CN101511350A - 二氧代烷与二氧代烯 - Google Patents

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CN101511350A CNA2007800255371A CN200780025537A CN101511350A CN 101511350 A CN101511350 A CN 101511350A CN A2007800255371 A CNA2007800255371 A CN A2007800255371A CN 200780025537 A CN200780025537 A CN 200780025537A CN 101511350 A CN101511350 A CN 101511350A
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phenyl
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达里尔·戴维·里斯
菲利普·詹姆斯·冈宁
安东尼娅·奥尔西
帕特里克·A·豪森
保罗·巴拉克拉夫
诺埃尔·卡利索特
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Vectura Ltd
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Phytopharm Ltd
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Abstract

本发明揭露化学式I的化合物：如右。其中：R1与R2各自独立地选自氢、选择性取代的C1－10烷基、选择性取代的－CO－(C1－10烷基)、选择性取代的C3－10环烷基、选择性取代的－CO－(C3－10环烷基)、选择性取代的C2－10烯基、选择性取代的－CO－(C2－10烯基)、选择性取代的芳香基、以及选择性取代的－CO－芳香基，或R1与R2是共同代表选择性取代的饱和或不饱和的C1－10亚烷基团、或选择性取代的饱和或不饱和的C3－10环亚烷基团、或R1与R2共同与碳原子接触代表选择性取代的饱和或不饱和有机环，包含3、4、5、6、7或8环的碳原子，以及选择性选自氧、氮、及硫的1、2、或3环的异原子；R3，其可与R1以及R2之中的任一个相同或不同，是选自选择性取代的C1－10烷基、选择性取代的C3－10环烷基、选择性取代的C2－10烯基、以及选择性取代的芳香基；R4、R5以及R6是各自独立地选自氢、选择性取代的C1－10烷基、OH、选择性取代的C1－10烷氧基、卤素、选择性取代的芳氧基(aryloxy)、选择性取代的(C1－10烷基)－S(O)n－，其中n为0、1或2，选择性取代的芳香基－S(O)n－，其中，n为0、1或2，或R4为氢、以及R5与R6共同代表选择性取代的饱和或不饱和的具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的有机链，以及链长至少为3个原子的选择性地选自氧、氮及硫的异原子的1、2、或3链；附带为，当R1等于R2等于氢原子时，R3之任何选择性取代的C1－10烷基、或选择性取代的C2－10烯基必须在由R3接触的羰基端(或其异构体)计算之一或多个α与β位置的分支点；或其生理学可接受之盐类、复合体、或前驱药物；是被揭露，以及用于治疗或预防过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛。

