, 항콜린성 제제 및 메틸 크산틴), 면역조절제, 금 주사제, 술파살라진, 페니실라민, 항혈관신생제 (예컨대, 안지오스타틴, TNF-α 길항제 (예컨대, 항-TNFα 항체) 및 엔도스타틴), 항섬유증제, 진토제 (예컨대, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진 및 트로피세트론), 아편양제제 (예컨대, 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 메토폰, 아포모르핀, 노르모르핀, 에토르핀, 부프레노르핀, 메페리딘, 로페르미드, 아닐레리딘, 에토헵타진, 피미니딘, 베타프로딘, 디페녹실레이트, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐, 레보르파놀, 덱스트로메토르판, 페나조신, 펜타조신, 시클라조신, 메타돈, 이소메타돈 및 프로폭시펜), 조혈세포 군체 자극 인자 (예컨대, 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀, 몰그라모스팀 및 에포에틴 알파), 진토제 (예컨대, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진 및 트로피세트론), 답손, 프소랄렌 (예컨대, 메톡살렌 및 트리옥스살렌), 항히스타민, 항말라리아제 (예컨대, 히드록시클로로퀸), 항바이러스제, 항생제 (예컨대, 닥티노마이신 (이전에는 악티노마이신), 블레오마이신, 에리토마이신, 페니실린, 미트라마이신 및 안트라마아신 (AMC)), 혈관 표적화제 (예컨대, 마이크로튜불린 탈안정화 약물, 콤브레타스타틴 A-4 디나트륨 포스페이트, ZD6126, AVE8062, Oxi 4503, TZT 1027 및 DMXAA), IMiDs(등록상표) 및 SelCIDs(등록상표) (미국 뉴 저지주 소재의 셀젠 코포레이션) (예컨대, 레비미드(Revimid), 악티미드(Actimid) 및 미국 특허 제6,075,041호; 제5,877,200호; 제5,698,579호; 제5,703,098호; 제6,429,221호; 제5,736,570호; 제5,658,940호; 제5,728,845호; 제5,728,844호; 제6,262,101호; 제6,020,358호; 제5,929,117호; 제6,326,388호; 제6,281,230호; 제5,635,517호; 제5,798,368호; 제6,395,754호; 제5,955,476호; 제6,403,613호; 제6,380,239호; 및 제6,458,810호 (각각 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주함)에 개시된 제제)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
4.2.1 면역조절제
당업자에게 공지된 임의의 면역조절제가 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다.
면역조절제의 예로는, 단백질성 제제, 예컨대 사이토킨, 펩티드유사 제제, 및 항체 (예컨대, 인간 단편, 인간화된 단편, 키메라 단편, 모노클로날 단편, 폴리클로날 단편, Fvs 단편, ScFvs 단편, Fab 또는 F(ab)2 단편, 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예컨대, 안티센스 핵산 분자, 삼중 나선, 및 면역조절 유전자 생성물을 코딩하는 핵산 분자), 소분자, 유기 화합물 및 무기 화합물이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 특히, 면역조절제로는 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로포스파미드, 시톡산, 이뮤란, 시클로스포린 A, 미노시클린, 아자티오프린, 항생제 (예컨대, FK506 (타크롤리무스)), 메틸프레드니솔론 (MP), 코르티코스테로이드, 스테로이드, 미코페놀레이트 모페틸, 라파마이신 (시롤리무스), 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 말로노니트릴로아민데스 (예컨대, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제, 및 사이토킨 수용체 조절제가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
사이토킨 수용체 조절제의 예로는, 가용성 사이토킨 수용체 (예컨대, TNF-α 수용체의 세포내 도메인 또는 그의 단편, IL-1β 수용체의 세포내 도메인 또는 그의 단편, 및 IL-6 수용체의 세포내 도메인 또는 그의 단편), 사이토킨 또는 그의 단편 (예컨대, 인터루킨 (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, IL-23, TNF-α, TNF-β, 인터페론 (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ, 및 GM-CSF), 항사이토킨 수용체 항체 (예컨대, 항-IFN 수용체 항체, 항-IL-2 수용체 항체 (예컨대, 제나팍스(Zenapax) (프로테인 디자인 랩스; Protein Design Labs)), 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-IL-10 수용체 항체, 항-IL-12 수용체 항체, 항-IL-15 수용체 항체 및 항-IL-23 수용체 항체), 항-사이토킨 항체 (예컨대, 항-IFN-α 항체, 항-IFN-β 항체, 항-IFN-γ 항체, 항-TNF-α 항체, 항-IL-1β 항체, 항-IL-2 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-8 항체 (예컨대, ABX-IL-8 (아브게닉스; Abgenix)), 항-IL-9 항체, 항-IL-10 항체, 항-IL-12 항체 및 항-IL-23 항체)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 실시양태에서, 사이토킨 수용체 조절제는 IL-4, IL-10, 또는 이들의 단편이다. 다른 실시양태에서, 사이토킨 수용체 조절제는 항-IL-1β 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-12 수용체 항체, 또는 항-TNF-α 항체이다. 다른 실시양태에서, 사이토킨 수용체 조절제는 TNF-α 수용체의 세포내 도메인 또는 그의 단편이다. 특정 실시양태에서, 사이토킨 수용체 조절제는 TNF-α 길항제가 아니다.
4.2.2 항혈관신생제
당업자에게 익히 공지된 임의의 항혈관신생제는 본 발명의 조성물 및 방법에 사용할 수 있다. 항혈관신생제의 비제한적인 예로는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합 단백질, 항체 (예를 들어, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fvs, ScFvs, Fab 단편, F(ab)2 단편, 및 그의 항원-결합 단편), 예컨대 혈관신생을 감소시키거나 억제시키는 TNF-α, 핵산 분자 (예를 들어, 안티센스 분자 또는 삼중 나선), 유기 분자, 무기 분자 및 소분자에 면역특이적으로 결합하는 항체가 있다. 특히, 항혈관신생제의 예로는 엔도스타틴(endostatin), 안지오스타틴(angiostatin), 아포미그렌(apomigren), 항혈관신생성 항트롬빈 III, 섬유결합소의 29 kDa N-말단 및 40 kDa C-말단 단백질분해성 단편, μPA 수용체 길항제, 프로락틴의 16 kDa 단백질분해성 단편, 혈소판 인자-4의 7.8 kDa 단백질분해성 단편, 혈소판 인자-4의 항혈관신생성 24개의 아미노산 단편, 13.40으로 명명된 항혈관신생성 인자, 트롬보스폰딘 I의 항혈관신생성 22개의 아미노산 펩티드 단편, 펩티드 함유 SPARC, RGD 및 NGR의 항혈관신생성 20개의 아미노산 펩티드 단편, 라미닌, 섬유결합소, 프로콜라겐 및 EGF의 작은 항혈관신생성 펩티드, 항인테그린 αvβ3 항체, 산 섬유모세포 성장 인자 (aFGF) 길항제, 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF) 길항제, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 길항제 (예를 들어, 항-VEGF 항체), 및 VEGF 수용체 (VEGFR) 길항제 (예를 들어, 항-VEGFR 항체)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
인테그린 αvβ3 길항제의 예로는 단백질성 제제 (예컨대, 비촉매성 메탈로프로테아제 단편, RGD 펩티드, 펩티드 모방체, 융합 단백질, 디스인테그린(disintegrin) 또는 그의 유도체 또는 유사체), 및 인테그린 αvβ3, 핵산 분자, 유기 분자 및 무기 분자에 면역특이적으로 결합하는 항체가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 인테그린 αvβ3에 면역특이적으로 결합하는 항체의 비제한적인 예로는 11D2 (서얼(Searle))이 있다. 소분자 펩티도메트릭 인테그린 αvβ3 길항제의 비제한적인 예로는 S836 (서얼) 및 S448 (서얼)이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 디스인테그린의 예로는 아큐틴(Accutin)이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물 및 방법에 있어 하기 미국 특허 및 국제 출원에 개시되어 있는 임의의 인테그린 αvβ3 길항제의 용도를 포함한다. 미국 특허 제5,652,109호; 동 제5,652,110호; 동 제5,578,704호; 동 제5,149,780호; 동 제5,196,511호; 동 제5,204,445호; 동 제5,262,520호; 동 제5,306,620호; 동 제5,478,725호; 동 제5,498,694호; 동 제5,523,209호; 동 제5,578,704호; 동 제5,589,570호; 동 제 5,652,109호; 동 제5,652,110호; 동 제5,693,612호; 동 제5,705,481호; 동 제5,753,230호; 동 제5,767,071호; 동 제5,770,565호; 동 제5,780,426호; 동 제5,817,457호; 동 제5,830,678호; 동 제5,849,692호; 동 제5,955,572호; 동 제5,985,278호; 동 제6,048,861호; 동 제6,090,944호; 동 제6,096,707호; 동 제6,130,231호; 동 제6,153,628호; 동 제6,160,099호; 및 동 제6,171,58호; 및 국제 출원 제WO 95/22543호; 동 제WO 98/33919호; 동 제WO 00/78815호; 동 제WO 00/31248호; 동 제WO 98/46264호; 동 제WO 98/40488호; 및 동 제WO 02/070007호 (이들 각각은 이 거명을 통해 그 전체가 본원에 포함된 것으로 간주함).
본 발명의 특정 실시양태에서, 항혈관신생제는 엔도스타틴이다. 천연 발생 엔토스타틴은 콜라겐 XVIII의 C-말단의 약 180개의 아미노산 (콜라겐 XVIII의 2개의 스플라이스 형태를 코팅하는 cDNA는 진뱅크 기탁 번호(GeneBank Accession No.) AF18081 및 AF18082를 가짐)으로 이루어져 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 항혈관신생제는 플라스미노겐 단편 (플라스미노겐에 대한 코딩 서열은 진뱅크 기탁 번호 NM_000301 및 A33096에서 알 수 있음)이다. 안지오스타틴 펩티드는 당연히 플라스미노겐의의 4가지 크린글(kringle) 도메인, 즉 크린글 1 내지 크린글 4를 포함한다. 재조합 크린글 1, 2 및 3은 고유한 펩티드의 항혈관신생성 특성을 가지고 있는 반면, 크린글 4는 상기의 어떠한 활성도 가지지 않음이 입증되어 있다 (문헌 [Cao et al., 1996, J. Biol. Chem. 271: 29461-29467]). 따라서, 안지오스타틴 펩티드는 적어도 1개, 바람직하게는 크린글 1, 크린글 2 및 크린글 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 크린글을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항혈관신생성 펩티드는 인간 안지오스타틴 분자의 40 kDa, 42 kDa, 45 kDa 동소체, 또는 그의 조합이다. 또다른 실시양태에서, 항혈관신생제는 플라스미노겐의 크린글 5 도메인이며, 이는 안지오스타틴 (안지오스타틴은 크린글 도메인 1 내지 4를 포함함)보다 더 효과적인 혈관신생 억제제이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 항혈관신생제는 항트롬빈 III이다. 항트롬빈 III (이후부터 항트롬빈으로 나타냄)은, 단백질을 혈관 벽에 매어놓는 헤파린 결합 도메인 및 트로빈과 상호작용하는 활성 부위 루프를 포함한다. 항트롬빈이 헤파린에 매여 있는 경우, 상기 단백질은 활성 루프가 트롬빈과 상호작용하게 하여 입체형태적 변화를 일으킴으로써 트롬빈에 의한 상기 루프의 단백질분해성 분해를 야기시킨다. 단백질분해성 분해 사건은 항트롬빈 입체형태의 또다른 변화를 초래하며, 이는 (i) 트롬빈과 항트롬빈 간의 상호작용 경계면을 변경시키고, (ii) 헤파린으로부터 복합체를 방출시킨다 (문헌 [Carrell, 1999, Science 285: 1861-1862], 및 이 문헌의 참조문헌). 문헌 [O'Reilly et al., 1999, Science 285: 1926-1928]에는 분해된 항트롬빈이 효과적인 항혈관신생 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 항혈관신생제는 항트롬빈의 항혈관신생제 형태이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 항혈관신생제는 섬유결합소의 40 kDa 및(또는) 29 kDa 단백질분해성 단편이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 유로키나아제 플라스미노겐 활성화제 (μPA) 수용체 길항제이다. 실시양태의 한 방식에서, 상기 길항제는 μPA의 우성 결함 돌연변이체(dominant negative mutant)이다 (예를 들어, 문헌 [Crowley et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5021-5025] 참조). 실시양태의 또다른 방식에서, 상기 길항제는 펩티드 길항제 또는 그의 융합 단백질이다 (문헌 [Goodson et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 7129-7133]). 실시양태의 또다른 방식에서, 상기 길항제는 우성 결함 가용성 μPA 수용체이다 (문헌 [Min et al., 1996, Cancer Res. 56: 2428-2433]). 본 발명의 또다른 실시양태에서, 항혈관신생제는 약 120개의 아미노산을 포함하는, 프로락틴의 16 kDa N-말단 단편 또는 생물학적으로 활성인 그의 단편 (프로락틴에 대한 코딩 서열은 진뱅크 기탁 번호 NM_000948에서 알 수 있음)이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 항혈관신생제는 7.8 kDa 혈소판 인자-4 단편이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 항혈관신생제는 혈소판 인자-4의 항혈관신생성 13개의 아미노산 단편, 13.40으로 명명된 항혈관신생성 인자, 트롬보스폰딘 I의 항혈관신생성 22개의 아미노산 펩티드 단편, SPARC의 항혈관신생성 20개의 아미노산 펩티드 단편, 라미닌, 섬유결합소, 프로콜라겐 또는 EGF의 작은 항혈관신생성 펩티드, 또는 인테그린 αvβ3 또는 VEGF 수용체의 작은 펩티드 길항제이다. 또다른 실시양태에서, 작은 펩티드는 RGD 또는 NGR 모티프를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항혈관신생제는 TNF-α 길항제이다. 다른 실시양태에서, 항혈관신생제는 TNF-α 길항제가 아니다.
장애 (예를 들어, 이상성(abrrent) 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애, 또는 PDE4를 억제함으로써 또는 튜불린 중합 또는 안정성을 감소시키거나 억제함으로써 예방되거나 관리되거나 치료되거나 개선되는 장애로 특징되는 장애 또는 상기 장애와 관련된 장애)를 가진 대상체에게 본 발명의 방법에 따라 항혈관신생 활성을 갖는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 코딩하는 핵산 분자, 또는 항혈관신생 활성을 갖는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 투여할 수 있다. 추가로, 장애 (예를 들어, 이상성 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애, 또는 PDE4를 억제함으로써 또는 튜불린 중합 또는 안정성을 감소시키거나 억제함으로써 예방되거나 관리되거나 치료되거나 개선되는 장애로 특징되는 장애 또는 상기 장애와 관련된 장애)를 가진 대상체에게 본 발명의 방법에 따라 항혈관신생 활성을 갖는 유도체, 유사체, 단편, 또는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 변이체를 코딩하는 핵산 분자, 또는 항혈관신생 활성을 갖는 유도체, 유사체, 단편 또는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드의 변이체를 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 유도체, 유사체, 변이체 및 단편은 전장의 야생형 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 항혈관신생 활성을 보유한다.
항혈관신생제로 사용할 수 있는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드는 당업계에 익히 공지되어 있거나 본원에 기재된 임의의 기술에 의해 제조할 수 있다. 항혈관신생 활성을 갖는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드는 당업계에 익히 공지되어 있거나 본원에 기재된 기술을 이용하여 공학적으로 제조하여 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 상업적으로 입수가능한 항혈관신생제가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된다. 제제의 항혈관신생 활성은 당업자에게 익히 공지되어 있거나 본원에 기재된 임의의 기술로 시험관내 및(또는) 생체내에서 측정할 수 있다.
항혈관신생제 및 그의 투여량, 투여 경로 및 권고 용도는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Physician's Desk Reference, 57th ed., 2003]에 기재되어 있다.
4.2.3 TNF -α 길항제
당업자에게 익히 공지된 임의의 TNF-α 길항제는 본 발명의 조성물 및 방법에 사용할 수 있다. TNF-α 길항제의 비제한적인 예로는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합 단백질, 항체 (예를 들어, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fvs, ScFvs, Fab 단편, F(ab)2 단편 및 그의 항원-결합 단편), 예컨대 TNF-α, TNF-α의 작용, 활성 및(또는) 발현을 차단시키거나 감소시키거나 억제시키거나 중화시키는 핵산 분자 (예를 들어, 안티센스 분자 또는 삼중 나선), 유기 분자, 무기 분자 및 소분자에 면역특이적으로 결합하는 항체가 있다. 다양한 실시양태에서, TNF-α 길항제는 TNF-α의 작용, 활성 및(또는) 발현을 인산염 완충 염수 (PBS)와 같은 대조군에 비해 10％ 이상, 15％ 이상, 20％ 이상, 25％ 이상, 30％ 이상, 35％ 이상, 40％ 이상, 45％ 이상, 50％ 이상, 55％ 이상, 60％ 이상, 65％ 이상, 70％ 이상, 75％ 이상, 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상 또는 99％ 이상으로 감소시킨다.
TNF-α에 면역특이적으로 결합하는 항체의 예로는 인플릭시맵(infliximab) (레미케이드(REMICADE(등록상표)); 센타코르(Centacor)), D2E7 (뉴저지주 마운틴 올리브 소재의 애보트 래보라토리즈/놀 파마슈티칼 캄파니(Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceutical Co.)), 휴미케이트™(HUMICADE™) 및 CDP-870 (둘 모두 영국의 슬라우 소재의 셀텍/파마시아(Celltech/Pharmacia))으로도 공지된 CDP571, 및 TN3-19.12 (문헌 [Williams et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2762-2766]; [Thorbecke et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 7375-7379])가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에 하기 미국 특허에 개시되어 있는 TNF-α에 면역특이적으로 결합하는 항체의 용도를 또한 포함한다. 미국 특허 제5,136,021호; 동 제5,147,638호; 동 제5,223,395호; 동 제5,231,024호; 동 제5,334,380호; 동 제5,360,716호; 동 제5,426,181호; 동 제5,436,154호; 동 제 5,610,279호; 동 제5,644,034호; 동 제5,656,272호; 동 제5,658,746호; 동 제5,698,195호; 동 제5,736,138호; 동 제5,741,488호; 동 제5,808,029호; 동 제5,919,452호; 동 제5,958,412호; 동 제5,959,087호; 동 제5,968,741호; 동 제5,994,510호; 동 제6,036,978호; 동 제6,114,517호; 및 동 제6,171,787호 (이들 각각은 이 거명을 통해 그 전체가 본원에 포함된 것으로 간주함). 가용성 TNF-α 수용체의 예로는 sTNF-Rl (암젠(Amgen)), 에타너셉트 (엔브렐™(ENBREL™); 이뮤넥스(Immunex)) 및 그의 래트 동족체인 렌브렐™(RENBREL™), TNFrI, TNFrII (문헌 [Kohno et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8331-8335]) 및 TNF-αInh (문헌 [Seckinger et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 5188-5192])로부터 유도된 TNF-α의 가용성 억제제가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 TNF-α 길항제는 가용성 TNF-α 수용체이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 TNF-α 길항제는 에타너셉트 (엔브렐™; 이뮤넥스) 또는 그의 단편, 유도체 또는 유사체이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 TNF-α 길항제는 TNF-α에 면역특이적으로 결합하는 항체이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 TNF-α는 인플릭시맵(레미케이드(등록상표); 센타코르), 그의 유도체, 유사체 또는 항원-결합 단편이다.
본 발명에 의해 포함되는 다른 TNF-α 길항제로는 IL-10 (이는 인터페론 γ-활성화 대식세포를 통해 TNF-α 생성을 차단하는 것으로 공지됨) (문헌 [Oswald et al. 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8676-8680]), TNFR-IgG (문헌 [Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539]), 쥐과에서 생산된 TBP-1 (세로노/예다(Serono/Yeda)), 백신 사이토TAb(CytoTAb) (프로테릭스(Protherics)), 안티센스 분자 104838 (이시스(ISIS)), 펩티드 RDP-58 (상스타트(SangStat)), 탈리도미드 (셀진(Celgene)), CDC-801 (셀진), DPC-333 (듀폰(Dupont)), VX-745 (베르텍스(Vertex)), AGIX-4207 (아테로제닉스(AtheroGenics)), ITF-2357 (이탈파르마코(Italfarmaco)), NPI-13021-31 (네레우스(Nereus)), SCIO-469 (사이오스(Scios)), TACE 타게터(targeter) (이뮤닉스(Immunix)/AHP), CLX-120500 (칼릭스(Calyx)), 티아졸로피림 (디나박스(Dynavax)), 오라노핀(auranofin) (리다우라(Ridaura)) (스미스클라인 비참 파마슈티칼스(SmithKline Beecham Pharmaceuticals)), 퀴나크린(quinacrine) (메파크린 디클로로히드레이트(mepacrine dichlorohydrate)), 테니댑(tenidap) (에나블렉스(Enablex)), 멜라닌(Melanin) (라아지 스케일 바이올로지칼(Large Scale Biological)), 및 유리아크사(Uriach)의 항-p38 MAPK 제제가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
TNF-α 길항제 및 그의 투여량, 투여 경로 및 권고 용도는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Physician's Desk Reference, 57th ed., 2003]에 기재되어 있다.
4.2.4 항염증제
항염증제는 증식성 장애 또는 염증성 장애의 치료에 있어 성공적인 것으로 나타나며, 이제는 상기 장애 뿐만 아니라, 다른 장애에 있어 통상적이며 표준인 치료제이다. 당업자에게 익히 공지된 임의의 항염증 치료제 (예를 들어, 항염증제)는 본 발명의 조성물 및 방법에 사용할 수 있다. 항염증제의 비제한적인 예로는 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 스테로이드성 항염증성 약물, 베타-작용제, 항콜린제, 항히스타민제 (예를 들어, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 피페라진 및 페노티아진) 및 메틸 크산틴이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. NSAID으 예로는 아스피린, 이부프로펜, 살리실레이트, 아세토미노펜, 셀렉코시브 (셀레브렉스™(CELEBREX™)), 디클로페낙(볼타렌™(VOLTAREN™)), 에토돌락(etodolac) (로딘™(LODINE™)), 페노프로펜(fenoprofen) (날폰™(NALFON™)), 이도메타신(indomethacin) (인도신™(INDOCIN™)), 케토랄락(ketoralac) (토라돌™(TORADOL™)), 옥사프로진(oxaprozin) (데이프로™(DAYPRO™)), 나부멘톤(nabumentone) (렐라펜™(RELAFEN™)), 술린닥(sulindac) (클리노릴™(CLINORIL™)), 톨멘틴(tolmentin) (톨렉틴™(TOLECTIN™)), 로페콕시브(rofecoxib) (비옥스™(VIOXX™)), 나프록센(naproxen) (알레베™(ALEVE™), 나프로신™(NAPROSYN™)), 케토프로펜(ketoprofen) (액트론(ACTRON™)) 및 나부메톤(nabumetone) (렐라펜™(RELAFEN™))이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 NSAID는 시클로옥시게나제 효소 (예를 들어, COX-1 및(또는) COX-2)를 억제함으로써 작용한다. 스테로이드성 항염증성 약물의 예로는 글루코코르티코이드, 덱사메타손(dexamethasone) (데카드론™(DECADRON™)), 코르티손(cortisone), 히드로코르티손, 프레드니손(prednisone) (델타손™(DELTASONE™)), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 아줄피딘(azulfidine) 및 에코사노이드(eicosanoid) (예컨대, 프로스타글란딘(prostaglandin), 트롬복산(thromboxane) 및 류코트리엔(leukotriene))이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
항염증제 및 그의 투여량, 투여 경로 및 권고 용도는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Physician's Desk Reference, 57th ed., 2003]에 기재되어 있다.
4.2.5 항암제
증식성 장애 (예컨대, 암)와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 치료하거나 관리하거나 개선시키는데 유용한 것으로 공지되어 있거나, 사용했거나, 현재 사용되는 임의의 치료제 (예를 들어, 임의의 예방적 또는 치료적 제제)는 본 발명의 조성물 및 방법에 사용할 수 있다. 치료적 또는 예방적 제제로는 펩티드, 폴리펩티드, 융합 단백질, 핵산 분자, 소분자, 모방체, 합성 약물, 무기 분자, 및 유기 분자가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 암 치료의 비제한적인 예로는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료 및(또는) 생물학적 치료/면역치료가 있다.
특정 실시양태에서, 항암제는 면역조절제 (예컨대, 화학요법제)이다. 다른 실시양태에서, 항암제는 면역조절제는 아니다. 특정 실시양태에서, 항암제는 항혈관신생제이다. 다른 실시양태에서, 항암제는 항혈관신생제는 아니다.
항암제의 예로는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미도글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비스포스포네이트 (예를 들어, 파미드로네이트 (아레드리아(Aredria)), 나트륨 클론드로네이트 (보네포스(Bonefos)), 졸레드론산 (조메타(Zometa)), 알렌드로네이트 (포사막스(Fosamax)), 에티드로네이트, 이반도르네이트, 시마드로네이트, 리세드로메이트 및 틸루드로메이트); 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 2 (재조합 인터루킨 2 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 항-CD2 항체; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴 및 조루비신 히드로클로라이드가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
다른 항암 약물로는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항등쪽 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조정자; 아폽토시스 조절자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트(CaRest) M3; 카른(CARN) 700; 카르틸리지 유도된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세타셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 에포틸론 A, 에포틸론 B; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; HMG CoA 환원제 억제제 (예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 레스콜, 루피토르 로바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴); 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; LFA-3TIP (마아애미주 캠브리지 소재의 바이오겐(Biogen), 미국 특허 제6,162,432호); 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용균성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 잘못 결합된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 생식선자극호르몬; 모노포스포릴 리디드 A+마이오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중-약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기반 치료제; 무스타드 항암제; 미카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 천연 엔도펩티드; 닐루타미드; 니사마이신; 질산 산화물 조정자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 옥키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 구강 사이토킨 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기재 면역 조정자; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레디미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 감각 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정제; 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 5-플루오로우라실; 류코보린; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 토티포텐 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유도 성장 억제 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료제; 탈리도미드; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은 또한 바람직하게는 유방암, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암 및 폐암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 하나 이상의 치료제 (예컨대, 표 2에 개시되어 있는 것과 같은 항암제이나, 이에 한정되지는 않음)와 함께 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 암세포를 파괴하기 위해 x-선, 감마선 및 기타 방사선원의 사용을 포함하는 방사선 요법이 본 발명의 항체와 함께 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 방사선 치료는 방사선이 멀리 떨어진 방사선원으로부터 조사되는 외부 빔 조사 또는 원격 치료법(teletherapy)으로 수행된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 방사선 치료는 방사활성 공급원이 체내의 암세포 또는 종양 덩어리에 근접하여 위치하는 내부 요법 또는 국소 근거리 방사선요법(brachytherapy)으로 수행된다.
암 요법 및 그 투여량, 투여 경로 및 권장 용법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)]과 같은 문헌에 기재되어 있다.
4.2.6 항생제
당업자에게 널리 공지된 항생제가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 항생제의 비제한적인 예로는 페니실린, 세팔로스포린, 이미페넴, 악스트레오남, 반코마이신, 시클로세린, 바시트라신, 클로람페니콜, 에리트로마이신, 클린다마이신, 테트라사이클린, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 젠타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신, 트리메토프림, 노르플록사신, 리팜핀, 폴리믹신, 암포테리신 B, 니스타틴, 케토카나졸, 이소니아지드, 메트로니다졸 및 펜타미딘이 있다.
항생제 및 그 투여량, 투여 경로 및 권장 용법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)]과 같은 문헌에 기재되어 있다.
4.2.7 항바이러스제
당업자에게 널리 공지된 임의의 항바이러스제가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 항바이러스제의 비제한적인 예로는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합 단백질 항체, 핵산 분자, 유기 분자, 무기 분자, 및 바이러스가 그의 수용체에 부착하는 것, 바이러스가 세포 내로 유입되는 것, 바이러스가 복제하는 것 또는 바이러스가 세포로부터 방출되는 것을 억제하거나 감소시키는 소분자가 있다. 특히, 항바이러스제로는 뉴클레오시드 유사체 (예를 들어, 지도부딘, 아시클로비르, 강시클로비르, 비다라빈, 이독수리딘, 트리플루리딘 및 리바비린), 포스카르네트, 아만타딘, 리만타딘, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 알파-인터페론 및 기타 인터페론, 및 AZT가 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다.
항바이러스제 및 그 투여량, 투여 경로 및 권장 용법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Physician's Desk Reference (56th ed., 2003)]과 같은 문헌에 기재되어 있다.
4.2.8 혈관 표적화제
당업자에게 널리 공지된 임의의 혈관 표적화제가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다 (예를 들어, 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된 것으로 간주하는 문헌 [Thorpe, P.E., Clin. Can. Res. 10:415-427 (2004)] 참조).
혈관 표적화제의 비제한적인 예로는 소분자 혈관 표적화제 (예를 들어, 마이크로튜불린 탈안정화 약물인 콤브레타스타틴 A-4 이나트륨 포스페이트, ZD6126, AVE8062, Oxi 4503, TZT 1027 및 DMXAA), 및 융합 단백질 (예컨대, 식물 독소 겔로닌에 연결된 혈관 내피 성장 인자), 면역독소 (예컨대, 리신 A에 접합된 엔도글린에 대한 모노클로날 항체), 사이토킨에 연결된 항체 및 리포좀에 의해 캡슐화된 약물 등을 비롯한 리간드-기재의 혈관 표적화제가 있다.
한 실시양태에서, 리간드-기재의 혈관 표적화제는 (예를 들어, 화학적 가교제 또는 펩티드 결합에 의해) 종양 혈관을 폐색시킬 수 있는 제제에 연결된 종양 혈관 성분에 선택적으로 결합하는 임의의 리간드로 구성되어 있다. 종양 혈관 성분에 선택적으로 결합하는 리간드의 예로는 정상 조직의 내피 세포에 비해 종양 조직의 내피 세포에서 선택적으로 상향조절되는 마커에 대한 항체 또는 펩티드가 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다. 정상 조직의 내피 세포에 비해 종양 조직의 내피 세포에서 선택적으로 상향조절되는 마커의 예로는 염증성 매개체 (예를 들어, 인터루킨(IL)-1)에 의해 유도된 세포 부착 분자, 및 종양 혈관 내피에 발생하는 혈전 형성적 변화에 관여하는 분자가 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다. 종양 혈관을 폐색시킬 수 있는 제제의 예로는 응고-유도 단백질 (예컨대, 조직 인자), 독소 (예컨대, 디프테리아 독소, 리신, 겔로닌), 세포독성제 (예컨대, 독소루비신, 네오카르지노스타틴), 사이토킨 (예컨대, 인터루킨-2, 인터루킨-12, 종양 괴사 인자-α), 아팝토시스(apoptosis)-유도제 (예컨대, RAF -1 유전자, 미토콘드리아 막 파괴 펩티드), 방사성 동위원소 (예컨대, 요오드-131, 악티늄-225, 비스무스-213) 및 리포좀에 의해 캡슐화된 이펙터 (예컨대, 아라비노푸라노실시토신 유도체)가 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다.
혈관 표적화제 및 그 투여량, 투여 경로 및 권장 용법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)]과 같은 문헌에 기재되어 있다.
4.3 본 발명 화합물의 용도
본 발명은 본 발명의 화합물 하나 이상 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 대상체 (바람직하게는, 인간 대상체)에게 투여하는 것을 포함하는, 질환이나 장애 또는 하나 이상의 그 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 또는 완화시키는 요법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 질환이나 장애 또는 하나 이상의 그 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 또는 완화시킬 필요가 있는 대상체에게 본 발명의 하나 이상의 화합물을 예방 또는 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 질환이나 장애 또는 하나 이상의 그 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 질환이나 장애 또는 하나 이상의 그 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 또는 완화시킬 필요가 있는 대상체에게 본 발명의 하나 이상의 화합물을 상기 질환이나 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 완화시키는데 현재 사용되고 있거나, 사용되어 왔거나, 또는 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 요법 (예를 들어, 하나 이상의 예방 또는 치료제)과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 질환이나 장애 또는 하나 이상의 그 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 한 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 병용 요법은 하나 이상의 화합물, 및 상기 화합물과 동일한 작용 메카니즘을 나타내는 하나 이상의 다른 요법 (예를 들어, 다른 예방 또는 치료제)을 포함한다. 다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 병용 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및 상기 화합물과 상이한 작용 메카니즘을 나타내는 하나 이상의 다른 요법 (예를 들어, 다른 예방 또는 치료제)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 병용 요법은 상가 효과 또는 상승 효과를 나타내는 화합물과 함께 작용함으로써 본 발명의 하나 이상의 화합물이 갖는 예방 또는 치료 효과를 향상시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 병용 요법은 요법 (예를 들어, 예방 또는 치료제)과 관련된 부작용을 감소시킨다.
병용 요법의 예방 또는 치료제는 동일한 제약 조성물로 대상체 (바람직하게는, 인간 대상체)에게 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 병용 요법의 예방 또는 치료제는 개별 제약 조성물로 대상체에게 동시 투여될 수 있다. 예방 또는 치료제는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
한 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 또는 완화시키기 위해 대상체 (바람직하게는, 인간 대상체)에게 투여된다. 본 발명에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 또한 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 또는 완화시키는데 현재 사용되고 있거나, 사용되어 왔거나, 또는 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 예방 또는 치료제도 포함할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물을 유효량으로 투여함으로써 예방되거나, 치료되거나, 관리되거나, 또는 완화될 수 있는 질환 및 장애로는 비정상적 혈관신생에 특징이 있거나 이와 관련된 장애, 중추 신경계 장애, 증식성 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 혈관 억제에 의해 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애 (예를 들어, 혈관 억제를 통한 혈관신생 차단), 및 PDE4의 발현 및(또는) 활성을 억제 및(또는) 감소시킴으로써, 또는 튜불린 중합 또는 안정성을 억제 또는 감소시킴으로써 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애가 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다. 혈관신생을 특징으로 하거나 이와 관련된 장애의 예로는 암과 같은 증식성 장애가 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다. PDE4의 발현 및(또는) 활성을 억제 또는 감소시킴으로써 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애의 예로는 염증성 장애, 예컨대 천식, 염증, 만성 또는 급성 폐쇄성 폐 장애, 만성 또는 급성 폐 염증 질환, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's Disease), 베체트병(Bechet's Disease), HSP, 대장염, 및 재관류로 인한 염증이 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다. 튜불린 중합 또는 안정성을 억제 또는 감소시킴으로써 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애의 예로는 암과 같은 증식성 장애, 및 건선 및 섬유증과 같은 비암성 장애가 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 혈관 억제에 의해 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애 (예를 들어, 혈관 억제를 통한 혈관신생 차단), PDE4의 발현 및(또는) 활성을 억제 및(또는) 감소시킴으로써, 또는 튜불린 중합 또는 안정성을 억제 또는 감소시킴으로써 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애, 현행 요법으로는 치료할 수 없는 암, 또는 다중-약물 내성이거나 다중-약물 내성이었던 암을 예방하거나, 관리하거나, 치료하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 예방, 관리, 치료 또는 완화가 필요한 대상체에게 하나 이상의 화학식 I 또는 화학식 X의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 암은 콜히친(colchicine), 탁산 또는 빈카 알칼로이드를 사용한 치료법으로 치료할 수 없는 암이다.
다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 혈관 억제에 의해 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애 (예를 들어, 혈관 억제를 통한 혈관신생 차단), PDE4의 발현 및(또는) 활성을 억제 및(또는) 감소시킴으로써, 또는 튜불린 중합 또는 안정성을 억제 또는 감소시킴으로써 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애, 현행 요법으로는 치료할 수 없는 암, 또는 다중-약물 내성이거나 다중-약물 내성이었던 암을 예방하거나, 관리하거나, 치료하거나, 또는 완화시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 예방, 관리, 치료 또는 완화가 필요한 대상체에게 하나 이상의 하기 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 메틸 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로페노에이트, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로페노에이트, 3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3,3-비스-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-아크릴로니트릴, 메틸 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로페노에이트, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로펜, 1-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-1-페닐프로판, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 메틸 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)-프로판니트릴, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-나프틸프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판니트릴, 4,4-비스-(3,4-디메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-인단-2-일옥시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부트-3-엔-2-온, 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부탄-2-온, 4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부트-3-엔-2-온, 4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부탄-2-온, 메틸 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-에노에이트, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-에노에이트, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로파노에이트, 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(2-푸릴)부트-3-엔-2-온, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(2-푸릴)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로판니트릴, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-시클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로판니트릴, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부트-3-엔-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부트-3-엔-2-온, 4,4-비스-(3,4-디메톡시페닐)부탄-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부탄-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)부탄-2-온, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부탄-2-온, 4,4-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)-3-페닐-프로프-2-엔니트릴, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)펜탄-3-온, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)펜트-1-엔-3-온, 1,1-비스-(3,4-디메톡시페닐)펜탄-3-온, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)-3-페닐-프로판니트릴, 3,3-비스-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로판니트릴, 3,3-비스-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐-3-페닐)프로판아미드, 3,3-비스-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로판아미드, 3,3-비스-(3-(시클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔아미드, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판아미드, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)프로판아미드, 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-엑소-노르보르닐옥시페닐)부트-3-엔-2-온, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시-3-엑소-노르보르닐옥시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(4-아미노페닐)-3-(3-에톡시-4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아세테이트, 3-페닐-3-(3'-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴아미드, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐프로프-1-엔, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-1-엔, 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-1-엔, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로피오니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3',5'-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3'-니트로페닐)아크릴로니트릴, 3-(3'-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3,4-디메톡시-3'-아미노벤조페논, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)아크릴로니트릴, 3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3,4-디메톡시-4'-아미노벤조페논, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸페닐)아크릴로니트릴, 3-(4-비페닐릴)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4'-플루오로페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-나프트-2-일아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-4-일아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-2-일아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-푸릴)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디에틸페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3,4-디에틸페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-페닐-3-부탄-2-온, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(나프트-1-일)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,5-디클로로페닐)아크릴로니트릴, 2',6',3,4-테트라메톡시벤조페논, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
한 실시양태에서는, 3,4-이치환된 본 발명의 화합물이 PDE4의 바람직한 억제제이다. 다른 실시양태에서는, 3,4-디알콕시 치환된 본 발명의 화합물이 PDE4의 바람직한 억제제이다. 다른 실시양태에서는, 3,4-디메톡시 치환된 본 발명의 화합물이 PDE4의 바람직한 억제제이다.
4.3.1 증식성 질환
본 발명의 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 증식성 질환 (예를 들어, 암) 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 데 사용될 수 있다. 이론에 제한되지 않지만, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암 또는 종양 세포에서 α- 또는 β-튜불린 서브유닛에 결합하고, 튜불린 중합 또는 안정성을 억제하며, 이로써 암 또는 종양 세포의 증식 능력을 저해한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈관성 종양의 내피 세포에서 α- 또는 β-튜불린 서브유닛에 결합하고, 상기 세포의 형상을 변화시킨다. 이러한 내피 세포의 형상 변화는 종양에 혈액 및 산소를 공급하는 혈관을 수축시키고, 이에 따라 종양이 축소되거나 사멸된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 종양 세포 또는 암 세포에서 α- 또는 β-튜불린 서브유닛에 결합한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈관성 종양의 내피 세포에서 α- 또는 β-튜불린 서브유닛에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 튜불린-결합제에 감수성인 암을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 데 유용하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 튜블린-결합제에 대해 내성인 암을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 데 유용하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 암 세포 또는 종양 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 암세포 또는 종양 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 암 세포 또는 종양 세포는 종래의 암 치료법에 대해 내성이다. 또다른 실시양태에서, 암 세포 또는 종양 세포는 다중-약물 내성인 암 세포 또는 종양 세포이다.
본 발명은 세포 과증식과 관련된 비암성 질환, 특히 상피 세포의 과증식과 관련된 비암성 질환 (예를 들어, 천식, COPD, 폐 섬유증, 기관지 과민반응, 건선, 림프세포증식성 질환 및 지루성 피부염) 및 내피 세포의 과증식과 관련된 비암성 질환 (예를 들어, 재발협착증, 과증식성 혈관 질환, 베체트 증후군, 아테롬성경화증 및 황반 변성)의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 세포 과증식과 관련된 비암성 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 1종 이상의 본 발명의 화합물, 및 상기 질환을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 데 유용한 1종 이상의 다른 치료제 (예를 들어, 1종 이상의 다른 예방제 또는 치료제)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 세포 과증식과 관련된 비암성 질환 (예를 들어 베체트 증후군, 유육종증, 켈로이드, 폐 섬유증, 황반 변성 및 신장 섬유증) 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 세포 과증식과 관련된 비암성 질환 (예를 들어, 베체트 증후군, 유육종증, 켈로이드, 폐 섬유증 및 신장 섬유증) 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 및 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 다른 치료제 (예를 들어, 1종 이상의 예방제 또는 치료제)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 세포 과증식과 관련된 질환의 하나 이상의 증상을 상기 질환에 대한 종래 요법에 난치성인 대상체에서 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물의 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 세포 과증식과 관련된 비암성 질환을 상기 질환에 대한 종래 요법에 난치성인 대상체에서 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 1종 이상의 본 발명의 화합물, 및 상기 질환의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 1종 이상의 다른 예방제 및 치료제)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 암 또는 1종 이상의 그의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 암을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법에서 1종 이상의 본 발명의 화합물을 암 또는 2차 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 1종 이상의 다른 치료제 (예를 들어, 예방제 및 치료제)와 함께 투여한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 1종 이상의 그의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물의 투여량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 1종 이상의 그의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물의 투여량, 및 암 또는 2차 증상 (예를 들어, 바이러스성, 박테리아성 또는 진균류성 감염)의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한, 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 치료제 (예를 들어 1종 이상의 예방제 또는 치료제)의 투여량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 혈관 표적화제로서 유용하다. 이론에 제한되지 않지만, 본 발명의 화합물은 허혈 및 출혈성 괴사부터의 종양 세포 사멸을 발생시키는 종양의 혈관 (예를 들어, 선재성 혈관)을 폐색시키는 이들의 능력 때문에 효과적인 항종양제인 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양 혈관계를 파괴하거나 붕괴시키는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 종양 내부의 혈관에 대한 혈관 표적화제로서 특히 효과적이고, 따라서, 말초 종양 세포에 대해 효과적인 항종양제 (예를 들어, 항맥관형성제)와 함께 상승적으로 사용될 수 있다. 또한, 이론에 국한되지 않으면서, 종양 세포 혈관구조를 표적으로 하는 능력 때문에, 본 발명의 화합물은 약물 침투력이 좋지 않은, 혈관으로부터 떨어져 있는 위치의 종양 세포에 대해 특히 효과적이다. 이러한 종양 세포는 방사선 요법 및 약물 요법에 대해 내성이 되기 더 쉽다. 따라서, 본 발명의 화합물은 통상적인 암 치료에 대해 내성이거나 내성이 되는 종양 및 종양 세포에 대해 특히 효과적이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 종양 혈관구조의 기능을 표적화, 차단 또는 파괴하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 종양을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 종양 혈관의 내피를 표적화, 차단 또는 파괴하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 종양을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 종양의 선재성 혈관을 폐색시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 종양을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 종양 세포를 사멸시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 종양 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 종양 세포에서 급성 혈관 허탈을 야기하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 종양 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관 억제를 통해 혈관신생을 차단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관 억제를 통해 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
이론에 제한되지 않지만, 본 발명의 화합물은 혈관 표적화 활성 (중추 종양 세포에 대해 특히 효과적임) 및 항혈관신생 활성 (말초 종양 세포에 대해 특히 효과적임) 둘다를 가지기 때문에, 본 발명의 화합물이 대부분의 종양을 근절하는 데 특히 유용한 것으로 생각되고, 한 실시양태에서는, 종양을 완전히 근절한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈관 표적화제 및 항혈관신생제 둘다로서의 이들의 이중 활성의 상승 효과로 인해 종양에 대해 특히 활성이다 .
본 발명의 화합물은 백혈병 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 암의 관리, 치료 또는 완화를 위한, 시험관내 또는 생체외 방식으로 사용될 수 있으며, 상기 치료는 자가 이식된 줄기 세포 이식을 포함한다. 이는 대상체의 자가 이식된 조혈 줄기 세포를 수집하고 모든 암 세포로부터 깨끗이 하는 다단계 방법을 포함할 수 있으며, 이어서 고용량의 방사능 요법과 함께 또는 없이 고투여량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 대상체의 남아 있는 골수 세포 집단을 근절시키고, 줄기 세포 이식편을 대상체 내로 다시 주입한다. 이어서, 골수 기능이 회복되고 대상체가 회복되는 동안 보존 요법을 제공한다.
1종 이상의 본 발명의 화합물은 암 치료의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 계열로서 사용될 수 있다. 본 발명은 상기 암에 대한 종래 치료법에 대해 난치성인 대상체에서 암 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물의 투여량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 요법에 대해 반응하여 적어도 일부 유의한 부분의 암세포가 사멸되거나 또는 세포 분할이 정지되지 않는 경우, 상기 암은 치료법 수단에 대하여 난치성인 것으로 결정될 수 있다. 이러한 것은 암 세포 치료에 대한 유효성을 분석하기 위한 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 생체내 또는 시험관내에서 상기 관계에 있어서 본 분야에서 허용되는 의미의 "난치성"을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다수의 암 세포가 유의하게 감소하지 않거나, 또는 치료 우에도 증가하는 경우, 암은 난치성인 것이다.
본 발명은 암에 대한 기존 단일 약물 요법에 대해 난치성인 대상체에서 암 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물의 투여량, 및 암 또는 2차 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 예방 또는 치료적 유효량의 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 1종 이상의 예방제 또는 치료제)의 용량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 다른 치료에 대해서는 난치성으로 입증되었지만 상기 치료법들에 대해서는 더이상 난치성이 아닌 대상체들에게 임의의 다른 치료제 (예를 들어, 방사능요법, 화학요법 또는 수술)과 함께 1종 이상의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 암 또는 2차 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 콜히친, 파클리탁셀, 도세탁셀 및(또는) 빈블라스틴 및(또는) 다른 빈카 알칼로이드에 난치성인 암 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효 투여량의 1종 이상의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 콜히친, 파클리탁셀, 도세탁셀 및(또는) 빈블라스틴 또는 다른 빈카 알칼로이드에 난치성인 암 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 예방 또는 치료적 유효 투여량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 예방 또는 치료적 유효 투여량의 1종 이상의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 실시양태에 따르면, 다른 치료제는 화학요법제, 면역조절제, 항혈관생성제, 방사선 요법 또는 수술일 수 있다.