Description

二氧代烷与二氧代烯
技术领域
本发明涉及一种新颖之被取代的二氧代烷(dioxo-alkanes)与二氧代烯(dioxo-alkenes)，及其组合物与应用。
背景技术
美国专利第4649157号(G D Searle & Co.)的内容在此加入作为本发明之引用文献，揭露了具有白三烯(leukotriene)生合成(biosynthesis)抑制物的活性的苯取代二氧代烯(phenyl-substituted dioxo-alkenes)及其被取代的衍生物之通常定义。此化合物被提议作为对抗与白三烯有关之疾病或症状的药剂，例如过敏、发炎、某些皮肤病、痛觉过敏(hyperalgetic conditions)、与冠状动脉血管收缩(coronary vasoconstriction)。
欧洲专利申请案第EP-A-0402469号(Terumo K.K.)的内容在此加入作为本发明之引用文献，揭露了在白三烯生合成具有5-脂肪氧化酶(5-lipoxygenase)抑制剂活性的儿茶酚(catechol)化合物的通常定义。此化合物被提议作为对抗与白三烯有关之疾病或症状的药剂，例如肾炎(nephritis)、肝炎(hepatitis)、风湿病(rheumatism)、与胃溃疡(gastric ulcers)，以及过敏疾病，例如气喘(asthma)与鼻炎(rhinitis)。
美国专利第4810716号(Warner-Lambert Company)的内容在此加入作为本发明之引用文献，揭露了具有脂肪氧化酶抑制剂活性的二芳香基生物碱(diarylalkanoids)的通常定义。此化合物被提议作为治疗过敏、气喘、关节炎(arthritis)、牛皮癣(psoriasis)、面疱(acne)、发炎、疼痛、溃疡或心血管疾病的药剂。
美国专利第6518315号(The University of Sydney)的内容在此加入作为本发明之引用文献，揭露了苯烷醇(phenylalkanols)的通常定义，苯烷醇被指称用于疼痛的治疗或预防(prophylaxis)，藉由作用于感觉神经、及/或透过消炎反应、及/或透过神经激肽(neurokinin)抑制作用(column 6，lines 31 to 36)。美国专利申请案第2006/0148830号(Ono Pharmaceutical Co.Ltd)，其对应案为第WO-A-2004/031118号的内容在此加入作为本发明之引用文献，揭露了一些通常与特定化合物的定义，被认为可促进溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid)受器之结合与拮抗，因此有用于预防及/或治疗疾病，例如泌尿是统疾病、心血管相关疾病、增生症(proliferative disease)、发炎/免疫是统疾病、内分泌失调引起的疾病、脑部相关疾病或慢性疾病。此一前案中的实施例34与35描述了2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸苯甲基酯(2-[4-[3-oxo-5-phenyl-2-(3，4，5-trimethoxybenzoyl)-pentyl]-phenoxy]-benzoic acid benzyl ester)以及2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸(2-[4-[3-oxo-5-phenyl-2-(3，4，5-trimethoxybenzoyl)-pentyl]-phenoxy]-benzoic acid)的制备。然而，该前案并未提供这些化合物的生物学数据，且并无暗示任何相似的化合物可能具有活性。非常地推断的通常定义，显然纯粹地构筑于专利目的，提供形式上合法单位的申请专利范围，并不能表示给予活性任何可信赖的保证，或至少可能地在一定推断的范围之外，由四种化合物经过EGD-2拮抗活性(EGD-2antagonistic activity)的生物性测试，亦即实施例2(1)、2(4)、3(33)以及8(1)的化合物，其中并无本发明所提及之二氧化合物(dioxo compound)之形式。
此外，Y.J.Surh(Food Chem.Toxicol.，1091-1097，40(8)，(2002))、F.Kiuchi等人(Chem.Pharm.Bull，387-391，40(1992))、以及A.Mukhopadhay等人(Agents and Actions，508-515，12(4)(1982))，报导了许多二氧烷类(dioxo-alkanes)的消炎活性。这些文献的每一篇揭露的内容在此加入作为本发明之引用文献。
Picker等人(Aust.J.Chem.，29，2023-2036(1976))的内容在此加入作为本发明之引用文献，叙述1-(2-羟基-3-甲氧苯基)-5-苯基戊烷-1，3-二酮(1-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-phenylpentane-1，3-dione)以及1-(2-羟苯基)-5-苯基戊烷-1，3-二酮(1-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpentane-1，3-dione)的制备。
Xue等人(Synlett，19，2990-2992(2005))的内容在此作为本发明之引用文献，叙述了3-乙酰基-4-(4-硝基-苯甲酰基)-7-苯基-庚烷-2，5-二酮(3-acetyl-4-(4-nitrobenzoyl)-7-phenyl-heptane-2，5-dione)的制备(化合物10)。Inoue等人(Bull.Chem.Soc.Japan，62，1601-1605(1989))的内容在此作为本发明之引用文献，描述了1，9-二苯基-4-(3-苯基丙基)-3，5-壬二酮(1，9-diphenyl-4-(3-phenylpropyl)-3，5-nonanedione，化合物3b)、1，5-二苯基-2-苯甲基-1，3-戊二酮(1，5-diphenyl-2-benzyl-1，3-pentanedione，化合物3c)、7-甲基-4-(1-甲基-3-苯基丙基)-1，9-二苯基-3，5-壬二酮(7-methyl-4-(1-methyl-3-phenylpropy1)-1，9-diphenyl-3，5-nonanedione，化合物3e)、以及1，7，9-三苯基-4-(1，3-二苯基丙基)-3，5-壬二酮(1，7，9-triphenyl-4-(1，3-diphenylpropyl)-3，5-nonanedione，化合物3g)的制备。
Koo(Journal of Organic Chemistry，26，2440-2442(1961))的内容在此加入作为本发明之引用文献，描述了1-(3，6-二甲氧基-2-羟苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮(1-(3，6-dimethoxy-2-hydroxyphenyl)-5-(3，4-dimethoxyphenyl)pentane-1，3-dione)的制备。
Beam等人(Journal of Organic Chemistry，35，2083-2085(1970))的内容在此加入作为本发明之引用文献，描述了5-(6-氯苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮(5-(6-chlorophenyl)-1-phenylpentane-1，3-dione)的制备。
Venkateswarlu等人(Journal of Asian Natural Products Research，2，111-120(2000))的内容在此加入作为本发明之引用文献，描述了4-乙酰基-1，7-二-(4-甲氧苯基)-庚-1-烯-3，5-二酮(4-acetyl-1，7-bis-(4-methoxyphenyl)-hept-1-ene-3，5-dione)的制备。
Zhang等人(Journal of Organic Chemistry，71，4516-4520(2006))的内容在此加入作为本发明之引用文献，描述了1，5-二苯基戊烷-1，3-二酮(1，5-diphenylpentane-1，3-dione)的制备。
Hashimoto等人(Chemical and Pharmaceutical Bulletin，33，5088-5091(1985))的内容在此加入作为本发明之引用文献，描述了1-(2-羟苯基)-5-(4-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮(1-(2-hydroxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione)的制备。
Lampe与Smolinska(Bulletin de L’Academie Polonaise des Sciences，11，49-53(1963))的内容在此加入作为本发明之引用文献，描述了5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮(5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenylpentane-1，3-dione)与5-(4-羟基-3-乙氧基苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮(5-(4-hydroxy-3-ethoxyphenyl)-1-phenylpentane-1，3-dione)的制备。
Flynn等人(Journal of Medicinal Chemistry，34，518-525(1991))的内容在此加入作为本发明之引用文献，描述了5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮(5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenylpent-4-ene-1，3-dione)的制备。
本发明是基于我们令人惊奇的发现，某些已知与新颖之化合物具有不可预期的活性组合，提供有利的用途在治疗或预防过敏症(hypersensitivity)、平滑肌疾病(smooth muscle disorders)、抽筋情形(spasmodic conditions)、过敏情形(allergic conditions)、发炎情形(inflammatory conditions)、及/或疼痛，例如但不限于，气喘、咳嗽、搔痒(pruritus)、食品不耐症(food intolerance)、牛皮癣(psoriasis)、喉头炎(croup)、大肠急躁症(irritable bowel syndrome)、耳鸣(tinnitus)、梅尼埃氏症(Meniere’s disease)、压力引起的溃疡或阿斯匹林引起的溃疡、原发性经痛(primary dysmenorrhea)、早产(preterm labour)、早产收缩(preterm contractions)、腹泻(diarrhoea)、胃肠抽筋(gastrointestinalcramps)、大肠憩室症(diverticular disease)、食道弛缓不能症(achalasia)、先天性巨大结肠症(Hirschsprung’s disease)、胃食管反流性疾病(gastro-oesophageal reflux disease)、萎缩性肌强直(myotonic dystrophy)、胆石症(gallstone disease)、便秘(constipation)、腹部手术后胃瘫综合症(post-surgical gastroparesis syndrome)、或麻痹性肠塞(paralytic ileus)、术后肠塞(post-operative ileus)、糖尿病性胃轻瘫(diabetic gastroparesis)、肠轻瘫(bowel paresis)、小肠假性阻塞(intestinal pseudo-obstruction)、末稍动脉血管疾病(peripheral arterial disease)、雷诺氏综合症(Raynaud’s syndrome)、冠状动脉痉挛(coronary artery spasm)、咽喉炎(angina)、末稍动脉血管疾病(peripheral arterial diseases)、高血压(hypertension)、低血压(hypotension)、血管轻瘫(vascular paresis)及其他血管疾病、膀胱疾病(bladder disorders)、恶心(nausea)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性皮肤炎(allergicdermatitis)、发炎(inflammation)、发炎性肠病(inflammatory bowel disease)、回肠炎(ileitis)、胰脏炎(pancreatitis)、胆囊炎(cholecystitis)、非过敏性鼻炎(non-allergic rhinitis)、食道炎(oesophagitis)、骨关节炎(osteoarthritis)、风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、汉汀顿病(Huntington’s disease)、脑部缺血(cerebral ischemia)、急性发炎性疼痛(acute inflammatory pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、内脏性疼痛(visceral pain)、牙痛(dental pain)以及头痛(headaches)。
化合物可能有用于非医药用途，例如用于食品或饮料(如功能性食品或饮料)，提供健康上的好处(不论是患病或非患病的人或动物)，例如健康上的好处有关于过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、免疫是统及/或疼痛，例如但不限于，维持正常肠道功能，例如用于肠道的镇静剂(calmative)，用于维持正常呼吸、用于减缓晕动病(motion sickness)与晕眩(vertigo)、用于舒缓喉咙痛与咳嗽、用于减轻恶心与呕吐(vomiting)、作为维持正常消化的辅助、用于舒缓胃不舒服、用于温暖手脚、用于协助月经周期正常、用于维持正常血压、用于使肠道活动正常、用于维持健康的免疫是统、用于协助从感冒与流行性感冒康复、作为解充血药(decongestant)、用于平缓头痛、用于减轻肌肉酸痛、用于减缓轻微疼痛与痛苦、用于提供减轻牙痛、用于提供口腔溃疡的减缓、用于维持健康的关节、用于帮助限制肥胖发生(cellulite occurrence)、以及作为减重的辅助。
发明内容
依据本发明之第一方面，是提供一种如化学通式I之化合物：
Figure A200780025537D00181
其中：
R1与R2是各自独立地被选自氢、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的-CO-(C1-10烷基)、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的-CO-(C3-10环烷基)、选择性取代的C2-10烯基、选择性取代的-CO-(C2-10烯基)、选择性取代的芳香基(aryl)、以及选择性取代的-CO-芳香基、或R1与R2是共同代表选择性取代的饱和或不饱和的C1-10亚烷基团、或选择性取代的饱和或不饱和的C3-10环亚烷基团、或R1与R2共同与碳原子接触代表选择性取代的饱和或不饱和有机环，包含3、4、5、6、7或8环的碳原子，以及选择性选自氧、氮、及硫的1、2、或3环的杂原子；
R3，其可与R1以及R2之中的任一个相同或不同，是选自选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的C2-10烯基、以及选择性取代的芳香基；
R4、R5以及R6是各自独立地选自氢、选择性取代的C1-10烷基、OH、选择性取代的C1-10烷氧基、卤素、选择性取代的芳氧基(aryloxy)、选择性取代的(C1-10烷基)-S(O)n-，其中n为0、1或2，选择性取代的芳香基-S(O)n-，其中，n为0、1或2，或R4以及R5共同代表选择性取代的饱和或不饱和的具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的有机链，以及链长至少为3个原子的选择性地选自氧、氮及硫的杂原子的1、2、或3链；
附带为，当R1等于R2等于氢原子时，作为R3的任何选择性取代的C1-10烷基、或选择性取代的C2-10烯基必须在由R3接触的羰基端(或其异构体)计算之一或多个α与β位置有分支点；
或其生理学上可接受之盐类、复合体、或前驱药物；
供使用作为药物、或者被作为药物使用、被提出并且包装作为药物、供食品或饮料使用(例如，功能性食品或饮料)、被在食品或饮料里使用(例如，功能性食品或饮料)、供使用作为食品补充物或饮料补充物、被使用为食品补充物或饮料补充物、被提出并且包装作为食品补充物或饮料补充物、或作为在治疗人或者非人的动物过程中的任何其他使用的成分。
虽然化学通式I所示之结构显示一特殊之异构体(酮类)，需要了解的是这只是了方便起见，以及本发明之范围平均地包括该化合物全部的异构体(酮类与烯醇类)。这亦用于如下所示之化学通式Ia、II、IIa与IV之化合物。
如任何专利局或法院所采用，先前所述之WO-A-2004/031118，揭露或明白显示此处所述之依据本发明之任何一或多个特定之化合物之任何一或多个用途，那么我们保留权利由本申请案及/或其导致之专利之保护范围排除这样化合物的这样用途。
例如，我们保留从本发明排除这些化合物的权利，2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸苯甲基酯以及2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸。名词「该化合物之使用」包括所有该化合物与使用相关之定义，如前述本发明之第一方面所述。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其中R1与R2之一是CH2-Ph-O-Ph-COOH，R1与R2之另一者为氢原子，以及R4等于R5等于R6等于氢，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)，其中Ph是表示苯基。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其中一个而非R1与R2两者，是CH2-Ph-O-Ph-COOH，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其中R1与R2两者均为CH2-Ph-O-Ph-COOH，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其中一个而非R1与R2两者，是选择性取代的CH2-Ph-O-Ph-COOH，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其中R1与R2两者是互相独立地为选择性取代之CH2-Ph-O-Ph-COOH，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用前述任何化合物之特定官能基之权利，但仅为一定范围，其中这那些被排除化合物之R3是芳香基，例如可选择性取代之苯基。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其中一个而非R1与R2两者，是如PCT专利申请案WO-A-2004/031118或美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之单元-Q-D-L-(E)t-M-Z或-Q-D-L-(E)t-M-AM，以及R1与R2之另一者是氢，及其任何盐类、复合体或前驱药物。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其中R1与R2之一或二者，是如PCT专利申请案WO-A-2004/031118或美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之单元-Q-D-L-(E)t-M-Z或-Q-D-L-(E)t-M-A，及其任何盐类、复合体或前驱药物。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其是如美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第68项所定义之化学通式I-A之化合物，及其任何盐类、复合体或前驱药物。
或者，例如，我们保留由本发明排除使用化学通式I之全部化合物之权利，其是如美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之化学通式I之化合物，及其任何盐类、复合体或前驱药物。
该化合物可特别地被使用于治疗或预防过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛，例如但不限于，气喘、咳嗽、搔痒、食品不耐症、牛皮癣、喉头炎、大肠急躁症、耳鸣、梅尼埃氏症、压力引起的溃疡或阿斯匹林引起的溃疡、原发性经痛、早产、早产收缩、腹泻、胃肠抽筋、大肠憩室症、食道弛缓不能症、先天性巨大结肠症、胃食管反流性疾病、萎缩性肌强直、胆石症、便秘、腹部手术后胃瘫综合症、麻痹性肠塞、术后肠塞、糖尿病性胃轻瘫、肠轻瘫、小肠假性阻塞、末稍动脉血管疾病、雷诺氏综合症与冠状动脉痉挛、咽喉炎、末稍动脉血管疾病、高血压、低血压、血管轻瘫及其他血管疾病、膀胱疾病、恶心、过敏性鼻炎、过敏性皮肤炎、发炎、发炎性肠病、回肠炎、胰脏炎、胆囊炎、非过敏性鼻炎、食道炎、骨关节炎、风湿性关节炎、汉汀顿病、脑部缺血、急性发炎性疼痛、神经性疼痛、内脏性疼痛、牙痛与头痛，维持正常肠道功能，例如用于肠道的镇静剂，用于维持正常呼吸、用于减缓晕动病与晕眩、用于舒缓喉咙痛与咳嗽、用于减轻恶心与呕吐、作为维持正常消化的辅助、用于舒缓胃不舒服、用于温暖手脚、用于协助月经周期正常、用于维持正常血压、用于使肠道活动正常、用于维持健康的免疫系统、用于协助从感冒与流行性感冒康复、作为解充血药、用于平缓头痛、用于减轻肌肉酸痛、用于减缓轻微疼痛与痛苦、用于提供减轻牙痛、用于提供口腔溃疡的减缓、用于维持健康的关节、用于帮助限制肥胖发生、以及作为减重的辅助。
依据本发明之第二方面，是提供一种化学通式I之化合物或其生理学上可接受盐类、复合体或前驱药物之用途，于治疗或预防下列疾病，或用于治疗或预防下列疾病之药物、食品、饮料(例如功能性食品或饮料)、食品补充物、饮料补充物或其他生理学上兼容之组合物之制备，如过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛，例如但不限于，气喘、咳嗽、搔痒、食品不耐症、牛皮癣、喉头炎、大肠急躁症、耳鸣、梅尼埃氏症、压力引起的溃疡或阿斯匹林引起的溃疡、原发性经痛、早产、早产收缩、腹泻、胃肠抽筋、大肠憩室症、食道弛缓不能症、先天性巨大结肠症、胃食管反流性疾病、萎缩性肌强直、胆石症、便秘、腹部手术后胃瘫综合症、麻痹性肠塞、术后肠塞、糖尿病性胃轻瘫、肠轻瘫、小肠假性阻塞、末稍动脉血管疾病、雷诺氏综合症与冠状动脉痉挛、咽喉炎、末稍动脉血管疾病、高血压、低血压、血管轻瘫及其他血管疾病、膀胱疾病、恶心、过敏性鼻炎、过敏性皮肤炎、发炎、发炎性肠病、回肠炎、胰脏炎、胆囊炎、非过敏性鼻炎、食道炎、骨关节炎、风湿性关节炎、汉汀顿病、脑部缺血、急性发炎性疼痛、神经性疼痛、内脏性疼痛、牙痛与头痛，维持正常肠道功能，例如用于肠道的镇静剂，用于维持正常呼吸、用于减缓晕动病与晕眩、用于舒缓喉咙痛与咳嗽、用于减轻恶心与呕吐、作为维持正常消化的辅助、用于舒缓胃不舒服、用于温暖手脚、用于协助月经周期正常、用于维持正常血压、用于使肠道活动正常、用于维持健康的免疫系统、用于协助从感冒与流行性感冒康复、作为解充血药、用于平缓头痛、用于减轻肌肉酸痛、用于减缓轻微疼痛与痛苦、用于提供减轻牙痛、用于提供口腔溃疡的减缓、用于维持健康的关节、用于帮助限制肥胖发生、以及作为减重的辅助。
依据本发明之第三方面，是提供一种治疗或预防有需要的人类或非人类个体之过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛之方法，该方法包括对个体施用有效剂量之化学通式I之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物。
化合物之治疗使用可在医学或兽医之监督或控制下进行，或可为自我使用(在人类的情形下)，或在不是合格兽医之人类控制下(在非人类之动物个案中)。
该化合物之非治疗用途亦为可能的，且构成本发明第三方面之一实施例。此类非治疗用途可典型地包括健康的个人谨慎地摄取化合物或谨慎地对健康的非人类之动物使用该化合物，其是在前文所述之医生或兽医之监督或控制以外，例如，自我使用(人类之情形时)，例如维持正常血压之食品。
依据本发明之第四方面，是提供一种医药组合物(药物)、食品或饮料(例如，功能性食品或饮料)，食品补充物、饮料补充物、或其他生理学上兼容之组合物，包括化学通式I之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物，及其生理学上可接受之载体。
该医药组合物、食品、饮料、食品补充物、饮料补充物或其他生理学上兼容之组合物，是较佳地适合且欲用于治疗或预防人类或非人类个体之过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛，且当基于该目的以适当之剂量对个体使用时，化学通式I之化合物及其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物是较佳地以有效剂量存在。
该医药组合物、食品、饮料、食品补充物、饮料补充物或该生理学上兼容之组合物，可能是以单位剂量之方式提供，藉以典型之一或多个单位剂量对个体使用。或者，该医药组合物、食品、饮料、食品补充物、饮料补充物或该生理学上兼容之组合物是以不包含单位剂量之形式提供，在此情形下，合适的剂量通常于使用时量出。
化学通式I之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物，如有需要，可能与一或多种额外的化学通式I之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物共同使用，或与一或多种额外的药剂使用，其具有对抗过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛之活性，或对抗这类药剂之副作用。全部这些化合物，不管是单独地或结合使用，在此称为“活性药剂”，提供活性药剂用于本发明之包括至少一种化学通式I之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物。
依据本发明之第五方面，是提供一种制造医药组合物(药物)、食品、饮料、食品补充物、饮料补充物或生理学上兼容之组合物之方法，包括化学通式I之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物及其生理学上可接受之载体，该方法包括将化学通式I之该化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物以及其生理学上可接受之载体加入混合物。
在该医药组合物、食品、饮料、食品添加物、饮料添加物或其他生理学上兼容之组合物之成分被加入混合物后，该组合物较佳地依指示包装，以用于治疗或预防人类或非人类个体之过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、发炎情形及/或疼痛，该指示该指示包括剂量讯息、关于适当施用路径与方式之讯息、以及与该预定用途有关之安全讯息。
某些化学通式I之化合物及其生理学上可接受之盐类、复合体与前驱药物本身是新颖的，而这些化学化合物本身构成本发明之更进一步方面。
依据本发明之第六方面，是提供一种如化学通式Ia之化合物：
Figure A200780025537D00251
其中：
R1与R2是各自独立地择自于氢、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的-CO-(C1-10烷基)、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的-CO-(C3-10环烷基)、选择性取代的C2-10烯基、选择性取代的-CO-(C2-10烯基)、选择性取代的芳香基、以及选择性取代的-CO-芳香基，或R1与R2是共同代表选择性取代的饱和或不饱和的C1-10亚烷基团、或选择性取代的饱和或不饱和的C3-10环亚烷基团，或R1与R2共同与碳原子接触代表选择性取代的饱和或不饱和有机环，包含3、4、5、6、7或8环的碳原子，以及选择性选自氧、氮、及硫的1、2、或3环的杂原子；
R3，其可与R1以及R2之中的任一个相同或不同，是选自选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的C2-10烯基、以及选择性取代的芳香基；
R4、R5以及R6是各自独立地选自氢、选择性取代的C1-10烷基、OH、选择性取代的C1-10烷氧基、卤素、选择性取代的芳氧基、选择性取代的(C1-10烷基)-S(O)n-，其中n为0、1或2，选择性取代的芳香基-S(O)n-，其中，n为0、1或2，或R4以及R5共同代表选择性取代的饱和或不饱和的具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的有机链，以及链长至少为3个原子的选择性地选自氧、氮及硫的杂原子的1、2、或3链；
附带为，当R1等于R2等于氢原子时，则：
(i)任何R3之选择性取代的C1-10烷基、或选择性取代的C2-10烯基必须在R3接触的羰基(或其异构体)计算之一或多个α与β位置有分支点；
(ii)当额外的R3是未取代的苯基且R6是氢，则(a)当R5为氢时，R4不能为选自4-乙烯基或2-氯基之基团，(b)当R4为4-羟基时，R5不能为3-甲氧基或3-乙氧基；以及(c)R4与R5两者不能都为氢；以及
(iii)当额外的R4是4-甲氧基且R6为氢，则(a)当R5为3-甲氧基时，R3不能为2-羟基-3，6-二甲氧苯基(2-hydroxy-3，6-dimethoxyphenyl)，以及(b)当R5为氢时，R3不能为2-羟苯基(2-hydroxyphenyl)或4-羟苯基；
以及进一步附带者为，当R2等于R5等于R6等于氢时，R3为甲基且R4为4-甲氧基，则R1不能为-CO-CH＝CH(C6H4)OMe，其中-(C6H4)OMe是代表4-甲氧苯基团(4-methoxyphenyl group)；
或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物；
但不包括2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸苯甲基酯(2-[4-[3-oxo-5-phenyl-2-(3，4，5-trimethoxybenzoyl)-pentyl]-phenoxy]-benzoic acid benzyl ester)；
2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸(2-[4-[3-oxo-5-phenyl-2-(3，4，5-trimethoxybenzoyl)-pentyl]-phenoxy]-benzoicacid)；
1-(2-羟基-3-甲氧苯基)-5-苯基戊烷-1，3-二酮(1-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-phenylpentane-1，3-dione)；
1-(2-羟苯基-3-甲氧苯基)-5-苯基戊烷-1，3-二酮(1-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpentane-1，3-dione)；
3-乙酰基-4-(4-硝基-苯甲酰基)-7-苯基-庚烷-2，5-二酮(3-acetyl-4-(4-nitro-benzoyl)-7-phenyl-heptane-2，5-dione)；
1，9-二苯基-4-(3-苯基丙基)-3，5-壬二酮(1，9-diphenyl-4-(3-phenylpropyl)-3，5-nonanedione)；
1，5-二苯基-2-苯甲基-1，3-戊二酮(1，5-diphenyl-2-benzyl-1，3-pentanedione)；
7-甲基-4-(1-甲基-3-苯基丙基)-1，9-二苯基-3，5-壬二酮(7-methyl-4-(1-methyl-3-phenylpropyl)-1，9-diphenyl-3，5-nonanedione)；以及1，7，9-三苯基-4-(1，3-二苯基丙基)-3，5-壬二酮(1，7，9-triphenyl-4-(1，3-diphenylpropyl)-3，5-nonanedione)。
如任何专利局或法院所采用，先前所述之WO-A-2004/031118，揭露或明白显示此处所述之依据本发明之第六方面之任何一或多个特定之化合物，因此我们保留权利由本申请案及/或其导致之专利之保护范围排除这样化合物的这样用途。
例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其中R1与R2之一是CH2-Ph-O-Ph-COOH，R1与R2之另一者为氢原子，以及R4等于R5等于R6等于氢，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)，其中Ph是表示苯基。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其中一个而非R1与R2两者，是CH2-Ph-O-Ph-COOH，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其中R1与R2两者均为CH2-Ph-O-Ph-COOH，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其中一个而非R1与R2两者，是选择性取代的CH2-Ph-O-Ph-COOH，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其中R1与R2两者是互相独立地为选择性取代之CH2-Ph-O-Ph-COOH，及其任何盐类、复合体、或前驱药物(例如酯类)。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用前述任何化合物之特定官能基之权利，但仅为一定范围，其中这那些被排除化合物之R3是芳香基，例如可选择性取代之苯基。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其中一个而非R1与R2两者，是如PCT专利申请案WO-A-2004/031118或美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之单元-Q-D-L-(E)t-M-Z或-Q-D-L-(E)t-M-AM，以及R1与R2之另一者是氢，及其任何盐类、复合体或前驱药物。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其中R1与R2之一或二者，是如PCT专利申请案WO-A-2004/031118或美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之单元-Q-D-L-(E)t-M-Z或-Q-D-L-(E)t-M-A，及其任何盐类、复合体或前驱药物。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其是如美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第68项所定义之化学通式I-A之化合物，及其任何盐类、复合体或前驱药物。
或者，例如，我们保留由本发明之第六方面排除使用化学通式Ia之全部化合物之权利，其是如美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之化学通式I之化合物，及其任何盐类、复合体或前驱药物。
化学通式I之化合物之生理学上不可接受之盐类及复合体本身是新颖的，且构成本发明之第七方面。他们可做为化学通式I之化合物及其生理学上可接受之盐类、组合物及前驱药物之制备之中间体。于本发明之此方面之一实施例中，该化学通式Ia之化合物之生理学上不可接受之盐类与复合体是在前文可能被特别地提及。
化学通式I之化合物及其盐类、复合体与生理学上可接受之前驱药物可能被从化学反应容易可提供的开始材料获得，其是熟悉本领域普通技术人员所周知与明白。该化合物是相对简单之有机分子，且其合成对熟悉技术之工人而言并不困难。
用于化学通式I之化合物及其盐类、复合体及生理学上可接受之前驱药物之制备的较佳方法，是从化合物本身为新颖的观点来看是新颖的，并进一步构成本发明之另一方面。
依据本发明之第八方面，是提供一种制备如先前定义之化学通式I之化合物或其盐类、复合体或生理学上可接受之前驱药物之方法，其中该方法是包括选择性地还原化学通式II之化合物中标示*之脂肪碳-碳双键：
其中R1至R6是如前述之化学通式I所定义，或其盐类、复合体，以获得化学通式I之化合物。
用于影响选择还原之适合还原剂之例子是如碳上的拉尼镍(Raney nickel)或者钯(palladium)等金属催化剂存在下的氢。
如羰基之官能基(Functional Groups)，其可接受还原但非所欲还原者，可能以通常已知的方法保护以免被还原。所使用之保护基接着可被常用模式移除，以提供去保护之产物。
反应，及任何后续可能需要的去保护作用，产生化学通式I之化合物，其可被标准化学反应转换为其盐类、复合体或前驱药物。若最初被形成的盐类或复合体是生理学上不兼容的，这类化合物可以后续被标准化学技巧转换为化学通式I之化合物之生理学上可接受之盐类或复合体，以及可选择地转换为生理学上可接受之前驱药物。
依据本发明之第九方面，是提供一种制备前述定义之化学通式I之化合物或其盐类、复合体或生理学上可接受之前驱药物之方法，该方法包括浓缩化学通式III之化合物与化学通式IV之化合物：
Figure A200780025537D00301
其中R1至R6是如前述化学通式I所定义，可选择地在螯合剂存在时，有利于化学通式IV之末端甲基碳原子之该二个羰基(或其他异构体)之间的碳原子去活性化，于导致之双键还原后获得化学通式I之化合物。
此类螯合剂之例子是三氧化硼(boron trioxide)与四氯化钛(titaniumtetrachloride)。
该反应产生化学通式I之化合物，其可藉由标准化学反应转换为其盐类、复合体或生理学上可接受之前驱药物。如最初形成之盐类或复合体是生理学上不相容的，这类化合物可后续藉由标准化学技巧(盐类或配体置换)转换为化学通式I化合物之生理学上可接受之盐类或复合体，以及可选择地转换为生理学上可接受之前驱药物。
某些化学通式II之化合物及其盐类、复合体与保护型本身是新颖的，因此这些化学化合物本身构成本发明之进一步方面。
依据本发明之第十方面，是提供一种化学通式IIa之化合物：
Figure A200780025537D00311
其中：
R1与R2是各自独立地被选自氢、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的-CO-(C1-10烷基)、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的-CO-(C3-10环烷基)、选择性取代的C2-10烯基、选择性取代的-CO-(C2-10烯基)、选择性取代的芳香基、以及选择性取代的-CO-芳香基，或R1与R2是共同代表选择性取代的饱和或不饱和的C1-10亚烷基团、或选择性取代的饱和或不饱和有机环，包含3、4、5、6、7或8环的碳原子，以及选择性选自氧、氮、及硫的1、2、或3环的杂原子；
R3，其可与R1以及R2之中的任一个相同或不同，是选自选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的C2-10烯基、以及选择性取代的芳香基；
或其盐类、复合体或保护型；
附带为，当R1等于R2等于氢原子时，则(a)任何R3之选择性取代的C1-10烷基、或选择性取代的C2-10烯基必须在R3接触的羰基(或其异构体)计算之α与β位置有一或多个分支点；以及(b)R3不可为未取代的苯基。
此外，如以化学通式IIa化合物之保护型或其盐类或复合体为最初起使原料制备之化学通式Ia化合物之保护型及其盐类与复合体本身亦为新颖的，则这些化学化合物本身进一步构成本发明之另一方面(第十一方面)。
如任何专利局或法院所采用，先前所述之WO-A-2004/031118，揭露或明白显示此处所述之依据本发明第十与十一方面之任何一或多个化合物，因此我们保留权利由本申请案及/或其导致之专利之保护范围排除这样化合物的这样用途。
例如，我们保留由本发明之第十与十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其中R1与R2之一是CH2-Ph-O-Ph-COOH，R1与R2之另一者为氢原子，以及R4等于R5等于R6等于氢。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其中一个而非R1与R2两者，是CH2-Ph-O-Ph-COOH。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其中R1与R2两者均为CH2-Ph-O-Ph-COOH。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其中一个而非R1与R2两者，是选择性取代的CH2-Ph-O-Ph-COOH。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其中R1与R2两者是互相独立地为选择性取代之CH2-Ph-O-Ph-COOH。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用前述任何化合物之特定官能基之权利，但仅为一定范围，其中这那些被排除化合物之R3是芳香基，例如可选择性取代之苯基。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其中一个而非R1与R2两者，是如PCT专利申请案WO-A-2004/031118或美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之单元-Q-D-L-(E)t-M-Z或-Q-D-L-(E)t-M-AM，以及R1与R2之另一者是氢。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其中R1与R2之一或二者，是如PCT专利申请案WO-A-2004/031118或美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之单元-Q-D-L-(E)t-M-Z或-Q-D-L-(E)t-M-A。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其是如美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第68项所定义之化学通式I-A之化合物。
或者，例如，我们保留由本发明之第十或十一方面排除使用全部化学通式Ia化合物之保护型、盐类与复合体以及全部化学通式IIa化合物之保护型、盐类与复合体之权利，其是如美国专利申请案US-A-2006/0148830之申请专利范围第1项所定义之化学通式I之化合物。
依据本发明之第十二方面，是提供一种制备前述定义之化学通式I或II之化合物或其盐类或复合体之方法，其中R1与R2之一或二者为烷基以及其他R1与R2如非烷基者，是氢原子，该方法包括烷基化(alkylating)化学通式I或II之对应化合物或其盐类，其中R1与R2均为氢原子，藉由起初于适当溶剂(如四氢氟喃，tetrahydrofuran(THF))存在下使用碱基(如，氢化钠，NaH)与保护基(如三甲基氯硅烷(trimethylsilyl chloride))以保护任何该化合物之酚基(phenolicgroups)，以及其后在碱基(例如，碳酸钾(potassium carbonate)、氢化钠或叔丁醇钾(potassium t-butoxide))存在下，使如烷基碘化物(alkyl iodide)之烷化剂(alkylating agent)，例如甲基碘(methyl iodide)，与待处理化合物反应，以获得烷基化之化合物。
依据本发明之第十三方面，是提供一种制备如前述定义之化学通式I或II之化合物或其盐类或复合体之方法，该方法包括与化学式V之化合物反应：
Figure A200780025537D00341
或其适当的保护型，其中R1、R2、R4、R5与R6是分别如化学通式I与II所定义，其中
Figure A200780025537D0034181309QIETU
代表单键或双键，及当
Figure A200780025537D0034181309QIETU
为双键时波浪线表示(E)或(Z)异构物；
与具有化学式HO.COR3之活化的羧酸或其适当之保护型，其中R3是分别如化学通式I或II所定义，于碱基与选择性适当的溶剂(如THF)中反应，以获得想要的化合物。
该反应可以方便地举行，例如，于六甲基二硅基胺化锂(Iithiumhexamethyldisylazide，LHMDS)存在作为碱基。
化学通式I之化合物显示活性于TRPV1受体之调节、平滑肌节奏(smoothmuscle tone)之调节、组织重塑(tissue remodelling)之抑制、以及发炎调节物生成之抑制。因此，更一般性地认为化学通式I之化合物及其盐类、复合体与前驱药物具有下列一或多种生物活性：(1)它们调节TRPV1受体；(2)它们调节平滑肌节奏；(3)它们抑制组织重塑；以及(4)它们具有消炎活性。
数据显示化学通式I之化合物可结合并调节TRPV1受体，并影响背根神经节(dorsal root ganglions，DRGs)中降钙素基因相关肽(calcitonin gene-relatedpeptide，CGRP)的释放，该化合物因此可作为TRPV1受体之增效剂(agonists)、部分增效剂或拮抗剂(antagonists)。
较佳地，因此，化学通式I之化合物具有下列一或多种生物活性：TRPV1受体之调节、平滑肌节奏之调节、组织重塑之抑制、以及消炎活性。更佳地，该化合物具有至少二种这些活性，例如至少三种这些活性。最佳地，该化合物具有全部这些活性。
活性的结合强烈地表示化合物将可提供作为治疗或预防过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛，例如但不限于，气喘、咳嗽、搔痒、食品不耐症、牛皮癣、喉头炎、大肠急躁症、耳鸣、梅尼埃氏症、压力引起的溃疡或阿斯匹林引起的溃疡、原发性经痛、早产、早产收缩、腹泻、胃肠抽筋、大肠憩室症、食道弛缓不能症、先天性巨大结肠症、胃食管反流性疾病、萎缩性肌强直、胆石症、便秘、腹部手术后胃瘫综合症、麻痹性肠塞、术后肠塞、糖尿病性胃轻瘫、肠轻瘫、小肠假性阻塞、末稍动脉血管疾病、雷诺氏综合症与冠状动脉痉挛、咽喉炎、末稍动脉血管疾病、高血压、低血压、血管轻瘫及其他血管疾病、膀胱疾病、恶心、过敏性鼻炎、过敏性皮肤炎、发炎、发炎性肠病、回肠炎、胰脏炎、胆囊炎、非过敏性鼻炎、食道炎、骨关节炎、风湿性关节炎、汉汀顿病、脑部缺血、急性发炎性疼痛、神经性疼痛、内脏性疼痛、牙痛与头痛，维持正常肠道功能，例如用于肠道的镇静剂，用于维持正常呼吸、用于减缓晕动病与晕眩、用于舒缓喉咙痛与咳嗽、用于减轻恶心与呕吐、作为维持正常消化的辅助、用于舒缓胃不舒服、用于温暖手脚、用于协助月经周期正常、用于维持正常血压、用于使肠道活动正常、用于维持健康的免疫系统、用于协助从感冒与流行性感冒康复、作为解充血药、用于平缓头痛、用于减轻肌肉酸痛、用于减缓轻微疼痛与痛苦、用于提供减轻牙痛、用于提供口腔溃疡的减缓、用于维持健康的关节、用于帮助限制肥胖发生、以及作为减重的辅助。
依据本发明之更进一步之方面，因此，是提供一种于人体或其他活体内或活体内之组织获得至少一种，例如二种，较佳第三种以及最佳地全部下列生物活性：TRPV1受体之调节、平滑肌节奏之调节、组织重塑之抑制、以及消炎活性之之方法；该方法包括使有效剂量之化学通式I之化合物或其盐类、复合体或前驱药物与该组织于活体内或活体外接触。
具体实施方式
化学通式I与II之化合物
手性(Chirality)
部分化学通式I与II之化合物具有非对称之碳原子，并因此为手性的。
本发明延伸至这类化合物之全部光学异构物，不论其为外消旋体(racemates)或镜像对映体(resolved enantiomers)之形式。
双键异构物(Double Bond Isomerism)
在一或多个不同的R基具有双键的化学通式II之化合物及那些化学通式I与II之化合物，可能为双键异构物，每一个双键理论上存在(E)或(Z)形。
本发明延伸至所有此类化合物之全部双键异构物，不论其为任何相对比例之异构物混合物或是实质上单一之异构物。
取代位置之异构(Substitution Position Isomerism)
化学通式I与II之化合物可能在取代位置异构，例如在官能基R4、R5与R6的位置，以及在任何选择地取代的R基之位置。
本发明延伸至这类化合物全部的取代位置异构物，不论其为任何相对比例之异构物混合物或是实质上单一之异构物。
例如，化学通式I与II之化合物的一种可能实际情形，R6可能为氢，R4可为对二氧长链(meta to the dioxo-containing chain)，以及R5可为间二氧长链(parato the dioxo-containing chain)。此实际情形中，最佳地R4代表未取代的C1-4烷氧基，例如甲氧基，以及R5是代表羟基。
互变异性(Tautomerism)
化学通式I与II(与Ia及IIa)化合物，其中R1与R2之一或二者为氢，可能为互变异性，尤其是溶液中，会形成在羰基之碳原子与羰基中央碳原子之间具有碳-碳双键之烯醇。此类化合物之烯醇异构体及其使用包括于本申请案及后续专利之范围内。
烷基(Alkyl)
“Cx-y烷基”，其中x与y是任何整数，代表具有x至y个碳原子之脂肪族碳水化合物基团。烷基可以为直线状或分支的。“分支”是指官能基中存有至少一个碳原子分支点。
烷基较佳为低烷基。「低烷基」是指烷基，直线状或分支的，具有1至约6个碳原子，例如，2、3、4、5或6个碳原子。
范例的烷基包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基、s-丁基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、n-己基、2-己基、3-己基、n-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、2-甲基-丁-1-基(2-methyl-but-1-yl)、2-甲基-丁-3-基(2-methyl-but-3-yl)、2-甲基-戊-1-基(2-methyl-pent-1-yl)、2-甲基-戊-3-基(2-methyl-pent-3-yl)。
烷基可以被选择性取代，例如，如下例所示。苯基甲基(phenylmethyl)、苯基乙基(phenylethyl)与苯基丙基(phenylpropyl)是此类取代的烷基之范例。
环烷基(Cycloalkyl)
“Cx-y环烷基”，其中x与y是任何整数，表示一个环状、非芳香族、具有x至y个碳原子之的碳水化合物基团。环烷基可包括非芳香族的不饱和(non-aromatic unsaturation)。
环烷基较佳为3至6个碳原子，例如3、4、5或6个碳原子。
范例的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基(cyclopentenyl)、环己烯基(cyclohexenyl)。
环烷基可为选择性取代，如下所定义，例如之后的实施例所示。
烯基(Alkenyl)
“Cx-y烯基”，其中x与y是任何整数，代表具有x至y个碳原子之不饱和的脂肪族碳水化合物基团。不饱和可为一或多个双键、一或多个三键或其任意组合。烯基可以为直线状或分支的。“分支”是指官能基中存有至少一个碳原子分支点。
任何双键与基团中任何其他的双键，可独立地为(E)或(Z)构型。
烯基较佳为低烯基。「低烯基」是指烯基，直线状或分支的，具有2至约6个碳原子，例如，2、3、4、5或6个碳原子。
范例的烯基包括，乙烯基、n-丙烯基、i-丙烯基、丁-1-烯-1-基(but-1-en-1-yl)、丁-2-烯-1-基(but-2-en-1-yl)、丁-3-烯-1-基(but-3-en-1-yl)、戊-1-烯-1-基(pent-1-en-1-yl)、戊-2-烯-1-基(pent-2-en-1-yl)、戊-3-烯-1-基(pent-3-en-1-yl)、戊-4-烯-1-基(pent-4-en-1-yl)、戊-1-烯-2-基(pent-1-en-2-yl)、戊-2-烯-2-基(pent-2-en-2-yl)、戊-3-烯-2-基(pent-3-en-2-yl)、戊-4-烯-2-基(pent-4-en-2-yl)、戊-1-烯-3-基(pent-1-en-3-yl)、戊-2-烯-3-基(pent-2-en-3-yl)、戊二烯-1-基(pentadien-1-yl)、戊二烯-2-基(pentadien-2-yl)、戊二烯-3-基(pentadien-3-yl)。当二选一的(E)与(Z)形式是可能的，每一种可被认为独立地鉴别。
烯基可为选择性取代，例如之后的实施例所示。
芳香基(Aryl)
“芳香基”是指任何芳香基团(aromatic group)，较佳为具有约12个碳原子，例如6、7、8、9、10、11或12个碳原子。芳香基可具有一、二或多个环。在其上，二或多个环如果有需要可以是融合(fused)的。
芳香基的环系统可以包括一或多个杂原子，例如，氧、氮与硫。
芳香基团较佳地包括一或多个苯基环。
范例的芳香基团包括苯基、萘基(naphthyl)、双苯基(biphenyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、呋喃基(furyl)、苯硫基(thiophenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、恶唑基(oxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、1，2，3-三唑基(1，2，3-triazolyl)、1，2，4-三唑基(1，2，4-triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吲哚基(indolyl)与嘌呤基(purinyl)。
芳香基可为选择性取代，例如之后的实施例所示。
亚烷基(Alkylidene group)
“亚烷基”是指经由双键连接于分子其他部分之任何烷基或烯基。此处对于烷基与烯基所提供之定义与说明，适当的修饰后亦可用于亚烷基。
环亚烷基(Cycloalkylidene group)
“环亚烷基”是指经由双键连接于分子其他部分之任何环烷基。此处对于环烷基所提供之定义与说明，适当的修饰后亦可用于环亚烷基。
具有碳原子与可选择性杂原子之有机环(Organic ring containing ring carbonatoms and optionally ring heteroatoms)
名词“具有x个链环原子与可选择性y个环杂原子之有机环(organic ringcontaining x chain ring atoms and optionally y ring heteroatoms)”，其中x与y是整数，表示任何由x个碳原子与可选择性y个杂原子所组成之环状有机基团。该环可包括一或多个分支点。分子链的原子之间的键结可以为单键、双键或三键。至少某些分子链的原子也会跟侧面的氢原子结合，除非该分子链是饱和或分支的而在该处不可能有侧面的氢原子。
如果任何双键的各种构型是可能的，这样的双键可能与链中的其他双键独立地为(E)或(Z)构型。
有机链较佳为具有2、3、4、5或6个碳原子之饱和的或不饱和的烯基团。范例的有机链包括乙烯、n-丙烯、i-丙烯、n-丁烯、s-丁烯、n-戊烯。选择性取代(Optionally substituted)
“选择性取代”是适用于任何基团，该基团如果有需要可能被一或多个取代基(substituents)取代，其可为相同或不同，较佳为取代一或多个取代基，其是各自具有相对于母基团较小的尺寸(例如约少于最大分子尺寸的20％)。
一个基团不能是自己种类的取代基，如果如果它将因此形成那种基团，则将超出化学通式I与II(或Ia与IIa)所定义之化合物(例如，烷基不可为其他烷基的取代基，以致于产生该烷基具有太多的碳原子)。
适合的取代基例子包括卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、C1-6烷基、-C2-6环烷基、羟基、C1-6烷氧基(alkoxy)、C2-6烷氧基、氨基、硝基、C1-6烷氨基(alkylamino)、C2-6烯氨基(alkenylamino)、二-C1-6烷氨基(di-C1-6alkylamino)、C1-6酰基氨(acylamino)、二-C1-6酰基氨(di-C1-6acylamino)、C6-12芳香基(aryl)、C6-12芳香氨(arylamino)、二-C6-12芳香氨(di-C6-12arylamino)、C6-12芳酰氨基(aroylamino)、C6-12芳酰氨基(di-C6-12aroylamino)、C6-12芳香氨(arylamido)、羧基(carboxy)、C1-6烷氧基羧基(alkoxycarbonyl)或(C6-12芳香基)(C1-10烷氧基)羰基((C6-12ar)(C1-10alkoxy)carbonyl)、氨基甲酰(carbamoyl)、或以上任何基团其中烃基单元(hydrocarbyl moiety)被卤素、羟基、氨基、硝基、氨基甲酰或羧基自我取代，其尺寸限制是如上所示。字符串“ar”应被认为“aryl”，以及字符串“alk”应被认为是“alkyl”或“alkenyl”。
＂酰基(Acyl)＂是指H-CO-或C1-10烷基-CO-基团，其中烷基是如下所定义。较佳的酰基具有较低的烷基。范例的酰基包括甲酰基(formyl)、乙酰基(acetyl)、丙酰基(propanoyl)、2-甲基丙酰基(2-methylpropanoyl)以及丁酰基(butanoyl)。
范例的取代烷基包括单-或聚-芳香基取代的烷基团，例如苯甲基(phenylmethyl)、萘基甲基(naphthylmethyl)、二苯甲基(diphenylmethyl)、苯乙基(phenylethyl)、萘基乙基(naphthylethyl)、二苯乙基(diphenylethyl)、苯丙基(phenylpropyl)、萘基丙基(naphthylpropyl)、以及二苯丙基(diphenylpropyl)。
范例的取代环烷基包括单-或聚-烷基取代的环烷基团，例如1-甲基环丙基(1-methylcyclopropyl)、1-甲基环丁基(1-methylcyclobutyl)、1-甲基环戊基(1-methylcyclopentyl)、1-甲基环己基(1-methylcyclohexyl)、2-甲基环丙基(2-methylcyclopropyl)、2-甲基环丁基(2-methylcyclobutyl)、2-甲基环戊基(2-methylcyclopentyl)、与2-甲基环己基(2-methylcyclohexyl)。
范例的取代芳香基包括，在任何取代位置或结合位置，C1-6烷氧基苯基(alkoxyphenyl)，例如甲氧苯基(methoxyphenyl)、羟苯基(hydroxyphenyl)，(C1-6烷氧基)(羟基)苯基((C1-6alkoxy)(hydroxy)phenyl)，例如甲氧基-羟苯基(methoxy-hydroxyphenyl)，C1-6烷基苯基(alkylphenyl)，例如甲基苯基(methylphenyl)，(C1-6烷基)(羟基)苯基((C1-6alkyl)(hydroxy)phenyl)，例如甲基-羟苯基(methyl-hydroxyphenyl)，单卤素苯基(monohalophenyl)，例如单氟苯基(monofluorophenyl)或单氯苯基(monochlorophenyl)、二卤素苯基(dihalophenyl)，例如二氯苯基(dichlorophenyl)或氯氟苯基(chlorofluorophenyl)、羧基苯基(carboxyphenyl)、C1-6烷氧基羰基苯基(alkoxycarbonylphenyl)，例如甲氧基羰基苯基(methoxycarbonylphenyl)。分支点(Branch Point)
此处所使用之名词“分支点”是指一个碳原子或杂原子，其直接与3或4个其他的原子连接，形成化合物骨架的一部份，特别是指碳原子或骨架的杂原子。在下列例子里，字母C指示分支点：
Figure A200780025537D00421
2-甲基-丁-1基
3-甲基-戊-3烯-1-基
Figure A200780025537D00423
苯基
1-甲基苯甲基
在碳原子之分支点在此称为碳分支点。
在下列例子里，字母N(氮)指示分支点：
Figure A200780025537D00425
(二甲基胺基)甲基
在杂原子之分支点在此称为杂原子分支点。在分支点的定义中，原子被认为形成化合物的一部份(例如为骨架)，若该原子本身直接或间接与一或多个具有单元的碳原子链接。因此，例如，氢原子或不含碳原子的单元不能认为是形成该化合物骨架的一部份。
在R3的分支点被称为由R3接触之羰基起算的α位置，这表示该分支点是与该羰基的碳原子直接连接，例如，下列化学通式I之化合物(化合物2是如下所述)：
Figure A200780025537D00431
在R3的分支点被称为由R3接触之羰基起算的β位置，这表示该分支是透过一连接原子(one linker atom)，例如碳原子，与该羰基的碳原子连接，例如，下列化学通式I之化合物(化合物28是如下所述)：
Figure A200780025537D00432
在以下叙述之化合物31中，可见的范例是碳原子分支点同时存在于由R3接触之羰基起算之α与β位置，亦即，
Figure A200780025537D00433
附带的需要条件是，任何R3的选择性取代的烷基或选择性取代的烯基必须由R3接触之羰基起算的α与β位置具有分支点，不排除于分子可能存在其他分支点，或是存在超过一个β分支点，其选择性的具有或不具有α分支点。
参数选择(Preferences)
较佳的化学通式I与II之化合物及其盐类、复合体与前驱药物，其中是各自独立地：
R1是选自氢与选择性取代的C1-10烷基；
R2是选自氢与选择性取代的C1-10烷基；
R3是选自选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基与选择性取代的芳香基；
R4是羟基或选择性取代的C1-4烷氧基；
R5是羟基或选择性取代的C1-4烷氧基；以及
R6是氢。
最佳者为这些化合物，在其中是各自独立地：
R1是选自氢与未取代的C1-6烷基以及苯基取代的C1-6烷基；
R2是选自氢、未取代的C1-6烷基以及苯基取代的C1-6烷基；
R3是选自未取代的C1-6烷基、(C3-6环烷基)-取代的C1-6烷基、未取代的C3-6环烷基、未取代的苯基、单-或聚-苯基-取代的苯基、(C1-6烷基)-取代的苯基、(C1-6烷氧基)-取代的苯基、单或聚卤素取代的苯基，其中聚卤素取代基可为相同或不同、羟基取代的苯基、(C1-6烷氧基)(羟基)-双取代的苯基、(C1-6烷氧基)羰基-取代的苯基以及未取代的萘基；
R4是未取代的甲氧基；
R5是羟基；以及
R6是氢。
R4可与含二氧的链(dioxo-containing chain)为间位(meta)，以及R5可与该含二氧的链为对位(para)。
在R3的单-或聚-卤素取代的苯基之卤素基团，可选自于氟、氯与碘。其中，存在着R3的苯基或萘基单元，可在单元中的任何碳原子连结，以及任何取代基可在单元中的任何其他碳原子连接。
生理学上可接受的(Physiologically Acceptable)
“生理学上可接受的”是指，在健全的医学与兽医的判断范围内，适合用于接触人类与低等动物之细胞，而不会产生过度的毒性、刺激、过敏反应与类似情形者，并相当于合理之利益/风险比率。“生理学上不可接受的”则指不适合于此类用途。
盐类(Salts)
“盐类”是指本发明之任何化合物之盐类，无机或有机酸加成盐(acidaddition salts)，以及碱加成盐(base addition salts)，当此盐类可能形成。这些盐类可于该化合物最终的分离与纯化时，在现场制备(in situ)。特别是，酸加成盐可藉由个别地使纯化之化合物以其自由之碱基形式与适当的有机或无机酸反应而制备，并分离该生成的盐类。请参照，例如S.M.Berge等人(Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.，66：p.1-19(1977))，在此加入作为本发明之引用文献。碱加成盐亦可藉由个别地使纯化的化合物以其自由之酸基形式与适当的有机或无机碱反应而制备，并分离该生成的盐类。碱加成盐包括药理学上可接受之金属与胺盐(amine salts)。适当的酸加成盐的范例是那些与选自氢氯酸(hydrochloric)、硫酸(sulphuric)、磷酸(phosphoric)以及硝酸(nitric acids)之酸所形成者。适当的碱加成酸的范例是那些与选自氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassium hydroxide)以及氢氧化铵(ammonium hydroxide)。
复合体(Complexes)
“复合体”是指任何适合的元素、离子或化合物与化学通式I与II(或Ia与IIa)之化合物之单元产生之非共价键结合(non-covalent coordination)之化学实体(chemical entity)，以提供一稳定之化学实体。
特别是，化学通式I与II(或Ia与IIa)之化合物是β-二酮(β-diketones)或其互变异物，其已知会与过渡金属或碱土族金属原子、离子以及化合物形成复合体。该复合体更进一步包括一或多个共配位体(co-ligand)，较佳为具有提供电子之原子或基团，例如氧或氮原子。适合的共配位体可欣然地选自于考虑中的金属之已知的螯合剂，以及可包括，例如，水或具有氮原子之有机杂原子环。
因此，例如，此类复合体可用通常已知之方法在化学通式I与II之化合物，以及下列金属与选择性地一或多个适合的共配位体之间形成，该金属包括铜、镍、铁、镁、钙、锶(strontium)或钡(barium)。
前驱药物(Prodrugs)
“前驱药物”是指可在活体内快速转换之任何化合物，以产生化学通式I之前化合物(parent compound)，其是藉由一或多个生理学上不稳定之脱离基团(labile leaving group)的切割，或藉由生理学上起始化学反应的操作而形成，例如，肠胃道或血液中的水解反应。例如，某些官能基团可与羧基或其他基团预先反应，以变成化学通式I或II之化合物的前驱药物形态，且这类基团可于对患者使用后快速的分裂，或由活体内的代谢过程(如：水解)转换，以直接提供化学通式I或II的化合物。关于前驱药物之完整的讨论是如下列所示：Design of Prod rugs，H.Bu ndgaa rd，ed.，Elsevier，1985；Methods in Enzymology，K.Widder et al，Ed.，Academic Press，42，p.309-396，1985；A Textbook of DrugDesign and Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，ed.，Chapter5；Design and Applications of Prodrugs p.113-191，1991；Advanced Drug DeliveryReviews，H.Bundgard，8，p.1-38，1992；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，p.285，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya et al，32，p.692，1984；Pro-drugs asNovel Delivery Systems，T.Higuchi and V.Stella，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，and Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以上在此均加入作为本发明之引用文献。
保护/去保护(Protection/Deprotection)
保护是指保护基团的使用，以保护容易反应之官能基团，例如这些是最终产物所需要之羟基、羧基或羰基基团，以提供最终的(去保护)产物。惯用的保护基团可由标准方式被导入、移除并通常地使用，例如请参照T.W.Green与P.G.M.Wuts(“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley andSons，1991；J.F.W.McOmie in”Protective Groups in Organic Chemistry”PlenumPress，1973)。
化学通式I之化合物的范例
在化学通式I之化合物中，特别地较佳为表1与表2所列之化合物及其盐类、复合体以及保护型：
表1、化学通式I之化合物的范例
Figure A200780025537D00472
Figure A200780025537D00481
在上述化学式中，Me是甲基，Napth是1-萘基(1-napthyl)，以及Ph是苯基。
表2、化学通式I之化合物的范例
Figure A200780025537D00482
Figure A200780025537D00483
Figure A200780025537D00491
Figure A200780025537D00501
在上述化学式中，Me是甲基，Et是指乙基，Bn是指苯甲基，以及Ph是苯基。
化学通式II之化合物的范例
在化学通式II之化合物中，特别地较佳为如表3与表4所列之化合物及其盐类、复合体与保护型：
表3、化学通式II之化合物的范例
Figure A200780025537D00502
Figure A200780025537D00503
Figure A200780025537D00511
在上述化学式中，Me是指甲基，Napth是指1-萘基，而Ph是苯基。
表4、化学通式II之化合物之范例
Figure A200780025537D00512
Figure A200780025537D00513
在上述化学式中，Me是指甲基，Et是指乙基，Bn是指苯甲基，Ph是指苯基，且OTBDMS是指特丁基二甲基硅氧基(tert-butyldimethylsilyloxy)。化学通式I之化合物的组合物与使用(Compositions and Uses of Compounds ofFormula I)
本发明因此能够并提供一种治疗或预防人类或非人类动物之过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛之方法。
这类情况包括，例如，气喘、咳嗽、搔痒、食品不耐症、牛皮癣、喉头炎、大肠急躁症、耳鸣、梅尼埃氏症、压力引起的溃疡或阿斯匹林引起的溃疡、原发性经痛、早产、早产收缩、腹泻、胃肠抽筋、大肠憩室症、食道弛缓不能症、先天性巨大结肠症、胃食管反流性疾病、萎缩性肌强直、胆石症、便秘、腹部手术后胃瘫综合症、麻痹性肠塞、术后肠塞、糖尿病性胃轻瘫、肠轻瘫、小肠假性阻塞、末稍动脉血管疾病、雷诺氏综合症、以及冠状动脉痉挛、咽喉炎、末稍动脉血管疾病、高血压、低血压、血管轻瘫及其他血管疾病、膀胱疾病、恶心、过敏性鼻炎、过敏性皮肤炎、发炎、发炎性肠病、回肠炎、胰脏炎、胆囊炎、非过敏性鼻炎、食道炎、骨关节炎、风湿性关节炎、汉汀顿病、脑部缺血、急性发炎性疼痛、神经性疼痛、内脏性疼痛、牙痛以及头痛。该化合物亦有用于，例如，维持正常肠道功能、作为肠道的镇静剂、用于维持正常呼吸、用于减缓晕动病与晕眩、用于舒缓喉咙痛与咳嗽、用于减轻恶心与呕吐、作为维持正常消化的辅助、用于舒缓胃不舒服、用于温暖手脚、用于协助月经周期正常、用于维持正常血压、用于使肠道活动正常、用于维持健康的免疫系统、用于协助从感冒与流行性感冒康复、作为解充血药、用于平缓头痛、用于减轻肌肉酸痛、用于减缓轻微疼痛与痛苦、用于提供减轻牙痛、用于提供口腔溃疡的减缓、用于维持健康的关节、用于帮助限制肥胖发生、以及作为减重的辅助。
依据本发明之活性药剂(active agent)可以组合物之方式使用，包括活性药剂与任何适合的添加成分。该组合物，例如，可为药学上的组合物(药物)。该组合物可选择地为，例如，食品、食品补充物、饮料或饮料补充物。该组合物较佳为适于口服使用，虽然其他的给药路径亦为可能的，特别地是，吸入(inhalation)、非肠胃道的(parenteral)，例如注射(injection)、植入(implantation)或灌入(infusion)、局部的(topical)、经皮的(transdermal)、直肠的(rectal)、以及经过阴道的(vaginal)。
本发明内文之名词“药理学组合物(pharmaceutical composition)”是指一组合物，其包括活性药剂以及额外地包括一或多种药理学上可接受之载体。该组合物可进一步具有成分，例如，是选自稀释剂(diluents)、佐剂(adjuvants)、赋形剂(excipients)、展色剂(vehicles)、防腐剂(preserving agents)、填充剂(fillers)、分裂剂(disintegrating agents)、湿润剂(wetting agents)、乳化剂(emulsifying agents)、悬浮剂(suspending agents)、甜味剂(sweeteningagents)、香味剂(flavouring agents)、芳香剂(perfuming agents)、抗菌剂(antibacterial agents)、抗真菌剂(antifungal agents)、润滑剂(lubricatingagents)以及分散剂(dispersing agents)，是依据给药方式与剂量形式之本质而定。该组合物可为下列形式，例如，锭剂(tablets)、颗粒(dragees)、粉剂(powders)、万用药(elixirs)、糖浆(syrups)、液体药剂(liquid preparations)，包括悬浮剂(suspensions)、喷雾(sprays)、吸入剂(inhalants)、锭剂(tablets)、药丸(lozenges)、乳液(emulsions)、溶液(solutions)、胶囊(cachets)、细粒(granules)、胶囊(capsules)以及栓剂(suppositories)，以及用于注射之液体药剂，包括微脂体药剂(liposome preparations)。通常的技巧与配方可见于Remington(The Science and Practice of Pharmacy，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版)。
固体组合物较佳地具有从5或10％至约70％重量之活性成分。
合适的固体载体为碳酸镁(magnesium carbonate)、硬脂酸镁(magnesiumstearate)、滑石(talc)、糖(sugar)、乳糖(lactose)、果胶(pectin)、葡聚糖(dextrin)、淀粉(starch)、凝胶(gelatin)、树胶(tragacanth)、甲基纤维素(methylcellulose)、羧酸甲基纤维素化钠(sodiumcarboxymethylcellulose)、低熔点蜡(a low melting wax)、可可油(cocoa butter)、以及类似物。为了制备栓剂，先融化低熔点蜡，例如甘油脂肪酸或可可油的混合物，并在其中藉由搅拌使活性成分均匀地分散。融化的均质混合物随后用方便尺寸的模具加以纯化，置放冷却，并因此使其固化。
液体形式药剂包括溶液、悬浮液以及乳液。作为范例，可提到用于非肠胃道注射之水或水-丙烯甘油溶液(water-propylene glycol solutions)。液体药剂亦可以液状聚乙烯甘油溶液(aqueous polyethylene glycol solution)配制为溶液。适合口服使用之液态溶液可如下制备：溶解活性成分于水中，添加需要的适合着色剂(colourants)、香料、安定与稠化剂(stabilizing and thickeningagents)。适合口服之液态悬浮液可如下制备：以黏性物质(viscous material)分散细致分离之活性成分于水中，亦即天然或合成的树胶(gums)、树脂(resins)、甲基纤维素、羧酸甲基纤维素化钠、以及其他已知的悬浮剂。
此外包括固体形式药剂，其预计在使用之前不久转换为液体药剂，以供口服或非肠道的给药。此类液体形式包括溶液、悬浮液与乳液。这些特别的固体形式药剂是最方便以单位剂量之形式提供，并用来提供为单个液体剂量单位。或者，足够的固体可被提供以便在转换后为液体形式，多个个别液体剂量可透过以注射器、茶匙、或其他容积容器或装置，来测量预先决定的液体形式药剂之容量而获得。当多个液体剂量被如此准备，较佳为于低温下维持该液体剂量的未使用部分，例如在冷藏下，以减缓可能的分解。固体形式药剂预计被转换为液体形式可能具有，除了活性材料以外，香料、着色剂、安定剂、缓冲液(buffers)、人工或天然甜味剂、分散剂、稠化剂、助溶剂(solubilising agents)、以及类似物。用于制备液体形式药剂之该液体可为水、等渗透压水(isotonic water)、乙醇、甘油(glycerine)、丙二醇(propyleneglycol)、以及类似物及其混合物。自然地，该液体之使用可依据给药路径而选用，例如，具有大量乙醇的液体药剂不适用于非肠胃道使用。
此处所使用之名词”食品(foodstuff)”、“食品补充物(food supplement)”、“饮料(beverage)”以及“饮料补充物(beverage supplement)”具有那些名词的通常意义，并不限于药理学上的药剂。其他组合物形式亦包括于本发明之范围中。例如，这些可包括纯化的或实质纯化的化合物，例如食品前驱物(foodstuff precursor)，如可再成水合物之粉末(rehydratable powder)，或饮料前驱物(beverage precursor)，如可分散于水、牛奶或其他液体之粉末。
剂量可能依据患者之需要、欲治疗症状之严重性、以及所使用之化合物而变化。为特别的情势决定适当之剂量是在该领域之技术范围内。通常，治疗是由较少剂量开始，其少于化合物的最佳剂量。此后，剂量是少量增加，直到环境下之最佳效应已经达到。为了方便起见，如有需要，每日总剂量可以被分开并于一天的期间部分给药。
化学通式I之化合物有效剂量的大小，当然，是随着欲治疗之情形的严重性本身，以及特定的化学通式I之化合物及其给药路径而变化。适当剂量之选择是本领域普通技术人员之能力范围，并不需要过度的负担。通常，每日剂量的范围可为每公斤人类或非人类动物之体重从约10微克(μg)至约30毫克，较佳为每公斤人类或非人类动物之体重从约50微克至约30毫克，例如为每公斤人类或非人类动物之体重从约50微克至约10毫克，例如为每公斤人类或非人类动物之体重从约100微克至约30毫克，例如为每公斤人类或非人类动物之体重从约100微克至约10毫克，以及最佳为每公斤人类或非人类动物之体重从约100微克至约3毫克。
为了人类使用，该剂量可为方便地在每天约0.1毫克与约2公克之间，例如每天约0.1毫克与约1公克之间，较佳为每天约1毫克与200毫克之间，是依据特定应用和有效成分的效力。
除了化学通式I的一或多种化合物，该组合物亦可具有其他活性成分，例如环加氧酶抑制剂(cyclooxygenase inhibitors)、非固醇类消炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、周边止痛剂(peripheralanalgesic agents)，例如氟苯水杨酸(diflunisal)与类似物。化学通式I之化合物对第二活性成分之重量比，可能被改变并且将依据每种成分的有效剂量。通常，每一个有效剂量都会被使用。因此，例如，当化学通式I之化合物与NSAID结合，化学通式I之化合物对NSAID之重量比将通常由约1000:1至约1:1000，较佳为约200:1至约1:200。化学通式I之化合物与其他活性成分之结合将通常亦在前述之范围内，但在每一个案中，每种活性成分的有效剂量应该被使用。
包括化学通式I之化合物的药学组合物，亦可具有作为第二活性成分之抗组织胺剂(antihistamine agents)，例如西替利嗪(cetirizine)、二苯酚氢化物(diphenhyd rinate)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、异丙嗪(promethazine)以及类似物。或者，它们可包括前列腺素拮抗物(prostaglandin antagonists)，例如那些如欧洲专利申请案第11,067号所揭露者，或血栓素拮抗物(thromboxane antagonists)，例如那些如美国专利第4,237,160号所揭露者。它们亦可包含组氨酸脱羧酶抑制剂(histidine decarboxylase inhibitors)，例如揭露于美国专利第4,325,961号之α-氟甲基组氨酸(α-fluoromethylhistidine)。该化学通式I之化合物亦可有利地与H1或H2-受体拮抗剂结合，例如甲氰咪胺(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、替美斯汀(temelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪、他齐茶碱(tazifylline)、氮卓斯汀(azelastine)、胺噻二唑(aminothiadiazoles)揭露于欧洲专利第81102976.8号，以及类似物，例如那些揭露于美国专利第4,283,408、4,362,736、4,394,508号，以及欧洲专利申请案第40,696号者。该医药组合物亦可包含K+/H+腺三磷酶抑制剂(K+/H+ATPase inhibitor)，例如奥美拉唑(omeprazole)，揭露于美国专利第4,255,431号，以及类似物。本段落中所引用之每个引用文献在此均加入作为本发明之引用文献。
生物学试验数据的讨论(Discussion of Biological Test Data)
TRPV1受体的调节及/或平滑肌节奏的调节及/或抗组织重塑及/或消炎活性可能为可治疗的(包括预防)或者不可治疗的。该方法之有疗效用途将典型地包括对于正遭受痛苦之人类或非人类动物治疗或预防疾病或失调，或是对该疾病有效果者，例如，过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎及/或疼痛。
TRPV1受体是适度地钙选择离子通道(calcium-selective ion channel)，以及离子通道的瞬时受体潜在家族之成员。TRPV1受体作用为多觉型伤害性感受器(polymodal nociceptor)，对讯号敏感，例如温度、脂肪氧化酶产物(lipoxygenase products)以及质子(protons)，以及外源性化合物，例如辣椒素(capsaicin)。已知TRPV1受体的调节(致效剂(agonist)与拮抗剂(antagonist))已被利用于治疗多种情形，例如某些疼痛((Robbins，W.，Clin.J.Pain，S86-S89，16(2Suppl)，(2000)；Rami，H.K.et al.，Drug Discov.Today，97-104，1(1)，(2004))。
此处所述之化合物证明作为良好之控制物的效果，对于过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛，其中这些化合物显示一些或全部TRPV1受体的调节、平滑肌节奏的调节、组织重塑的抑制、以及发炎调节物生成的抑制(inhibition of inflammatory mediator production)。这群化合物代表一新颖是列的药剂，其具有潜在的疗效，用于治疗或预防在人类或非人类动物之过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛。
化合物之制备(Preparation of the Compounds)
化学通式II之化合物的还原(Reduction of Compounds of Formula II)
本发明第八方面之制备方法，牵涉到选择性地还原化学通式II之化合物的脂肪族碳-碳双键，以得到化学通式I的化合物。
用于分别由化合物35与34制备化合物3与2之方法的范例，是如下反应方案1与2所示。
另一个用于由化合物68制备化合物69之制备方法的范例，是如以下反应方案3所示。
该过程实质上为化学通式II之5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1，3-二氧烯基化合物(5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，3-dioxoalkenyl compound)，在氢气存在的条件下，使用碳上的钯或拉尼镍做为催化剂，所进行之有选择性的催化反应。当以碳上的钯做为催化剂时，该反应较佳地于适当的有机溶液如甲苯与吡啶的混合物之中进行。
化学通式II化合物之碳-碳双键之催化的可选择性反应，是有机化学已知的合成步骤，其可由熟悉技术人士轻易的达成。因此，这边不需要详细的讨论。
安息香醛与β-二酮的浓缩(Condensation of a Benzaldehyde with aβ-diketone)
本发明第九方面之制备方法较佳地包括以如先前定义之化学通式IV之β-二酮化合物浓缩如先前所定义之化学通式III之安息香醛化合物，于螯合剂存在之条件下去活化化学通式IV中两羰基之间的碳原子，支持末端甲基碳原子，以得到化学通式II之化合物。
为了本反应所需之条件的讨论，请参照，例如美国专利第4761503号，其揭露者在此作为本发明之引用文献。螯合剂可为，例如硼或过渡金属刘易斯酸(Lewis acid)，其是指化学化合物包括中央硼或过渡金属原子，以及适当之配位体，如此该中央硼或金属原子可以藉由与其他化合物富含电子之原子交互作用而形成化学复合体。
此类螯合剂的例子是三氧化硼(boron trioxide)以及四氯化钛(titaniumtetrachloride)。使用四氯化钛之合成方法的进一步细节，请参照：(1)B.Weidmann与D.Seebach(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.22，31-45(1983))，或(2)M.T.Reetz(“Organotitanium Reagents in Organic Synthesis.A Simple Means toAdjust Reactivity and Selectivity of Carbanions”in Top.Curr.Chem.106，1-54(1982))，或(3)T.Mukaiyama(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.16，817-826(1977))，这些揭露的内容在此均加入作为本发明之引用文献。
用于该反应之适合的溶剂包括烷类、环烷类、醚类(ethers)、环醚类(cyclicethers)，例如四氢呋喃(tetrahydrofuran)、芳香族碳水化合物(aromatichydrocarbons)、以及卤烃(halocarbons)，例如氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)或二氯乙烷(ethylene dichloride)。
共配位体(Co-ligands)，例如有机胺(organic amines)，亦可存在于反应中，例如前述美国专利所进一步叙述者。
亦如反应方案1与2所示，R1与R2均为氢原子之化学通式II的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1，3-二氧烯基化合物(5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，3-dioxoalkenyl)本身可以被合成，经由：(1)首先准备适当的羧酸之咪唑衍生物(imidazole derivative)，例如藉由使羧酸与碳咪唑(carbodiimidazole，CDI)于合适的溶剂，例如四氢氟喃(THF)中反应，随后在适当之溶剂中，例如THF，将该咪唑产物与4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-丁-3-烯-2-酮(4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-but-3-en-2-one)于例如六甲基二硅基胺化锂(lithium hexamethyldisilazide，LHMDS)之碱基存在下进行反应(反应方案1)，或(2)先制备适当的2，4-二酮(diketone)，例如于氢化钠(sodium hydride)存在下，以化学式CH3-CO-R3之酮类与乙酸乙酯(ethyl acetate，EtOAc)进行反应，随后将该2，4-二酮产物与4-羟基-3-甲氧基安息香醛(4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde)于乙酸乙酯与正丁胺(butylamine，BuNH2)存在下，进行硼媒介之耦合反应(boron-mediated coupling reaction)，如三氧化硼(boron trioxide，B2O3)与硼酸三丁酯(tri-n-butyl borate，BuO)3B)(反应方案2)。
反应方案1(Reaction Scheme 1)
Figure A200780025537D00611
反应方案2(Reaction Scheme 2)
Figure A200780025537D00621
酮基团之间的烷基化(Alkylation Between the Ketone Groups)
依照本发明之第十二方面，化学通式I或II之化合物，其在二个酮基团或其互变异物之间的中央碳原子具有烷基官能性(alkyl functionality)者，可藉由将对应之未烷基化的化合物进行烷基化反应而产生(反应方案3)。
起始物质(如反应方案中所示之化合物68)一开始是以氢化钠(NaH)及三甲基氯硅烷(TMSCI)于适当溶剂，例如四氢氟喃(THF)中处理。随后，烃化剂(alkylating agent)，例如碘化烷(alkyl iodide)，如反应方案3所示之碘化甲烷(methyl iodide，Mel)，是于碱基，如碳酸钾(potassium carbonate)存在下使用。
当然，起始物质68亦可选择性地降低类似于反应方案1的最终步骤。为了完整，这个选择亦如反应方案3所示。
反应方案3(Reaction Scheme 3)
Figure A200780025537D00631
咪唑与酮类的反应(Reaction of Imidazole and Ketone)
参照本发明之第十三方面，在二酮基团(或其互变异物)之间的中央碳原子具有烷基官能性的化学通式I或II之化合物，可以选择性地被下述反应产生，例如，以5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-3-酮(5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-en-3-one)与羧酸之咪唑衍生物在碱性下反应，类似于反应方案1所例示之化学通式I之化合物的制备。
如此制备之该化合物可藉由惯用方式由反应混合物中恢复。
盐类、复合体与前驱药物(Salts，Complexes and Prodrugs)
请参照这些个别标题下与前述化学通式I与II之化合物有关的讨论。
附图说明
附图1表示的是依据本发明实施例68的实验结果，在附图1中，表示了测试动物体内化合物2、化合物32、布地奈德(budesonide)和孟鲁斯特(montelukast)的增强中止值(enhanced pause，penH)的效果。