본 발명은 암을 갖고 있으며 다른 암 치료법을 이전에 겪어 면역억제된 대상체의 예방, 치료, 관리 또는 완화를 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 및(또는) 생물학적 요법/면역요법이 치료받을 대상체에 대해 너무 독성인 것으로 입증되었거나 입증될 수 있는 경우, 즉 허용가능하지 않거나 견디기 어려운 부작용을 발생할 수 있는 경우에 암의 예방, 치료, 관리 또는 완화를 위한 대체 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 투여함으로써 치료되거나 질환 활성을 전혀 갖지 않는 대상체에서 암의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 예방, 관리, 치료 또는 완화할 수 있는 암은 신생물, 종양 (악성 및 양성) 및 전이, 또는 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애를 비제한적으로 포함한다. 상기 암은 원발성 또는 전이성 암일 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 예방, 관리, 치료 또는 완화할 수 있는 암의 구체적인 예는 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신장암, 간암, 췌장암 및 뇌암을 비제한적으로 포함한다. 추가의 암은 하기를 비제한적으로 포함한다: 백혈병, 예를 들어, 비제한적으로 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 예를 들어, 골수아구성, 전골수구성, 골수단구성, 단구성, 적백혈병성 백혈병 및 골수이형성 증후군, 만성 백혈병, 예를 들어, 비제한적으로 만성 골수성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병; 진성 적혈구 증가증; 림프종, 예를 들어, 비제한적으로 호지킨병, 비호지킨병; 다발성 골수종, 예를 들어, 비제한적으로 아급성 다발성 골수종, 비분비 골수종, 골경화성 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립성 형질세포종 및 골수외 형질세포종; 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 의미 불명 단클론 감마병증; 양성 단클론 감마병증; 중쇄병; 골 및 결합 조직 육종, 예를 들어, 비제한적으로 뼈 육종, 골육종, 연골육종, 유윙 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척삭종, 골막성 육종, 연조직 육종, 맥관육종 (혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 신경초종, 횡문근육종, 활막 육종; 뇌 종양, 예를 들어, 비제한적으로 신경교종, 성상세포종, 뇌 줄기 신경교종, 상의세포종, 핍지교종, 비신경교 종양, 청신경 초종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과세포종, 송과모세포종, 원발성 뇌 림프종; 선암종, 소엽 (소세포) 암종, 담관내 암종, 유방 수질암, 점액성 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 파제트병, 및 염증성 유방암을 비제한적으로 포함하는 유방암; 부신암, 예를 들어, 비제한적으로 갈색세포종 및 부신피질 암종; 갑상선암, 예를 들어, 비제한적으로 유두상 또는 모낭성 갑상선암, 갑상선 수질암 및 미분화 갑상선암; 췌장암, 예를 들어, 비제한적으로 도세포종, 가스트린종, 글루카곤종, 내분비 종양, 소마토스타틴-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 도세포 종양; 하수체성 암, 예를 들어, 비제한적으로 쿠싱병, 프로락틴-분비 종양, 말단비대증, 및 요붕증; 안암, 예를 들어, 비제한적으로 안구 흑색종, 예를 들어, 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 및 모양체 흑색종, 및 망막모세포종; 질암, 예를 들어, 편평 세포 암종, 선암종, 및 흑색종; 외음부암, 예를 들어, 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종, 및 파제트병; 자궁경부암, 예를 들어, 비제한적으로 편평 세포 암종, 및 선암종; 자궁암, 예를 들어, 비제한적으로 내막 선암종, 및 자궁 육종; 난소암, 예를 들어, 난소 상피 암종, 경계성 종양, 생식 세포 종양, 및 기질 종양; 식도암, 예를 들어, 비제한적으로 편평세포암종, 선암종, 선양 낭성 암종, 점액표피양 암종, 선편평세포암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 우췌상 암종, 및 귀리 세포 (소세포) 암종; 위암, 예를 들어, 비제한적으로 선암종, 균상 (폴립양), 궤양성, 표면 확장형, 광범위 확산형, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종, 및 암육종; 결장암; 직장암; 간암, 예를 들어, 비제한적으로 간세포 암종 및 간모세포종, 담낭암, 예를 들어, 선암종; 담관암종, 예를 들어, 비제한적으로 유두상, 결절형, 및 확산형; 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종 (표피양 암종), 선암종, 대세포 암종 및 소세포 폐암; 고환암, 예를 들어, 비제한적으로 배세포암, 정상피종, 미분화, 고전적 (전형적), 정모세포성, 비정상피종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양), 전립선암, 예를 들어, 비제한적으로 선암종, 평활근육종, 및 횡문근육종; 음경암; 구강암, 예를 들어, 비제한적으로 편평세포 암종; 기저세포암종; 타액선암, 예를 들어, 비제한적으로 선암종, 점액표피양 암종, 및 선양 낭성 암종; 인두암, 예를 들어, 비제한적으로 우췌상 편평 세포암; 피부암, 예를 들어, 비제한적으로 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표면 확장형 흑색종, 결절형 흑색종, 악성 흑자형 흑색종, 말단 흑자형 흑색종; 신장암, 예를 들어, 비제한적으로 신세포암, 선암종, 부신종, 섬유육종, 이행성 세포암 (신우 및(또는) 자궁); 윌름스 종양; 방광암, 예를 들어, 비제한적으로 이행성 세포 암종, 편평 세포암, 선암종, 암육종. 또한, 암은 점액육종, 골원생 육종, 내피육종, 림프관 내피 육종, 중피종, 활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종 및 유두상 선암종 (상기 질환의 개관을 위해, 문헌 [Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America] 참조). 또한, 아폽프토시스에서의 이상에 의해 유발된 암을 또한 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료할 수 있다는 것을 고려한다. 이러한 암은 비제한적으로 모낭성 림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양, 및 전암 병변, 예를 들어, 가족성 선종성 용종증, 및 골수이형성 증후군을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 예방되거나, 관리되거나, 치료되거나 완화되는 암은 전립선암, 유방암, 골암, 흑색종, 폐암 및 난소암이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 예방되거나, 관리되거나, 치료되거나 완화되는 암은 비제한적으로 골에 전이되었거나 전이될 수 있는 종양 (비제한적인 예는 골에 전이되었거나 전이될 가능성을 갖는 전립선암, 유방암 및 폐암임), 폐에 전이되었거나 전이될 수 있는 종양, 뇌에 전이되었거나 전이될 수 있는 종양, 및 대상체의 다른 기관 또는 조직에 전이되었거나 전이될 수 있는 종양을 비롯한 전이성 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 예방되거나, 관리되거나, 치료되거나 완화되는 암은 TNF-α 발현 및(또는) 활성과 관련되지 않는다.
4.3.2 염증성 장애
하나 이상의 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 1종 이상의 기타 요법제(예컨대, 1종 이상의 기타 예방 또는 치료 제제)와 병용하여 투여될 수도 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화 방법을 제공하며, 상기 방법은 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화가 필요한 대상체에게 예방 또는 치료 유효 투여량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화 방법을 제공하며, 상기 방법은 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화가 필요한 대상체에게 예방 또는 치료 유효 투여량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 예방 또는 치료 유효 투여량의 1종 이상의 기타 요법제(예컨대, 1종 이상의 기타 예방 또는 치료 제제)를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상에 대해 통상적 요법제(예컨대, 메토트렉세이트 및 TNF-α 길항제 (예컨대, REMICADETM 또는 ENBRELTM))에 난치성인 대상체에서의 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 관리, 치료 또는 완화 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 예방 또는 치료 유효 투여량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상에 대한 단일 요법제의 존재에 대해 난치성인 대상체에서의 염증성 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 예방 또는 치료 유효 투여량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 예방 또는 치료 유효 투여량의 1종 이상의 기타 요법제 (예컨대, 1종 이상의 기타 예방 또는 치료 제제)를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 임의의 다른 요법제(들)와 병용하여 다른 치료에 난치성이지만 이 요법제(들)에 대해서는 더 이상 아닌 환자에게 투여하는 것에 의한 염증성 장애의 예방, 치료, 관리 또는 완화 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료될 대상체에 대해 또다른 요법제가 매우 독성으로 인정되었거나 또는 인정될 수 있는, 즉 허용가능하지 않거나 또는 견디기 어려운 부작용을 유발하는 염증성 장애의 다른 예방, 치료, 관리 또는 완화 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료되었고, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 질환 활성이 없는 환자에서 염증성 장애의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 예방, 관리, 치료 또는 완화될 수 있는 염증성 장애의 예에는 천식, 알레르기성 질병, 타입-1 매개 염증에 의해 특성화되는 염증성 장애, 타입-2 매개 염증에 의해 특성화되는 염증성 장애, 섬유증 질환 (예컨대, 폐 섬유증), 건선, 다발성 경화증, 전신성 홍반 루푸스, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 뇌염, 염증성 창자병 (예컨대, 크론병 및 궤양 대장염), 허혈성 재관류 손상, 통풍, 베체트병, 폐혈 쇼크, 미분화 척추관절병증, 미분화 관절병증, 관절염, 류마티스성 관절염 (소아 및 성인), 골관절염, 건선성 관절염, 염증성 골용해증, 패혈증, 수막염, 및 만성 바이러스 또는 박테리아 감염으로부터 발생된 만성 염증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 예방, 치료, 관리 또는 완화되는 염증성 장애는 타입 2-매개 염증으로서 특성화되는 염증성 장애이다. 타입 2-매개 염증은 호산성 및 호염기성 조직 침윤 및(또는) 광범위한 비만 세포 탈과립, 표면-결합 IgE의 가교에 의존적인 프로세스에 의해 특성화된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 예방, 치료, 관리 또는 완화되는 염증성 장애는 천식, 베체트병, 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 섬유증, 신섬유증, 통풍 또는 알레르기성 질병이다.
특정 실시양태에서, 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 대상체에게 천식 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 유효량의 1종 이상의 요법제(예컨대, 예방 또는 치료 제제)와 병용하여 투여된다. 이러한 요법제의 비제한적인 예에는 아드레날린 자극제 (예컨대, 카테콜라민 (예컨대, 에피네프린, 이소프로테레놀, 및 이소에타린), 레소르시놀 (예컨대, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 및 페노테롤), 살리게닌 (예컨대, 살부타몰)), 항콜린제 (예컨대, 아트로핀 술페이트, 아트로핀 메틸니트레이트, 및 이프라트로퓸 브로마이드 (ATROVENTTM), 베타2-작용제 (예컨대, 아부테롤 (VENTOLINTM 및 PROVENTILTM), 비톨테롤 (TORNALATETM), 레발부테롤 (XOPONEXTM), 메타프로테레놀 (ALUPENTTM), 피르부테롤 (MAXAIRTM), 테르부틀라인 (BRETHAIRETM 및 BRETHINETM), 알부테롤 (PROVENTILTM, REPETABSTM, 및 VOLMAXTM), 포르모테롤 (FORADIL AEROLIZERTM), 및 살메테롤 (SEREVENTTM 및 SEREVENT DISKSTM)), 코르티코스테로이드 (예컨대, 메틸프레드니솔론 (MEDROLTM), 프레드니손 (PREDNISONETM 및 DELTASONETM), 및 프레드니솔론 (PRELONETM, PEDIAPREDTM)), 글루코코르티코이드 (예컨대, 경구 스테로이드 또는 다른 전신성 또는 경구 스테로이드, 및 흡입된 글루코코르티코이드), 다른 스테로이드, 면역억제제 (예컨대, 메토트렉세이트 및 금 염), 류코트리엔 개질제 (예컨대, 몬텔루카스트 (SINGULAIRTM), 자피를루카스트 (ACCOLATETM), 및 질레우톤 (ZYFLOTM)), 비만 세포 안정화제 (예컨대, 크로몰린 소듐 (INTALTM) 및 네도크로밀 소듐 (TILADETM)), 메틸크산틴 (예컨대, 테오필린 (UNIPHYLTM, THEO-DURTM, SLO-BITM, 및 TEHO-42TM)), 및 점액용해제 (예컨대, 아세틸키스테인))가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 대상체에게 알레르기 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 유효량의 1종 이상의 요법제(예컨대, 예방 또는 치료 제제)와 병용하여 투여된다. 요법제의 비제한적인 예에는 항매개체 약물 (예컨대, 항히스타민, 하기 표 3 참조), 코르티코스테로이드, 충혈제거제, 교감신경성 약물 (예컨대, α-아드레날린 및 β-아드레날린 약물), 테오필린 및 그의 유도체, 글루코코르티코이드, 및 면역요법제 (예컨대, 알레르기항원의 반복 장기 주사, 단기 탈민감화, 및 독물 면역요법)가 포함된다.
H1 항히스타민
화학적 부류 및 대표적 약물 일반 일일 투여량
에탄올아민 25-50 mg, 매 4-6 시간마다
디페히드라민 0.34-2.68 mg, 매 12 시간마다
클레마스틴
에틸렌디아민 25-50 mg 매 4-6 시간마다
트리펠렌아민
알킬아민
브롬페니라민 4 mg, 매 4-6 시간마다; 또는 SR 형태의 8-12 mg, 매 8-12 시간마다
클로르페니라민 4 mg, 매 4-6 시간마다; 또는 SR 형태의 8-12 mg, 매 8-12 시간마다
트리프롤리딘 (1.25 mg/5ml) 2.5 mg, 매 4-6 시간마다
페노티아진 25 mg, 취침시간
프로메타진
피페라진 25 mg, 매 6-8 시간마다
히드록시진
피페리딘 10 mg/일
아스테미졸(비진정성) 1-2 mg, 매 12 시간마다
아자타진 10 mg/일
세티르진 4 mg, 매 6-8 시간마다
시프로헵타딘 60 mg, 매 12 시간마다
펙소페나딘 (비진정성) 10 mg, 매 24 시간마다
로라티딘 (비진정성)
특정 실시양태에서, 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 대상체에게 COPD 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 유효량의 1종 이상의 요법제(예컨대, 예방 또는 치료 제제)와 병용하여 투여된다. 이러한 요법제의 비제한적인 예에는 기관지확장제 (예컨대, 단기-작용 β2- 아드레날린 작용제 (예컨대, 알부테롤, 피르부테롤, 테르부탈린, 및 메타프로테레놀), 장기-작용 β2-아드레날린 작용제 (예컨대, 경구 지속 방출 알부테롤 및 흡입된 살메테롤), 항콜린제 (예컨대, 이프라트로퓸 브로마이드), 및 테오필린 및 그의 유도체 (테오필린에 대한 치료 범위는 바람직하게는 10-20 ㎍/mL임)), 글루코코르티코이드, 외인성 α1AT (예컨대, 1주당 투여량 60 mg/kg로 정맥내 투여된 수집한 인간 혈장으로부터 유도된 α1AT), 산소, 폐 이식, 폐용적 감소술, 기관내 삽관, 구조 호흡, 23-가 다당류를 사용하는 연간 인플루엔자 백신 및 폐렴알균 백신접종, 운동, 및 흡연 중지가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 대상체에게 폐 섬유증 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 유효량의 1종 이상의 요법제(예컨대, 예방 또는 치료 제제)와 병용하여 투여된다. 이러한 요법제의 비제한적인 예에는 산소, 코르티코스테로이드 (예컨대, 6주 동안 프레드니손을 1-1.5 mg/kg/일에서 시작하여 일일 투여(100 mg/일 이하)하고, 최소 유지 투여량의 0.25 mg/kg/일로 3-6개월에 걸쳐 서서히 점감함), 세포독성 약물 (예컨대, 일일 1회 경구로 100-120 mg을 투여하는 시클로포스프아미드 및 일일 1회 경구로 3 mg 내지 200 mg 이하/kg을 투여하는 아자티오프린), 기관지확장제 (예컨대, 단기 및 장기-작용 β2-아드레날린 작용제, 항콜린제, 및 테오필린 및 그의 유도체), 및 항히스타민 (예컨대, 디펜히드라민 및 독실아민)이 포함된다.
항염증성 요법제 및 그의 투여량, 투여 경로 및 추천되는 사용방식은 당업계에 공지되어 있고, 이러한 문헌 [the Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)]에 기재되어 있다.
4.3.3 중추신경계 장애
하나 이상의 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 중추신경계 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은 중추신경계 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 1종 이상의 기타 요법제(예컨대, 1종 이상의 기타 예방 또는 치료 제제)와 병용하여 투여될 수도 있다.
중추신경계 장애는 파킨슨병; 서동증; 근강직; 파킨슨병 진전; 파킨슨병 보행; 운동 저하(motion freezing); 우울증; 손상성 장기 기억, 루빈스타인-테이비 증후군 (RTS); 치매; 수면 장애; 자세 불안정; 저운동성 장애(hypokinetic disorder); 염증; 시뉴클레인 장애; 다발성 전신 위축증; 흑질 선조체 변성; 올리브다리소뇌 위축증; 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome); 파킨슨병 특징을 갖는 운동 뉴런 질환; 루이 소체 치매; 타우 병리학적 장애(Tau pathology disorder); 진행성 핵상 마비; 피질-기저핵 변성; 전측두엽 치매; 아밀로이드 병리학적 장애; 경도 인지 장애; 알츠하이머병; 파킨슨병을 동반한 알츠하이머병; 파킨슨병 특징을 가질 수 있는 유전병; 윌슨병; 할러보든-슈파쯔병(Hallervorden-Spatz disease); 세디아크-히가시병; SCA-3 척수소뇌성 실조증; X-연관성 근긴장이상 파킨슨병; 헌팅톤병; 프리온병; 과다운동증; 무도병; 발리스무스; 근긴장이상 진전; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); CNS 외상 및 간대성근경련증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중추신경계 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 1종 이상의 제2 활성 성분과 함께 사용, 투여 또는 제제화된다. 제2 활성 성분의 예에는 도파민 작용제, 레보도파, 레보도파 요법을 증대시키기 위해 사용되는 화합물, 예컨대 모노아민 옥시다제 억제제 (MAO) 및 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제 (COMT), 아만타딘, 항콜린제, 항구토제, 및 중추신경계 장애에 대한 기타 표준 요법제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 또다른 예에서, 제2 활성 성분은 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 메토트렉세이트, 레플루노미드, 항말라리아 약물 및 술파살라진, 금 염, 글루코코르티코이드, 면역억제제, 및 중추신경계 장애에 대한 기타 표준 요법제가 포함되지만 이에 제한되지 않는 항염제이다.
4.4 조성물 및 요법제의 투여 방법
본 발명은 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애, 및 PDE4의 발현 및(또는) 활성에서의 억제 또는 감소, 또는 튜불린 중합 또는 안전성에서의 억제 또는 감소에 의해 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애에 의해 특성화되거나 또는 그와 관련된 장애의 치료, 예방 및 완화용 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 이외에 1종 이상의 예방 또는 치료 제제를 함유하며, 상기 예방 또는 치료 제제는 장애 (예컨대, 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애, 또는 PDE4의 억제, 또는 튜불린 중합 또는 안전성의 감소 또는 억제에 의해 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애에 의해 특성화되거나 또는 그와 관련된 장애) 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용할 것으로 공지되어 있거나, 또는 그에 사용되고 있어 오거나 또는 현재 사용되고 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 예방 또는 치료 제제를 포함하며, 상기 예방 또는 치료 제제는 장애 (예컨대, 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애, 또는 PDE4의 억제, 또는 튜불린 중합 또는 안전성의 감소 또는 억제에 의해 예방, 관리, 치료 또는 완화되는 장애에 의해 특성화되거나 또는 그와 관련된 장애) 또는 하나 이상의 그의 증상의 예방, 치료 또는 완화에 유용한 것으로 공지되어 있거나, 또는 그에 사용되고 있어 오거나 또는 현재 사용되고 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 면역조절제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 항혈관신생제를 포함하며, 상기 항혈관신생제는 본 발명의 화합물이 아니다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 항염제를 포함하며, 상기 항염제는 본 발명의 화합물이 아니다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 항암제를 포함하며, 상기 항암제는 본 발명의 화합물이 아니다. 이 실시양태에 따라, 항암제는 면역조절제 또는 항혈관신생제이거나 또는 아닐 수 있다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 항바이러스제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 항생제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1, 2 또는 3종 이상의 하기 예방 또는 치료 제제 각각의 임의의 조합물을 포함한다: 면역조절제, 항혈관신생제, 면역조절제 또는 항혈관신생제 이외의 항암제, 항염제, 항바이러스제, 또는 항박테리아제 (예컨대, 항생제).
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 제약 조성물 또는 단일 단위 투여량 형태이다. 본 발명의 제약 조성물 및 단일 단위 투여량 형태는 예방 또는 치료 유효량의 1종 이상의 예방 또는 치료 제제 (예컨대, 본 발명의 화합물, 또는 기타 예방 또는 치료 제제), 및 전형적으로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태 및 본 내용에서, 용어 "제약상 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되었거나, 또는 미국 약전 또는 동물, 보다 특히 인간에 사용하기 위한 다른 일반적으로 인정된 약전에 열거되어 있다는 것을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제와 투여되는 희석제, 아주반트 (예컨대, 프로인트 아주반트 (완전 및 불완전)), 부형제, 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 제약 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 비롯한 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 물은 제약 조성물이 정맥내 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특히 주사가능 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수도 있다. 적합한 제약 담체의 예는 마틴 (E. W. Martin)의 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences"]에 기재되어 있다.
전형적 제약 조성물 및 투여량 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 당업자에게 잘 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적인 예에는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지우유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여량 형태 내로 혼입되기에 적합한지 여부는 투여량 형태가 환자에게 투여될 경로 및 투여량 형태의 특정 활성 성분이 포함되지만 이에 제한되지 않는 당업계에 잘 공지된 다수의 인자에 따라 변한다. 조성물 또는 단일 단위 투여량 형태는 필요에 따라 마이너 용량의 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어 미국 약전(USP, U.S.Pharmocopia) SP(XXI)/NF(XVI)에 나열되어 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성제, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용가능하며 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성제, 미세결정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물은 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 본 발명은 활성제를 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 시간에 따른 제제의 안정성 또는 보관 수명과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 모방하는 수단으로서 물 (예를 들어, 5％)을 첨가하는 방법이 제약 업계에 널리 받아들여지고 있다. 예를 들어 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stablility: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 요컨대, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 사용 동안 통상적으로 수분 및(또는) 습기를 접하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향은 상당히 클 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 작용제 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토스 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 그의 제조, 포장 및(또는) 저장 동안에 수분 및(또는) 습기와 실질적으로 접촉될 것이 예상된다면, 상기 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 형태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 물에 노출되는 것을 방지한다고 알려진 재료들을 이용하여 포장함으로써 적합한 방식으로 키트에 포함될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 적합한 포장재의 예로는 용접 밀폐된 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성제가 분해되는 속도를 저하시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 이러한 화합물들을 본원에서는 "안정화제"라고 지칭하며, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, pH 완충액 또는 염 완충액 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 정제, 환제, 캡슐, 산제, 서방성 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제제는 만니톨, 락토즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 당류, 셀룰로스, 탄산 마그네슘 등과 같은 제약 등급의 표준 담체를 포함할 수 있다. 상기 조성물 및 투여 형태는 예방 또는 치료 유효량의 예방 약제 또는 치료 약제를, 바람직하게는 정제된 형태로 적량의 담체와 함께, 환자에게 적합한 투여 형태를 제공하도록 포함할 수 있다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 바람직한 실시양태로, 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 무균이며 대상체에게, 바람직하게는 동물 대상체에게, 바람직하게는 포유동물 대상체에게, 가장 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하기 적합한 형태이어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 의도한 투여 경로에 적합하게 제제되어야 한다. 투여 경로의 예에는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피부내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 비내, 경피 (외용), 경점막, 종양부위내, 활액내 및 직장 투여가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태로, 조성물은 인간에 대한 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비내 또는 국소 투여에 적합한 제약 조성물로서 통상의 절차에 따라 제제화될 수 있다. 바람직한 실시양태로, 제약 조성물은 인간에 대한 피하 투여용으로 통상의 절차에 따라 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 무균 등장 수성 완충액 중의 용액제이다. 필요에 따라, 본 발명의 조성물은 또한 가용화제 및 리그노칸과 같은 국소 마취제를 포함하여 주사 부위의 고통을 경감할 수 있다. 투여 형태의 예로는 정제; 캐플렛제; 캡슐제, 예를 들어 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 카세제; 트로키제; 로젠지제; 분산체; 좌제; 연고제; 찜질약 (습포); 페이스트제; 산제; 드레싱제; 크림제; 고약; 용액제; 패치제; 에어로졸제 (예를 들어, 비측 분무제 또는 흡입제); 겔제; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태, 예를 들어 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액제, 수중유 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제), 용액제 및 엘릭시르제; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 전형적으로 그 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 염증 또는 관련 장애의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는, 그것이 포함하는 1종 이상의 활성제를 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 또한 치료적으로 유효한 투여 형태는 여러 다른 형태의 암에 따라 다를 수 있다. 마찬가지로, 비경구 투여 형태는 그것이 포함하는 1종 이상의 활성제를 동일 질환 또는 동일 장애의 치료에 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 구체적 투여 형태들이 서로 달라질 수 있는 이러한 방식 및 기타 방식이 당업자에게는 매우 명백할 것이다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
일반적으로, 본원 발명의 조성물의 성분은 개별적으로 또는 함께 단위 투여 형태내에 혼합되어, 예를 들어 활성제 양을 표시한 앰플 또는 사세제와 같은 용접 밀봉 용기내의 동결건조 분말 또는 무수 농축제로 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여될 경우, 무균 제약 등급수 또는 염수 함유 주입병에 조제할 수 있다. 조성물을 주사에 의해 투여할 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 무균수 또는 염수의 앰플을 제공할 수 있다. 본원 발명의 전형적인 투여 형태는 본원 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 투여로 아침에, 그러나 바람직하기로는 식사와 함께 하루 동안 분할된 투여량으로의 1일당 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 범위 내로 포함한다.
4.4.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플렛제, 캡슐제 및 액제 (예를 들어, 향미 시럽) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각각의 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성제를 함유하고, 당업자에게 공지된 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성제(들)을 1종 이상의 부형제와의 치밀한 혼합물로 조합하여 제조된다. 부형제는 투여에 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐제 및 캐플렛제)로 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
정제 및 캡슐제는 투여가 용이하기 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이 경우에 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라, 표준 수성 또는 비수성 기술로 정제를 코팅할 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성제를 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 치밀하게 혼합한 후에 필요에 따라서는 원하는 외양으로 제품을 형상화하여 제조된다.
예를 들어, 정제는 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 임의로는 부형제와 혼합된 활성제를 적합한 기계에서 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분류, 젤라틴, 천연 고무 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트류, 분말화된 트래거캔스, 구아 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208, 2906, 2910번), 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물 중 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105로 시판되는 물질 (미국 펜실베니아주에 소재하는 FMC 코포레이션(FMC Corporation), 아메리칸 비스코스 디비전(American Viscose Division), 아비셀 세일즈(Avicel Sales), 마커스 훅(Marcus Hook)으로부터 구입 가능함) 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 한 특정 결합제는 아비셀 RC-581로 시판되는 미세결정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제로는 아비셀-PH-103(상표명) 및 스타치(Starch) 1500 LM 등이 있다.