实施例
在以下非限制本发明之实施例中，下列缩写词被使用：g为公克；mol为摩尔数；M为(体积)摩尔的；ml为毫升；l为公升；min为分钟；h为小时；aq为水溶液的(aqueous)；anh为无水的(anhydrous)；atm为大气(压力)；LHMDS六甲基二硅基胺化锂；RT为室温；EFS为电场刺激(electrical fieldstimulation)；THF为四氢氟喃；TBAF为四丁基氟化铵(tetrabutylammoniumfluoride)；TLC为薄层层析法(thin layer chromatography)；H PLC为高效能液相层析法(high performance liquid chromatography)；LRMS为低分辨质谱法(low resolution mass spectrometry)；LCMS为液相层析质谱法(HPLC massspectrometry)；NMR为核磁共振(nuclear magnetic resonance)；DMF二甲基甲酰胺(dimethylformamide)。以下用于NMR数据的缩写词与符号是依据已建立之习惯。除非另有声明，百分比是重量比。
为了合成实施例1至60所制备的每个化合物，先前叙述中分配之该化合物号码已经被指明。这些化合物号码亦用于用来鉴定在生物学的实施例61到68的化合物。大多数化合物是以烯醇(enol)形式存在溶液中，如同透过NMR光谱所指出的那样。
实施例1
(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6，6-二甲基-庚-1-烯-3，5-二酮
((E)-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-6，6-dimethyl-hept-1-ene-3，5-dione)
(化合物34)
5，5-二甲基己烷-2，4-二酮(5，5-Dimethylhexane-2，4-dione，2.84g，0.02mol)，(是由频那酮(pinacolone)与乙酸乙酯在氢化钠存在下反应制备)、氧化硼(boron oxide，1.00g，0.014mol)、以及干乙酸乙酯(dry ethyl acetate，20ml)，被搅拌且在氮气下于40℃加热30分钟。在这个硼复合体溶液中，加入4-羟基-3-甲氧基安息香醛(香草醛)(4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde，vanillin，3.04g，0.02mol)，以及硼酸三丁酯(9.21g，10.8ml，0.04mol)。搅拌30分钟后，干乙酸乙酯(5ml)的正丁胺溶液(1.10g，0.015mol)以一滴一滴的方式于15分钟内加入。搅拌于40℃持续了24小时。加入15毫升的稀释盐酸(1.2M)，而该混合物40℃被快速搅拌1小时，冷却至室温并过滤。该固体是以50毫升乙酸乙酯润洗，藉由润洗来过滤。将水层分离并以100毫升乙酸乙酯萃取。有机相(organic phases)被合并，且以50毫升的水润洗，随后数份饱和的液体碳酸氢钠(NaHCO3)润洗，接着以水润洗，而透过MgSO4(anh)干燥。溶剂在真空中过滤并干燥(evaporation)，产生12.4公克的橘黄色油体(orange-yellowoil)。这个油体被溶解于少量的二氯甲烷，而将该溶液通过一硅胶垫(silica gelpad)，以更多份的二氯甲烷洗提(eluting)。组合的馏分(fractions)以TLC(Rf0.5)判断纯度，提供(E)1-(4-羟基-3-甲氧苯基)6，6-二甲基-庚-1-烯-3，5-二酮(3.10g，56％)的橘黄色油体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20(9H，s，C(CH3)3)，3.93(3H，s，OCH3)，5.77(1H，s，H-4)，5.93(1H，brs，OH)，6.39(1H，d，J＝15.8Hz，H-2)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz，H-5’)，7.02(1H，d，J＝1.7Hz，H-2’)，7.08(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz，H-6’)，7.53(1H，d，J＝15.8Hz，H-1)，15.8(1H，s，OH)ppm；TLC Rf＝0.5(硅胶，二氯甲烷)。该NMR光谱指出这个化合物主要以烯醇(enol)的形式存在于溶液中。较不醇的馏分亦被分离出(1.16g)。
实施例2
(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6-甲基-庚-1-烯-3，5-二酮
((E)-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methyl-hept-1-ene-3，5-dione)
(化合物33)
经由与实施例1所述类似的过程，使用5-甲基己烷-2，4-二酮(5-methylhexane-2，4-dione)替代5，5-二甲基己烷-2，4-二酮，得到熔点不明确的黄棕色(yellow-tan)(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6-甲基-庚-1-烯-3，5-二酮固体(0.85g，16％)：LRMS m/z 262(M+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(6H，d，J＝6.9Hz，C(CH3)2)，2.56(1H，heptet，J＝6.9Hz，CH，H-6)，3.93(3H，s，OCH3)，5.65(1H，s，H-4)，5.94(1H，brs，OH)，6.36(1H，J＝15.8Hz，H-2)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz，H-5’)，7.02(1H，d，J＝1.6Hz，H-2”)，7.08(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz，H-6”)，7.52(1H，d，J＝15.8Hz，H-1)，15.6(1H，brs，OH)ppm。HPLC分析指出98.3％的纯度。
实施例3
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenyl-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物68)
经由与实施例1所述类似的过程，使用1-苯基-1，3-丁二酮(1-phenyl-1，3-butanedione)替代5，5-二甲基己烷-2，4-二酮，得到黄色针状(yellow needles)的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮(1.78g，30％)：mp159-161.5℃；LRMS m/z 296(M+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s，OCH3)，5.89(1H，brs)，6.32(1H，s，OH)，6.52(1H，d，J＝15.7Hz，H-4)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz，H-5’)，7.06(1H，brs，H-2’)，7.13(1H，brd，J＝8.2Hz，H-6’)，7.47(2H，brt，J＝7.3Hz，H-3”，H-5”)，7.54(1H，brt，J＝7.2Hz，H-4”)，7.63(1H，d，J＝15.7Hz，H-5)，7.95(2H，d，J＝7.3Hz，H-2”，H-6”)ppm；TLC Rf＝0.3(硅胶，二氯甲烷)；H PLC Rt6min，99.7％的纯度。
实施例4
(E)-1-环丙基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-1-Cyclopropyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物37)
经由与实施例1所述类似的过程，使用1-环丙基丁烷-1，3-二酮(1-cyclopropylbutane-1，3-dione)替代5，5-二甲基己烷-2，4-二酮，得到黄色固体的(E)-1-环丙基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮(0.38g，7％)：mp74.5-79℃；LRMSm/z 260(M+)；1HNMR(500M Hz，CDCl3)δ0.94(2H，m，cycloCH2)，1.13(2H，m，cycloCH2)，1.76(1H，m，cycloCH)，3.92(3H，s，OCH3)，5.72(1H，s，H-2)，5.98(1H，brs，OH)，6.31(1H，d，J＝15.8Hz，H-4)，6.91(1H，d，J＝7.8Hz，H-5’)，7.00(1H，brs，H-2’)，7.06(1H，brd，J＝7.8Hz，H-6’)，7.49(1H，d，J＝15.8Hz，H-5)，15.4(1H，brs，OH)ppm。HPLC分析指出98.4％的纯度。
实施例5
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(1-甲基环丙基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(1-methylcyclopropyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物38)
经由与实施例1所述类似的过程，使用1-(1-甲基环丙基)丁基-1，3-二酮(1-(1-methylcyclopropyl)butane-1，3-dione)替代5，5-二甲基己烷-2，4-二酮，得到黄色结晶(yellow crystals)的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(1-甲基环丙基)-戊-4-烯-1，3-二酮(3.12g，34％)：mp78-80℃；LRMSm/z 274(M+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.78(2H，m，cyclopropyl CH2)，1.33(2H，m，cyclopropylCH2)，1.36(3H，s，CH3)，3.93(3H，s，OCH3)，5.71(1H，s，H-2)，5.87(1H，brs，OH)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz，H-4)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz，H-5’)，7.02(1H，d，J＝1.8Hz，H-2’)，7.08(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，H-6’)，7.51(1H，d，J＝15.8Hz，H-5)，15.9(1H，brs，OH)ppm；TLC Rf＝0.75(乙酸乙酯-己烷，1:1)。HPLC分析指出97.1％的纯度。
实施例6
(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6-甲基-辛-1-烯-3，5-二酮
((E)-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methyl-oct-1-ene-3，5-dione)
(化合物41)
经由与实施例1所述类似的过程，使用5-甲基庚烷-2，4-二酮(5-methylheptane-2，4-dione)替代5，5-二甲基己烷-2，4-二酮，得到橘色油状(orange oil)的(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6-甲基-辛-1-烯-3，5-二酮(350mg，1.27mmol，2％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.15(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，1.41-1.49(1H，m，H-7)and 1.63-1.72(1H，m，H-7)，2.29-2.38(1H，m，H-6)，3.91(3H，s，OCH3)，5.62(1H，s，H-4)，6.35(1H，d，J＝15.6Hz，H-2)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.07(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz，H-6’)，7.52(1H，d，J＝15.6Hz，H-1)，15.64(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 203.9，178.6，147.8，146.9，139.9，127.8，122.7，120.7，114.9，109.5，99.4，56.0，45.6，27.2，17.2，12.0ppm。
实施例7
(E)-1，5-二-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-1，5-Bis-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物47)
经由与实施例1所述类似的过程，使用1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-丁烷-1，3-二酮(1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-butane-1，3-dione)替代5，5-二甲基己烷-2，4-二酮，该1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-丁烷-1，3-二酮是由4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(4-hydroxy-3-methoxyacetophenone)在氢化钠存在下与乙酸乙酯反应而制备，得到黄色针状(yellow needles)的(E)-1，5-二-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-一二酮(920mg，39％)：mp170-172℃；LRMS m/z 342(M+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s，OCH3)，3.98(3H，s，OCH3)，5.85(1H，brs，OH)，6.04(1H，brs，OH)，6.26(1H，s，H-2)，6.48(1H，d，J＝15.7Hz，H-4)，6.94(1H，d，J＝7.2Hz，H-5”)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz，H-5’)，7.05(1H，brs，H-2”)，7.12(1H，brd，J＝8.3Hz，H-6”)，7.51(1H，brd，J＝7.2Hz，H-6’)，7.56(1H，brs，H-2’)，7.60(1H，J＝15.7Hz，H-5)，16.2(1H，brs，OH)ppm；TLC Rf＝0.5(硅胶，二氯甲烷)；HPLC Rt14min，99.6％的纯度。
实施例8
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-碘苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-iodophenyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物67)
经由与实施例1所述类似的过程，使用1-(4-碘苯基)-丁烷-1，3-二酮(1-(4-iodophenyl)-butane-1，3-dione)替代5，5-二甲基己烷-2，4-二酮，该1-(4-碘苯基)-丁烷-1，3-二酮是由4-碘苯乙酮(4-iodoacetophenone)在氢化钠存在下与乙酸乙酯反应而制备，得到黄色固体的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-碘苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮(0.40g，0.95mmol，31％)：mp139-141℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ3.95(3H，s，OCH3)，5.87(1H，s，OH)，6.27(1H，s，H-2)，6.42(1H，d，J＝16.0Hz，H-4)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.99(1H，s，H-2’)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz，H-6’)，7.54-7.60(3H，m，H-5，H-3”，H-5”)，7.41-7.62(2H，m，H-2”，H-6”)，16.18(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ 187.5，180.8，148.1，146.9，140.9，138.0，135.5，128.9，127.6，123.2，120.9，115.1，109.6，100.0，97.1，56.0ppm。
实施例9
(E)-6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-己-5-烯-2，4-二酮
((E)-6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenyl-hex-5-ene-2，4-dione)
(化合物60)
经由与实施例1所述类似的过程，使用1-苯基戊烷-2，4-二酮(1-phenylpentane-2，4-dione)替代5，5-二甲基己烷-2，4-二酮，得到棕褐色固体(tan solid)的(E)-6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-己-5-烯-2，4-二酮(0.15g，2％)：mp106℃；LRMS m/z 310(M+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.42(2H，s，CH2Ph)，3.90(3H，s，OCH3)，5.40 and 6.33(1H，s，H-3)，5.73 and 5.80(1H，2×brs，OH)，6.29(1H，d，J＝15.7Hz，H-5)，6.79(m)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz，H-5’)，6.99(1H，s，H-2’)，7.03(1H，brd，J＝8.2Hz，H-6’)，7.30(2H，d，J＝7.7Hz，H-3”，H-5”)，7.42-7.54(4H，m，phenylH，H-6)，16.50(1H，brs，OH)ppm；TLC Rf＝0.6(乙酸乙酯-己烷，1:1)。
NMR光谱非常的复杂，仅得到少部分说明。该化合物可能以二种烯醇与酮类形式的混合物存在于溶液中。HPLC分析指出93.7％的纯度。
实施例10
(E)-7，7-二甲基-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-辛-1-烯-3，5-二酮
((E)-7，7-Dimethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-oct-1-ene-3，5-dione)
(化合物35)
溶液A(Solution A)
将1.69公克的10.4毫摩尔(mmol)1，1-羰基二咪唑(1，1-Carbonyldiimidazole)，在氮气环境下加入搅拌的溶于50毫升干四氢氟喃中的3，3-二甲基丁酸(3，3-dimethylbutyric acid)溶液(1.32ml，10.4mmol)。搅拌持续18小时。
溶液B(Solution B)
将溶于20毫升干四氢氟喃的1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-丁-1-烯-3-酮(1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-but-1-ene-3-one)溶液(2.0g，10.4mmol)于超过1.5小时之期间，以一滴一滴之方式加入搅拌的LHMDS(20.8ml，1M溶于己烷中)，伴以冰冻冷却与氮气环境下；该1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-丁-1-烯-3-酮是由Denniff，P.、Macleod，I.以及Whiting，D.A.之方法所制备(JCS Perkin I.82-87(1979))。该橘色悬浮液被允许缓慢加热至室温到隔夜。
在冷却与氮气环境下，溶液A随后以超过30分钟之时间，一滴一滴加入溶液B中。在低温下持续搅拌3小时，接着允许该溶液缓慢加热至室温到隔夜。50毫升乙酸乙酯与稀释的盐酸(50ml，2M)被加入，且该混合物搅拌10分钟。分离的水层以2次各100毫升的乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4(anh))，过滤，并于真空下挥发干燥，以留下橘色油状固体(orange oilysolid)。利用1:4的乙酸乙酯:石油醚(petroleum ether)经由管柱层析法纯化，得到黄色固体的(E)-7，7-二甲基-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-辛-1-烯-3，5-二酮(195mg，0.67mmol，6％)：mp 130-132℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 1.03(9H，s，C(CH3)3)，2.22(2H，s，t-BuCH2)，3.93(3H，s，OCH3)，5.57(1H，s，H-4)，6.35(1H，d，J＝15.8Hz，H-2)，6.91(1H，d，J＝8Hz，H-6’)，7.01(1H，s，H-2’)，7.04-7.10(1H，m，H-6’)，7.54(1H，d，J＝15.8Hz，H-1)，15.83(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ 197.5，179.6，147.8，146.8，140.3，127.8，122.7，121.1，114.9，109.5，102.4，56.1，53.3，31.1，30.1ppm。
实施例11
(E)-1-环戊基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-1-Cyclopentyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物40)
经由与实施例10所述类似的过程，使用环戊烷羧酸(cyclopentanecarboxylic acid)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色油状固体的(E)-1-环戊基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮(200mg，0.69mmol，7％)：1HNMR(400MHz；CDCl3)δ 1.54-1.93(8H，m，cyclopentyl CH2)，2.78(1H，quintet，J＝8.4Hz，cyclopentyl CH)，3.92(3H，s，OCH3)，5.63(1H，s，H-2)，6.33(1H，d，J＝15.8Hz，H-4)，6.87-6.92(1H，m，H-5’)，7.00(1H，s，H-2’)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz，H-6’)，7.50(1H，d，J＝15.8Hz，H-5)，15.51(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ203.7，177.5，147.7，146.9，139.6，127.9，122.6，120.6，114.9，109.5，99.6，56.0，49.3，30.3，26.1ppm。
实施例12
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(1-甲基环己基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(1-methylcyclohexyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物42)
经由与实施例10所述类似的过程，使用1-甲基环己烷羧酸(1-methylcyclohexanecarboxylic acid)替代3，3-二甲基丁酸，得到橘色油体(orange-coloured oil)的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(1-甲基环己基)-戊-4-烯-1，3-二酮(170mg，0.54mmol，4％)：1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 1.14(3H，s，CH3)，1.14-1.62(10H，m，cyclohexyl CH2)，3.84(3H，s，OCH3)，5.81(1H，s，H-2)，6.45(1H，d，J＝15.8Hz，H-4)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.07-7.15(2H，m，H-2’，H-6’)，7.53(1H，d，J＝15.8Hz，H-5)，15.73(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ207.7，177.0，175.8，151.6，141.6，138.5，134.0，123.4，121.0，111.2，97.8，55.9，45.1，43.7，35.5，26.0，23.0ppm。
实施例13
(E)-1-(二苯基)-4-基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-1-(Biphenyl-4-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物50)
经由与实施例10所述类似的过程，使用4-二苯基羧酸(4-biphenylcarboxylicacid)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色粉状固体(yellow powdery solid)的(E)-1-(二苯基-4-基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮(0.979g，17％)：LCMS m/z373(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(3H，s，OCH3)，5.88(1H，br s，H-2)，6.37(1H，s，OH)，6.54(1H，d，J＝15.6Hz，H-5)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.08(1H，d，J＝1.6Hz，H-2’)，7.15(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz，H-6’)，7.39-7.50(3H，m，2×ArH，H-1)，7.64-7.72(5H，m，5×ArH)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 187.91，180.37，147.82，146.78，145.11，140.33，139.92，134.95，128.91，128.11，127.79，127.65，127.22，127.19，122.86，120.99，114.82，109.52，97.24，55.92ppm。
实施例14
(E)-1-(二苯基-2-基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-1-(Biphenyl-2-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物51)
经由与实施例10所述类似的过程，使用2-二苯基羧酸(2-biphenylcarboxylicacid)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色泡沫状固体(yellow foamy solid)的(E)-1-(二苯基-2-基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮(348mg，6％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(3H，s，OCH3)，5.50(1H，s，H-2)，5.90(1H，brs，OH)，6.14(1H，d，J＝16.0Hz，H-4)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz，H-5’)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.03(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，H-6’)，7.36-7.48(8H，m，7×ArH，H-5)，7.53(1H，td，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.73(1H，brd，J＝8.0Hz，ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.54，177.84，147.66，146.69，140.74，139.89，137.56，130.67，129.07，128.77，128.36，127.60，127.49，127.39，122.62，120.53，114.73，109.48，102.55，55.90ppm。
实施例15
(E)-1-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-1-(4-Fluorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物52)
经由与实施例10所述类似的过程，使用4-氟安息香酸(4-fluorobenzoicacid)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色粉末固体(yellow powdery solid)的(E)-1-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮(3.16g，47％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s，OCH3)，5.95(1H，brs，H-2or phenol OH)，6.27(1H，s，OH)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz，H-4)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.12-7.17(4H，m，4×ArH)，7.63(1H，d，J＝16.0Hz，H-5)，7.94-7.99(2H，m，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ55.90，96.86，109.53，114.83，115.59，115.81，120.64，127.56，129.62，129.71，132.58，140.42，146.78，147.86，164.09，166.61，179.87，187.59ppm。
实施例16
甲基4-[(E)-1，3-二氧-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯基]苯甲酸酯
(Methyl4-[(E)-1，3-dioxo-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-enyl]benzoate)
(化合物57)
经由与实施例10所述类似的过程，使用单甲基对苯二甲酸酯(monomethylterephthalate)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色固体的甲基4-[(E)-1，3-二氧-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯基]苯甲酸酯(0.22g，3％)：mp187-189℃；LRMS m/z354(M+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.96(6H，s，2×OCH3)，5.89(1H，brs，OH)，6.35(1H，s，H-2)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz，H-4)，6.95(1H，d，J＝8.2Hz，H-5’)，7.07(1H，brs，H-2’)，7.14(1H，brd，J＝8.2Hz，H-6’)，7.67(1H，d，J＝15.8Hz，H-5)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz，H-2”，H-6”)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz，H-3”，H-5”)，16.20(1H，brs，OH)ppm；TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯-己烷，1:1)。
实施例17
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(并苯-2-基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(naphthalene-2-yl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物58)
经由与实施例10所述类似的过程，使用2-萘甲酸(2-naphthoic acid)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色粉末状固体的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(并苯-2-基)-戊-4-烯-1，3-二酮(2.77g，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(3H，s，OCH3)，5.90(1H，br s，OH)，6.49(1H，s，H-2)，6.57(1H，d，J＝16.0Hz，H-4)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.16(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，H-6’)，7.54-7.62(2H，m，2 x ArH)，7.67(1H，d，J＝16.0Hz，H-5)，7.88-7.93(2H，m，2×ArH)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，8.00(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，8.51(1H，brs，ArH)，ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ188.22，180.39，147.83，146.78，140.38，135.28，133.51，132.69，129.37，128.41，128.10，127.75，127.68，126.72，123.36，122.90，121.02，114.82，109.49，97.55，55.93ppm。
实施例18
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(并苯-1-基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(naphthalene-1-yl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物59)
经由与实施例10所述类似的过程，使用1-萘甲酸(1-naphthoic acid)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色泡沫状固体(yellow foamy solid)的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(并苯-1-基)-戊-4-烯-1，3-二酮(1.21g，20％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(3H，s，)，5.88(1H，brs，OH)，6.19(1H，s，H-2)，6.50(1H，d，J＝15.6Hz，H-4)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.08(1H，d，J＝1.6Hz，H-2)，7.15(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz，H-6’)，7.51-7.62(3H，m，3×ArH)，7.67(1H，d，J＝15.6Hz，H-5)，7.80(1H，dd，J＝7.0，1.0Hz，ArH)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，8.55(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，16.11(1H，brs，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.36，179.19，147.85，146.78，140.43，135.74，133.83，131.70，130.10，128.47，127.63，127.25，126.94，126.35，125.69，124.74，122.91，120.60，114.82，109.48，102.01，55.94ppm。
实施例19
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-p-甲苯基-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-p-tolyl-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物65)
经由与实施例10所述类似的过程，使用p-甲苯酸(p-toluic acid)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色固体的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-p-甲苯基-戊-4-烯-1，3-二酮(2.1g，13％)：LRMS(m/z)311(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(3H，s，ArCH3)，3.92(3H，s，OCH3)，6.29(1H，s，H-2)，6.49(1H，d，J＝15.6Hz，H-4)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz，H-5’)，7.03(1H，d，J＝1.8Hz，H-2’)，7.10(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz，H-6’)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.60(1H，d，J＝15.3Hz，H-5)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，16.32(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.62，55.90，97.01，109.47，114.79，121.09，122.76，127.30(2 x CH)，127.70，129.32(2×CH)，133.57，139.97，143.21，146.76，147.72，179.81，188.62ppm。
实施例20
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物66)
经由与实施例10所述类似的过程，使用4-甲氧基安息香酸(4-methoxybenzoic acid)替代3，3-二甲基丁酸，得到黄色固体的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮(1.22g，7％)：LRMS(m/z)327(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(3H，s，OCH3)，3.93(3H，s，OCH3)，5.92(1H，brs，OH)，6.25(1H，s，H-2)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz，H-4)，6.93-6.94(3H，m，ArH)，7.04(1H，d，J＝1.8Hz，H-2’)，7.11(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz，H-6’)，7.58(1H，d，J＝15.6Hz，H-5)，7.92(2H，d，J＝9Hz，ArH)，16.32(1H，s，OH)，ppm。
实施例21
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-phenyl-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物43)
化合物68(1.0g，3.38mmol)在氮气下被加入溶于25毫升THF的搅拌的氢化钠悬浮液(81mg，135mg of 60％，3.38mmol)。该混合物于室温下被搅拌15分钟，随后加入三甲基氯硅烷(0.43ml，367mg，3.38mmol)，且该反应被加热至55℃，持续1小时。该混合物被冷却至25℃，之后加入碳酸钾(505mg，3.66mmol)，并搅拌该反应45分钟。在冰浴上冷却至0℃后，溶于3毫升无水THF之碘化甲烷溶液(0.31ml，4.64mmol)被添加，且该反应物被循环加热5小时。50毫升的水被加入冷却的混合物，接着是50毫升的二氯甲烷。有机层被分离，以盐酸(50ml，2M)与水润洗，并干燥(MgSO4(anh))。过滤并在真空中移除溶剂，得到1公克的棕色胶状物(tan-coloured gum)。这个物质在硅胶经由柱状层析法以二氯甲烷纯化，得到浅棕色胶状(light tan-coloured gum)的(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮(575mg，55％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.55(3H，d，J＝7.0Hz，C-CH3)，3.91(3H，s，OCH3)，4.69(1H，q，J＝7.0Hz，H-2)，5.98(1H，s，OH)，6.68(1H，d，J＝15.8Hz，H-4)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz，H-5’)，7.00(1H，d，J＝1.8Hz，H-2’)，7.07(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，H-6’)，7.46(2H，t，J＝7.6Hz，H-3”，H-5”)，7.53(1H，t，J＝8.2Hz，H-4”)，7.60(1H，d，J＝15.8Hz，H-5)，8.00(1H，brd，J＝7.3Hz，H-2”，H-6”)ppm；TLC Rf＝0.35(二氯甲烷)。HPLC分析指出95.8％的纯度。
实施例22
(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-4，6，6-三甲基-庚-1-烯-3，5-二酮
((E)-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4，6，6-trimethyl-hept-1-ene-3，5-dione)
(化合物36)
经由与实施例21所述类似的过程，但从化合物34开始，并使用叔丁醇钾(potassium t-butoxide)作为碱基，得到透明油状(clear oil)的(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-4，6，6-三甲基-庚-1-烯-3，5-二酮(0.441g，18％)：LRMS(m/z)291(MH)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(9H，s，C(CH3)3)，1.38(3H，d，J＝6.9Hz，H-4)，3.94(3H，s，OCH3)，4.27(1H，q，J＝6.9Hz，H-4)，5.93(1H，s，OH)，6.73(1H，d，J＝15.6Hz，H-6)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.04(1H，d，J＝2.1Hz，H-2’)，7.12(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz，H-6’)，7.58(1H，d，J＝15.9Hz，H-7)ppm。
实施例23
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-p-甲苯基-戊-4-烯-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-p-tolyl-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物46)
经由与实施例21所述类似的过程，但从化合物65开始，并使用叔丁醇钾作为碱基，得到黄色油状(yellow oil)的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-p-甲苯基-戊-4-烯-1，3-二酮(0.88g，47％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.53(3H，d，J＝6.9Hz，CCH3)，2.38(3H，s，Ar-CH3)，3.90，(3H，s，OCH3)，4.65(1H，q，J＝6.9Hz，H-2)，6.00(1H，s，OH)，6.66(1H，d，J＝15.9Hz，H-4)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz，H-5’)，6.99(1H，d，J＝1.8Hz，H-2’)，7.06(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz，ArH)，7.25(2H，d，J＝6.9Hz，H-3”，H-5”)，7.58(1H，d，J＝15.6Hz，H-5)，7.90(2H，d，J＝8.1Hz，H-2”，H-6”)ppm。
实施例24
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-甲氧苯基)-2-甲基-戊-4-烯-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物49)
经由与实施例21所述类似的过程，但从化合物66开始，并使用叔丁醇钾作为碱基，得到黄色油状的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-甲氧苯基)-2-甲基-戊-4-烯-1，3-二酮(0.298g，23％)：LRMS(m/z)341(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.52(3H，d，J＝6.6Hz，C(CH3)3)，3.84(3H，s，OCH3)，3.90(3H，s，OCH3)，4.60(1H，q，J＝6.9Hz，CHCH3)，5.91(1H，s，OH)，6.65(1H，d，J＝15.9Hz，H-4)，6.87-6.94(3H，m，ArH)，6.98(1H，d，J＝1.8Hz，H-2’)，7.05(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz，H-6’)，7.57(1H，d，J＝15.9Hz，H-5)，7.99(2H，d，J＝9.0Hz，H-2”，H-6”)ppm。
实施例25
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethyl-1-phenyl-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物64)
经由与实施例21所述类似的过程，从化合物43开始，得到黄色油状的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮(0.193g，35％)：LRMS(m/z)325(MH+)，347(M+Na)+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(6H，s，CH3)，3.95(3H，s，OCH3)，5.87(1H，s，OH)，6.53(1H，d，J＝15.6Hz，H-4)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.91(1H，d，J＝1.8Hz，H-2’)，7.03(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz，H-6’)，7.37(2H，t，J＝7.5Hz，H-3”，H-5”)，7.48-7.50(1H，m，H-4”)，7.69(1H，d，J＝15.6Hz，H-5)，7.82(2H，d，J＝7.5Hz，H-2”，H-6”)ppm。
实施例26
(E)-2-乙基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-2-Ethyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenyl-pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物44)
于氮气下，将化合物68(400mg，1.36mmol)加入溶于12毫升之无水THF的氢化钠(54mg，1.36mmol)。于室温下搅拌该混合物，至产生透明红色溶液(约40分钟)。加入三甲基氯硅烷(0.16ml，1.36mmol)，并将该混合物于55℃加热1小时。将反应冷却至室温，加入碳酸钾(200mg，1.44mmol)，将反应再多搅拌45分钟。在冷却至0℃后，加入碘化乙烷(iodoethane)的溶液(0.16ml，1.84mmol)，该混合物以循环加热18小时。20毫升的水加入至冷却的混合物中，接着是20毫升的二氯甲烷。有机层被分离，以20毫升2M的盐酸与20毫升的水润洗，并经由MgSO4(anh)干燥。在真空下移除溶剂得到黄色油状物。1H NMR指出15至20％转换为产物。利用二氯甲烷为洗提物，经由快速柱状层析法(flash column chromatography)得到起始物68为主要产物，加上黄色油状的(E)-2-乙基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-戊-4-烯-1，3-二酮(40mg，9％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，CH3)，2.01-2.20(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，OCH3)，4.47(1H，t，H-2)，5.89(1H，s，OH)，6.67(1H，d，H-4)，6.85(1H，d，H-5’)，6.94(1H，s，H-2’)，7.05(1H，d，H-6’)，7.41(2H，t，H-3”，H-5”)，7.45-7.65(2H，m，H-4’，H-5)，7.97(2H，d，H-2”，H-6”)ppm。
实施例27
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-(1-甲基环丙基)戊-4-烯-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-(1-methylcyclopropyl)pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物39)
经由与实施例21所述类似的过程，但从化合物38开始，并使用氢化钠(NaH)替代碳酸钾，得到黄色油状的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-(1-甲基环丙基)戊-4-烯-1，3-二酮(48mg，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.73-0.81(2H，m，cyclopropyl CH2)，1.26-1.30(1H，m，cyclopropyl CH2)，1.37-1.41(7H，m，1×cyclopropyl CH2，2×CH3)，3.95(3H，s，OCH3)，4.06(1H，q，J＝6.8Hz，H-2)，6.69(1H，d，J＝16.0Hz，H-4)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz，H-5’)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.13(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，H-6’)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz，H-5)ppm。
实施例28
(E)-1，5-二(4-tert-丁基二甲硅基氧基-3-甲氧苯基)-2-甲基戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-1，5-Bis(4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxyphenyl)-2-methylpent-4-ene-1，3-dione)
(化合物48)
溶于6毫升无水DMF的化合物47溶液(300mg，0.88mmol)被加入咪唑(239mg，3.51mmol)以及tert-丁二甲基硅基氯(tert-butyldimethylsilyl chloride，291mg，1.93mmol)。在氮气下，混合物于室温搅拌18小时。该溶剂残余物以30毫升的二氯甲烷去除，以30毫升饱和的NH4Cl溶液润洗，经由MgSO4(anh)干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到残余物。使用二氯甲烷为洗提物，在硅胶管柱上纯化，得到黄色油状的(E)-1，5-二(4-tert-丁基二甲硅基氧基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮(459mg，92％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(6H，s，2×CH3)，0.20(6H，s，2×CH3)，1.02(18H，brs，2×(CH3)3)，3.87(3H，s，OCH3)，3.90(3H，s，OCH3)，6.29(1H，brs，CH)，6.52(1H，d，J＝15.6Hz，H-4)，6.89(2H，m，2×ArH)，7.07(2H，brs，2×ArH)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，7.55(1H，s，ArH)，7.61(1H，d，J＝15.6Hz，H-5)ppm。
在8毫升无水二乙醚(diethyl ether)之(E)-1，5-二(4-tert-丁基二甲硅基氧基-3-甲氧苯基)-戊-4-烯-1，3-二酮溶液(459mg，0.80mmol)加入钠(20mg，0.88mmol)。混合物搅拌18小时，当全部的钠充满、形成黄色固体。在真空下移除二乙醚，将该黄色油状固体溶解于8毫升丙酮之中。碘化甲烷(45μl，0.72mmol)被加入该混合物中，并于室温下搅拌至隔夜。于真空下除去丙酮，该残余物以乙酸乙酯处理，以水润洗，以MgSO4(anh)干燥，并于真空下过滤与浓缩。残余物使用二氯甲烷石油醚(1:1至1:0)在硅胶管柱纯化，得到黄色油状的(E)-1，5-二(4-tert-丁基二甲硅基氧基-3-甲氧苯基)-2-甲基戊-4-烯-1，3-二酮(281mg，60％)：1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ 0.16(6H，s，2×CH3)，0.18(6H，s，2×CH3)，0.99(18H，br s，2×(CH3)3))，1.54(3H，d，J＝7.0Hz，CH3)，3.83(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，4.66(1H，q，J＝7.0Hz，H-2)，6.69(1H，d，J＝16Hz，H-4)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.03(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz，H-6’)，7.53-7.58(2H，m，ArH)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz，H-5)ppm。
实施例29
(E)-2-苯甲基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-2-Benzyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenylpent-4-ene-1，3-dione)
(化合物45)
经由与实施例28所述类似的过程保护石碳酸(phenolic group)，但从化合物68开始，得到黄色油状的(E)-5-(4-tert-丁基二甲硅基氧基-3-甲氧苯基)-3-苯基戊-4-烯-1，3-二酮((E)-5-(4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxyphenyl)-1-phenylpent-4-ene-1，3-dione)(199mg，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(6H，s，2×CH3)，1.01(9H，s，3×CH3)，3.87(3H，s，OCH3)，6.34(1H，brs，OH)，6.53(1H，d，J＝15.6Hz，H-4)，6.87(1H，d，J8.0Hz，H-5’)，7.07-7.10(2H，m，2×ArH)，7.47-7.56(3H，m，3×ArH)，7.65(1H，d，J＝15.6Hz，H-5)，7.94-7.97(2H，m，H-2”，H-6”)ppm。
经由与实施例28所述类似的过程进行烷基化，但使用溴甲苯(benzylbromide)以及碘化钾(potassium iodide)作为烷化剂，得到黄色油状的(E)-2-苯甲基-5-(4-tert-丁基二甲硅基氧基-3-甲氧苯基)-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮((E)-2-benzyl-5-(4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxyphenyl)-1-phenylpent-4-ene-1，3-dione)(204mg，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.19(6H，s，2×CH3)，1.02(9H，s，3×CH3)，3.36(1H，dd，J＝14.0，7.0Hz，CH2Ar)，3.53(1H，dd，J＝14.0，7.0Hz，CHAr)，3.85(3H，s，OCH3)，4.98(1H，t，J＝7.0Hz，H-2)，6.71(1H，d，J＝16.0Hz，H-4)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz，H-5’)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.02(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，H-6’)，7.20-7.29(5H，m，5×ArH)，7.46(2H，brt，J＝8.0Hz，2×ArH)，7.56(1H，d，J＝16.0Hz，H-5)，7.55-7.59(1H，m，ArH)，7.98-8.01(2H，m，2×ArH)ppm。
(E)-2-苯甲基-5-(4-tert-丁基二甲硅基氧基-3-甲氧苯基)-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮(204mg，0.41mmol)被溶解于无水的THF(5ml)，并在氮气下于室温搅拌。TBAF(0.14ml，0.49mmol)被加入(由黄/绿色溶液变为深红色)，且该混合物于室温下搅拌至隔夜。在这之后，溶剂在真空中被移除以留下残余物，该残余物使在硅胶管柱用二氯甲烷/二乙醚(1:0至10:1)纯化，以得到浅绿色泡沫(light green foam)的(E)-2-苯甲基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.34(1H，dd，J＝14.0，7.2Hz，CH2)，3.50(1H，dd，J＝14.0，7.2Hz，CH2)，3.92(3H，s，OCH3)，4.95(1H，t，J＝7.2Hz，H-2)，5.96(1H，brs，OH)，6.68(1H，d，J＝16.0Hz，H-4)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz，H-5’)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.04(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，H-6’)，7.16-7.28(5H，m，5×ArH)，7.44(2H，brt，J＝8.0Hz，2×H-5”，H-3”，H-6)，7.53(1H，d，J＝16.0Hz，H-5)，7.52-7.57(1H，m，H-4”)，7.96-7.98(2H，m，H-2”，H-6”)ppm。
实施例30
6，6-二甲基-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-庚烷-3，5-二酮
(6，6-Dimethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-heptane-3，5-dione)
(化合物2)
方法1
将拉尼镍(Raney nickel)(10毫升的50％浆体(slurry)溶于水中)加入化合物34(0.92g，3.3mmol)之100毫升丙酮溶液。该混合物于2大气压的氢气下搅拌3小时，于每1小时的间隔再以氢气灌满反应槽至2大气压。反应混合物通过赛力特(Celite)过滤以移除催化剂，并以丙酮润洗赛力特垫。合并的滤出液(filtrate)与洗液(washings)在真空下浓缩。残余物被溶解于25毫升的水中，并用25毫升的二氯甲烷萃取2次，共50毫升。萃取物被合并，干燥(MgSO4(anh))，过滤以及在真空下挥发，以留下橘色油状物(orange oil)。极端不纯部分(Polarimpurities)使用硅胶经由管柱层析法移除，以二氯甲烷洗提以产生黄色胶状(yellow gum)的6，6-二甲基-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-庚烷-3，5-二酮(0.38g，41％)，其不能被结晶化：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(9H，s，C(CH3)3)，2.62(2H，t，J＝1.4Hz，H-1)，2.88(2H，t，J＝1.4Hz，H-2)，3.88(3H，s，OCH3)，5.57(2H，s，H-4)，6.70-6.85(3H，multiplet，aromatics)，15.83(1H，brs，OH)ppm。
方法2
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物34开始，以得到浅棕色油状(light tan oil)的6，6-二甲基-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-庚烷-3，5-二酮(7.2g，90％)。
实施例31
1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6-甲基-庚烷-3，5-二酮
(1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methyl-heptane-3，5-dione)
(化合物1)
将75毫克5％碳上钯加入具有0.4公克吡啶(pyridine)之化合物33(0.75g，2.86mmol)在甲苯的溶液(30毫升)。该混合物于1大气压的氢气下搅拌至隔夜。反应混合物被通过短硅胶垫(short silica pad)过滤，以移除该催化剂。催化剂以甲苯清洗，而合并的滤出液与洗液则在真空下挥发。将残余物移至高真空中(high vacuum)，以移除剩余溶剂，产生浅棕色油状(light tan-colouredoil)的1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6-甲基-庚烷-3，5-二酮(0.73g，97％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(6H，s，C(CH3)2)，2.42(1H，m，H-6)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz，H-2)，2.83(2H，m，H-1)，3.83(3H，s，OCH3)，5.44(1H，s，H-4)，5.59(1H，brs，OH)，6.66(2H，m，aromatic H)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz，aromatic H)，15.5(1H，brs，OH)ppm。H PLC分析指出95.2％的纯度。
实施例32
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenyl-pentane-1，3-dione)
(化合物69)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物68开始，得到黄色固体的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-戊烷-1，3-二酮(500mg，1.68mmol，99％)：mp76-78
Figure A200780025537D0086184159QIETU
(lit.78.5
Figure A200780025537D0086184159QIETU
，Lampe，W and Smolinska，Bulletin de L’Academie Polonaise desSciences，49-53，11(1963))；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 2.67-2.75(2H，m，CH2)，2.92-2.98(2H，m，CH2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.49(1H，s，H-2or phenol OH)，6.14(1H，s，H-2 or phenol OH)，6.70-6.75(2H，m，ArH)，6.82-6.86(1H，m，ArH)，7.42-7.49(1H，m，H-4”)，7.54(2H，m)，7.84-7.89(2H，m，PhH)，16.16(1H，s，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ196.0，183.3，146.5，144.1，134.9，132.7，132.4，128.7，127.1，120.9，114.4，111.1，96.5，56.0，41.5，31.5ppm。
实施例33
7，7-二甲基-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-辛烷-3，5-二酮
(7，7-Dimethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-octane-3，5-dione)
(化合物3)
经由与实施例31所述类似的过程，得到黄色油状(yellow oil)的7，7-二甲基-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-辛烷-3，5-二酮(54mg，0.18mmol，35％)：1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.97(9H，s，(CH3)3，2.09(2H，s，t-BuCH2)，2.57(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，2.86(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.38(1H，s，H-4)，5.51(1H，s，OH)，6.66-6.68(2H，m，ArH)，6.80-6.83(1H，s，ArH)，15.62(1H，s，OH)ppm；13CNMR(100MHz；CDCl3)δ195.6，191.0，146.5，144.0，132.7，120.9，114.4，111.0，101.9，55.9，51.4，41.2，31.8，31.4，30.0ppm。
实施例34
1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-4，6，6-三甲基-庚烷-3，5-二酮
(1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4，6，6-trimethyl-heptane-3，5-dione)
(化合物4)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物36开始，得到无色油状(colourless oil)的1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-4，6，6-三甲基-庚烷-3，5-二酮(0.273g，61％)：LRMS(m/z)291M+(-H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.07(9H，s，C(CH3))，1.21(3H，d，J＝7.2Hz，CHCH3)，2.68-2.76(4H，m，H-1，H-2)，3.79(3H，s，OCH3)，4.00(1H，q，J＝6.9Hz，H-4)，5.72(1H，s，OH)，6.56-6.65(2H，m，ArH)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.72，25.88，29.07，41.89，45.19，54.66，55.68，111.07，114.18，120.00，132.57，143.83，146.32，205.90，212.20ppm。
实施例35
1-环丙基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮
(1-cyclopropyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物5)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物37开始，得到黄色油状的1-环丙基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮(390mg，1.49mmol，78％)：1HNMR(400MHz；CDCl3)δ0.85-0.95(2H，m，cyclopropyl CH2)，1.03-1.11(2H，m，cyclopropyl CH2)，1.55-1.65(1H，m，cyclopropyl CH)，2.47-2.55(2H，m，CH2)，2.80-2.88(2H，m，CH2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.51(1H，s，H-2 or OH)，5.57(1H，s，H-2or OH)，6.65-6.71(2H，m，ArH)，6.78-6.86(1H，m，ArH)，15.69(1H，s，OH)ppm；13CNMR(100MHz；CDCl3)δ199.1，187.0，146.5，144.0，132.7，120.9，114.4，111.0，99.3，55.9，39.2，31.9，18.7，10.4ppm。
实施例36
5-(4-羟基-3-甲氧苯基0-1-(1-甲基环丙基)-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(1-methylcyclopropyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物6)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物6开始，得到淡黄色油状(pale yellow oil)的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(1-甲基环丙基)-戊烷-1，3-二酮(235mg，0.85mmol，58％)：1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.73-0.79(2H，m，cyclopropyl CH2)，1.23-1.28(5H，m，cyclopropyl CH2 and CH3)，2.52-2.58(2H，m，CH2)，2.80-2.87(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.47(1H，s，H-2 or OH)，5.54(1H，s，H-2or OH)，6.65-6.69(2H，m，ArH)，6.78-6.83(1H，m，ArH)，16.08(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ198.7，190.6，146.5，144.0，132.8，120.9，114.4，111.0，96.0，55.9，40.2，31.8，21.0，19.7，18.5ppm。
实施例37
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-(1-甲基环丙基)-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-(1-methylcyclopropyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物7)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物39开始，得到淡黄色油状(pale yellow oil)的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-(1-甲基环丙基)-戊烷-1，3-二酮(43mg，90％)：LRMS(m/z)313(M+Na)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74-0.80(2H，m，cyclopropyl CH2)，1.19-1.23(1H，m，cyclopropyl CH2)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz，CH3)，1.29-1.31(1H，m，cyclopropyl CH2)，1.32(3H，s，CH3)，2.70-2.83(4H，m，2×CH2)，3.73(1H，q，J＝7.0Hz，CH)，3.88(3H，s，OCH3)，5.49(1H，s，OH)，6.64-6.81(2H，m，2×ArH)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.69，18.36，18.41，19.61，26.88，29.25，42.33，55.05，111.03，114.23，120.78，132.75，143.86，146.32，206.15，208.70ppm。
实施例38
1-环戊基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮(1-Cyclopentyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物8)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物40开始，得到淡黄色油状(pale yellow oil)的1-环戊基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮(50mg，0.17mmol，30％)：1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 1.52-1.88(9H，m，cyclopentyl)，2.52-2.57(2H，m，CH2)，2.80-2.87(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，OCH3)，5.46(1H，s，H-2)，6.63-6.68(2H，m，ArH)，6.78-6.82(1H，m，ArH)，15.56(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ 198.1，192.8，146.5，144.0，132.7，120.9，114.4，111.1，98.6，55.9，47.7，40.5，31.6，30.4，26.1ppm。
实施例39
1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6-甲基辛烷-3，5-二酮
(1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methyloctane-3，5-dione)
(化合物9)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物41开始，得到淡黄色油状(pale yellow oil)的1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-6-甲基辛烷-3，5-二酮(200mg，79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.09(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，1.37-1.46(1H，m，CH2)，1.56-1.66(1H，m，CH2)，2.15-2.23(1H，m，CH)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2)，2.82-2.88(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，OCH3)，5.43(1H，s，H-4)，6.64-6.68(2H，m，ArH)，6.79-6.83(1H，m，ArH)，15.60(1H，s，H-4)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ197.8，194.1，146.5，144.0，132.7，120.9，114.4，111.1，98.6，56.0，43.9，40.8，31.5，27.1，17.3，11.8ppm。
实施例40
5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基-环己基)-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-1-(1-methyl-cyclohexyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物10)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物42开始，得到淡黄色油状(pale yellow oil)的5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基-环己基)-戊烷-1，3-二酮(54mg，0.18mmol，35％)：1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 1.08(3H，s，CH3)，1.24-1.66(10H，m，cyclohexyl CH2)，2.56-2.61(2H，m，CH2)，2.90-2.95(2H，m，CH2)，3.77(3H，s，OCH3)，5.57(1H，s，H-2)，7.71-7.76(2H，m，ArH)，6.85-6.91(1H，m，ArH)，15.96(1H，s，OH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ 201.2，193.2，176.0，151.1，139.5，122.7，120.3，112.7，96.5，55.9，51.8，43.5，40.5，35.0，31.8，26.0，22.8ppm。
实施例41
5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-苯基-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methyl-1-phenyl-pentane-1，3-dione)
(化合物11)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物43开始，得到黄色油状的5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-苯基-戊烷-1，3-二酮(85mg，0.27mmol，28％)：1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 1.40(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，2.65-2.83(4H，m，CH2CH2)，3.80(3H，s，OCH3)，4.43(1H，q，J＝7.2Hz，H-2)，5.44(1H，s，OH)，6.56-6.61(2H，m，ArH)，6.73-6.78(1H，m，ArH)，7.40-7.48(2H，m，ArH)，7.56-7.61(1H，m，ArH)，7.85-7.91(2H，m，ArH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ 206.6，197.5，146.4，144.0，136.0，133.7，132.7，128.9，128.7，120.9，114.4，111.1，56.5，55.9，42.7，29.5，13.6ppm。
实施例42
2-乙基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-戊烷-1，3-二酮
(2-Ethyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenyl-pentane-1，3-dione)
(化合物12)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物44开始，得到黄色油状的2-乙基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-戊烷-1，3-二酮(32mg，80％)：LCMS(m/z)349(M+Na)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t，CH3)，1.85-2.00(2H，m，CH2)，2.60-2.75(4H，m，2×CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，4.25(1H，t，H-2)，6.49-6.51(2H，m，2×ArH)，6.67(1H，d，ArH)，7.38(2H，t，2×ArH)，7.50(1H，t，ArH)，7.83(2H，d，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ 12.31，22.40，29.37，42.56，55.89，64.79，111.10，114.33，120.94，128.68，128.89，132.65，133.68，136.63，143.95，146.39，196.57，205.77ppm。
实施例43
2-苯甲基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮
(2-Benzyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenylpentane-1，3-dione)
(化合物13)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物45开始，得到黄绿色油状(yellow/green oil)的2-苯甲基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮(132mg，98％)：LCMS(m/z)388(M)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.61-2.81(4H，m，2×CH2)，3.28(2H，dd，J＝7.0，3.0Hz，CH2)，3.79(3H，s，OCH3)，4.76(1H，t，J＝7.0Hz，H-2)，5.46(1H，brs，OH)，6.52-6.54(2H，m，2×ArH)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.14-7.26(5H，m，5×ArH)，7.41(2H，brt，J＝8.0Hz，2×ArH)，7.54-7.58(1H，m，ArH)，7.82-7.84(2H，m，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.18，34.66，43.53，55.74，64.33，110.94，114.18，120.78，126.60，128.59，128.75，128.78，132.41，133.62，136.30，138.39，143.82，146.23，195.63，204.58ppm。
实施例44
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-p-甲苯基-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-p-tolyl-pentane-1，3-dione)
(化合物14)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物46开始，得到黄色油状的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-1-p-甲苯基-戊烷-1，3-二酮(0.37g，42％)：LRMS(m/z)325(M-H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.39(3H，d，J＝7.2Hz，CCH3)，2.40(3H，s，ArCH3)，2.66-2.82(4H，m，CH2CH2)，3.79，(3H，s，OCH3)，4.40(1H，q，J＝7.2Hz，H-2)，5.52(1H，s，OH)，6.56-6.61(2H，m，ArH)，6.75(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 13.32，21.46，29.23，42.32，55.65，56.23，110.91，114.12，120.70，128.60，129.33，132.49，133.37，143.80，144.44，146.22，196.75，206.29ppm。
实施例45
1，5-二(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮
(1，5-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物15)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物47开始，得到绿色固体的1，5-二(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮(170mg，68％)：LCMS(m/z)345(M)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，2.87(1H，m，H-2)，2.93-2.97(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，3.97(3H，s，OCH3)，6.07(1H，s，OH)，6.66-6.74(2H，m，2×ArH)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.43(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz，ArH)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.69，40.59，55.84，56.06，95.55，109.21，110.95，114.17，114.28，120.83，121.77，124.56，127.61，132.66，143.93，146.57，149.80，184.99，192.42ppm。