본 발명의 조성물에 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출시에 붕해되는 정제를 제공한다. 지나치게 과량의 붕해제를 함유하는 정제는 저장 동안에 붕해될 수 있지만, 지나치게 적은 양을 함유하는 정제는 원하는 속도로 붕해되지 않거나 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성하는 데에는, 활성제의 방출을 불리하게 변경시킬 만큼 지나치게 많은 양도 아니고 지나치게 적은 양도 아닌 충분한 양의 붕해제가 사용되어야 한다. 붕해제의 사용량은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자라면 이를 쉽게 결정할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 구체적으로는 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화 전분, 기타 전분류, 점토, 기타 알긴류, 기타 셀룰로스류, 고무류 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜류, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 추가의 윤활제의 예로는 실로이드 실리카겔 (에어로질 200(AEROSIL 200) (미국 메릴랜드주 발티모어에 소재하는 더블유.아르. 그레이스 코포레이션(W.R. Grace Co.) 제품), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노에 소재하는 데구사 코포레이션(Degussa Co.) 시판), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스턴에 소재하는 캐보트 코포레이션(Cabot Co.)이 시판하는 열분해 이산화규소 제품) 및 이들의 혼합물 등이 있다. 윤활제가 사용되는 경우, 윤활제는 전형적으로 혼입될 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
4.4.2 지연 방출 투여 형태
본 발명의 활성제는 제어 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치를 통해 투여될 수 있다. 이의 예로는 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호에 기재된 된 것 등이 있으나 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌 각각은 본원에 참고로 인용된다. 이러한 투여 형태들은 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과가능한 막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 미립자, 리포솜, 미소구 또는 이들의 조합 등을 이용하여 1종 이상의 활성제의 방출을 지연시키거나 제어함으로써 여러가지 비율의 원하는 방출 프로파일을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯하여 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제는 본 발명의 활성제와 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함하며, 예를 들어 제어 방출용으로 조절된 정제, 캡슐제, 겔캡제 및 캐플렛제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
모든 제어 방출 제약 제품은 제어되지 않는 대응물에 의해 달성되는 것보다 개선된 약물 요법을 제공한다는 공통적인 목적을 갖는다. 이상적으로, 의료 처치에 최적으로 고안된 제어 방출 제제의 사용은 최소량의 약물 물질을 사용하여 최단 시간에 상태를 치유하거나 제어한다는 점을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자의 순응도 증가를 포함한다. 또한, 제어 방출 제제를 사용함으로써 작용 개시 시간 또는 약물의 혈중 농도 등과 같은 기타 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 원하는 치료 효과를 신속하게 나타내는 양의 약물 (활성제)이 초기에 방출되고, 나머지 양의 약물은 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과가 연장된 기간에 걸쳐서 유지되도록 점진적이고도 지속적으로 방출되도록 고안된다. 체내에서 약물을 이와 같이 일정한 수준으로 유지하기 위해서는, 체내로부터 대사되어 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성제의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.
4.4.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염물질에 대한 환자의 자연 방어의 대상이 되지 않기 때문에, 비경구 투여 형태는 멸균되거나 환자로의 투여 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사용 용액제, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있는 무수 형태 제품, 주사용 현탁액제 및 에멀젼제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 이의 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예를 들어 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 수혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 비수성 비히클, 예를 들어 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비수성 비히클 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 1종 이상의 활성제의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다.
4.4.4 경피 , 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 경피, 국소 및 점막 투여 형태로는 안구용 용액제, 분무제, 에어로졸제, 크림제, 로션제, 연고제, 겔제, 용액제, 에멀젼제, 현탁액제 또는 당업자에게 공지된 기타 형태 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980＆1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내 점막 조직 치료에 적합한 투여 형태는 구강세척액 또는 경구 겔제로 제제화될 수 있다. 추가로, 경피 투여 형태로는 피부에 도포하고 특정 시간 기간 동안 착용하여 원하는 양의 활성제가 침투될 수 있게 하는 "저류형" 또는 "매트릭스형" 패치 등이 있다.
본 발명에 포함되는 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 또는 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 당업자에게 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 구체적 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려할 때, 전형적인 부형제로는 무독성이고 제약상 허용되는 로션제, 팅크제, 크림제, 에멀젼제, 겔제 또는 연고제를 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 필요에 따라, 보습제 또는 습윤제를 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수도 있다. 이러한 추가 작용제의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980＆1990)]을 참조한다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가의 성분은 본 발명의 활성제를 처치하기 이전 또는 본 발명의 활성제 처치와 동시에 또는 본 발명의 활성제 처치 후에 사용할 수 있다. 예를 들어, 침투 증진제를 사용하여 조직으로의 활성제 전달을 보조할 수 있다. 적합한 침투 증진제로는 아세톤; 각종 알콜, 예를 들어 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈류, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급류 (포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)); 우레아; 및 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르류, 예를 들어 트윈 80(Tween 80) (폴리소르베이트 80) 및 스판 60(Span 60) (소르비탄 모노스테아레이트) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 조직의 pH를 조정하여 1종 이상의 활성제의 전달을 개선시킬 수도 있다. 이와 마찬가지로, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 등장성을 조정하여 전달을 개선시킬 수 있다. 1종 이상의 활성제의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시켜 전달이 개선되도록 하기 위해서 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가할 수도 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달 증진제 또는 침투 증진제로서 작용할 수 있다. 활성제의 여러가지 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하면, 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.
4.4.5 투여의 양 및 빈도
장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소, 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 감소 또는 저해로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애), 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리, 또는 완화에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양은 질병 또는 증상의 성질 및 중증도 및 활성 성분을 투여하는 경로에 따라 가변적이다. 빈도 및 투여량은 또한 투여되는 특이 요법 (예를 들어, 치료제 또는 예방제), 장애, 질병, 또는 증상의 중증도, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중, 반응 및 과거 병력에 따른 각 환자에 특이적인 요인에 따라 가변적이다. 유효 투여량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험계로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 당업계의 숙련자는 이러한 요인을 고려하고, 예를 들어 문헌에 보고되고 Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)에서 추천된 투여량을 따름으로써 적합한 범위를 선택할 수 있다.
소분자의 예시적 투여량은 환자 또는 샘플 중량의 kg 당 소분자의 밀리그램 또는 마이크로그램 (예를 들어, 약 1 μg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 1 μg/kg 내지 약 50 μg/kg)을 포함한다.
일반적으로, 본원에 기재된 증상에 대해 본 발명의 화합물의 추천된 일일 투여량 범위는 하루에 한번 투여, 바람직하게는 하루 내내 분할된 투여로서 제공되는 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 일일 투여량은 하루에 두 번 동일한 양으로 나누어서 투여된다. 특별하게는, 일일 투여량 범위는 약 5 mg/일 내지 약 500 mg/일이고, 더 특별하게는 약 10 mg/일 내지 약 200 mg/일이다. 환자의 관리에서, 상기 요법은 환자의 전체적인 반응에 따라 더 적은 투여량, 아마도 약 1 mg 내지 약 25 mg에서 시작하여 원할 경우 약 200 mg/일 내지 약 1000 mg/일까지 단일 투여 또는 분할된 투여로 증가되어야 한다. 당업계의 보통의 숙련자에게 분명하듯이, 일부 경우에서 본원에 개시된 범위 외의 활성 성분의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 외과의는 개개인의 환자 반응과 관련하여 요법을 중단, 조정 또는 종결하는 방법 및 시기를 알 것이다.
다른 치료적 유효량은 당업계의 보통의 숙련자에게 이미 공지된 바와 같이 다른 질병 및 증상에 적용될 수 있다. 유사하게, 상기 장애를 예방, 관리, 치료 또는 완화하기에는 충분하나 본 발명의 화합물과 연관된 역효과를 초래하기에는 불충분한, 또는 이를 감소시키기에는 충분한 양이 또한 상기 기재된 투여량 및 투여 빈도 일정에 의해 포함된다. 또한, 환자가 본 발명의 화합물의 복합 투여량을 투여받았을 경우, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 예를 들어, 환자에게 투여된 투여량은 화합물의 예방 또는 치료 효과를 개선하기 위하여 증가되거나 특정 환자가 겪은 하나 이상의 부작용을 줄이기 위하여 감소될 수 있다.
특별한 실시양태에서, 장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애) 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화를 위해 투여되는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 화합물의 투여량은 150 μg/kg, 바람직하게는 250 μg/kg, 500 μg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 또는 200 mg/kg이거나 환자의 체중에 따라 그 이상이다. 다른 실시양태에서, 장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애) 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화를 위해 투여되는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 화합물의 투여량은 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 12 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 8 mg, 0.1 mg 내지 7 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 내지 8 mg, 0.25 mg 내지 7 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 8 mg, 1 mg 내지 7 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg의 단위 투여량이다.
장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애) 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화를 위해 사용되는 본 발명의 화합물 이외의 다른 예방 또는 치료 제제의 투여량이 본 발명의 요법과 조합으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애) 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화를 위해 사용되어 왔거나 현재 사용되는 것보다 낮은 투여량이 본 발명의 요법과 조합으로 사용된다. 장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애) 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화를 위해 현재 사용되는 제제의 추천 투여량은 본원에 전문이 참고문헌으로 혼입된 문헌 [Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]을 비제한적으로 포함하는 임의의 참고문헌으로부터 수득될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 상기 요법 (예를 들어, 예방 또는 치료 제제)은 5 분 미만의 간격, 30 분 미만의 간격, 1 시간 간격, 약 1 시간 간격, 약 1 내지 약 2 시간 간격, 약 2 시간 내지 약 3 시간 간격, 약 3 시간 내지 약 4 시간 간격, 약 4 시간 내지 약 5 시간 간격, 약 5 시간 내지 약 6 시간 간격, 약 6 시간 내지 약 7 시간 간격, 약 7 시간 내지 약 8 시간 간격, 약 8 시간 내지 약 9 시간 간격, 약 9 시간 내지 약 10 시간 간격, 약 10 시간 내지 약 11 시간 간격, 약 11 시간 내지 약 12 시간 간격, 약 12 시간 내지 18 시간 간격, 18 시간 내지 24 시간 간격, 24 시간 내지 36 시간 간격, 36 시간 내지 48 시간 간격, 48 시간 내지 52 시간 간격, 52 시간 내지 60 시간 간격, 60 시간 내지 72 시간 간격, 72 시간 내지 84 시간 간격, 84 시간 내지 96 시간 간격, 또는 96 시간 내지 120 시간 간격으로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 둘 이상의 요법 (예를 들어, 예방 또는 치료 제제)이 동일한 환자에 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 요법 (예를 들어, 예방 또는 치료 제제)이 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 1 차 요법 (예를 들어, 1 차 예방 또는 치료 제제)을 투여하고, 이어서 일정 기간 동안 2 차 요법 (예를 들어, 2 차 예방 또는 치료 제제)을 투여하고, 이어서 일정 기간 동안 3 차 요법 (예를 들어, 3 차 예방 또는 치료 제제)을 투여하고, 이러한 순차적 투여, 즉 주기를 반복하여 상기 제제 중 하나에 대한 내성의 발현을 감소시키고 상기 제제 중 하나의 부작용을 피하거나 줄이고(거나) 상기 치료의 효능을 개선하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 동일 화합물의 투여를 반복할 수 있고 상기 투여는 적어도 1 일, 2 일, 3 일, 5 일, 10 일, 15 일, 30 일, 45 일, 2 개월, 75 일, 3 개월, 또는 6 개월로 분리될 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 예방 또는 치료 제제의 투여는 적어도 1 일, 2 일, 3 일, 5 일, 10 일, 15 일, 30 일, 45 일, 2 개월, 75 일, 3 개월, 또는 6 개월로 분리될 수 있다.
특별한 실시양태에서, 본 발명은 장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애) 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리, 또는 완화의 방법을 제공하는데, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 150 μg/kg 이상, 바람직하게는 250 μg/kg 이상, 500 μg/kg 이상, 1 mg/kg 이상, 5 mg/kg 이상, 10 mg/kg 이상, 25 mg/kg 이상, 50 mg/kg 이상, 75 mg/kg 이상, 100 mg/kg 이상, 125 mg/kg 이상, 150 mg/kg, 또는 200 mg/kg 이상의 본 발명의 하나 이상의 화합물 투여량을 3 일에 한번, 바람직하게는, 4 일에 한번, 5 일에 한번, 6 일에 한번, 7 일에 한번, 8 일에 한번, 10 일에 한번, 2 주에 한번, 3 주에 한번, 또는 1 개월에 한번 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애) 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리, 또는 완화의 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (a) 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물의 예방 또는 치료적 유효량의 하나 이상의 투여량을 투여하고; (b) 본 발명의 상기 화합물의 특정수의 투여량을 투여한 후에 상기 환자의 평균 절대 임파구 수를 모니터링하는 것을 포함한다. 또한, 바람직하게는, 투여량의 특정수는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 예방 또는 치료적 유효량의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 12이다.
특별한 실시양태에서, 본 발명은 장애 (예를 들어 이상 혈관신생, 증식성 장애, 염증성 장애로 특성화되거나 이와 연관된 장애 또는 PDE4의 저해 또는 감소 또는 튜불린 중합 또는 안정성의 저해 또는 감소로 예방, 관리, 치료, 또는 완화되는 장애) 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리, 또는 완화의 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (a) 이를 필요로 하는 환자에게 150 μg/kg 이상, 바람직하게는 250 μg/kg 이상, 500 μg/kg 이상, 1 mg/kg 이상, 5 mg/kg 이상, 10 mg/kg 이상, 25 mg/kg 이상, 50 mg/kg 이상, 75 mg/kg 이상, 100 mg/kg 이상, 125 mg/kg 이상, 150 mg/kg 이상, 또는 200 mg/kg 이상의 본 발명의 하나 이상의 화합물 투여량을 투여하고; (b) 상기 환자에서 평균 절대 임파구 수가 대략 500 세포/mm3 이상, 바람직하게는 대략 600 세포/mm3 이상, 대략 700 세포/mm3 이상, 대략 750 세포/mm3 이상, 대략 800 세포/mm3 이상, 대략 850 세포/mm3, 또는 대략 900 세포/mm3인 경우 하나 이상의 후속 투여량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
4.5 생물학적 분석
본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 항-암 활성은 비제한적으로 종양에 걸리거나 악성 세포를 주입한 SCID 마우스를 비롯한 임의의 적합한 동물 모델을 사용하여 측정할 수 있다. 폐암의 경우 동물 모델의 예는 비제한적으로 문헌 [Zhang & Roth (1994, In Vivo 8(5): 755-69)]에 기재된 폐암 동물 모델 및 p53 기능이 붕괴된 형질전환 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Morris et al., 1998, J La State Med Soc 150(4): 179-85] 참조)을 포함한다. 유방암의 경우 동물 모델의 예는 시클린 D1을 과다발현하는 형질전환 마우스 (예를 들어, 문헌 [Hosokawa et al., 2001, Transgenic Res 10(5): 471-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결장암의 경우 동물 모델의 예는 TCR b 및 p53 이중 넉아웃 (knockout) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Kado et al., 2001, Cancer Res 61(6): 2395-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 췌장암의 경우 동물 모델의 예는 Panc02 뮤린 췌장 선암종의 전이 모델 (예를 들어, 문헌 [Wang et al., 2001, Int J Pancreatol 29(1): 37-46] 참조) 및 피하 췌장 종양에서 발생된 누-누 (nu-nu) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Ghaneh et al., 2001, Gene Ther 8(3): 199-208] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비-호킨스 림프종의 경우 동물 모델의 예는 중증 복합 면역결핍증 ("SCID") 마우스 (예를 들어, 문헌 [Bryant et al., 2000, Lab Invest 80 (4): 553-73] 참조) 및 IgHmu-HOX11 형질전환 마우스 (예를 들어, 문헌 [Hough et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95(23):13853-8] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 식도암의 경우 동물 모델의 예는 인간 유두종 바이러스형 16 E7 종양형성 유전자에 대해 형질전환 마우스 (예를 들어, 문헌[Herber et al., 1996, J Virol 70(3): 1873-81] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결장직장암종의 경우 동물 모델의 예는 Apc 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Fodde & Smits, 2001, Trends Mol Med 7(8): 369-73 및 Kuraguchi et al., 2000, Oncogene 19 (50): 5755-63] 참조)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 항-염증성 활성은 당업계에 공지되고 문헌 [Crofford L. J. and Wilder R. L., "Arthritis and Autoimmunity in animal", in Arthritis 및 Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology, McCarty et al. (eds.), Chapter 30 (Lee and Febiger, 1993)]에 기재된 염증성 관절염의 다양한 실험 동물 모델을 사용하여 측정할 수 있다. 염증성 관절염 및 자가면역 류마티스 질병의 실험적 및 자발적 동물 모델이 또한 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 항-염증성 활성을 평가하는데 사용될 수 있다. 하기는 예로서 제공되는 예시적 분석법이나 이에 제한되지는 않는다.
당업계에 공지되고 널리 사용되는 관절염 또는 염증성 질병의 주요 동물 모델은 본원에 전문이 혼입된 문헌 [Crofford L.J. and Wilder R.L.,"Arthritis Autoimmunity in animal", in Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology, McCarty et al. (eds.), Chapter 30 (Lee and Febiger, 1993)]에 기재된 보조제-유도 관절염 래트 모델, 콜라겐-유도 관절염 래트 및 마우스 모델 및 항원-유도 관절염 래트, 래비트 및 햄스터 모델을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 항-염증성 활성은 카라기난-유도 관절염 래트 모델을 사용하여 평가될 수 있다. 카라기난-유도 관절염은 또한 만성 관절염 또는 염증의 연구에서 래비트, 개 및 돼지에서 사용되었다. 정량적 조직형태측정 평가가 치료적 효능을 측정하는데 사용되었다. 상기 카라기난-유도 관절염 모델을 사용하는 방법은 문헌 [Hansra P. etal.,"Carrageenan-Induced Arthritis in the rat, "Inflammation, 24 (2): 141-155, (2000)]에 기재되어 있다. 또한 일반적으로 당업계에 공지되고 기재된 지모산-유도 염증 동물 모델이 사용된다.
본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 항-염증성 활성은 또한 문헌 [Winter C. A. etal.,"Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol Med. 111, 544-547, (1962)]에 기재된 방법의 변형을 사용하여 래트에서 카라기난-유도 발 부종의 저해를 측정하여 평가할 수 있다. 이 분석법은 대부분의 NSAID의 항-염증성 활성에 대한 일차 생체 내 스크린으로서 사용되어 왔고 인간 효능의 전조로 고려된다. 본 발명의 시험 제약 조성물 또는 화합물의 항-염증성 활성은 비히클 투여 대조군과 비교하여 시험군의 뒷다리 체중 증가의 저해%로서 표현된다.
사용된 실험 동물 모델이 보조제-유도 관절염 래트 모델인 본 발명의 특별한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 항-염증성 활성을 결정하기 위해 대조군과 비교하여 체중이 측정될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 효능은 뼈 손실을 결정하는 분석법을 사용하여 평가될 수 있다. 난소절제술-유도 뼈 재흡수 마우스, 래트 및 래비트 모델과 같은 동물 모델은 뼈 형성에 대한 역학적 매개변수를 수득하는 분야에서 공지된다. 문헌 [Yositake et al. or Yamamoto et al.]에 기재된 방법을 사용하여, 뼈 부피는 초소형컴퓨터 단층촬영 분석법 및 뼈 조직형태측정 분석법에 의해 생체 내에서 측정된다. 문헌 [Yoshitake et al., "Osteopontin-Deficient Mice Are Resistant to Ovariectomy-Induced Bone Resorption," Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 8156-8160, (1999)] 및 문헌 [Yamamoto et al., "The Integrin Ligand Echistatin Prevents Bone Loss in Ovariectomized Mice and Rats," Endocrinology 139 (3): 1411-1419, (1998)]에 전문이 참고문헌으로 혼입되어 있다.
추가로, 염증성창자병의 경우 동물 모델이 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다 (문헌 [Kim et al., 1992, Scand. J. Gastroentrol. 27: 529-537; Strober, 1985, Dig. Dis. Sci. 30 (12 Suppl): 3S-lOS]). 궤양성 대장염 및 크론병은 동물에서 유도될 수 있는 인간 염증성 창자병이다. 아밀로펙틴, 카라기난, 아밀로펙틴 술페이트, 및 덱스트란 술페이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 황산화 다당류 또는 트리니트로벤젠술폰산 (TNBS) 및 아세트산을 포함하나 이에 제한되지 않는 화학적 자극제가 동물에 경구 투여하여 염증성 창자병을 유도할 수 있다.
천식의 경우 동물 모델이 또한 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다. 상기 모델의 하나의 예는 뮤린 채택 전달 모델인데 여기서 TH1 또는 TH2 수혜자 마우스의 공기 알레르기항원 유발은 기도로 TH 이펙터 세포 이동을 초래하여 심한 호중성 (TH1) 및 호산성 (TH2) 폐 점막 염증성 반응에 연관된다 (문헌 [Cohn et al. , 1997, J. Exp. Med. 1861737-1747]).
건선의 경우 동물 모델이 또한 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다. 건선의 경우 동물 모델이 개발되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Schon, 1999, J. Invest. Dermatol. 112: 405-410] 참조).
또한, 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 분석법이 본원에 개시된 장애에 대해 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 예방 및(또는) 치료 활용성을 평가하는데 사용될 수 있다.
말초 혈액 림프구 수에 대한 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 효과는 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하여 모니터링/평가될 수 있다. 환자의 말초 혈액 림프구 수는 예를 들어 상기 환자로부터 말초 혈액의 샘플을 수득하고, 예를 들어 피콜-하이팩 (Ficoll-Hypaque, (Pharmacia)) 밀도구배 원심분리를 사용하여 혈장과 같은 말초 혈액의 다른 성분으로부터 림프구를 분리하고, 트리판 블루를 사용하여 림프구를 계수하여, 측정될 수 있다. 환자의 말초 혈액 T-세포 수는 예를 들어 피콜-하이팩 (Pharmacia) 밀도구배 원심분리를 사용하여 혈장과 같은 말초 혈액의 다른 성분으로부터 림프구를 분리하고, FITC 또는 피코에리트린과 접합되는 CD3, CD4, 및 CD8과 같은 T-세포 항원을 향하는 항체로 T-세포를 표지하고, FACS로 T-세포의 수를 측정하여, 측정될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 독성 및(또는) 효능은 예를 들어 LD5O (모집단 50％까지 치사량) 및 ED50 (모집단 50％에서 치료에 효과적인 투여량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간의 투여량 비는 치료 지수 (therapeutic index)이고 이는 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 본 발명의 제약 조성물 및 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 본 발명의 제약 조성물 및 화합물이 사용될 수 있을지라도, 비감염 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하여, 부작용을 감소시키기 위해서 상기 조성물 및 화합물을 감염된 조직의 자리로 향하게 하는 전달계를 설계하도록 주의가 요구된다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 인간에게 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 투여량 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 이러한 제제의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 가변적일 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 임의의 제제의 경우, 치료에 효과적인 투여량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델에서 투여량이 정해져서 세포 배양에서 측정된 바와 같은 IC50 (즉, 증상에 대한 최대 저해의 절반 (half-maximal inhibition)을 달성시키는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성할 수 있다. 상기 정보는 인간에게서 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장에서의 수준은 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 방사능면역측정법 (RIA)에 의해 측정될 수 있다. 예방 또는 치료의 약동학은 예를 들어 최대 혈장 수준 (Cmax)과 같은 매개변수, 곡선하 면적 (시간에 따라 제제의 혈장 농도를 도면에 그려 결정되고, 생체이용율을 반영하는 AUC), 화합물의 반감기 (t1 /2), 및 최대 농도에서의 시간을 측정함으로써 결정될 수 있다.