实施例46
1，5-二(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-戊烷-1，3-二酮
(1，5-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentane-1，3-dione)
(化合物16)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物48开始，得到黄色油状的1，5-二(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧苯基)-2-甲基-戊烷-1，3-二酮(1，5-bis(4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentane-1，3-dione)(250mg，94％)，其不需要进一步的纯化：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.13(6H，s，2×CH3)，0.19(6H，s，2×CH3)，0.98(9H，brs，(CH3)3))，1.00(9H，brs，(CH3)3))，1.38(3H，d，J＝6.8Hz，CH3)，2.66-2.83(4H，m，2×CH2)，3.75(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，4.39(1H，q，J＝6.8Hz，H-2)，6.55(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.60(1H，brs，ArH)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.50(1H，brs，ArH)ppm。
1，5-二(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧苯基)-2-甲基-戊烷-1，3-二酮(250mg，0.43mmol)被溶解于8毫升无水的THF，在氮气下于室温搅拌。氟化四丁基铵(Tetrabutylammonium fluoride)(0.27ml，0.94mmol)被添加，且该混合物被搅拌2小时，而由TLC所监控。在此时之后，溶剂在真空下被移除而留下残余物，其使用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:0至5:1)经过硅胶管柱纯化，以产生浅绿色油状(light green oil)的1，5-二(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-甲基-戊烷-1，3-二酮(102mg，67％)：LCMS(m/z)359(M+H)+，381(M+Na)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，2.63-2.82(4H，m，2×CH2)，3.81(3H，s，OCH3)，3.94(3H，s，OCH3)，4.39(1H，q，J＝7.2Hz，H-2)，5.45(1H，brs，OH)，6.13(1H，brs，OH)，6.58-6.60(2H，m，2×ArH)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.44-7.48(2H，m，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.57，29.34，42.17，55.73，55.97，56.13，110.31，110.97，113.98，114.20，120.77，124.08，128.80，132.57，143.81，146.27，146.80，150.95，195.57，206.67ppm。
实施例47
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-甲氧苯基)-2-甲基-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-pentane-1，3-dione)
(化合物17)
经由与实施例31所述类似的过程，但由化合物49开始，得到黄色油状(yellow oil)的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-甲氧苯基)-2-甲基-戊烷-1，3-二酮(0.132g，44％)：LRMS(m/z)341(M-H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.38(3H，d，J＝7.2Hz，CHCH3)，2.64-2.82(4H，m，CH2CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，4.37(1H，q，H-2)，5.57(1H，s，OH)，6.56-6.57(2H，m，ArH)，6.74(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 13.43，29.30，42.20，55.43，55.73，56.22，111.01，113.90，114.20，120.78，128.92，130.93，132.58，143.85，146.30，163.86，195.60，206.54ppm。
实施例48
1-(二苯基-4-基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮
(1-(Biphenyl-4-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物18)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物50开始，得到灰白色固体(off-white solid)的1-(二苯基-4-基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮(262mg，93％)：m.p.118-119℃；LCMS(m/z)374(M+)，375(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.73-2.77(2H，m，CH2)，2.96-2.99(2H，m，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，5.53(1H，brs，H-2or OH)，6.19(1H，s，H-2or OH)，6.74-6.76(2H，m，2×ArH)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.39-7.50(3H，m，3×ArH)，7.63-7.70(4H，m，4×ArH)，7.95(2H，brd，J＝8.4Hz，2×ArH)，16.23(1H，brs，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.42，41.36，55.85，96.38，110.98，114.34，120.83，127.16，127.23，127.51，128.12，128.92，132.63，133.54，139.88，143.99，145.06，146.41，182.77，195.80ppm。
实施例49
1-(二苯基-2-基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮
(1-(Biphenyl-2-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物19)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物51开始，得到深黄色油状(darkyellow oil)的1-(二苯基-2-基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮(283mg，96％)：LCMS(m/z)375(M+H)+，749(2M+Na)+.：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40-2.44(2H，m，CH2)，2.66-2.70(2H，m，CH2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.34(1H，s，H-2or OH)，5.57(1H，brs，H-2or OH)，6.59-6.64(2H，m，2×ArH)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.33-7.46(7H，m，7×ArH)，7.53(1H，td，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.68(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，15.62(1H，brs，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.35，40.46，55.77，102.04，110.77，114.23，120.68，127.39，128.27，128.79，128.94，130.68，132.43，135.88，140.76，141.02，143.90，146.31，188.28，192.75ppm。
实施例50
1-(4-氟化苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮
(1-(4-Fluorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentane-1，3-dione)
(化合物20)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物52开始，得到深黄色固体(dark yellow solid)的1-(4-氟化苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-戊烷-1，3-二酮(256mg，82％)：m.p.56-57℃；1H NMR(400MHz，CDCl3δ2.70-2.74(2H，m，CH2)，2.93-2.97(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.58(1H，brs，H-2 or OH)，6.10(1H，s，H-2or OH)，6.72-6.74(2H，m，2×ArH)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.13(2H，t，J＝8.4Hz，2×ArH)，7.85-7.90(2H，m，2×ArH)，16.12(1H，brs，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.40，41.04，55.79，96.08，110.92，114.31，115.61，115.83，120.78，129.35，129.44，131.11，131.14，132.49，143.96，146.38，163.99，166.52，182.76，194.99ppm。
实施例51
甲基4-(5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3-氧基戊酰)苯甲酸酯
(Methyl4-(5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxopentanoyl)benzoate)
(化合物25)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物57开始，得到黄色固体的甲基4-(5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3-氧基戊酰)苯甲酸酯(14mg，30％)：LCMS(m/z)355(M-H)+；1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ2.74-2.78(2H，m，CH2)，2.94-2.98(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，3.95(3H，s，OCH3)，6.17(1H，brs，OH)，6.67-6.74(2H，m，2×ArH)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)，8.10(2H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)，16.09(1H，brs，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.23，41.69，52.36，55.88，97.26，111.01，114.40，120.86，126.84，129.78，132.46，133.17，138.63，144.10，146.46，166.26，180.81，197.46ppm。
实施例52
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(并苯-2-基)-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(naphthalene-2-yl)-penta ne-1，3-dione)
(化合物26)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物58开始，得到灰白色固体(off-white solid)的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(并苯-2-基)-戊烷-1，3-二酮(298mg，94％)：m.p.101-102℃；LCMS(m/z)349(M+H)+，697(2M+H)+，719(2M+Na)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.76-2.80(2H，m，CH2)，2.98-3.02(2H，m，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，5.55(1H，brs，H-2 or OH)，6.30(1H，s，H-2 or OH)，6.75-6.77(2H，m，2×ArH)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.53-7.61(2H，m，ArH)，7.87-7.96(4H，m，4×ArH)，8.42(1H，brs，ArH)，16.26(1H，brs，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.45，41.41，55.84，96.76，111.01，114.36，120.85，123.04，126.75，127.72，128.06，128.15，128.39，129.27，132.04，132.65，132.65，135.21，144.01，146.42，183.02，195.86ppm。
实施例53
5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(并苯-1-基)-戊烷-1，3-二酮
(5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(naphthalene-1-yl)-pentane-1，3-dione)
(化合物27)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物59开始，得到深黄色油状(dark yellow oil)的5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(并苯-1-基)-戊烷-1，3-二酮(283mg，96％)：LCMS(m/z)349(M+H)+，719(2M+Na)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.71-2.76(2H，m，CH2)，2.96-3.01(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.57(1H，brs，H-2 or OH)，5.99(1H，s，H-2 or OH)，6.75-6.77(2H，m，2×ArH)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.48-7.50(3H，m，3×ArH)，7.69(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz，ArH)，7.88(1H，m，ArH)，7.96(1H，brd，J＝8.0Hz，ArH)，8.35-8.38(1H，m，ArH)，16.23(1H，brs，OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.52，40.87，55.84，101.64，110.96，114.35，120.86，124.74，125.42，126.33，126.97，127.19，128.48，130.01，131.66，132.46，133.73，134.20，144.00，146.40，188.15，194.33ppm。
实施例54
2，2-二甲基-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1-苯基-戊烷-1，3-二酮
(2，2-Dimethyl-5-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-1-phenyl-pentane-1，3-dione)
(化合物32)
经由与实施例31所述类似的过程，但从化合物64开始，得到透明油状(clear oil)的2，2-二甲基-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1-苯基-戊烷-1，3-二酮(126mg，65％)：LRMS(m/z)325(M-H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.42(6H，s，2×CH3)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.75，(3H，s，OCH3)，5.49(1H，s，OH)，6.51(2H，m，ArH)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.30(2H，t，J＝7.2Hz，ArH)7.48(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)，7.66(2H，d，J＝6.9Hz，ArH)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 23.10，29.60，41.11 55.76，61.04，110.99，114.21，121.04，128.54，128.84，132.42，132.80，135.42，143.94，146.30，199.43，209.53ppm。
实施例55
(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-4，4，6，6-四甲基庚-1-烯-3，5-二酮
((E)-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4，4，6，6-tetramethylhept-1-ene-3，5-dione)
(化合物91)
加入207公克3.04mmol咪唑与tert-丁二甲基硅基氯(458mg，3.04mmoI)，使化合物34(700mg，2.53mmol)溶解于25毫升无水DMF中。该混合物在氮气下于室温搅拌18小时。溶剂于真空中移除，且该残余物以50毫升二氯甲烷处理，以50毫升灭菌之NH4Cl溶液润洗，透过无水MgSO4(MgSO4(anh))干燥，过滤并于真空浓缩，以产生残留物。使用二氯甲烷/石油(3:2→1:0)作为洗提剂，经由硅胶管柱层析法纯化，得到黄色油状的(E)-1-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧苯基)-6，6-二甲基庚-1-烯-3，5-二酮((E)-1-(4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxyphenyl)-6，6-dimethylhept-1-ene-3，5-dione)(711mg，71％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.17(6H，s，Si(CH3)2)，0.99(9H，s，SiC(CH3)3)，.1.20(9H，s，C(CH3)3)，3.83(3H，s，OCH3)，5.77(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.01-7.03(2H，m，2×ArH)，7.51(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，15.80(1H，brs，enol OH)ppm。
为了在氮气下搅拌15毫升THF中的(E)-1-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧苯基)-6，6-二甲基庚-1-烯-3，5-二酮(700mg，1.79mmol)溶液，加入叔丁醇钾(442mg，3.94mmol)，并于室温下再搅拌45分钟。加入2毫升THF的碘化甲烷(0.235ml，3.76mmol)溶液，并将该混合物循环加热5小时。加入25毫升的水至冷却的混合物，接着是25毫升的DCM。有机层被分离，并以25毫升的水润洗，干燥(MgSO4(anh))，过滤与浓缩。使用二氯甲烷为洗提剂经由硅胶管柱层析法纯化残留物，以得到单甲基烷基化的产物，(E)-1-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧苯基)-4，6，6-三甲基庚-1-烯-3，5-二酮((E)-1-(4-tert-butyldimethyIsilyloxy-3-methoxyphenyl)-4，6，6-trimethylhept-1-ene-3，5-dione)(540mg，74％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.08(6H，s，Si(CH3)2)，0.90(9H，s，SiC(CH3)3)，.1.08(9H，s，C(CH3)3)，1.29(3H，d，J＝7.0Hz，OCHC(CH3)CO)，3.76(3H，s，OCH3)，4.21(1H，q，J＝7.0Hz，OCCH(CH3)CO)，6.67(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，6.99(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.51(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)ppm。
为了在氮气下搅拌10毫升THF的(E-1-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧苯基)-4，6，6-三甲基庚-1-烯-3，5-二酮(540mg，1.33mmol)溶液，加入氢化钠(64mg(of 60％)，1.60mmol)，于室温再搅拌45分钟。加入1毫升THF之碘化甲烷(0.1ml，1.60mmol)溶液，且将该混合物循环加热5小时。25毫升的水加入到冷却的混合物，接着是25毫升DCM。有机层被分离，以25毫升的水润洗，干燥(MgSO4(anh))，并过滤与浓缩。使用二氯甲烷为洗提剂经由硅胶管柱层析法纯化该残留物，得到黄色油状的(E)-1-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧苯基)-4，4，6，6-四甲基庚-1-烯-3，5-二酮((E)-1-(4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxyphenyl)-4，4，6，6-tetramethylhept-1-ene-3，5-dione)(266mg，48％)：1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ0.17(6H，s，Si(CH3)2)，0.99(9H，s，SiC(CH3)3)，.1.18(9H，s，C(CH3)3)，1.41(6H，s，2×C(CH3))，3.83(3H，s，OCH3)，6.54(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.98(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.06(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.66(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)ppm。
(E-1-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧苯基)-4，4，6，6-四甲基庚-1-烯-3，5-二酮(266mg，0.635mmol)是溶解于10毫升的无水THF，在氮气下于室温搅拌。加入0.22毫升的0.76mmol TBAF溶液(由黄/绿色溶液变为深红色)，且该混合物于室温搅拌至隔夜。在此之后，溶剂在真空下被移除，以留下残余物，该残余物被使用二氯甲烷/二乙醚(1:0至10:1)，透过硅胶管柱层析法纯化，以得到深黄色油状(dark yellow oil)的(E)-1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-4，4，6，6-四甲基庚-1-烯-3，5-二酮(177mg，92％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s，C(CH3)3)，1.42(6H，s，2×C(CH3))，3.93(3H，s，OCH3)，6.03(1H，brs，phenol OH)，6.54(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)，6.92(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.12(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.66(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)ppm。
实施例56
(E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-1-(1-甲基-环丙基)戊-4-烯-1，3-二酮
((E)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethyl-1-(1-methyl-cyclopropyl)pent-4-ene-1，3-dione)
(化合物90)
咪唑(298mg，4.37mmol)与tert-丁基二甲基硅基氯(659mg，4.37mmol)被加入化合物38(1.0g，3.65mmol)在无水DMF(30ml)之溶液。在氮气下，混合物于室温被搅拌18小时。溶剂在真空中移除，并以25毫升DCM处理残留物。该溶液以25毫升灭菌之NH4Cl溶液润洗，透过MgSO4(anh)干燥，过滤并在真空浓缩，以产生残留物。使用DCM/石油醚作为洗提剂(1:1→3:2)，藉由硅胶管柱层析法进行纯化，以得到黄色油状的(E)-5-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基环丙基)戊烷-1，3-二酮((E)-5-(4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-phenyl-1-(1-methylcyclo-propyl)pentane-1，3-dione)(1.4g，99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(6H，s，SiCH3)2)，0.77(2H，q，J＝3.5Hz，cyclopropyl CH2)，0.97(9H，s，SiC(CH3)3)，1.31(2H，q，J＝3.5Hz，cyclopropyl CH2)，1.35(3H，s，CH3)，3.82(3H，s，OCH3)，5.70(1H，s，enol CH)，6.34(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.99-7.02(2H，m，2×ArH)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，15.90(1H，br s，enol OH)ppm。
在氮气下，为了搅拌在35毫升无水THF的(E)-5-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基环丙基)戊烷-1，3-二酮(1.4g，3.6mmol)溶液，加入氢化钠(317mg(60％)，7.93mmol)。在室温下，持续再搅拌45分钟。0.47毫升7.57mmol的Mel被加入至该溶液，且该混合物被循环加热5小时。35毫升的DCM被加入冷却的混合物中，接着是35毫升的水。有机层被分离，以35毫升的水清洗，以MgSO4(anh)干燥，过滤并在真空下浓缩。该残留物被使用石油醚/EtOAc(100:0→95:5)作为洗提剂，经由硅胶管柱层析法纯化，得到黄色油状的(E)-5-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-1-(1-甲基环丙基)戊烷-1，3-二酮((E)-5-(4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-phenyl)-2，2-dimethyl-1-(1-methylcyclopropyl)pentane-1，3-dione)(1.25g，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.16(6H，s，SiCH3)2)，0.62(2H，q，J＝3.5Hz，cyclopropyl CH2)，0.98(9H，s，SiC(CH3)3)，1.26(3H，s，CH3)，1.29(2H，q，J＝3.5Hz，cyclopropyl CH2)，1.40(6H，s，O＝CC(CH3)2)，3.83(3H，s，OCH3)，6.60(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.07(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.69(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)ppm。
(E)-5-(4-tert-丁基二甲基硅氧基-3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-1-(1-甲基环丙基)戊烷-1，3-二酮(1.25g，3.22mmol)被溶解于30毫升无水THF，且在氮气下于室温搅拌。TBAF(3.86ml，3.86mmol)被添加(黄/绿色溶液变为深红色)，且该混合物于室温下被搅拌至隔夜。在此之后，溶剂在真空下被移除，以留下残余物，其使用DCM为洗提剂经由硅胶管柱层析法被纯化，以得到黄色油状的化合物90(770mg，80％)：LCMS 303[M+H]+，301[M-H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62(2H，q，J＝3.5Hz，cyclopropyl CH2)，1.26(3H，s，CH3)，1.29(2H，q，J＝3.5Hz，cyclopropyl CH2)，1.41(6H，s，O＝CC(CH3)2)，3.92(3H，s，OCH3)，6.21(1H，brs，phenol OH)，6.60(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.01(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.12(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.69(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)ppm：13C NMR(100MHz，CDCl3)δ20.34，20.44，22.09，25.58，26.29，55.96，60.98，109.81，114.85，119.27，123.73，126.68，144.29，146.81，148.55，197.83，210.68ppm。
实施例57
1-(4-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基戊烷-1，3-二酮
(1-(4-Fluorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethylpentane-1，3-dione)
(化合物73)
12毫升甲苯被加入化合物93(249mg，0.56mmol)与10％碳上的钯(16mg)，且被至于氢气的球囊压力(balloon pressure)下，并搅拌18小时。该悬浮液经由硅胶垫被过滤，并用乙酸乙酯冲洗。溶剂在真空下挥发，以产生残留物，并用DCM作为洗提剂，经由硅胶管柱层析法纯化，以得到褐色油状(brown oil)的1-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基戊烷-1，3--二酮(203mg，82％)：LCMS 343[M-H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(6H，s，2×C(CH3))，2.63-2.67(2H，m，CH2)，2.76-2.80(2H，m，CH2)，3.76(3H，s，OCH3)，5.50(1H，br s，phenol OH)，6.49(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，6.55(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.99(2H，brt，J＝8.5Hz，2×ArH)，7.68(2H，q，J＝5.5Hz，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.09，29.47，41.00，55.70，61.02，110.87，114.15，115.55，115.77，121.07，131.54，131.63，132.24，143.94，146.23，164.07，166.61，197.65，209.56ppm。
实施例58
5-(4-(2-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮盐酸
(5-(4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-1-phenylpentane-1，3-dione hydrochloride)
(化合物88)
在15毫升乙腈(acetonitrile)的化合物68(0.42g，1.42mmol)溶液中，加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2-(Boc-amino)ethyl bromide)(0.35g，1.56mmol)与碳酸钾(0.294g，2.13mmol)。该反应混合物被循环加热1小时。在此之后，该溶液被允许冷却，随后以20毫升氯仿稀释，并以25毫升灭菌的碳酸氢钠溶液(sat.aq.sodium bicarbonate)及25毫升浓盐水(brine)清洗。有机层被分离、干燥(MgSO4(anh))，过滤以及浓缩。剩下的残留物被使用二氯甲烷透过硅胶管柱层析法纯化，随后是石油/乙酸乙酯(9:1→7:3))以得到泡沫状固体(foamy solid)的(E)-5-(4-(2-甲酸叔丁基-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基)-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮((E)-5-(4-(2-boc-aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-1-phenylpent-4-ene-1，3-dione)(275mg，44％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s，O＝CO(CH3)3)，3.55-3.59(2H，m，NHCH2)，3.93(3H，s，OCH3)，4.10-4.16(2H，m，NHCH2)，5.14(1H，brs，NH)，6.35(1H，s，enol CH)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.10(1H，d，J＝1.6Hz，ArH)，7.14(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz，ArH)，7.46-7.56(3H，m，3×ArH)，7.64(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，16.23(1H，brs，enol OH)ppm。
10毫升甲苯与0.14毫升吡啶被加入(E)-5-(4-(2-甲酸叔丁基-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基)-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮(275mg，0.63mmol)与14毫克10％碳上的钯，被至于氢气的球囊压力(balloon pressure)下搅拌18小时。该悬浮液经由硅胶垫被过滤，并用乙酸乙酯冲洗。溶剂在真空下挥发，以产生残留物，并使用石油/乙酸乙酯(9:1→7:3)经由硅胶管柱层析法纯化，以得到黄色油状(211mg，77％)：LCMS 442[M+H]+，464[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s，O＝CO(CH3)3)，2.72-2.76(2H，m，CH2)，2.95-2.99(2H，m，CH2)，3.51(2H，q，J＝5.0Hz，NHCH2)，3.85(3H，s，OCH3)，4.05(2H，t，J＝5.0Hz，NHCH2CH2)，5.23(1H，brs，NH)，6.15(1H，s，enol CH)，6.74-6.85(3H，m，3×ArH)，7.43-7.55(3H，m，3×ArH)，7.85-7.87(2H，m，2×ArH)，16.15(1H，br s，enol OH)ppm。
为了使5-(4-(2-甲酸叔丁基-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮(211mg，0.48mmol)溶液溶解于5毫升二恶烷(dioxane)中，在二恶烷(4M，0.36ml，1.43mmol)的干盐酸(dry HCl)被一滴一滴之方式加入，并于室温搅拌1小时。在此之后，20毫升二乙醚被加入，可见到灰白色的乳状液。该溶液于真空下被移除，以产生褐色胶状残留物。剩余的二恶烷被与甲醇共沸(azeotroping)而移除，随后在高压力线(high pressure line)下干燥产物，以得到褐色粉状固体(brown powdery solid)的5-(4-(2-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮盐酸(163mg，99％)：mp80℃；LCMS 342[M+H]+，364[M+Na]+，1H NMR(400MHz，MeOD)δ2.79-2.82(2H，m，CH2)，2.99-3.02(2H，m，CH2)，3.33-3.34(2H，m，N HCH2+solvent signal)，3.90(3H，s，OCH3)，4.20(2H，t，J＝5.0Hz，N HCH2CH2)，6.37(1H，s，enol CH)，6.84-6.98(3H，m，3×ArH)，7.48-7.60(3H，m，3×ArH)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，MeOD)δ33.04，41.40，41.83，57.31，68.16，98.35，114.54，117.51，122.73，128.84(2×CH)，130.58(2×CH)，134.34，136.75，137.93，147.75，151.73，184.57，198.44ppm。
实施例59
5-(4-(2-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮盐酸
(5-(4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-1-phenylpentane-1，3-dionehyd roch loride)
(化合物87)
在20毫升乙腈的化合物32(0.55g，1.69mmol)溶液中，加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(0.415g，1.85mmol)与碳酸钾(0.35g，2.5mmol)。该反应混合物被循环加热1小时。在此之后，该溶液被允许冷却，随后以25毫升氯仿稀释，并以25毫升灭菌的碳酸氢钠溶液及25毫升浓盐水清洗。有机层被分离、干燥(MgSO4(anh))，过滤以及在真空下浓缩。残留物被使用二氯甲烷透过硅胶管柱层析法纯化，接着是石油醚/乙酸乙酯(9:1→7:3)，以得到褐色油状(380mg，48％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(15H，br s，O＝CO(CH3)3andNHCOOC(CH3)3)，2.63-2.67(2H，m，CH2)，2.76-2.79(2H，m，CH2)，3.49(2H，d，J＝5.0Hz，NHCH2)，3.75(3H，s，OCH3)，4.00(2H，t，J＝5.0Hz，NHCH2)，4.41(1H，t，J＝8.0Hz，NH)，5.22(1H，brs，NH)，6.53-6.56(2H，m，2×ArH)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.34(2H，brt，J＝8.0Hz，2×ArH)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)ppm。
将在二恶烷(4M，0.425ml，1.68mmol)的干盐酸以一滴一滴之方式加入在2毫升二恶烷的5-(4-(2-N-甲酸叔丁基-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮(200mg，0.42mmol)溶液中。该反应在室温下搅拌1小时，之后加入20毫升二乙醚，而灰白色乳状物变得可见。该溶剂藉由真空下挥发被移除，以得到干净的胶状残留物。剩余之二恶烷被与甲醇共沸而移除，随后在高真空下干燥产物，以得到灰白色泡沫状固体(off-white foamysolid)的：5-(4-(2-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮盐酸(170mg，99％)：LCMS 370[M+H]+，392[M+Na]+；actual MW 369(free base)，404.5(HCIsalt)；1H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ1.38(6H，s，O＝CC(CH3)2)，2.78(4H，s，2×CH2)，3.29-3.33(2H，m，NHCH2+solvent signal)，3.76(3H，s，OCH3)，4.16(2H，t，J＝5.0Hz，NHCH2CH2)，6.63(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，6.72(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.33-7.36(2H，m，2×ArH)，7.49-7.58(1H，m，ArH)，7.58(2H，dd，J＝8.0，2.0Hz，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，MeOD)δ19.32，24.54，31.17，41.49，42.52，57.28，62.79，68.22，114.67，117.48，123.01，130.54，130.75，134.84，137.72，138.08，147.74，151.73，202.17，212.15ppm。没有熔点被纪录到，是因为这个化合物的吸湿特性(hygroscopic nature)。
实施例60
使用上述实施例所述之程序，化合物进一步的特性数据是如表5所示。
表5、其他合成的化合物范例及其特性数据
 
化合物
94  (E)-1-(2-氯苯基)-5(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1-(2-Chlorophenyl)-5(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                        程序：                产率：32％2-氯安息香酸                         如实施例102-chlorobenzoic acid光谱资料：LCMS 331[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.96(3H，s，OCH3)，5.88(1H，br s，enol CH or phenol OH)，6.18(1H，s，enol CHor phenol OH)，6.47(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.14(1H，dd，J＝8.0
 
and2.0Hz，ArH)，7.34-7.50(3H，m，3×ArH)，7.64(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，7.63-7.66(1H，m，ArH)，15.70(1H，br s，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ55.97，101.99，109.51，114.83，120.44，123.05，126.92，127.56，129.95，130.62，131.56(2×CH)，137.07，140.90，146.79，147.95，179.29，189.99ppm.             
95  (E)-1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1-(4-Chloro-3-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                程序：                                产率：4-氯-3-甲基安息香酸                         如实施例10        17％4-chloro-3-methyl  benzoicacid光谱资料：LCMS[M-H]+343；1H NMR(400MHz CDCl3)δ2.43(3H，s，CH3)，3.92(3H，s，OCH3)，5.89(1H，s，enol CH or phenol OH)6.26(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.48(1H，d，CH＝CH)，6.92(1H，d，ArH)，7.04(1H，s，ArH)，7.10(1H，d，ArH)，7.42(1H，d，ArH)，7.59(1H，d，CH＝CH)，7.68(1H，d，ArH)，7.80(1H，s，ArH)ppm.                   
96  (E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1-(4-Chloro-2-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：               程序：                                 产率：4-氯-2-甲基-安息香酸                         如实施例10       15％4-chloro-2-methyl-benzoic acid光谱资料：LCMS345，343[M]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s，PhCH3)，3.88(3H，s，OCH3)，5.81(1H，br s，enol CH or phenol OH)，5.89(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.37(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl                   
 