암과 같은 증식성 장애의 예방 또는 치료에서의 효능은 예를 들어 증식성 장애의 1종 이상의 증상을 감소시키거나, 암 세포의 증식을 감소시키거나, 암 세포의 확산을 감소시키거나, 또는 종양의 크기를 감소시키는 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 능력을 검출함으로써 나타낼 수 있다. 염증성 장애의 예방 또는 치료에서의 효능은 예를 들어 염증성 장애의 1종 이상의 증상을 감소시키거나, T 세포 활성화를 감소시키거나, T 세포 증식을 감소시키거나, 하나 이상의 사이토카인 프로파일을 조절하거나, 사이토카인 생성을 감소시키거나, 관절, 장기 또는 조직의 염증을 감소시키거나, 또는 삶의 질을 개선하는 본 발명의 제약 조성물 및 화합물의 능력을 검출함으로써 나타낼 수 있다. 염증성 병 활성의 변화는 아프고 부은 관절 수, 통증 및 병 활성에 대한 환자 및 의사의 전체적인 점수, 및 ESR/CRP를 통해 평가될 수 있다. 구조 관절 손상의 진행은 손, 손목, 및 발에 대한 X-선의 정량적인 점수로 평가될 수 있다 (샤프 (Sharp) 방법). 염증성 장애를 가진 인간의 기능상태의 변화는 건강 평가 설문지 (Health Assessment Questionnaire (HAQ))를 사용하여 평가될 수 있고, 삶의 질 변화는 SF-36으로 평가된다.
4.6 실시예
4.6.1 생물학적 분석
하기 기재된 실시예를 사용하여 본 발명의 화합물을 분석할 수 있었다. 튜불린 저해제 탁솔, 빈블라스틴, 및 콜히친뿐만 아니라 일반 화학 물질은 Sigma (St. Louis, MO)에서 구입될 수 있었다. 모든 화합물을 100％ DMSO 중에 용해시킨 후 세포 배양 배지 중에 더 희석하였다. 달리 언급되지 않는다면, 대조군을 비롯하여, 모든 샘플에서 최종 DMSO 농도를 일정한 0.1％로 유지시켰다. 스트렙다비딘-코팅된 이트륨 SPA 비드는 Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ)에서 수득되었다. [3H]콜히친은 New England Nuclear (Boston, MA)에서 입수되고, [3H]탁솔 및 [3H]빈블라스틴은 Morevek Biochemicals (Brea, CA)에서 입수되었다. 정제된 튜불린 및 바이오티닐화 마이크로튜블 결합 무-단백질 소 뇌 튜불린은 Cytoskeleton, Inc. (Denver, CO)에서 입수되었다.
인간 종양 세포주 HT29 (결장 선암종, HTB-38), HT-144 (흑색종, HTB-63), HCT 116 (결장직장암, CCL-247), A549 (NSCLC, CCL 185), NIH: OVCAR-3 (난소 선암종, HTB-161), PC-3 (전립선 선암종, CRL-1435), HCT-15 (결장직장 선암종, CCL-225), MCF-7 (유방 선암종, HTB-22), MES-SA (자궁육종, CRL-1976), MES-SA/MX2 (CRL-2274), MES-SA/Dx5 (CRL-1977)는 American Type Culture Collection (Manassas, VA)에서 입수되었다. MCF-7/ADR은 Celgene Corporation의 Signal Research Division에서 입수되었다. ATCC 정보 시트에 공개되거나 언급된 바와 같은 배지 중 5％ CO2에서 37 ℃로 세포주를 배양하였다. 인간 모 MCF-7, MES-SA 세포주 및 다중 약물 내성, P-gp 170-과다발현 MCF-7/ADR, MES-SA/MX2, MES-SA/Dx5, HCT-15 세포주의 상세한 특징이 보고되었다 (문헌[Shan, J., Mason, J. M., Yuan, L., Barcia, M., Porti, D., Calabro, A., Budman, D., Vinciguerra, V., and Xu, H. Rab6c, "A new member of rab gene family, is involved in drug resistance in MCF7/AdrR cells", Gene 257:67-75 (2000)] 참조). HUVEC는 Celgene Corporation의 Cellular Therapeutic Division에 의해 제공되었다. 정상적인 공여자의 PBMC는 피콜-하이팩 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 밀도구배 원심분리에 의해 수득하였다.
4.6.1.1 세포 증식 분석
[3H]티미딘 혼입 분석으로 암 세포주, HUVEC 및 인간 PBMC 중 세포 증식을 평가하였다. 간략하면, 화합물 첨가 24 시간 전 세포를 96-웰 마이크로티터 플레이트 상에 접종하여 이들이 플레이트에 부착하도록 하였다. 각 화합물을 3번 연속 희석하에 시험하였다. 화합물 처리 후, 세포를 37 ℃에서 72 시간 동안 더 배양하였다. [3H]티미딘 (20 ㎕ 배지 중 1 μCi)을 배양 마지막 6 시간 동안 각 웰에 첨가하였다. 이어서 TopCount(등록상표) 마이크로플레이트 섬광 계수기 (Packard Instrument Company, Meriden, CT)로 삼중수소 혼입의 검출을 위해 세포를 수거하였다. GraphPad Prism(등록상표) 프로그램 (San Diego, CA)을 사용한 비선형 회귀 분석로부터 IC50을 계산하였다.
4.6.1.2 유 세포 (Flow Cytometric ) 분석
24 시간 동안 시험 약물로 처리한 후, 세포를 수거하고, 세포 주기 분석을 위해, Becton Dickinson (San Jose, CA)의 주기 시험 플러스 DNA 시약 키트의 지시에 따라, 프로피듐 요오다이드 (PI)로 염색하였다. FACS Calibur 기기 (Becton Dickinson, San Jose, CA)를 사용하여 샘플을 검사하였다. CellQuest(상표명) v3.1 인지 소프트웨어 및 ModFit(상표명) v2.0 프로그램으로 세포 주기 분포를 분석하였다.
아폽토시스 분석을 위해, 세포를 48 시간 동안 시험 약물로 처리하고 이어서 수집하였다. PI를 사용하여 FITC-아넥신 V 결합 및 DNA에 대한 이중 염색을 실시하였다 (문헌[Zhang, L. H. and Longley, R. E., "Induction of apoptosis in mouse thymocytes by microcolin and its synthetic analog", Life Sci, 64: 1013-1028 (1999)] 참조).
4.6.1.3 튜불린 중합 또는 안정성 분석
CytoDYNAMIX(상표명) 스크린 (Cytoskeleton, Denver, CO)을 사용하여 정제된 튜불린의 중합 또는 안정성을 모니터링하였다. 이 분석은 각 웰 중 동결건조 정제된 튜불린 200 ㎍을 갖는 96-웰 분석 플레이트 포맷을 사용하였다. 튜불린을 시험 화합물, 또는 비히클 대조군 DMSO을 함유한 빙냉 180 ㎕ 중합 또는 안정성 완충액 (80 mM PIPES, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA)으로 재구성시켰다. 37 ℃에서 온도-조절 마이크로티터 플레이트 판독기로 분석을 수행하였다. 340 nm에서의 흡광도 변화로 튜불린 중합 또는 안정성을 분광학적으로 모니터링하였다. PowerWave(상표명) HT 마이크로플레이트 판독기 (Bio-Tek Instruments, Highland Park, VT)를 사용하여 60 분 동안 1 분 간격으로 흡광도를 측정하였다.
4.6.1.4 면역형광 현미경법
면역형광에 의해 A549 세포 내의 α-튜불린을 이전에 기재된 바와 같이 검출하였다 (문헌[Isbrucker, R. A., Gunasekera, S. P., and Longley, R. E, "Structure-activity relationship studies of discodermolide and its semisynthetic acetylated analogs on microtuble function and cytotoxicity", Cancer Chemother. Pharmacol., 48: 29-36 (2001)] 참조). 간략하면, 세포를 24 시간 동안 시험 화합물로 처리하고, PBS로 세척하였다. 이어서 세포를 고정하고 30 분 동안 3.7％ 포름알데하이드 및 1％ 트리톤-X를 함유하는 온난한 PBS 완충액을 투과시켰다. 세포를 PBS로 2회 세척하고 PBS 중 1％ 마우스 블로킹 혈청으로 30 분 동안 포화시킨 후, 안티-α-튜불린-FITC 항체 (Sigma) 단독으로 또는 100 ㎍/ml의 프로피듐 요오다이드의 존재하에 염색을 실시하였다. 세포를 형광현미경 (Nikon Instruments, Melville, NY)하에 관찰하고 Image-Pro(상표명) (Media Cybernetics, Silver Spring, MD)을 사용하는 CCD 카메라로 영상화하였다.
4.6.1.5 튜불린 경쟁-결합 SPA 분석
바이오틴-표지된 튜불린, 스트렙다비딘-코팅된 이트륨 SPA 비드, 및 [3H]-표지된 리간드 ([3H]콜히친, [3H]탁솔, 또는 [3H]빈블라스틴)을 사용하여 튜불린-결합 분석을 사전에 보고된 바와 같이 실시하였다 (문헌[Tahir, S. K., Kovar, P., Rosenberg, S. H., and Ng, S. C., "Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labled tublin", Biotechniques, 29: 156-160 (2000)] 참조). 간략하면, 결합 혼합물은 80 mM PIPES pH 6.9, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 및 5％ 글리세롤을 함유한 분석 완충액 100 ㎕ 중 0.08 μM [3H]-표지된 리간드, 1 mM GTP, 및 0.5 ㎍의 바이오티닐화 튜불린을 포함한다. 시험 화합물 및 [3H]-표지된 리간드를 튜불린 전에 첨가하였다. 37 ℃에서 2 시간 동안 배양한 후, 20 ㎕의 SPA 비드 (분석 완충액 중 80 ㎍)를 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 30 분 동안 더 배양한 후, 45 분 동안 SPA 비드를 침전시키고, TopCount(등록상표) 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 섬광 계수를 수행하였다.
4.6.1.6 카스파제 분석
분석 키트 공급자 (R ＆ D systems, Minneapolis, MN)의 지시에 따라 카스파제 활성을 측정하였다. 간략하면, 약물 처리 후 세포를 수거하고 10 분 동안 250x g로 원심분리하였다. 용해 완충액을 사용하여 세포 펠렛을 용해시켰다. 세포 용해질을 10 분 동안 얼음 상에서 배양하고 이어서 1 분 동안 10,000x g로 원심분리하였다. 카스파제 활성을 위한 효소 반응을 96 웰 마이크로티터 플레이트에서 수행하였다. 200 ㎍의 전체 단백질을 함유한 50 ㎕의 용해질, 50 ㎍의 2x 반응 완충액 및 5 ㎕의 카스파제 특이성 펩티드 기질 (카스파제-3, -8, -9 각각의 경우 p-니트로아날린에 접합된 DEVD, IETD 또는 LEHD)을 혼합하였다. 혼합물을 37 ℃에서 2 시간 동안 배양한 후 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 405 nm를 읽었다. 비히클 대조군 세포 상 약물-치료된 세포의 카스파제 활성의 변화 배수 (fold)로서 결과를 표현하였다.
4.6.1.7 세포 주기 조절 단백질의 면역블로트 분석
암 세포를 24 시간 동안 본 발명의 화합물 또는 0.1 ％ DMSO로 처리하였다. 세포를 트립신화하고 마이크로퓨지에서 6 초 동안 회전시키고 10 mM 트리스-HCl pH 8.0, 10 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1％ NP-40, 0.5％ SDS, 1 mM DTT, 1mM Na3V04, 및 완전 프로테아제 저해제 칵테일 (Roche Applied Science, Indianapolis, IN)을 함유한 용해 완충액 0.1 ml 중에 즉시 용해시키고, 이어서 1 분 동안 Qiashredder(상표명) (Qiagen, Valencia, CA)을 통해 희전시키고 드라이아이스 상에서 동결시켰다. 샘플을 3x SDS 샘플 완충액 (New England Biolabs, Beverly, MA)으로 희석하고 5 분 동안 비등시켰다. 상기 혼합물의 약 30 ㎕를 트리스-글리신 폴리아크릴아미드 겔 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 상에 레인마다 적재하고, 전기영동하고, PVDF 막 (Invitrogen)으로 전달하였다. PVDF 막을 0.05％ Tween-20 및 5％ 무지방 분유 함유 PBS 중에서 1 시간 동안 실온에서 블로킹하고, 이어서 MPM-2 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY), Bcl-2, Cdc2, p53, p21 또는 Cdc25C (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)에 대한 항체로 4 ℃에서 밤새 블로팅하였다. 막을 세척하고 실온에서 60 분 동안 HRPO 접합 안티-래비트 또는 안티-마우스 IgG (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) (1:10,00 희석)로 배양하고, 3 회 세척하고, 이어서 ECL Plus 화학발광 검출계 (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)를 사용하여 현상하였다.
4.6.1.8 PBMC 배양 및 TNF -α에 대한 ELISA
PBMC를 피콜-하이팩 상에서 밀도 원심분리로 제조하였다. 완전한 RPMI-1640 배지/10％ 소 태아 혈청 중 1 x 106/ml로 재현탁된 PBMC를 24 시간 동안 5％ C02 중 37 ℃에서 배양에 의한 24-웰 플레이트 중 LPS (1 ㎍/ml; Eschericllia coli serotype 0127: B8; Sigma) ± 화합물 (0.1 내지 100 μM)로 자극하였다. 무-세포 상청액을 수거하고 ELISA로 분석할 때까지 -70 ℃에서 분취량으로 저장하였다. R ＆ D Systems (Minneapolis, MN)에 의해 제공된 분석 절차 및 시약을 사용하여 TNF-α에 대해 상청액을 분석하였다.
4.6.1.9 PDE4 분석
U937 세포로부터 PDE 정제를 사전에 기재된 바와 같이 실시하였다 (문헌[Marriott, J. B., Westby, M., Cookson, S., Guckian, M., Goodbourn, S., Muller, G., Shire, M. G., Stirling, D., and Dalgleish, A. G., "CC-3052: A water-soluble analog of thalidomide and potent inhibitor of activation-induced TNF-alpha production", J. Immunol., 161: 4236-4243 (1998)] 참조). 간략하면, 세포 (1 x 109)를 PBS로 세척하고 저온 균질화 완충액 (20 mM 트리스-HCl, pH 7.1, 3 mM 2-머캅토에탄올, 1 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 1 μM PMSF, 1 μg/ml 류펩틴) 중에 용해시켰다. 균질화 후, 상청액을 원심분리로 수거하고 균질화 완충액에서 평형화된 Sephacryl S-200 컬럼 상에 적재하였다. PDE를 균질화 완충액으로 용출하고 로릴프람-민감성 분획을 모으고 분취량으로 저장하였다. 다양한 농도의 화합물, 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 및 1 μM cAMP (이 중 1％는 [3H] cAMP임)의 존재하에 Di Santo 및 Heaslip가 기재한 절차 (문헌[DiSanto, M. E. and Heaslip, R. J.,"Identification and stabilization of large molecular weight PDE-IVs from U937 cells", Biochem. Biophys. Res. Commun., 197: 1126-1131 (1993)] 참조)로 PDE 활성을 분석하였다. 사용된 추출액의 양을 미리 결정하여 반응이 선형 범위 내에 있고 총 기질의 15％ 미만이 소모되도록 하였다. 반응을 30 ℃에서 30 분 동안 실시하고 2 분 동안 비등시켜 종결시켰다. 이어서 샘플을 냉각시키고 30 ℃에서 15 분 동안 30 ℃에서 뱀 독 (1 mg/ml)으로 처리하였다. 15 분 동안 200 ㎕의 AG1-X8 수지 (Bio-Rad, Richmond, CA)의 첨가로 미사용 기질을 제거하였다. 이어서 샘플을 5 분 동안 3000 rpm으로 회전시키고, 계수를 위해 50 ㎕의 수성상을 취하였다. 대조군에 대한 비율로서 표현된 활성으로 각 데이타 포인트를 2번 수득하였다. 3 가지 독립적인 실험으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 IC50을 측정하였다.
4.6.1.10 인간 종양 이종이식 모델
CB 17 SCID 마우스 (생 후 6 내지 8 주된 암컷)를 무균 조건하에 마이크로아이솔레이터 케이지에 보관하였다. 무균 PBS 중에 현탁된 HCT-116 (결장 암) 세포를 피하로 마우스에게 주사하였다 (2 x 106 세포/마우스). 6 일 째, 모든 마우스의 종양을 디지털 캘리퍼로 측정하고 식 W2xL/2[W=너비 (단축); L=길이 (장축)]으로 부피를 계산하였다. 75 내지 125 mm3 범위의 종양 크기를 갖는 마우스를 모으고 무작위로 케이지에 분배하였다. 이어서 마우스 귀에 표지하고 케이지를 무작위로 처리군으로 정했다. 7 일 째, 종양을 측정하고 출발 부피로서 고려하고, 이어서 마우스에 비히클 대조군 (N-메틸-2 피롤리돈: PEG400: 식염수 1: 9: 10의 비), CC-5079 (5 및 25 mg/kg) 또는 포지티브 대조군 Camptosar(상표명) (10 mg/kg)을 i.p. 투여하였다. 표시된 간격으로 종양 크기를 측정하였다.
4.6.1.11 세포 부착 분석
HUVEC를 24 웰 배양 플레이트 상에 시딩하고 2 일 동안 배양하여 융합성 단일층을 형성시켰다. 암 세포 또는 LS-180 인간 결장 선암종 세포와 같은 암 세포주를 30 분 동안 5 μM 칼세인 (Calcein)-AM으로 표지하였다. 칼세인-AM 표지된 LS-180 세포를 HUVEC 배양액의 각 웰에 첨가하고 37 ℃에서 10 분 동안 배양하였다. 이어서 TNF-α (80 ng/ml)를 첨가하고 배양액을 110 분 더 배양하였다. 비-부착 세포를 PBS로 세척하여 제거하였다. 각 개별적인 웰 중 부착된 LS-180 세포의 형광 세기를 여기 485/20 mn 및 방출 530/25 nm로 설정된 형광 플레이트 판독기로 측정하였다.
4.6.1.12 세포 이동 및 침입 분석
BD BioCoast Angiogenesis System (BD Biosciences, Bedford, MA)을 기초로 한 분석을 사용하여 세포 이동 및 침입을 측정하였다. 삽입물의 형광 차단 막은 BD Matrigel 기본 매트릭스 (침입 분석의 경우)로 코팅되거나 또는 Matrigel 매트릭스 (이동 분석의 경우)가 없는 3 마이크론 기공 크기 PET 필터이다. 혈청이 없는 배양 배지 중 HUVEC (250 ㎕/웰)를 상부 챔버에 첨가하고 본 발명의 화합물을 화학유인물질로서 VEGF를 갖는 배지 (750 ㎕/웰) 함유 하부 웰에 첨가하였다. 이어서 세포를 37 ℃에서 22 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 세포를 형광 측정을 위해 칼세인 AM으로 염색하였다.
4.6.1.13 혈관신생 분석
숙련된 의료진에 의해 수거된 신선한 인간 탯줄을 사용하여 혈관신생에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하였다. 탯줄을 약 3 시간 내에 실험실로 바로 옮기고 탯줄 및 관강을 냉각된 기본 영양 배지로 헹구었다. 무균 영역에서 기계적 수단, 집게 및 작은 수술 가위를 사용하여 동맥을 탯줄로부터 제거하였다. 관에서 연결 조직을 제거하고 관 고리를 l mm 길이로 가로로 절단하였다. 고리를 50 ml 삼각 바닥 튜브 중 EGM-2 배지 (Clonetics Corp)에 넣고, 4 ℃에서 Celgene corporation에 전달하였다. 6-웰 조직 배양 플레이트를 250 ㎕ Matrigel로 도포하고 37 ℃, 5％ CO2에서 30 내지 45 분 동안 겔화시켰다. 관 고리를 EGM-w 배지로 헹구고 Matrigel 코팅된 웰 상에 놓고, 추가의 250 ㎕ Matrigel로 도포하고, 37 ℃에서 30 내지 45 분 동안 겔화시켰다. 관을 24 시간 동안 4 ml의 EGM-2 중에 배양하여 조직이 새로운 환경에 적응하도록 하였다. 24 시간 배양 후, 고리를 대조군으로서 0.1％ DMSO나, 또는 상이한 농도의 본 발명의 화합물로 처리하였다. 배양 배지를 총 3 주 동안 일주일에 2회 교환하였다. 본 발명의 화합물의 효과를 DMSO 처리된 관 고리와 비교하였다. 결과를 이미지-프로플러스 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
4.6.2 본 발명의 예시적인 화합물의 합성
4.6.2.1 3-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
무수 THF (10 ml) 중 6-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 (1.09 g, 5.07 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 진공 처리하고 10 싸이클 동안 질소를 재충전시켰다. 이 투명 용액에 n-부틸 리튬 (2.03 ml, 5.07 mmol)을 천천히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 무수 THF (10 ml) 중 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (0.77 g, 4.61 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 질소하에 혼합물을 -78 ℃에서 4시간 동안 교반하고 이어서 2-프로판올 (2.10 ml, 27.65 mmol)로 켄칭하고 밤새 교반하였다. 오렌지색 혼합물에 물 30 ml를 첨가하고 에테르 (3 x 60 ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 (2 x 60 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 밝은 갈색 오일로서 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올 (1.27 g, 91％)을 수득하고, HPLC 순도는 3.45분 (50/50 ACN/0.1％ H3PO4)에서 93.4％이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
실온에서 CH2Cl2 (20 ml) 중 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)-메탄올 (1.15 g, 3.80 mmol)의 교반 용액에 활성화된 MonO2 분말 (1.65 g, 19 mmol)을 첨가하고 HPLC가 98％ 이상의 전환이 이루어졌음을 나타낼 때까지 MonO2 2-3 당량을 3-5시간 마다 계속 첨가하였다. 흑색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일로서 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시-페닐)-메타논 (1.06 g, 93％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
빙조에서 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.08 ml, 6.86 mmol)의 교반 용액에 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 6.86 ml, 6.86 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이후 무수 THF (20 ml) 중 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메타논 (1.03 g, 3.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용액을 빙수 (20 ml)에 부어 넣고 두 상을 분리하였다. THF 상을 증발시키고 수성상과 합하고, 이어서 CH2Cl2 (2 x 40 ml)로 추출하고, 물 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 25％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 오일로서 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.98 g, 88％)을 수득하였다:
4.6.2.2 2E 및 2Z 3-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-아크릴로니트릴
유성 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 약 0.7 g을 40％ 아세토니트릴/60％ 물을 사용한 정제용 HPLC (90분 실시)를 통해 정제하여 2E 및 2Z 이성질체 (각각의 이성질체 약 200 mg의 백색 고체)를 수득하였다.
2E 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴: HPLC 순도는 4.76분 (60/40 ACN/H2O)에서 98.03％이었다. mp 93-95 ℃;
절대 구조는 NOE를 통해 측정되었다.
2Z 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴: HPLC 순도는 5.22분 (60/40 ACN/H2O)에서 97.39％이었다. mp 100-102 ℃;
절대 구조는 NOE를 통해 측정되었다.
4.6.2.3 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
실온에서 DMF (10 ml) 중 5-브로모-2-메톡시-페놀 (0.80 g, 3.94 mmol)의 용액에 에틸디이소프로필아민 (1.72 ml, 9.85 mmol)을 첨가하였다. 투명, 무색 용액을 5분 동안 교반하고 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.71 g, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 반응을 약 2시간 내에 완료하였다. 증류수 (∼6 ml)를 투명 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 에테르 (50 ml) 및 포화 NaHCO3 (10 ml)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 에테르 부분을 분리하고 수성상을 에테르 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 에테르 상을 물 (100 ml) 및 염수 (60 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [0.5％ 트리에틸아민을 함유한 100％ 헥산 내지 0.5％ Et3N을 함유한 헥산 중 30％ EtOAc의 구배]에 의해 추가 정제하여 오일로서 (5-브로모-2-메톡시-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (0.59 g, 99％)을 수득하고, HPLC 순도는 1.43분 (90/10 ACN/ 0.1％ H3PO4)에서 99.5％이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성을 위해 (5-브로모-2-메톡시페녹시)-tert-부틸디메틸실란 (0.98 g, 3.09 mmol), n-부틸 리튬 (1.24 ml, 3.09 mmol), 및 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (0.47 g, 2.81 mmol)를 상기에 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 30％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 오일로서 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메톡시-페닐]-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올 (0.79 g, 69％)을 수득하고, HPLC 순도는 2.55분 (90/10 ACN/0.1％ H3PO4)에서 98.3％이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메타논의 합성을 위해 [3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-메톡시페닐]-(3,5-디메톡시페닐)메탄올 (0.78 g, 1.93 mmol) 및 활성화된 MnO2 분말 (1.33 g, 15 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메톡시-페닐]-(3,5-디메톡시-페닐)-메타논 (0.82 g, 100％)은 오일이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴의 합성을 위해 [3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-메톡시페닐]-(3,5-디메톡시페닐)메타논 (0.74 g, 1.84 mmol), 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.58 ml, 3.68 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 3.70 ml, 3.68 mmol)를 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 100％ 헥산 내지 헥산 중 EtOAc 20％의 구배)를 통해 정제하여 투명 무색 오일로서 3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메톡시-페닐]-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.58 g, 74％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
실온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M 용액, 1.49 ml, 1.49 mmol)를 THF (15 ml) 중 3-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-메톡시페닐]-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴 (0.53 g, 1.25 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 무색 투명 용액이 즉시 갈색/적포도주 색상으로 변하였다. 반응은 한 시간 내에 수행되어야 한다. 빙수 (10 ml)를 적색을 띠는 용액에 부어 넣고, 에테르 (50 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 80 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 얻고, 이를 동결 건조시켜 발포체 고체로서 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.35 g, 90％)을 수득하였다: mp 43-45 ℃;
4.6.2.4 3- 벤조[l,3]디옥솔 -5-일-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성을 위해 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (0.47 g, 3.14 mmol), 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (0.75 g, 3.46 mmol), 및 n-부틸 리튬 (1.38 ml, 3.46 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 30％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 황색이 도는 백색 오일로서 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올 (0.73 g, 81％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메타논의 합성을 위해 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(3,5-디메톡시페닐)메탄올 (0.72 g, 2.43 mmol) 및 활성화된 MonO2 분말 (3.4 g, 39 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(3,5-디메톡시-페닐)-메타논 (0.64 g, 92％)은 황색이 도는 백색 고체이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
3-(2,3-디히드로벤조-[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐) 아크릴로니트릴의 합성을 위해 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(3,5-디메톡시페닐)메타논 (0.63 g, 2.20 mmol), 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.69 ml, 4.40 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 4.40 ml, 4.40 mmol)를 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 30％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이를 동결 건조시켜 고체로서 벤조[1,3] 디옥솔-5-일-(3,5-디메톡시-페닐)-메타논 (0.64 g, 94％)을 수득하였다: mp 147-149 ℃;
4.6.2.5 3,3- 비스 -(3,5- 디메톡시 -페닐) 아크릴로니트릴
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성을 위해 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (0.84 g, 5.03 mmol), 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (1.20 g, 5.53 mmol), 및 n-부틸 리튬 (2.20 ml, 5.53 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 60％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 황색이 도는 백색 고체로서 비스-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올 (1.31 g, 86％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메타논의 합성을 위해 비스-(3,5-디메톡시페닐)메탄올 (1.30 g, 4.27 mmol) 및 활성화된 MnO2 분말 (1.86 g, 21 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 비스-(3,5-디메톡시-페닐)메타논 (1.36 g, 100％)은 황색이 도는 백색 고체이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성을 위해 비스-(3,5-디메톡시페닐)메타논 (1.29 g, 4.27 mmol), 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.34 ml, 8.53 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 8.53 ml, 8.53 mmol)를 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 45분 내에 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 황색이 도는 백색 고체로서 3,3-비스-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.06 g, 76％)을 수득하였다: mp 149-151 ℃;
4.6.2.6 3-(2,5- 디메톡시 -페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
빙조에서 무수 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 1,3-디메톡시벤젠 (3.54 g, 25.62 mmol)의 교반 용액에 염화알루미늄 (3.76 g, 28.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서 무수 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (5.14 g, 25.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 빙수 (50 ml)에 부어 넣고, 20분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (3 x 50 ml), H2O (2 x 50 ml), 및 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc)를 통해 정제하여 황색 오일로서 (2,5-디메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메타논 (4.81 g, 주 생성물로서 62％)을 수득하였다;
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성을 위해 (2,5-디메톡시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메타논 (1.25 g, 4.13 mmol), 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.30 ml, 8.26 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 8.26 ml, 8.26 mmol)를 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 45분 내에 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 20％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 오일 (1.27 g)을 수득하고, 이를 정제용 HPLC를 통해 추가 정제하였다. 순수 분획을 농축하여 오일로서 3-(2,5-디메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.13 g, 84％)을 수득하였다;
4.6.2.7 3,3- 비스 -(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 아크릴로니트릴
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성을 위해 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드 (0.87 g, 5.28 mmol), 6-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 (1.25 g, 5.81 mmol), 및 n-부틸 리튬 (2.33 ml, 5.81 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 오일로서 비스-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄올 (1.37 g, 86％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메타논의 합성을 위해 비스-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)메탄올 (1.32 g, 4.40 mmol) 및 활성화된 MonO2 분말 (3.3 g, 38 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 비스-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)메타논 (1.25 g, 95％)은 오일이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성을 위해 비스-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)메타논 (1.12 g, 3.75 mmol), 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.18 ml, 7.51 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 7.51 ml, 7.51 mmol)를 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 발포체를 수득하고, 이를 동결 건조시켜 밝은 황색 고체로서 3,3-비스-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아크릴로니트릴 (0.90 g, 75％)을 수득하였다: mp 138-140 ℃;
4.6.2.8 3-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-3-(3,4- 디메톡시 -페닐)-아크릴로니트릴
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성을 위해 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (2.21 g, 13.32 mmol), 6-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 (3.15 g, 14.65 mmol), 및 n-부틸 리튬 (5.86 ml, 14.65 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 오일로서 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올 (3.60 g, 89％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메타논의 합성을 위해 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,4-디메톡시페닐)메탄올 (3.60 g, 11.91 mmol) 및 활성화된 MnO2 분말 (10 g, 115 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 실온에서 유성 생성물을 응고시켜 고체로서 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,4-디메톡시-페닐)메타논 (3.02 g, 85％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성을 위해 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,4-디메톡시페닐)메타논 (3.01 g, 10.02 mmol), 무수 THF (20 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (3.15 ml, 20.05 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 20.05 ml, 20.05 mmol)를 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 오일을 수득하고, 이를 동결 건조시켜 밝은 황색 발포체로서 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (2.80 g, 86％)을 수득하였다:
4.6.2.9 3,3- 비스 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 아크릴로니트릴
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 제조를 위해 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (1.80 g, 11.96 mmol), 5-브로모벤조[1,3]디옥솔 (2.65 g, 13.16 mmol), 및 n-부틸 리튬 (5.26 ml, 13.16 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 밝은 갈색 오일로서 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메탄올 (2.69 g, 83％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메타논의 합성을 위해 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메탄올 (2.66 g, 9.77 mmol) 및 활성화된 MonO2 분말 (9.5 g, 109 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (2.41 g, 91％)은 황색이 도는 백색 고체이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성을 위해 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (2.41 g, 8.92 mmol), 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (2.81 ml, 17.84 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 17.84 ml, 17.84 mmol)를 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 10％ EtOAc 구배 내지 헥산 중 50％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 황색이 도는 백색 고체로서 3,3-비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴로니트릴 (2.11 g, 81％)을 수득하였다: mp 126-128 ℃;
4.6.2.10 3-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성을 위해 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드 (0.92 g, 5.12 mmol), 6-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (1.21 g, 5.63 mmol), 및 n-부틸 리튬 (2.25 ml, 5.63 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 황색 고체로서 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄올 (0.91 g, 56％)을 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메타논의 합성을 위해 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3-에톡시-4-메톡시페닐)메탄올 (0.91 g, 2.88 mmol) 및 활성화된 MnO2 분말 (5.2 g, 60 mmol)을 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)메타논 (0.86 g, 95％)은 고체이었다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성을 위해 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3-에톡시-4-메톡시페닐)메타논 (0.83 g, 2.64 mmol), 무수 THF (20 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.83 ml, 5.28 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 5.28 ml, 5.28 mmol)를 상기 기재된 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 내에 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc의 구배)를 통해 정제하여 발포체를 수득하고, 이를 동결 건조시켜 왁스 오일로서 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.70 g, 78％)을 수득하였다:
4.6.2.11 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(2,3,4- 트리메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (5.19 g, 25.87 mmol), 무수 메틸렌 클로라이드 (40 ml) 중 1,2,3-트리메톡시벤젠 (4.35 g, 25.87 mmol), 및 알루미늄 클로라이드 (3.79 g, 28.45 mmol)를 (2,5-디메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 (3,5-디메톡시-페닐)-(2-히드록시-3,4-디메톡시-페닐)-메탄온을 황색 고상물(4.15 g, 50％)로서 수득하였다;
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
DMF (25 ml) 중 (3,5-디메톡시페닐)-(2-히드록시-3,4-디메톡시페닐)메탄온 (1.59 g, 5.00 mmol)의 혼합물에 요오도메탄 (0.62 ml, 10.00 mmol) 및 분말화된 Na2C03 (1.06 g, 10.00 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 약 35℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 증발시키고, 잔류물에 CH2Cl2 (100 ml)를 첨가하고, H20 (3 x 80 ml)로 세척하였다. 백색 염을 여과하고, 용액을 5 N KOH (4 x 80 ml), H20 (1 x 80 ml)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시키고, 그것을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20％ EtOAc)를 통해 정제하여 (3,5-디메톡시-페닐)-(2,3,4-트리메톡시-페닐)메탄온을 투명한 오일(1.49 g, 90％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3,5-디메톡시페닐)-(2,3,4-트리메톡시페닐)메탄온 (1.15 g, 3.46 mmol), 무수 THF (8 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.09 ml, 6.92 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 6.92 ml, 6.92 mmol)를 3-(2,3- 디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐) 아크릴로니트릴의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 분홍색 오일 (1.20 g, 98％)로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.00-6.84 (m, 2H, Ar), 6.62-6.59 (m, 1H, Ar), 6.45 (d, J = 2 Hz, 2H, Ar), 6.01
4.6.2.12 인산 모노-{5-[2- 시아노 -1-(3,5- 디메톡시 -페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 에스테르
무수 CH2Cl2 (25 ml) 중 3-(3,5-디메톡시페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐) 아크릴로니트릴 (0.98 g, 3.15 mmol)의 교반 용액을 함유한 미리 염색한 플라스크에 0℃에서 POCl3 (0.88 ml, 9.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, Et3N (1.32 ml, 9.44 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. H20 (25 ml)를 용액에 붓고, 20 분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 추출물을 0.1 NHCl (1 x 100 ml)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시키고, 그것을 제조 HPLC로 더 정제하여 인산 모노-{5-[2-시아노-1-(3,5-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 에스테르를 백색 고상물 (0.65 g, 53％)로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H, OH), 8.47 (s, 1H, OH), 7.56-6.34 (m, 10H, Ar), 5.65-5.26 (m, 2H, 이중결합 양성자), 3.89-3.67 (다수의 단일선; 18H, 6OCH3).
LC/MS: 양이온 질량에 대해서는 (M+1)+1에서 392이고, 음이온 질량에 대해서는 (M-1)-l에서 390이었음.
4.6.2.13 3-(2,3,4- 트리메톡시 -페닐)-3-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 (11.07 g, 48.0 mmol), 무수 메틸렌 클로라이드 (60 ml) 중 1,2,3- 트리메톡시벤젠 (8.07 g, 48. 0 mmol), 및 알루미늄 클로라이드 (7.04 g, 52.8 mmol)를 (2,5-디메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25％ EtOAc)로 정제하여 (2-히드록시-3,4-디메톡시-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온을 황색 고상물(9.44 g, 54％)로서 수득하였다; mp 135-137℃:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(2-히드록시-3,4-디메톡시페닐)-(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (4.44 g, 12.75 mmol), 요오도메탄 (1.59 ml, 25.51 mmol), 및 Na2C03 (2.7 g, 25.51 mmol)을 (3,5-디메톡시-페닐)-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 (2,3,4-트리메톡시-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온을 회색 고상물 (3.88 g, 84％)로서 수득하였다; mp 122-124℃:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(2,3,4-트리메톡시페닐)-(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (2.87 g, 7.92 mmol), 무수 THF (15 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (2.50 ml, 15.84 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 15.84 ml, 15.84 mmol)를 3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20％ EtOAc)를 통해 정제하여 3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 회색 고상물(2.32 g, 76％)로서 수득하였다; mp 125-127 ℃: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.01-6.85 (m, 2H, Ar), 6.63-6.61 (m, 2H, Ar), 5.95 (s, 1H, 이중결합 양성자), 3.87-3.32 (다수의 단일선, 18H, 6OCH3);
4.6.2.14 3-(2,3- 디메톡시 -페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
2,3-디메톡시벤즈알데히드 (0.84 g, 5.03 mmol), 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (1.20 g, 5.53 mmol), 및 n-부틸 리튬 (2.20 ml, 5.53 mmol)을 (2,3-디히드로벤조 [1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(약 40 분 동안 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 50％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 (2,3-디메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올을 녹황색 오일 (1.36 g, 89％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(2,3-디메톡시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올 (1.25 g, 4.11 mmol), 및 활성화된 Mn02 분말 (2.86 g, 32.9 mmol)을 (2,3-디히드로벤조 [1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성된 (2,3-디메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온은 회색 고상물 (1.21 g, 98％)이었다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(2,3-디메톡시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온 (1.19 g, 3.94 mmol), 무수 THF (20 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.24 ml, 7.87 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 7.9 ml, 7.87 mmol)을 3-(2,3- 디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(약 40 분 동안 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 20％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 투명한 밝은 분홍색 오일(1.16 g, 91％)로서 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.21-7.08 (m, 2H, Ar), 6.83-6.79 (m, 1H, Ar), 6.62-6.56 (m,1H, Ar), 6.47-6.46 (m, 2H, Ar), 6.00 (s, 1H, 이중결합 양성자), 3.86-3.72 (다수의 단일선, 12H, 4OCH3):
4.6.2.15 3-(2,5- 디메톡시 -페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (2.00 g, 9.99 mmol), 무수 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 1,4-디메톡시벤젠 (1.38 g, 9.99 mmol), 및 알루미늄 클로라이드 (1.46 g, 10.99 mmol)를 (2,5-디메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40 분 동안 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 60％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 (2,5-디메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온을 황록색 오일 (1.00 g, 33％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
(2,5-디메톡시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온(0.92 g, 3.05 mmol), 무수 THF (15 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.96 ml, 6.09 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 6.09 ml, 0.69 mmol)을 3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(약 20 분 동안 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 25％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 갈색 오일을 수득하고, 이것을 동결건조하여 3-(2,5-디메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 밝은 황색 고상물 (0.88 g, 89％)로서 수득하였다: δ 1H NMR (CDCl3) δ 6.94-6.43 (m, 12H, Ar), 5.89 (s, 0.65H, 하나의 이성질체의 이중 양성자), 5.87 (s, 0.84H, 다른 이성질체의 이중 양성자), 3.83-3.67 (다수의 단일선, 24H, 8OCH3). 생성물은 43.6％:56.4％ 비율의 두 이성질체의 혼합물이었다;
4.6.2.16 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-페닐- 아크릴로니트릴
3,5-디메톡시벤즈알데히드 (2.50 g, 15.04 mmol), 브로모벤젠 (2.60 g, 16.55 mmol), 및 n-부틸 리튬(33. 10 ml, 13.24 mmol)을 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(약 30 분 동안 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 20％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 (3,5-디메톡시-페닐)-페닐-메탄올을 밝은 황색 오일(3.14 g, 85％)로서 수득하였다. HPLC 순도는 3.01 분에서 83％이었다 (50/50 ACN/0.1％H3PO4).
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3,5-디메톡시페닐)페닐메탄올 (0.50 g, 2.05 mmol) 및 활성화된 Mn02 분말 (0.89 g, 10.25 mmol)을 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)-메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성된 (3,5-디메톡시-페닐)-페닐-메탄온은 오일이었고(0.34 g, 69％), HPLC 순도는 6.25 분에서 99％이었다(50/50 ACN/0.1％H3PO4).
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3,5-디메톡시페닐)페닐메탄온 (0.34 g, 1.40 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 2.81 ml, 2.81 mmol), 및 무수 THF (5 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.44 ml, 2.81 mmol)을 3-(2,3- 디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc)로 정제하여 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-페닐-아크릴로니트릴을 오일 (0.33 g, 89％)로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55-7.35 (m, 5H, Ar), 6.67-6.62 (2ts, 1H, Ar), 6.48-6.45 (2ds, 2H, Ar), 6.39 (s, 0.57H, 하나의 이성질체의 이중결합 양성자), 6.34 (s, 0.43H, 다른 이성질체의 이중결합 양성자), 3.76 (s, 3H, OCH3),
4.6.2.17 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(2-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
2-메톡시벤즈알데히드 (0.81 g, 5.95 mmol), 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (1.42 g, 6.54 mmol), 및 n-부틸 리튬 (2.62 ml, 6.54 mmol)을 (2,3-디히드로벤조 [1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40 분 동안 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 (3,5-디메톡시-페닐)-(2-메톡시-페닐)-메탄올을 녹색 오일(1.38 g, 85％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3,5-디메톡시-페닐)-(2-메톡시-페닐)-메탄올 (1.30 g, 4.74 mmol), 및 활성화된 MnO2 분말 (3.75 g, 43 mmol)을 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성된 (3,5-디메톡시-페닐)-(2-메톡시-페닐)-메탄온은 오일(1.23 g, 95％)이었다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3,5-디메톡시페닐)-(2-메톡시페닐)메탄온 (1.22 g, 4.48 mmol), 무수 THF (30 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.41 ml, 8. 96 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 9.00 ml, 9.00 mmol)를 3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 30 분 동안 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 30％ EtOAc로 구배됨)으로 정제하여 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 회색 고상물 (0.93 g, 70％)로서 수득하였다; mp 82-84℃:
4.6.2.18 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(2,2,3,3- 테트라플루오로 -2,3- 디히드로 -벤조[1,4]디옥신-5-일)-아크릴로니트릴
6-브로모-2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4] 디옥신 (1.50 g, 5.23 mmol), 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (0.79 g, 4.75 mmol), 및 n-부틸 리튬 (2.09 ml, 5.23 mmol)를 (2,3-디히드로벤조 [1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40 분 동안 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 30％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 (3,5-디메톡시-페닐)-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-메탄올을 오일 (0.47 g, 26％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3,5-디메톡시페닐)-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)메탄올 (5233-15-C, 0.45 g, 1.20 mmol), 및 활성화된 MnO2 분말 (2.42 g, 28 mmol)을 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성된 (3,5-디메톡시-페닐)-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-메탄온은 오일 (0.43 g, 96％)이었다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3,5-디메톡시페닐)-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[l,4]디옥신-5-일)메탄온 (0.42 g, 1.13 mmol), 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.36 ml, 2.26 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 2.26 ml, 2.26 mmol)를 3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 30 분 동안 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 25％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-아크릴로니트릴을 오일(0.42 g, 94％)로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.70-7. 35 (m, 6H, Ar), 6.86 (s, 0.32H, 하나의 이성질체의 이중결합 양성자), 6.68-6.66 (m, 2H, Ar), 6.53 (d, J = 2 Hz, 1.3H, Ar), 6.48 (d, J = 1 Hz, 0.7H, Ar), 6.27 (s, 0.62H, 다른 이성질체의 이중결합 양성자), 3.74 (s, 6H, 2OCH3);
4.6.2.19 3-(3- 벤질옥시 -페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
아세톤 (20 ml) 중 브로모메틸벤젠 (24.39 g, 143 mmol), 3-브로모페놀 (24.92 g, 144 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (59.72 g, 430 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 환류한 후 증발시켰다. 잔류물에 H20 (100 ml)을 가하고, EtOAc (3 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2C03으로 역 세척한 후 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 회색 고상물을 수득하고, 그것을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10％ CH2Cl2)를 통해 정제하여 1-벤질옥시-3-브로모-벤젠을 백색 고상물 (10 g, 67％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 넘겼다.
1-벤질옥시-3-브로모벤젠(10.56 g, 40.13 mmol), 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (7.34 g, 44.14 mmol), 및 n-부틸 리튬 (17.66 ml, 44.14 mmol)을 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40 분 동안 헥산 중 10％ EtOAc 내지 헥산 중 40％ EtOAc로 구배됨)로 정제하여 (3-벤질옥시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올을 오일(11.54 g, 82％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3-벤질옥시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄올(11.51 g, 32.85 mmol), 및 활성화된 MnO2 분말(30 g, 345 mmol)을 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온의 합성에서 상술한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성된 (3-벤질옥시-페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온은 투명한 오일(10.67 g, 93％)이었다:
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(3-벤질옥시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온 (10.66 g, 30.60 mmol), 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (9.63 ml, 61.19 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 61.20 ml, 62.19 mmol)을 3-(디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에서 상술한 것과 같은 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40 분 동안 헥산 중 5％ EtOAc 내지 헥산 중 30％ EtOAc로 구배됨)를 통해 정제하여 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 고상물 (9.82 g, 86％)로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.47-7.31 (m, 6H, Ar), 7.20-6.88 (m, 3H, Ar), 6.66-6.62 (2ts, 1H, Ar), 6.46 (d, J = 2 Hz, 2H, Ar), 6.40 (s, 0.5H, 하나의 이성질체의 이중결합 양성자), 6.38 (s, 0.5H, 다른 이성질체의 이중결합 양성자), 5.12 (s, 1H, 하프 CH2), 5.11 (s, 1H, 하프 CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3);
4.6.2.20 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
(3,5-디메톡시-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온(0.55 g, 1.7 mmol), 무수 THF(20 mL) 중의 시아노메틸인산 디에틸 에스테르(0.52 mL, 3.3 mmol), 및 칼륨 비스-(트리메틸실릴)아미드(0.66 g, 3.3 mmol)를 상기 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에서 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 고형물(450 mg, 81 ％)을 수득하였다: mp 135-137 ℃;
4.6.2.21 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
환류 응축기, 적하 깔대기, 및 자기 교반기가 장착된, 오븐-건조된 3구 플라스크 중에서 그리냐드 시약을 제조하였다. THF(10 mL) 중 3,4-브로모베라트롤(3.5 g, 15.9 mmol)의 용액 약 3 mL를, 소량의 요오드와 함께 THF(5 mL) 중의 마그네슘 조각(0.4 g, 15.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액이 무색이 된 직후(때때로 가열할 필요가 있었음), 잔류 3,4-브로모베라트롤 용액을 온화한 환류 하에서 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 30 분 동안 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (3,4-디메톡시페닐)마그네슘 브로마이드를, 0 ℃에서 THF(10 mL) 중 4-메톡시-3-니트로-벤즈알데히드(2.4 g, 13.3 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액(40 mL)으로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3 X 20 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(2 x 30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 오일인 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올(2.6 g, 63 ％)을 수득하였다:
피리디늄 클로로크로메이트(2.6 g, 12.2 mmol) 및 셀라이트(1 g)을 CH2Cl2(100 mL) 중 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올(2.6 g, 8.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물(2 x 40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 95:5)를 통해 정제하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온(2.0 g, 76 ％)을 수득하였다:
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(7.2 mL, 7.2 mmol)를 4 내지 6 ℃에서 THF(15 mL) 중 디에틸 시아노메틸포스페이트(1.2 g, 6.6 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, THF(25 mL) 중 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온(1.9 g, 6.0 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 물(2 X 40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:CH2Cl2 5:95)를 통해 정제하여 황색 고형물인 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(1.8 g, 88 ％)의 이성질체 혼합물을 수득하였다:
EtOAc(100 mL) 중의 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(1.8 g, 5.3 mmol) 및 10 ％ Pd/C(0.2 g)의 혼합물을 하룻밤 동안 수소 50 psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 황색 고형물인 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.9 g, 54 ％)의 이성질체 혼합물을 수득하였다: mp 99-101 ℃;
아세틸 클로라이드(0.1 mL, 1.6 mmol)를 THF(20 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.4 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 메탄올(0.5 mL)로 켄칭하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산(20 mL)과 함께 교반하여 황색 고형물인 N-{5-[2-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드(0.3 g, 81 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다: mp 139-141 ℃;
4.6.2.22 N-{5-[2- 시아노 -1-(3,4- 디메톡시 -페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드(E 및 Z 이성질체)
아세틸 클로라이드(0.1 mL, 1.6 mmol)를 THF(20 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.4 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 메탄올(0.5 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산(20 mL)과 함께 교반하여 황색 고형물인 N-{5-[2-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드(0.3 g, 81 ％)를 제공하였다: mp 139-141 ℃;
4.6.2.23 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)-아크릴로니트릴(E 및 Z 이성질체)
3,4,5-트로메톡시브로모벤젠(4.4 g, 17.8 mmol), 마그네슘 조각(0.4 g, 17.8 mmol) 및 4-메톡시-3-니트로-벤즈알데히드(2.7 g, 14.4 mmol)를 사용하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올을 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐0-메탄올(2.4 g, 46 ％)을 제공하였다:
(4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올(2.4 g, 6.9 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트(2.2 g, 10.3 mmol)를 사용하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온을 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 95:5)를 통해 정제하여 백색 고형물인 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온(1.3 g, 55 ％)을 제공하였다:
3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온(1.3 g, 3.7 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(4.5 mL, 4.5 mmol) 및 디에틸 시아노메틸포스페이트(0.7 g, 4.1 mmol)를 사용하여 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 95:5)를 통해 정제하여 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.9 g, 65 ％)의 1:1 이성질체 혼합물을 제공하였다:
3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.9 g, 2.4 mmol) 및 10 ％ Pd/C(0.1 g)을 사용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 85:15)를 통해 정제하여 황색 고형물인 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.3 g, 41 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다: mp 97-99 ℃;
4.6.2.24 3-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-3-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)-아크릴로니트릴(E 및 Z 이성질체)
3,4,5-트리메톡시-브로모벤젠(4.6 g, 18.5 mmol), 마그네슘 조각(0.5 g, 18.5 mmol) 및 5-메톡시-2-니트로-벤즈알데히드(2.8 g, 15.5 mmol)를 사용하여 (5-메톡시-2-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올을 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 (5-메톡시-2-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올(2.9 g, 53 ％)을 제공하였다;
(5-메톡시-2-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올(2.9 g, 8.2 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트(2.6 g, 12.2 mmol)를 사용하여 (5-메톡시-2-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온을 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 95:5)를 통해 정제하여 백색 고형물인 (5-메톡시-2-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온(2.2 g, 76 ％)을 제공하였다:
(5-메톡시-2-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온(2.2 g, 6.2 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(9.3 mL, 9.3 mmol) 및 디에틸 시아노메틸포스페이트(1.6 g, 9.3 mmol)를 사용하여 3-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:EtOAc 6:4)를 통해 정제하여 3-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(2.2 g, 93 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다:
3-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(1.5 g, 4.0 mmol) 및 10 ％ Pd/C(0.2 g)를 사용하여 3-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 85:15)를 통해 정제하여 황색 고형물인 3-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.3 g, 25 ％)의 단일 이성질체를 제공하였다: mp 132-134 ℃;
4.6.2.25 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
3,5-디메톡시-브로모벤젠(5.0 g, 23.0 mmol), 마그네슘 조각(0.6 g, 23.0 mmol) 및 4-메톡시-3-니트로-벤즈알데히드(3.5 g, 19.2 mmol)를 사용하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올을 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:EtOAc 1:1)를 통해 정제하여 오일인 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올(3.7 g, 60 ％)을 제공하였다:
(4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올(3.7 g, 11.5 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트(3.7 g, 17.0 mmol)를 사용하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온을 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 백색 고형물인 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온(3.0 g, 82 ％)을 제공하였다:
(4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온(3.0 g, 9.5 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(10.4 mL, 10.4 mmol) 및 디에틸 시아노메틸포스페이트(1.9 g, 10.4 mmol)를 사용하여 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(E 및 Z 이성질체)을 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:CH2Cl2 1:9)를 통해 정제하여 황색 고형물인 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(2.9 g, 91 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다: mp 122-124 ℃;
4.6.2.26 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(1.5 g, 4.4 mmol) 및 주석 클로라이드 이수화물(5.4 g, 23.0 mmol)을 사용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(E 및 Z 이성질체)을 3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:EtOAc 75:25)를 통해 정제하여 황색 고형물인 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.8 g, 54 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다: mp 93-95 ℃;
4.6.2.27 N-{5-[2- 시아노 -1-(3,5- 디메톡시 -페닐)-비닐]-2-메톡시}-아세트아미드(E 및 Z 이성질체)
아세틸 클로라이드(0.2 mL, 2.6 mmol)를 THF (20 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)아크릴로니트릴(0.4 g, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 메탄올(0.5 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:EtOAc 1:1)를 통해 정제하여 백색 고형물인 N-{5-[2-시아노-1-(3,5-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시}-아세트아미드(0.3 g, 62 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다: mp 163-165 ℃;
4.6.2.28 4-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}부틸아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
N-BOC-γ-아미노부틸산(0.5 g, 2.4 mmol)을 DMF(10 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.7 g, 2.0 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(0.5 g, 2.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.4 g, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(3 x 30 mL), 염수(30 mL) 및 건조(MgS04)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 N-BOC-4-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-부틸아미드(0.6 g, 57 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다:
4N HCl/디옥산(2.0 mL)의 용액을 CH2C12(10 mL) 중 교반된 N-BOC-4-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-부틸아미드(0.6 g, 1.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에테르(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 에테르로 세척하여 백색 고형물인 4-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}부틸아미드 히드로클로라이드(0.5 g, 90 ％)의 이성질체 혼합물을 수득하였다: mp 168-170 ℃;
4.6.2.29 2-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
N-BOC-글리신(0.5 g, 2.8 mmol)을 DMF(15 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)아크릴로니트릴(0.8 g, 2.4 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(0.6 g, 2.8 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.5 g, 3.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(3 x 30 mL), 염수(30 mL) 및 건조(MgS04)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드(0.9 g, 75 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다:
4N HCl/디옥산(2.0 mL) 용액을 CH2Cl2(10 mL) 중 N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드(0.9 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 에테르(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 에테르로 세척하여 백색 고형물인 2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드(0.7 g, 89 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다: mp 192-194 ℃;
4.6.2.30 2-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
N-BOC-L-알라닌(0.5 g, 2.7 mmol)을 DMF(15 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.8 g, 2.2 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(0.6 g, 2.7 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.5 g, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(3 x 30 mL), 염수(30 mL) 및 건조(MgS04)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드(0.8 g, 72 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다:
4N HCl/디옥산(2.0 mL) 용액을 CH2Cl2(20 mL) 중 N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드(0.8 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 에테르(35 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 에테르로 세척하여 백색 고형물인 2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드 히드로클로라이드(0.6 g, 76 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다: mp 180-182 ℃;
4.6.2.31 4-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-부틸아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
N-BOC-γ-아미노부틸산(0.6 g, 3.0 mmol)을 DMF(15 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.8 g, 2.5 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(0.6 g, 3.0 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.5 g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(3 x 30 mL), 염수(30 mL) 및 건조(MgS04)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)를 통해 정제하여 N-BOC-4-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-부틸아미드(1.1 g, 89 ％)를 제공하였다:
4N HCl/디옥산(2 mL) 용액을 CH2Cl2(15 mL) 중 N-BOC-4-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}부틸아미드(1.1 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 에테르(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 에테르로 세척하여 백색 고형물인 4-아미노-N-{5-[2-시아노-1-1(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}부틸아미드 히드로클로라이드(0.85 g, 88 ％)의 이성질체 혼합물을 제공하였다: mp 162-164 ℃;
4.6.2.32 2-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
N-BOC-글리신 (0.5 g, 3.0 mmol)을 DMF (15 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.8 g, 2.5 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.6 g, 3.0 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.5 g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 물 (3 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1)로 정제하여 N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.9 g, 75％):
4N HCl/디옥산 (3 mL)의 용액을 CH2Cl2 (35 mL) 중 N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-1 (3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 (1.1 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에테르 (10 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 에테르로 세척하여 백색 고체인 E-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.44 g, 44％): mp 208-210 ℃;
4.6.2.33 2-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-3-히드록시-프로피온아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
DMF (15 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.8 g, 2.4 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.6 g, 2.8 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.5 g, 3.5 mmol)의 교반된 용액에 N-Fmco-O-t-Bu-L-Ser (1.1 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 물 (3 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산:EtOAc 1:1) N-Fomc-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-3-t-부톡시-프로피온아미드를 얻었다 (1.5 g, 89％).
CH2Cl2 (20 mL) 중 N-n-Fmco-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-3-t-부톡시-프로피온아미드 (1.5 g, 2.1 mmol) 및 피리딘 (2 mL)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석시키고 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척한 후 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 7:3) 2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-3-t-부톡시-프로피온아미드를 얻었다 (0.5 g, 53％):
CH2Cl2 (10 mL) 중 2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-3-t-부톡시-프로피온아미드 (0.5 g, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 4N HCL/디옥산 (1 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 에테르 (20 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 에테르로 세척하여 백색 고체인 2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-3-히드록시-프로피온아미드 히드로클로라이드의 이성질체 혼합물을 얻었다 (0.4 g, 78％): mp 151-153 ℃;
4.6.2.34 3-(3,4- 비스 - 디플루오로메톡시 -페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
-65 ℃에서 THF (15 mL) 중 3,5-디메톡시-브로모벤젠 (2.0 g, 9.2 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬 (2.5 M, 3.7 mL)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, THF (15 mL) 중 3,4-비스-디플루오로메톡시-벤즈알데히드 (2.0 g, 8.4 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -65 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후 이소프로판올 (5 mL)로 켄칭하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다 (3 x 60 mL). 취합한 유기층을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산:EtOAc 7:3) (3,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올을 얻었다 (1.3 g, 42％):
CH2Cl2 (50 mL) 중 3-(3,4-비스-디플루오로-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올 (1.3 g, 3.3 mmol) 및 MnO2 (2.3 g, 30 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:EtOAc 8:2)로 정제하여 (3,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온을 얻었다 (0.9 g, 76％):
THF (10 mL) 중 디에틸 시아노메틸포스페이트 (0.5 g, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 5-8 ℃에서 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 (1M, 3.0 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 (3,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온 (0.9 g, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산:CH2Cl2 4:6) 백색 고체인 3-(3,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.6 g, 59％): mp 60-62 ℃;
4.6.2.35 2-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3,5- 디메톡시 -페닐)-비닐]-2- 메톡 시페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
DMF (15 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.9 g, 2.9mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.7 g, 3.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.6 g, 4.3 mmol)의 교반된 용액에 N-BOC-글리신 (0.6 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 물 (3 x 30 mL), 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1) N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,5-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (1.2 g, 89％):
CH2Cl2 (25 mL) 중 N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,5-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 (1.2 g, 2.6 mmol)의 교반된 용액에 2N HCl/에테르의 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 에테르 (35 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 에테르로 세척하여 백색 고체인 2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,5-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.9 g, 81％): mp 167-169 ℃;
4.6.2.36 2-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3,5- 디메톡시 -페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
DMF (15 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.0 g, 3.2 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.8 g, 3.9 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.7 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액에 N-BOC-L-알라닌 (0.7 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 물 (3 x 30 mL), 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1) N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,5-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (1.2 g, 79％):
CH2Cl2 (20 mL) 중 N-BOC-N-{5-[2-시아노-1-(3,5-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드 (1.2 g, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 2N HCl/에테르의 용액 (5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 에테르 (30 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 에테르로 세척하여 백색 고체인 2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3,5-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드 히드로클로라이드의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.8 g, 80％): mp 231-233 ℃;
4.6.2.37 3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
3,4,5-트리메톡시-브로모벤젠 (3.0 g, 12.1 mmol), 마그네슘 조각 (1.0 g, 24.3 mmol) 및 3-메톡시-4-니트로-벤즈알데히드 (1.8 g, 10.1 mmol)을 사용하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올과 유사하게 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산:EtOAc 7:3) (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올 (2.1 g, 60％)을 얻었다:
CH2Cl2 (100 mL) 중 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄올 (2.1 g, 6.1 mmol) 및 MnO2 (6.0 g, 69 mmol)의 현탁물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산:EtOAc 7:3) (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온 (1.0 g, 48％)을 얻었다:
(3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온 (1.2 g, 3.5 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.9 mL, 3.9 mmol) 및 디에틸 시아노메틸포스페이트 (0.7 g, 3.9 mmol)을 사용하여 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2) 3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,4, 5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.9 g, 70％):
에탄올 (25 mL) 중 3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.9 g, 2.4 mmol) 및 주석 클로라이드 디하이드레이트 (4.0 g, 17.7 mmol)의 현탁물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 얼음 (200 mL)에 부었다. 10 N NaOH를 첨가하여 pH를 강알칼리성으로 하였다. 혼합물을 EtOAc (5 x 50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산:EtOAc 1:1) 황색 고체인 3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.4 g, 42％): mp 123-125 ℃;
4.6.2.38 3,3- 비스 -(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
무수 THF (20 mL) 중 비스-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온 (0.32 g, 0.88 mmol), 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.28 mL, 0.31 mmol), 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.35 g, 1.8 mmol)를 3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기한 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 3,3-비스-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 얻었다 (0.25 g,74％): mp 146-148 ℃;
4.6.2.39 2-[(3,5- 디메톡시 -페닐)-(3-메톡시-페닐)-메틸렌]- 말로노니트릴
(3,5-디메톡시페닐)-(3-메톡시페닐)메탄온 (0.31 g, 1.12 mmol), 말로노니트릴 (0.08 mL, 1.23 mmol) 및 알루미늄 옥사이드 (0.57 g, 5.6 mmol)를 혼합하고 오일 배스에서 160 ℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 갈색 혼합물을 CH2Cl2 (~50 mL)로 추출하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 오일로 농축시킨 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (약 40 분 동안 헥산 중 5％ EtOAc에서 헥산 중 20％ EtOAc로 구배) 동결 건조시켜 초록빛 고체인 2-[(3,5-디메톡시-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메틸렌]-말로노니트릴을 얻었다 (0.12 g, 34％): mp 100-102 ℃;
4.6.2.40 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(3-히드록시-페닐)- 아크릴로니트릴
3-(3-벤질옥시페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴 (3.45 g), 20％ 목탄상 팔라듐 히드록시드 (0.103 g, 3 중량％), 시클로헥센 (12 mL) 및 에탄올 (24 mL)를 하룻밤 동안 환류하에 가열하였다. 검은 현탁물을 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 오일로 농축시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (약 30 분 동안 헥산 중 5％ EtOAc에서 헥산 중 30％ EtOAc로 구배) 회백색 고체인 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴을 얻었다 (1.66 g, 64％): mp 127-129 ℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 9.73 (s, 0.67H, 한 이성질체의 OH), 9.65 (s, 0.26H, 다른 이성질체의 OH), 7.33-7.23 (m, 1H, Ar), 6.92-6.62 (m, 4H, Ar), 6.46 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.32 (s, 0.73H, 한 이성질체의 이중 결합 수소), 6.27 (s, 0.27H, 다른 이성질체의 이중 결합 수소), 3.77 (s, 1.85, 한 이성질체의 2OCH3), 3.73 (s, 4.29H, 다른 이성질체의 2OCH3), 이성질체 비율 27.6％:72.4％;
4.6.2.41 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(4-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
빙냉조 안의 무수 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 아니솔 (1.63 mL, 15.0 mmol)의 교반된 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (2.20 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서 무수 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (3.01 g, 15.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시키고 하룻밤 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고 20 분 동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 포화NaHCO3 (3 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 오일로 농축시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 10％ EtOAc) 황색 고체인 (3,5-디메톡시-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메탄온을 얻었다 (3.11 g, 76％): mp 90-92 ℃;
생성물을 다음 단계에 사용하였다.
빙냉조 안의 무수 THF (10 mL) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (2.15 mL, 13.66 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 13.66 mL, 13.66 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물에 무수 THF (20 mL) 중 (3,5-디메톡시페닐)-(4-메톡시페닐)메탄온 (5193-23-B, 1.86 g, 6.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 용액을 빙수 (20 mL)에 붓고 두 상을 분리시켰다. THF 상을 증발시키고 수성상과 취합한 후 이를 CH2Cl2 (2 x 40 mL)로 추출하고 물 (50 mL)로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 오일로 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 서서히 고형화되는 황색 오일인 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 얻었다 (1.97 g, 98％): mp 79-81 ℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 7.35-7.31 (m, 2H, Ar), 7.07-6.96 (m, 2H, Ar), 6.65-6.62 (m, 1H, Ar), 6.46-6.44 (m, 2H, Ar), 6.23 (s, 0.43H, 한 이성질체의 이중 결합 H), 6.20 (s, 0.58H, 다른 이성질체의 이중 결합 H), 3.82-3.68 (다중 단일 피크, 9H, OCH3);
4.6.2.42 3,3- 비스 -(4-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
무수 THF (10 mL) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.6 mL, 10 mmol), 비스-(4-메톡시-페닐)-메탄온 (2.42 g, 10 mmol), 및 수소화나트륨 (0.48 g, 10 mmol)을 3-(2, 3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기한 바와 동일한 방식으로 처리하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 3,3-비스-(4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 얻었다 (1.84 g, 69％):
4.6.2.43 N-{4-[2- 시아노 -1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 아세트아미드
DMF (15 mL) 중 3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.7 g, 3.2 mmol), N-(4-요오도-페닐)-아세트아미드 (1.4 g, 5.4 mmol), NaHCO3 (1.1 g, 12.8 mmol), Bu4NBr (1.2 g, 3.6 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.04 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 2 일간 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1) N-{4-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-페닐}아세트아미드 (0.4 g, 32％)를 얻었다: mp 175-177 ℃;
4.6.2.44 N-{5-[2- 시아노 -1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 (E 및 Z 이성질체)
3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.4 g, 1.1 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.1 mL)를 사용하여 N-{5-[2-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드와 유사하게 N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 (E 및 Z 이성질체)를 제조하였다. 조 생성물을 헥산으로 슬러리화시켜 백색 고체인 N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-아세트아미드 (0.2 g, 41％)를 얻었다: mp 155-157 ℃;
4.6.2.45 3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-3-피롤-1-일-페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
아세트산 (10 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (0.5 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (0.2 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 교반하고 포화 NaHCO3 (40 mL)를 서서히 첨가하였다. EtOAc 용액을 물 (60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마트그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산:EtOAc 6:4) 백색 고체인 3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-3-피롤-1-일-페닐)-아크로니트릴의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (0.4 g, 60％): mp 109-111 ℃;
4.6.2.46 2-아미노-N-{5-[2- 시아노 -1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드 히드로클로라이드 (E 및 Z 이성질체)
DMF (30 mL) 중 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.5 g, 4.6 mmol), 디시클로헥실 카르보디이미드 (1.1 g, 5.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.9 g, 6.9 mmol)의 교반된 용액에 N-BOC-L-알라닌 (1.1 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고 물 (3 x 30 mL), 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2:EtOAc 9:1) N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (2.3 g, 98％);
CH2Cl2 (50 mL) 중 N-BOC-2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드 (2.1 g, 4.4 mmol)의 교반된 용액에 2N HCl/에테르 (8.8 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 에테르 (90 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 에테르로 세척하여 백색 고체인 2-아미노-N-{5-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐}-프로피온아미드 히드로클로라이드의 이성질체의 혼합물을 얻었다 (1.4 g, 74％): mp 207-209 ℃;
4.6.2.47 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(3-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
무수 THF (10 mL) 중 1-브로모-3-메톡시벤젠 (2.48 g, 13.24 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 진공시키고 질소로 재충전시키는 사이클을 10회 반복하였다. 투명한 용액에 n-부틸 리튬 (5.30 mL, 13.24 mmol)을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (10 ml) 중 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (2.00 g, 12.04 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 질소하에 4시간 동안 교반한 후, 2-프로판올 (2.1 ml, 27 mmol)로 켄칭하고 밤새 교반하였다. 상기 오렌지색 혼합물에 물 30 ml를 첨가하고, 에테르 (3 x 60 ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 (2 x 60 ml)로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 오일로 농축하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (3,5-디메톡시-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄올을 회백색 오일 (2.69 g, 82％)로서 수득하였고, HPLC 순도는 2.81분에서 98.3％였다. (50/50 ACN/0.1％ H3PO4):
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
CH2Cl2 (20 ml) 중 (3,5-디메톡시페닐)-(3-메톡시페닐)메탄올 (2.47 g, 9.0 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 Mn02 분말 (3.91 g, 45 mmol)을 실온에서 첨가하고, HPLC가 적어도 98％ 전환이 발생했다고 나타낼 때까지 매 3 내지 5시간마다 Mn02 2 내지 3 당량을 계속 첨가하였다. 흑색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공중에 농축하여 (3,5-디메톡시-페닐)-(3-메톡시-페닐)메탄온을 오일 (2.35 g, 92％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
빙조에서 무수 THF (10 ml) 중 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.18 ml, 7.49 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 7.49 ml, 7.49 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 무수 THF (20 ml) 중 (3,5-디메톡시페닐)-(3-메톡시페닐)메탄온 (1.02 g, 3.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 용액을 빙수 (20 ml)에 붓고, 두 상을 분리하였다. THF 상을 증발시키고 수상과 합하고, 그 후 이를 CH2Cl2 (2 x 40 ml)로 추출하고, 물 (50 ml)로 세척하고 MgS04상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 오일로 농축하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 회백색 고체 (1.06 g, 96％)로서 수득하였다: mp 81-83℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ7.46-7.30 (m, 2H, Ar), 7.11-6.85 (m, 6H, Ar), 6.66-6.62 (m, 2H, Ar), 6.47 (t, J = 1 Hz, 4H, Ar), 6.39 (s, 1H, 한 이성질체의 이중 결합 양성자), 6.38 (s, 1H, 다른 이성질체의 이중 결합 양성자), 3.78-3.73 (여러개의 단일선, 18H, 6OCH3), 1HNMR을 기준으로 한 이성질체 비율은 약 48％: 52％;
4.6.2.48 3-(3,4- 디메톡시 -페닐)-3-(4-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
알루미늄 클로라이드 (2.15 g, 16.12 mmol)을 빙조에서 무수 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 1,2-디메톡시벤젠 (2.03 g, 14.65 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 무수 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중 4-메톡시벤조일 클로라이드 (2.50 g, 14.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 (50 ml)에 붓고, 20분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHC03 (3 x 50 ml), H20 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 오일로 농축하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc)를 통해 정제하여 (3,4-디메톡시-페닐)-(4-메톡시-페닐)메탄온을 회백색 고체 (3.66 g, 92％)로서 수득하였다;
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
(3,4-디메톡시페닐)-(4-메톡시페닐)메탄온 (2.00 g, 7.35 mmol), 무수 THF (10 ml) 중의 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (2.31 ml, 14.69 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 14.69 ml, 14.69 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 이내에 헥산 중 5％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 30％ EtOAc로)를 통해 정제하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 분홍색 오일 (2.08 g, 96％)로서 수득하였다: 1HNMR (DMSO-d6) δ7.34-6.7 (m, 7H, Ar), 6.14 (s, 0.50H, 한 이성질체의 이중 결합 양성자), 6.08 (s, 0.45H, 다른 이성질체의 이중 결합 양성자), 3.83-3.73 (여러개의 단일선, 9H, 3OCH3);
4.6.2.49 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
DMF (20 ml) 중 5-브로모-2-메톡시페놀 (0.86 g, 4.24 mmol)의 용액에 요오도에탄 (0.68 ml, 8.47 mmol) 및 Na2C03 (0.90 g, 8.47 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 백색 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물 (100 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 혼합물에 부었다. 두 상을 분리하고 수상을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 맑은 오일로 농축하고, 이를 회백색 고체 (0.68 g, 69％)인 4-브로모-2-에톡시-1-메톡시-벤젠으로 재빨리 고체화하였다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
4-브로모-2-에톡시-1-메톡시벤젠 (0.66 g, 2. 86 mmol), n-부틸 리튬 (1.14 ml, 2.86 mmol), 및 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (0.43 g, 2.60 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 이내에 헥산 중 20％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 50％ EtOAc로)를 통해 정제하여 (3,5-디메톡시-페닐)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄올을 회백색 고체 (0.66 g, 80％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
(3,5-디메톡시페닐)-(3-에톡시-4-메톡시페닐)메탄올 (0.65 g, 2.04 mmol) 및 활성화된 Mn02 분말 (1.4 g, 16 mmol)을 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 (3,5-디메톡시-페닐)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄온은 오일 (0.65 g, 100％)이었다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
(3,5-디메톡시페닐)-(3-에톡시-4-메톡시페닐)메탄온 (0.63 g, 2.00 mmol), 무수 THF (10 ml) 중의 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.63 ml, 3.98 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 3.98 ml, 3.98 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 이내에 헥산 중 5％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 40％ EtOAc로)를 통해 정제하여 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 회백색 고체 (0.60 g, 89％)로서 수득하였다: mp 110-112℃; 1HNMR (CDCl3) δ7.04-6.82 (m, 3H, Ar), 6.55-6.43 (m, 3H, Ar), 5.65 (s, 0.50H, 한 이성질체의 이중 결합 양성자), 5.43 (s, 0.5H, 다른 이성질체의 이중 결합 양성자), 4.13-3.99 (m, 2H, 두 이성질체로부터의 CH2CH3), 3.92 ＆ 3.90 (s, 3H, 두 이성질체로부터의 단일 OCH3기), 3.80 ＆ 3.77 (s, 6H, 두 이성질체로부터의 2OCH3), 1.49-1.41 (2개의 삼중선, 3H, 두 이성질체로부터의 CH2CH3);
4.6.2.50 (3,4- 디메톡시 -페닐)-3-(3-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
3-메톡시벤조일 클로라이드 (2.06 ml, 14.65 mmol), 무수 메틸렌 클로라이드 (25 ml) 중의 1,2-디메톡시벤젠 (1.87 ml, 14.65 mmol) 및 알루미늄 클로라이드 (2.15 g, 16.12 mmol)을 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc)를 통해 정제하여 (3,4-디메톡시-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄온을 황색 오일 (4.39 g, 100％)로서 수득하였다;
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
(3,4-디메톡시페닐)-(3-메톡시페닐)메탄온 (CC-15126, 5193-25-B, 2.00 g, 7.35 mmol), 무수 THF (10 ml) 중의 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (2.31 ml, 14.69 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 14.69 ml, 14.69 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ EtOAc)를 통해 정제하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 분홍색 오일 (1.99 g, 92％)로서 수득하였다: 1HNMR (DMSO-d6) δ 7.46-7.30 (m, 2H, Ar), 7.14-7.04 (m, 4H, Ar), 6.98-6.84 (m, 7H, Ar), 6.72-6.68 (m, 1H, Ar), 6.32 (s, 0. 85H, 한 이성질체의 이중 결합 양성자), 6.20 (s, 0.97H, 다른 이성질체의 이중 결합 양성자), 3.83-3.73 (여러개의 단일선, 18H, 6OCH3);
4.6.2.51 3,3- 비스 -(3-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
3-메톡시벤즈알데히드 (2.20 ml, 18.08 mmol), 1-브로모-3-메톡시벤젠 (2.52 ml, 19.89 mmol), 및 n-부틸 리튬 (7.96 ml, 19.89 mmol)을 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 이내에 헥산 중 10％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 25％ EtOAc로)를 통해 정제하여 비스-(3-메톡시-페닐)-메탄올을 밝은 황색 오일 (4.45 g, 100％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
비스-(3-메톡시페닐)메탄올 (4.67 g, 19.12 mmol) 및 활성화된 Mn02 분말 (5.7 g, 66 mmol)을 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 비스-(3-메톡시-페닐)-메탄온은 오일 (4.29 g, 92％)이었다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
비스-(3-메톡시페닐)메탄온 (1.23 g, 5.08 mmol), 무수 THF (10 ml) 중의 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (1.60 ml, 10.15 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 10.15 ml, 10.15 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 25％ EtOAc로)를 통해 정제하여 3,3-비스-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 맑은 무색의 오일 (0.76 g, 56％)로서 수득하였다:
4.6.2.52 4-[1-(3,5- 디메톡시페닐 ) 프로프 -1- 에닐 ]-1,2- 디메톡시벤젠
3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (10.28 g, 51.24 mmol), 1,2-디메톡시벤젠 (6.53 ml, 51.24 mmol), 및 알루미늄 클로라이드 (7.52 g, 56.37 mmol)을 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 50분 이내에 헥산 중 10％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 50％ EtOAc로)를 통해 정제하여 (3,4-디메톡시-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온을 밝은 황색 고체 (11.14 g, 72％)로서 수득하였다;
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
(3,4-디메톡시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온 (.96 g, 3.18 mmol), (에틸)트리페닐포스피늄 브로마이드 (2.36 g, 6.35 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 6.35 ml, 6.35 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 30분 이내에 헥산 중 10％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 20％ EtOAc로)를 통해 정제하여 4-[1-(3,5-디메톡시페닐)프로프-1-에닐]-1,2-디메톡시벤젠을 밝은 갈색 오일 (0.97 g, 97％)로서 수득하였다:
4.6.2.53 3-(3,4- 디에틸 -페닐)-3-(3,4- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 (4.01 g, 20 mmol), 1,2-디에틸벤젠 (2.68 g, 20 mmol), 및 알루미늄 클로라이드 (2.93 g, 22 mmol)을 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 이내에 헥산 중 10％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 20％ EtOAc로)를 통해 정제하여 (3,4-디에틸-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온을 오렌지색 오일 (2.45 g, 41％)로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
무수 THF (40 ml) 중의 (3,4-디에틸페닐)-(3,4-디메톡시페닐)메탄온 (2.45 g, 8.21 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 18 ml, 18 mmol), 및 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (2.8 ml, 18 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 CH2Cl2의 1:1 혼합물 중 10％ EtOAc)를 통해 정제하여 밝은 갈색 오일 (2.72 g)을 수득하고, 이를 정제용 HPLC를 통해 추가로 정제하여 3-(3,4-디에틸-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 고체 (0.34 g, 18％)로서 수득하였다; mp 129-131℃
4.6.2.54 3-(3,4- 디메톡시 -페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-아크릴산 메틸 에스테르
(3,4-디메톡시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온 (.50 g, 4.95 mmol), (디에톡시포스포릴)아세트산 메틸 에스테르 (2.29 g, 9.90 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 9.90 ml, 9.90 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 황색빛의 조 오일을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 밝은 황색 오일 (0.45 g, 25％)로서 수득하였다:
4.6.2.55 3-(3,4- 디메톡시 -페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-아크릴산
(3,4-디메톡시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온 (1.50 g, 4.95 mmol), (디에톡시포스포릴)아세트산 메틸 에스테르 (2.29 g, 9.90 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 9.90 ml, 9.90 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 황색빛의 조 오일을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 밝은 황색 오일 (0.79 g, 43％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴산 에틸 에스테르 (0.76 g, 2.05 mmol), 수산화칼륨 (5 N, 8.10 ml, 20.52 mmol), 메탄올 (6 ml), 및 H20 (1.5 ml)를 혼합하고 수시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공중에 증발시켜 맑은 용액을 남기고, 이를 에테르 (2 x 60 ml)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수상을 농축 HCl로 pH 약 2 내지 3으로 산성화하여 백색 침전물을 형성하고, 이를 CH2Cl2 (2 x 100 ml)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴산을 발포성 고체 (0.69 g, 98％)로서 수득하였다; mp 90-92℃: 1HNMR (CDCl3) δ 6.90-6.75 (m, 4H, 이중 결합 양성자 및 2COOH), 6.50-6.24 (m, 12H, Ar), 3.92-3.75 (여러개의 단일선, 24H, 8OCH3), 1HNMR을 기준으로 한 이성질체 비율은 약 43％: 57％;
4.6.2.56 4-[1-(3,5- 디메톡시페닐 ) 부트 -1- 에닐 ]-1,2- 디메톡시벤젠
(3,4-디메톡시페닐)-(3,5-디메톡시페닐)메탄온 (1.98 g, 6.54 mmol), 프로필트리페닐포스피늄 브로마이드 (5.04 g, 13.08 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 13.08 ml, 13.08 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 황색빛의 조 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ EtOAc)를 통해 정제하여 밝은 갈색 오일 (2.72 g)을 수득하고, 이를 정제용 HPLC를 통해 추가로 정제하여 4-[1-(3,5-디메톡시페닐) 부트-1-에닐]-1,2-디메톡시벤젠을 무색의 오일 (2.11 g, 98％)로서 수득하였다:
4.6.2.57 4-(3,4- 디메톡시 -페닐)-4-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 부트 -3-엔-2-온
DMF (1 ml) 중 Pd(OAc)2 (67 mg, 0.30 mmol)의 현탁액을 DMF (19 ml) 중 4-(3,5-디메톡시페닐)-부트-3-엔-2-온 (2.05 g, 9.96 mmol), 4-브로모-1,2-디메톡시벤젠 (2.15 ml, 14.94 mmol), NaOAc (1.39 g, 16.94 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3.53 g, 10.96 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 약 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 ml) 및 H20 (150 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하고, H20 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고 MgS04상에서 건조시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 25％ EtOAc로)로 정제하여 4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-온을 점착성 오일 (0.49 g, 15％)로서 수득하였다:
4.6.2.58 3-(3,4- 디메톡시 -페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐) 프로피오니트릴
EtOAc (10 ml) 중 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴 (0.30 g, 0.92 mmol)의 용액을 EtOAc (20 ml) 중 10％ 탄소상 팔라듐 (0.15 g, 50％ w.t.)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 파르-진탕기에서 밤새 수소첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고 용매를 증발시켜 오일을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이를 회백색 고체인 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피오니트릴 (0.20 g, 66％)로 고체화하였다; mp 121-123℃:
4.6.2.59 3-(3,5- 디메톡시 -페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴
DMF (20 ml) 중 4-브로모-2-메톡시페놀 (2.87 g, 14.13 mmol)의 용액에 에틸디이소프로필아민 (6.15 ml, 35.32 mmol)을 첨가하였다. 맑은 용액을 5분 동안 교반한 후, tert-부틸클로로디메틸실란 (2.56 g, 16.95 mmol)을 첨가하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 100％)를 통해 정제하여 (4-브로모-2-메톡시-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란을 맑은 오일 (4.45 g, 99％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
(4-브로모-2-메톡시페녹시)-tert-부틸디메틸실란 (4.37 g, 13.77 mmol), n-부틸 리튬 (5.51 ml, 13.77 mmol), 및 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (2.08 g, 12.52 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 40분 이내에 헥산 중 5％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 20％ EtOAc로)를 통해 정제하여 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올을 맑은 오일 (3.94 g, 78％)로서 수득하였다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메톡시페닐]-(3,5-디메톡시페닐)메탄올 (3.90 g, 9.64 mmol) 및 활성화된 MnO2 분말 (8.1 g, 93 mmol)을 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온은 밝은 황색 오일 (3.69 g, 95％)이었다:
생성물을 다음 단계로 진행시켰다.
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메톡시페닐]-(3,5-디메톡시페닐)메탄온 (3.64 g, 9.04 mmol), 무수 THF (10 ml) 중의 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (2.85 ml, 18.08 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액, 18.08 ml, 18.08 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 30분 이내에 헥산 중 5％ EtOAc의 구배에서 헥산 중 20％ EtOAc로)를 통해 정제하여 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 고체 (3.00 g, 78％)로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1.0 M 용액, 5.55 ml, 5.55 mmol)를 실온에서 THF (35 ml) 중 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.97 g, 4.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 무색의 맑은 용액은 즉시 갈색/적색 와인색으로 변하였다. 반응은 1시간 이내에 행해야 한다. 빙수 (15 ml)를 상기 적색빛의 용액에 부은 후, 에테르 (80 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 100 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 황색 오일로 농축하고, 이를 동결건조하여 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 점착성 고체 (1.26 g, 88％)로서 수득하였다: mp 120-122℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H, 한 이성질체의 OH기), 9.60 (s, 1H, 다른 이성질체의 OH기), 7.11-6.61 (m, 8H, Ar), 6.49-6.46 (m, 4H, Ar), 6.23 (s, 1H, 한 이성질체의 이중 결합 양성자), 6.11 (s, 1H, 다른 이성질체의 이중 결합 양성자), 3.78-3.74 (여러개의 단일선, 18H, 6OCH3), 1HNMR을 기준으로 한 이성질체 비율은 49％: 51％;
4.6.2.60 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
(4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄올을 3-에톡시-4-메톡시-브로모벤젠 (7.6 g, 33 mmol), 마그네슘 조각 (0.8 g, 33 mmol) 및 4-메톡시-3-니트로-벤즈알데히드 (5.0 g, 27.6 mmol)를 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2: EtOAc 9: 1)로 정제하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄올 (3.9 g, 42％)을 수득하였다:
(4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄온을 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄올 (3.9 g, 11.6 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (3.7 g, 17.4 mmol)를 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2: EtOAc 95: 5)로 정제하여 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄온 (3.4 g, 89％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 (4-메톡시-3-니트로-페닐)-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄온 (3.4 g, 10.3 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (11.3 mL, 11.3 mmol) 및 디에틸 시아노메틸포스페이트 (2.0 g, 11.3 mmol)를 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산: CH2Cl2 3: 97)로 정제하여 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 이성질체 혼합물 (3.4 g, 95％)을 황색 고체로서 수득하였다:
에탄올 (70 mL) 중 3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (3.3 g, 9.7 mmol) 및 염화주석 이수화물 (11.6 g, 51.8 mmol)의 현탁액을 70℃ 오일조에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 얼음 (200 mL)에 붓고, 10N NaOH를 첨가하여 pH를 강 알칼리성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고 건조하였다 (MgS04). 용매를 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산: EtOAc 7: 3)로 여과하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 이성질체 혼합물 (1.1 g, 33％)을 황색 고체로서 수득하였다; mp 141-143℃;
4.6.2.61 3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,4- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
(3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올을 3,4-브로모베라트롤 (2.5 g, 11.5 mmol), 마그네슘 조각 (0.3 g, 11.5 mmol) 및 3-메톡시-4-니트로-벤즈알데히드 (1.5 g, 8.2 mmol)를 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2: EtOAc 9: 1)로 정제하여 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올 (1.9 g, 72％)을 수득하였다:
CH2Cl2 (100 mL) 중 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄올 (1.9 g, 6.0 mmol) 및 MnO2 (9.1 g, 104.7 mmol)의 현탁액을 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2: EtOAc 95: 5)로 정제하여 황색 고체인 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온 (1.2 g, 64％)을 수득하였다:
3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온 (1.2 g, 3.8 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.2 mL, 4.2 mmol) 및 디에틸 시아노메틸포스페이트 (0.7 g, 4.2 mmol)를 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산: EtOAc 1: 1)로 정제하여 3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.2 g, 9 1％)을 수득하였다:
3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (1.2 g, 3.4 mmol) 및 염화주석 이수화물 (4.2 g, 18.0 mmol)을 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산: EtOAc 7: 3)로 정제하여 3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 이성질체 혼합물 (0.7 g, 64％)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 104-106℃;
4.6.2.62 3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,5- 디메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)
(3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올을 3,5-디메톡시-브로모벤젠 (4.4 g, 20.1 mmol), 마그네슘 조각 (1.0 g, 20.1 mmol) 및 3-메톡시-4-니트로-벤즈알데히드 (3.0 g, 16.8 mmol)를 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하여 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올 (3.9 g, 73％)을 수득하였다:
CH2Cl2 (100 mL) 중 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄올 (3.9 g, 12.3 mmol) 및 Mn02 (8.5 g, 98.4 mmol)의 현탁액을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하여 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온 (3.7 g, 94％)을 수득하였다:
3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (E 및 Z 이성질체)을 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3,5-디메톡시-페닐)-메탄온 (3.7 g, 11.5 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (12.7 mL, 12.7 mmol) 및 디에틸 시아노메틸포스페이트 (2.5 g, 12.7 mmol)를 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하여, 3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 이성질체 혼합물 (3.9 g, 99％)을 수득하였다:
3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (3.9 g, 11.5 mmol) 및 염화주석 이수화물 (12.8 g, 58.0 mmol)을 이용하여 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴과 유사하게 제조하여 3-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 이성질체 혼합물 (3.1 g, 84％)을 황색 고체로서 제조하였다: mp 114-116℃;
4.6.2.63 3-(3- 시클로펜틸옥시 -4-메톡시-페닐)-3-페닐- 아크릴로니트릴
(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-페닐-메탄온 (0.5 g, 1.7 mmol), 무수 THF (10 ml) 중의 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.3 ml, 1.9 mmol), 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.3 M 용액, 1.4 ml, 1.9 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-페닐-아크릴로니트릴을 고체 (0.41 g, 76％)로서 수득하였다: mp 90.6-93℃;
4.6.2.64 3-(3,4- 디메톡시 -페닐)-3-(3,4,5- 트리메톡시 -페닐)- 아크릴로니트릴
(3,4-디메톡시-페닐)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온 (3.3 g, 10 mmol), 무수 THF (50 ml) 중의 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (2.4 ml, 15 mmol), 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.0 g, 15 mmol)를 3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴의 합성에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴을 고체 (2.7 g, 77％)로서 수득하였다: mp 119-121℃;
등가물:
본 발명은 본원에 기재된 특정한 실시양태에 의해 범위가 제한되어서는 안된다. 실로, 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형들이 상기 기재된 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부되는 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
다양한 간행물들을 본원에 인용하며, 이들의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (62)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R1O)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R4는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O2)-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 적절할 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5가 알콕시인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3, R4 및 R5가 메톡시인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R7 및 R8이 알콕시인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R6, R7 및 R8이 알콕시인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 -H이고, R2가 -CN인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 -CN이고, R2가 -H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, E 이성질체인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Z 이성질체인 화합물.
  10. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3은 Ra와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8은 Rc와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 적절할 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
  11. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8은 Rc와 함게 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 적절할 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이되,
    단, R3 또는 R5 중 하나가 H일 경우, 다른 하나는 치환 또는 비치환 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 알콕시가 아니고, R6 또는 R8 중 하나가 H일 경우, 다른 하나는 치환 또는 비치환 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 알콕시가 아니다.
  12. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-을 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C (O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R1O)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절할 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이되,
    단, 적어도 R4 및 R7 중 하나는 -OPO(OH)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이다.
  13. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-을 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C (O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R1O)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절할 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이며,
    적어도 R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc 또는 Rd 중 하나는 -OPO(OH)2, -OC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이다.
  14. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-을 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C (O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R1O)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절할 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이며,
    적어도 Ra 및 Rb 중 하나 및 적어도 Rc 및 Rd 중 하나는 -H가 아니다.
  15. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-을 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C (O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R1O)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절할 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이며,
    R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-(C(R16R17))2-O-을 형성하거나, 또는 R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-(C(R16R17))2-O-을 형성한다.
  16. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-R10, -S(0)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 적절한 경우에 -H이다.
  17. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  18. 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 대상체에게 비경구, 경피, 점막, 비강, 구강, 직장, 설하 또는 경구 투여하기에 적합한 제약 조성물.
  20. 혈관신생 억제를 필요로 하는 대상체에게 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량의 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 혈관신생 억제 방법.
  21. 세포를 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 튜불린 중합 또는 튜불린 안정성을 억제 또는 감소시키는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 세포가 암 세포인 방법.
  23. 세포를 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 PDE4 활성을 억제시키는 방법.
  24. 세포를 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 튜불린 중합 또는 튜불린 안정성을 억제 또는 감소시키고 세포에서의 PDE4 활성을 억제시키는 방법.
  25. 염증성 장애의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 또는 완화 방법.
  26. 암의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 완화 방법.
  27. 암 세포를 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포 증식 억제 방법.
  28. 다중-약물 내성 암 세포를 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 다중-약물 내성 암 세포의 증식 억제 방법.
  29. 종양을 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 혈관구조의 기능을 표적화, 차단 또는 파괴하는 방법.
  30. 종양을 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 혈관의 내피를 표적화, 차단 또는 파괴하는 방법.
  31. 종양을 제1항 및 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 혈관구조의 기능을 표적화, 차단 또는 파괴하는 방법 및 종양 혈관신생을 억제하는 방법.
  32. 중추신경계 장애의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 제1항 또는 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 장애의 치료 또는 완화 방법.
  33. 제32항에 있어서, 중추신경계 장애가 파킨슨병, 서동증, 근강직, 파킨슨병 진전, 파킨슨병 보행, 운동 저하(motion freezing), 우울증, 손상성 장기 기억, 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome, RTS), 치매, 수면 장애, 자세 불안정, 저운동성 장애, 염증, 시뉴클레인 장애(synuclein disorder), 다발성 전신 위축증, 흑질 선조체 변성, 올리브다리소뇌 위축증, 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome), 파킨슨병 특징을 수반하는 운동 뉴론 질환, 루이 소체 치매, 타우 병리학적 장애(Tau pathology disorder), 진행성 핵상 마비, 피질-기저핵 변성, 전측두엽 치매, 아밀로이드 병리학적 장애, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 특징을 수반하는 알츠하이머병, 파킨슨병 특징을 수반하는 유전자 장애, 윌슨병(Wilson disease), 할러보든-슈파쯔병(Hallervorden-Spatz disease), 세디아크-히가시병, SCA-3 척수소뇌성 실조증, X-연관성 근긴장이상 파킨슨병, 헌팅톤병, 프리온병(prion disease), 과다운동증, 무도병, 발리스무스, 근긴장이상 진전, 근위축성 측삭 경화증(ALS), CNS 외상 또는 간대성근경련증인 방법.
  34. 난치 암의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 난치 암의 치료 또는 완화 방법.
    상기 식 중,
    R1은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-벤질이고,
    R4는 -H, -NO2, 시아노, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2이고,
    R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 알케닐이고,
    X는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 이미디졸, 치환 또는 비치환 나프탈렌, 치환 또는 비치환 티오펜, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이다.
  35. 제34항에 있어서, 화합물이 E 이성질체인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 화합물이 Z 이성질체인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 암이 콜히친, 탁산 또는 빈카 알칼로이드에 대해 난치성인 방법.
  38. 다중-약물 내성 암의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 다중-약물 내성 암의 치료 또는 완화 방법.
    상기 식 중,
    R1은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-벤질이고,
    R4는 -H, -NO2, 시아노, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2이고,
    R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 알케닐이고,
    X는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 이미디졸, 치환 또는 비치환 나프탈렌, 치환 또는 비치환 티오펜, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이다.
  39. 제38항에 있어서, 화합물이 E 이성질체인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 화합물이 Z 이성질체인 방법.
  41. 제38항에 있어서, 암이 콜히친, 탁산 또는 빈카 알칼로이드에 대해 내성인 방법.
  42. 난치 암의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 난치 암의 치료 또는 완화 방법.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHS02-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 적절한 경우에 -H이고,
    R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
  43. 제42항에 있어서, 화합물이 E 이성질체인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 화합물이 Z 이성질체인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 암이 콜히친, 탁산 또는 빈카 알칼로이드에 대해 난치성인 방법.
  46. 다중-약물 내성 암의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 다중-약물 내성 암의 치료 또는 완화 방법.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이며,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C (O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R1O)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절한 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
  47. 제46항에 있어서, 화합물이 E 이성질체인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 화합물이 Z 이성질체인 방법.
  49. 제46항에 있어서, 암이 콜히친, 탁산 또는 빈카 알칼로이드에 대해 내성인 방법.
  50. 제26항, 제34항, 제38항, 제42항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신장암, 간암, 췌장암 또는 뇌암인 방법.
  51. 백혈병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관 내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질성 암종, 기관지원성 암종, 신세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름스 종양(Wilms' tumor), 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 또는 망막모세포종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
    백혈병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관 내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질성 암종, 기관지원성 암종, 신세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 또는 망막모세포종의 치료 방법.
    상기 식 중,
    R1은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-벤질이고,
    R4는 -H, -NO2, 시아노, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2이며,
    R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 알케닐이고,
    X는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 이미디졸, 치환 또는 비치환 나프탈렌, 치환 또는 비치환 티오펜, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이며,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이다.
  52. 제26항, 제34항, 제38항, 제42항 또는 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가 항암제의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 1종 이상의 항암제가 탁솔, 탁소테레, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 에토포시드, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 토포테칸 또는 이리노테칸인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 1종 이상의 항암제가 항혈관신생제, 혈관 표적제, 면역 조절제 또는 소염제인 방법.
  55. 제26항, 제34항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 화학요법 또는 방사선 요법에 대해 난치성인 방법.
  56. 제25항에 있어서, 상기 염증성 장애가 천식, 뇌염, 염증성 장질환, 간염, 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유화증, 관절염, 혈관염, 알레르기성 질환, 급성폐쇄성 폐질환, 크론병(Crohn's Disease), 베체트병(Bechet's Disease), HSP, 결장염, 또는 재관류에 기인한 염증인 방법.
  57. 제25항에 있어서, 1종 이상의 소염제의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 1종 이상의 소염제가 항히스타민제, 비스테로이드성 소염제 또는 스테로이드인 방법.
  59. 제26항, 제34항, 제38항, 제42항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 비경구, 경피, 점막, 비강, 구강, 직장 투여, 설하 또는 경구 투여되는 방법.
  60. 제26항, 제34항, 제38항, 제42항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 사람인 방법.
  61. 중추신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 장애의 치료 방법.
    상기 식 중,
    R1은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-벤질이고,
    R4는 -H, -NO2, 시아노, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2이며,
    R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 알케닐이고,
    X는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 이미디졸, 치환 또는 비치환 나프탈렌, 치환 또는 비치환 티오펜, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이며,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이다.
  62. 중추신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 장애의 치료 방법.
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이며,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R3은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-을 형성하고,
    R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C (O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R6은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,
    R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R1O)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 R10이 부착된 질소가 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절한 경우 -H이고,
    R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
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