CH)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.98(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.06(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.13-7.19(2H，m，2×ArH)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.55(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)，15.89(1H，br s，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ20.61，55.95，100.91，109.51，114.84，120.53，122.93，125.90，127.55，129.56，131.38，135.82，136.48，139.22，140.61，146.79，147.91，179.65，192.23ppm.                                              
97  (E)-1-(3-氯-2-甲基苯基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1-(3-Chloro-2-methylphenyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：3-氯-2-甲基-安息香酸                        如实施例10              26％3-chloro-2-methyl-benzoic acid光谱资料：LCMS345，343[M]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.53(3H，s，PhCH3)，3.97(3H，s，OCH3)，5.92(1H，br s，enol CH or phenol OH)，6.44(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.06(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.14(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.64(1H，d，J＝15.6Hz，vinyl CH)，15.81(1H，br s，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ17.34，55.96，101.50，109.55，114.86，120.35，122.99，126.28，126.60，127.50，131.11，134.43，136.00，140.13，140.93，146.80，147.99，179.67，192.98ppm.                                                       
98  (E)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1-(3-Chloro-4-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：                                             
 
3-氯-4-甲基安息香酸                                    如实施例10                 20％3-chloro-4-methyl benzoic acid光谱资料：LCMS[M+]345；1H NMR(400MHz CDCl3)δ2.42(3H，s，CH3)，3.94(3H，s，OCH3)，5.84(1H，s，enol CH or phenol OH)6.25(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.48(1H，d，CH＝CH)，6.93(1H，d，ArH)，7.04(1H，s，ArH)，7.10(1H，d，ArH)，7.42(1H，d，ArH)，7.59(1H，d，CH＝CH)，7.68(1H，d，ArH)，7.91(1H，s，ArH)ppm.                   
101  (E)-1-(4-氰基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1-(4-Cyanophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：4-氰基安息香酸                 如实施例10                           31％4-cyanobenzoic acid光谱资料：LCMS320[M-H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s，OCH3)，6.85-6.90(3H，m，1×vinyl CH and 2×ArH)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz，ArH)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.77(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz，2×ArH)，8.19(2H，d，J＝8.4Hz，2×ArH)，9.77(1H，br s，enol OH)ppm；13C NMR(100M Hz，DMSO-d6)δ56.25，98.10，111.93，115.11，116.37，118.83，120.86，124.07，126.73，128.21(2×CH)，133.43(2×CH)，139.79，142.86，148.64，150.39，184.00，184.14ppm.                           
102  (E)-1-(4-tert-丁基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1-(4-tert-Butylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：4-tert-丁基安息香酸                   如实施例10                    6％4-tert-butyl benzoic acid光谱资料：LCMS353[M+H]+，375[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)                 
 
δ1.36(9H，s，C(CH3)3)，3.97(3H，s，OCH3)，5.88(1H，brs，enol CHor phenol OH)，6.32(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.53(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.08(1H，d，J＝1.6Hz，ArH)，7.14(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz，ArH)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz，2×ArH)，7.63(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz，2×ArH)，16.33(1H，brs，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.11，35.08，55.94，97.10，109.48，114.80，121.08，122.79，125.60(2×CH)，127.17(2×CH)，127.73，133.50，139.99，146.76，147.71，156.22，179.91，188.53ppm.
103  (E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-o-甲苯基戊-4-烯-1，3-二酮(E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-o-tolylpent-4-ene-1，3-dione起始物质：                           程序：                          产率：o-甲苯酸如                                 实施例10                  22％o-toluic acid光谱资料：LCMS311[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(3H，s，PhCH3)，3.94(3H，s，OCH3)，6.02(2H，brs，enol CH and phenolOH)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz，ArH)，7.13(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz，ArH)，7.24-7.27(2H，m，2×ArH)，7.37(1H，td，J8.0，1.6Hz，ArH)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.64(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，16.08(1H，brs，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ20.64，55.87，101.07，109.50，114.81，120.70，122.79，125.66，127.57，128.16，130.62，131.41，137.03，137.30，140.29，146.78，147.81，179.61，193.30ppm
104  (E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-m-甲苯基戊-4-烯-1，3-二酮(E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-m-tolylpent-4-ene-1，3-dione
 
起始物质：                          程序：                          产率：m-甲苯酸                                 如实施例10                 43％m-toluic acid光谱资料：LCMS311[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.44(3H，s，PhCH3)，3.96(3H，s，OCH3)，5.91(1H，br s，enol CH or phenol OH)，6.33(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz，vinylCH)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.14(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.35-7.37(2H，m，2×ArH)，7.63(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，7.74-7.78(2H，m，2×ArH)，16.30(1H，brs，enol OH)ppm：13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.40，55.93，97.32，109.48，114.81，121.02，122.84，124.42，127.68，127.83，128.48，133.21，136.23，138.38，140.22，146.78，147.80，180.27，188.70ppm.                                              
105  (E)-5-(2-氯-4-羟基-5-甲氧苯基)-1-(并苯-3-基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-5-(2-Chloro-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1-(naphthalene-3-yl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：2-萘甲酰氯(naphthoyl chloride)，            如实施例10             48％以及(E)-4-(2-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基)丁-3-烯-2-酮((E)-4-(2-chloro-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)but-3-en-2-one)，由2-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(2-chloro-4-hydroxy-5-methoxy-benzaldehyde)制备；依据Denniff，P.，Macleod，l.，以及Whiting，D.A.之方法(JCS Perkin I.82-87(1979))                                              
 
光谱资料：LCMS 381，379[M]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s，OCH3)，5.91(1H，s，phenol OH or enol CH)，6.53(1H，s，phenol OHor enol CH)，6.57(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，7.01(1H，s，ArH)，7.14(1H，s，ArH)，7.55-7.63(2H，m，2×ArH)，7.89-7.94(2H，m，2×ArH)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，8.02(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，8.07(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，8.51(1H，s，ArH)，16.26(1H，brs，enolOH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ56.18，97.67，108.26，116.04，123.27，123.37，124.89，126.77，127.78，128.19，128.38，128.46，128.55，129.40，132.68，133.50，135.36，135.97，145.76，148.02，179.63，188.75ppm.                      
106  (E)-5-(3-乙氧基-4-羟苯基)-1-苯基戊-4-烯-1，3-二酮(E)-5-(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl)-1-phenylpent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：安息香酸以及1-(4-羟基-3-乙氧基                如实施例10            46％苯基)-丁-1-烯-3-酮(1-(4-hydroxy-3-ethoxyphenyl)-but-1-ene-3-one)，由乙基香草醛(ethyl vanillin)所制备，依据Denniff，P.，Macleod，I.，与Whiting，D.A.之方法(JCS Perkin I.82-87(1979))光谱资料：LCMS 311[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，t，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，5.93(1H，br s，enol CH or phenol OH)，6.33(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.51(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz，ArH)，7.14(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz，ArH)，7.46-7.57(3H，m，3×ArH)，7.63(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，7.96(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，16.28(1H，brs，enol OH)ppm；13C      
 
NMR(100MHz，CDCl3)δ14.76，64.55，97.15，110.46，114.76，120.86，122.66，127.20(2×CH)，127.55，128.56(2×CH)，132.34，136.20，140.43，146.07，147.96，180.52，188.28ppm.            
53  1-(4-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮1-(4-Chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：4-氯安息香酸                   如实施例10，除了使                   31％4-chlorobenzoic acid          用柠檬酸(citric acid)与二氯甲烷检查光谱资料：MS(+ve)：(m/z)331MH+；H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s，OCH3)，5.90(1H，brs，OH)，6.26(1H，s，enol CH)，6.48(1H，d，J＝15.9Hz，CH＝CH)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.04(1H，d，J＝1.8Hz，ArH)，7.12(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz，ArH)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.62(1H，d，J＝15.9Hz，CH＝CH)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，16.19(1H，s，OH)ppm.                                    
54  1-(3-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮1-(3-Chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：3-氯安息香酸                   如实施例10，除了使                   24％3-chlorobenzoic acid          用柠檬酸与二氯甲烷检查光谱资料：MS(+ve)：(m/z)331MH+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s，OCH3)，5.91(1H，brs，OH)，6.28(1H，s，enol CH)，6.49(1H，d，J＝15.3Hz，CH＝CH)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.05(1H，d，J＝1.8Hz，ArH)，7.12(1H，dd，J＝8.1，，2.1Hz，ArH)，7.40(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，7.48-7.51(1H，m，ArH)，7.63(1H，d，J＝15.9Hz，       
 
CH＝CH)，16.11(1H，s，OH)ppm
55  1-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮1-(3，4-Dichlorophenyl(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：3，4-二氯安息香酸                 如实施例10，除了使                27％3，4-dichlorobenzoic acid        用柠檬酸与二氯甲烷检查光谱资料：MS(-ve)：(m/z)363M+(-H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.96(3H，s，OCH3)，5.88(1H，brs，OH)，6.25(1H，s，enol CH)，6.50(1H，d，J＝15.6Hz，CH＝CH)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.07(1H，s，ArH)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.65(1H，d，J＝15.9Hz，CH＝CH)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.03(1H，s，ArH)，16.08(1H，s，OH)ppm.                              
56  1-(24-二氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊-4-烯-1，3-二酮1-(2，4-Dichlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：2，4-二氯安息香酸                   如实施例10，除了使              8％2，4-dichlorobenzoic acid          用柠檬酸与二氯甲烷检查光谱资料：MS(+ve)：(m/z)364MH+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s，OCH3)，5.89(1H，brs，OH)，6.15(1H，s，enol CH)，6.45(1H，d，J＝15.9Hz，CH＝CH)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.05(1H，s，ArH)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.33(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.47(1H，s，ArH)，7.57-7.67(2H，m，CH＝CH，ArH)，15.66(1H，s，OH)ppm.                                                                 
 
61  6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-并苯-1-基-己-5-烯-2，4-二酮6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-naphthalen-1-yl-hex-5-ene-2，4-dione起始物质：                          程序：                          产率：1-萘醋酸                            如实施例10，除了使              4％1-naphthaleneacetic acid           用柠檬酸与二氯甲烷检查光谱资料：MS(-ve)：(m/z)359M+(-H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05-2.07(2.5H，m)，2.49(1.8H，s)，3.34(1.4H，unresolved m)，3.56-3.57(1.1H，m)，3.78(3H，s)，4.19(2.3H，unresolved m)，4.38(0.2H，brs)，4.83(0.3H，brs)，5.22(0.3H，brs)，5.70-5.72(1.6H，m)，6.40-6.75(2H，m)，6.76(0.9H，unresolved m)，7.02(0.9H，unresolved m)，7.23(1H，brs)，7.23-7.68(6.5H，m)，7.70-8.10(4.4H，m)，8.71(0.4H，unresolved m)，9.55(0.9H，unresolved m)ppm.
62  6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1，1-二苯基己-5-烯-2，4-二酮6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，1-diphenylhex-5-ene-2，4-dione起始物质：                          程序：                          产率：二苯基醋酸                          如实施例10，除了使              6％diphenyl acetic acid               用柠檬酸与二氯甲烷检查光谱资料：MS：(m/z)387MH+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(0.1H，s)，2.19(1H，s)，2.40(0.3H，s)，3.70-3.85(1H，m)，3.93(3H，s，OCH3)，5.10(0.9H，brs)，5.31-5.35(0.6H，m)，5.59(0.5H，brs)，5.66(1H，s)，5.88(0.9H，s)，6.30(0.9H，d，J＝15.9Hz，CH＝CH)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.01-7.18(4H，m)，7.25-7.50(16H，m)，7.53(1H，d，J＝15.9Hz，CH＝CH)，15.28(1H，s，OH)ppm
63 6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1，1-二甲基-1-苯基-己-5-烯-2，4-二酮
 
6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，1-dimethyl-1-phenyl-hex-5-ene-2，4-dione起始物质：                          程序：                          产率：2-甲基-2-苯基-丙酸                  如实施例10，除了使              3％(2-methyl-2-phenyl-propionic用柠檬酸与二氯甲烷acid)，由苯乙酸所合成检查(phenylacetic acid)光谱资料：MS：(m/z)339MH+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57(6.4H，s，2×CH3)，1.63(0.8H，s)，1.73-1.75(1.6H，m)，3.74(0.5H，s)，3.81(0.3H，s)，3.88(2.64H，s，OCH3)，5.40(1H，s)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz，CH＝CH)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.93-7.05(2.3H，m，ArH)，7.15-7.20(3H，m，ArH)，7.22-7.50(13H，m，ArH，CH＝CH)，15.13(0.8H，brs，OH)ppm
92  (E)-1，5-二(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1，5-bis(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethylpent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物47                            如实施例56                      56％光谱资料：LCMS371[M+H]+，369[M-H]-，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(6H，s，O＝CC(CH3)2)，3.88(3H，s，OCH3)，3.99(3H，s，OCH3)，6.51(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，6.84-6.88(2H，m，2×ArH)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.41(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.68(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.49，55.95，56.02，59.86，109.80，111.36，113.93，114.70，119.35，123.99，124.63，126.64，128.23，144.54，146.46，146.68，148.50，150.25，198.26，199.13ppm.
93  (E)-1-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-戊-4-烯-1，3-二酮(E)-1-(4-Fluorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2，2-dimethyl-pent-4-ene-
 
1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物52                            如实施例56                      87％光谱资料：LCMS343[M+H]+，341[M-H]+；1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ1.54(6H，s，O＝CC(CH3)2)，3.89(3H，s，OCH3)，6.00(1H，br s，phenol OH)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.92(1H，d，J2.0Hz，ArH)，7.03-7.07(3H，m，3×ArH)，7.70(1H，d，J＝16.0Hz，vinyl CH)，7.87(2H，br t，J＝5.5Hz，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.19，25.60，56.02，60.12，109.75，114.74，115.59，115.81，118.82，124.15，126.49，131.84，131.94，145.14，146.70，148.66，164.15，166.69，198.49，198.51ppm.
99  (E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-1-(并萘-3-基)戊-4-烯-1，3-二酮(E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethyl-1-(naphthalene-3-yl)pent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物58                            如实施例56                      78％光谱资料：LCMS375[M+H]+，373[M-H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(6H，s，O＝CC(CH3)2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.92(1H，br s，phenol OH)，6.58(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.90(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.03(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.49-7.59(2H，m，2×ArH)，7.74(1H，d，J＝15.5Hz，vinylCH)，7.81-7.85(2H，m，2×ArH)，7.90-7.95(2H，m，2×ArH)，8.36(1H，br s，ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.42，56.01，60.36，109.66，114.66，119.17，124.19，124.79，126.61，126.73，127.58，128.37，128.63，129.84，130.99，132.36，133.01，135.29，144.87，146.66，148.54，198.69，200.08ppm.
 
100  (E)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-1-p-甲苯基戊-4-烯-1，3-二酮(E)-5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethyl-1-p-tolylpent-4-ene-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物65                            如实施例56                      87％光谱资料：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(6H，s，OCC(CH3)2CO)，2.36(3H，s，PhCH3)，3.89(3H，s，OCH3)，5.92(1H，br s，phenol OH)，6.52(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.92(1H，d，J2.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.18(2H，d，J8.0＝Hz，2×ArH)，7.70(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，7.76(2H，d，J＝8.0Hz，2×ArH)ppm.
70  5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-1-(1-甲基环丙基)戊烷-1，3-二酮5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethyl-1-(1-methylcyclopropyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：75％化合物90                            如实施例31，除了使用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS375[M+H]+，373[M-H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(6H，s，O＝CC(CH3)2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.92(1H，br s，phenol OH)，6.58(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.90(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.03(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.49-7.59(2H，m，2×ArH)，7.74(1H，d，J＝15.5Hz，vinyl CH)，7.81-7.85(2H，m，2×ArH)，7.90-7.95(2H，m，2×ArH)，8.36(1H，br s，ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.42，56.01，60.36，109.66，114.66，119.17，124.19，124.79，126.61，126.73，127.58，128.37，128.63，129.84，130.99，132.36，133.01，
 
135.29，144.87，146.66，148.54，198.69，200.08ppm.
71  1-(4-羟基-3-甲氧苯基)-4，4，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4，4，6，6-tetramethylheptane-3，5-dione起始物质：                          程序：                          产率：          m.p.：化合物91                            如实施例31，除了使              76％            98-99℃用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(9H，s，C(CH3)3)，1.34(6H，s，2×C(CH3))，2.70(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，2.85(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，5.48(1H，br s，phenol OH)，6.67-6.69(2H，m，2×ArH)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.04，28.40，29.53，40.88，45.68，55.89，62.36，111.14，114.32，120.92，132.72，143.98，146.38，208.94，214.27ppm.
72  1，5-二(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基戊烷-1，-二酮1，5-bis(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethylpentane-1，-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物92                            如实施例31，除了使              69％用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS371[M]-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(6H，s，O＝CC(CH3)2)，2.61-2.65(2H，m，CH2)，2.74-2.78(2H，m，CH2)，3.76(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，6.47(1H，s，ArH)，6.51(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.20(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，ArH)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.34，29.60，
 
41.01，55.66，55.86，60.73，110.77，111.13，113.89，114.12，120.91，124.10，127.85，132.39，143.81，146.22，146.52，150.26，197.43，210.15ppm.
21  1-(4-氯苯基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(4-Chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：         m.p.：化合物53                            如实施例57                      92％           57-63℃光谱资料：LRMS331/333[M-H]+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(2H，t，J＝7.8Hz，CH2CH2)，2.93(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CH2)，3.83(3H，s，OCH3)，5.69(1H，brs，OH)，6.08(1H，s，enol CH)，6.87-6.71(2H，m，ArH)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，16.12(1H，brs，OH)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ31.22，41.11，55.73，96.24，110.97，114.35，120.72，128.23，128.78，132.39，133.18，138.41，143.99，146.41，181.95，195.84ppm.
22  1-(3-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(3-Chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：         m.p.：化合物54                            如实施例57                      27％           54-55℃光谱资料：LRMS331/333[M-H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.72(2H，t，J＝8.4Hz，CH2CH2)，2.94(2H，t，J＝8.1Hz，CH2CH2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.49(1H，brs，OH)，6.09(1H，s，CH)，6.70-6.72(2H，m，ArH)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz，ArH)，7.48(1H，d，J＝6.9Hz，ArH)，7.82(1H，s，ArH)，16.01(1H，s，OH)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ31.35，41.35，55.90，96.69，111.01，114.41，120.88，125.04，127.12，129.89，132.15，132.47，134.89，136.74，144.11，146.47，181.64，196.23ppm.
 
23  1-(3，4-二氯苯基-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(3，4-Dichlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：    m.p.：化合物55                            如实施例57                      50％      78-80℃光谱资料：LRMS365[M-H]+，362，367；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.69(2H，t，J＝8.1Hz，CH2CH2)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CH2)，3.82(3H，s，OCH3)，5.26(0.5H，s，OH)，5.99(1H，s，CH)，6.67-6.69(2H，m，ArH)，6.82(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，7.25-7.31(1H，m，ArH)，7.40(1H，m，ArH)，7.45-7.55(1H，m，ArH)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ31.30，40.95，55.89，101.56，110.98，114.39，120.87，127.32，130.52，130.96，132.28，132.65，133.90，137.12，144.11，146.45，183.08，195.05ppm.
24  1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(2，4-Dichlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：          m.p.：化合物56                            如实施例57                      38％            86-87℃光谱资料：LRMS365[M-H]+，367；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.72(2H，t，J＝8.1Hz，CH2CH2)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.49(1H，brs，OH)，6.07(1H，s，CH)，6.70-6.75(2H，m，ArH)，6.81-6.89(1H，m，ArH)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.66(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz，ArH)，7.93(1H，d，J＝2.1Hz，ArH)，15.91(1H，brs，OH)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 31.33，41.28，55.89，96.58，110.99，114.41，120.87，126.00，128.94，130.70，132.37，133.25，134.84，136.59，144.13，146.47，180.80，196.16ppm
 
28  6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-苯基-己烷-2，4-二酮6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenyl-hexane-2，4-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物60                            如实施例57                      55％光谱资料：LRMS311[M-H]+；1H NMR(300MHz，DMSO)δ 2.10-2.38(0.9H，m)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz，CH2CH2)，2.61-2.77(4.8H，m)，3.61(1.9H，s)，3.71(3H，s)，3.73(3.3H，s)，3.79(1.5H，s)，5.71(1H，s)，6.53-6.60(1.6H，m，ArH)，6.62-6.69(1.8H，m，ArH)，6.72-6.77(1.7H，m，ArH)，7.14(1.6H，m，ArH)，7.20-7.86(6.8H，m，ArH)，8.64(0.8H，s)，8.66(1H，s)，15.40，(1H，brs)ppm；13CNMR(75MHz，DMSO)δ 28.86，30.86，44.51，45.16，50.00，56.00，56.04，56.36，100.19，112.96，115.76，120.72，120.79，127.15，127.33，128.77，128.94，129.72，130.24，131.73，132.04，134.62，135.92，145.13，145.22，147.88，192.32，194.34，203.23，204.97ppm.Analysis by1H NMR shows a mixture of the enoland keto tautomers in an unknown ratio.Due to thecomplexity of the 1NMR only partial assignment has been made.               
29  6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-并苯-1-基-己烷-2，4-二酮6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-naphthalen-1-yl-hexane-2，4-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物61                            如实施例57                      19％光谱资料：LRMS361[M-H]+；1H NMR(300MHz，DMSO)δ 2.1-2.29(3.8H，m)，2.45-2.58(m，DMSO+CH2CH2)，2.60-2.70(5.7H，m)，3.68(3.3H，s)，3.72，(2.8H，s)，3.85(1.9H，s)，4.14(2H，s)，4.30(1.8H，s)，5.74(1H，s)，6.50-6.59(1H，m，ArH)，6.64(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，6.74(1H，s，ArH)，6.80-7.15(1H，m)，7.34(0.8H，d，J＝4.5Hz，ArH)，7.43-7.55(6.3H，m，ArH)，7.81-7.97(5.9H，m，ArH)，8.71(1H，s)，8.72(1H，s)，15.50(0.9H，s)ppm；13C NMR(75MHz，      
 
DMSO)δ 28.88，30.92，42.48，45.21，47.94，55.99，56.04，56.24，100.09，112.92，112.97，115.73，115.79，120.71，120.77，124.48，124.76，125.98，126.07，126.16，126.26，126.58，126.74，127.98，128.65，128.87，128.97，131.58，131.67，132.03，132.21，132.52，133.81，133.87，145.14，145.21，147.86，147.89，192.64，194.12，203.20，205.18ppm.Analysis by 1H NMR shows a mixture ofthe enol and keto tautomers in an unknown ratio.Due to thecomplexity of the 1NMR only partial assignment has been made.               
30  6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1，1-二苯基-己烷-2，4-二酮6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，1-diphenyl-hexane-2，4-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物62                            如实施例57                      30％光谱资料：LRMS387[M-H]+；1H NMR(300MHz，DMSO)δ 2.10-2.28(1H，m)，2.53-2.78(5H，m)，3.69(2.6H，s)，3.72(1.3H，s)，3.74(0.8H，s)，5.17(0.9H，s)，5.39(0.6H，s)，5.70(0.9H，s)，6.50-6.59(1.2H，m，ArH)，6.64(1.2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，6.73(1.2H，dd，J＝12.0，1.8Hz，ArH)，7.20-7.39(12.8H，ArH)，8.64(0.5H，s)，8.67(1H，s)，15.45(1H，brs)ppm；13C NMR(75MHz，DMSO)δ 28.85，31.05，45.15，55.98，56.02，56.37，59.33，63.87，101.21，112.93，115.73，120.70，120.83，127.41，127.55，128.95，129.03，129.27，129.52，131.58，131.97，138.55，139.88，145.13，145.25，147.87，192.79，194.80，203.20，204.58ppm.Analysis by 1H NMRshows a mixture of the enol and keto tautomers in an unknownratio.Due to the complexity of the1H NMR spectrum onlypartial assignment has been made.                                     
316-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1，1-二甲基-1-苯基-己烷-2，4-二酮6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，1-dimethyl-1-phenyl-hexane-2，4-dione
 
起始物质：                          程序：                          产率：化合物63                            如实施例57                      6％光谱资料：LRMS 339[M-H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.49(6H，s，2×CCH3)，2.45(2H，t，J＝8.1Hz，CH2CH2)，2.79(2H，t，J＝8.1Hz，CH2CH2)，3.82(3H，s，OCH3)，5.25(1H，s，CH)，5.51(1H，brs，OH)，6.54-6.64(2H，m，ArH)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.14-7.35(5H，m，ArH)，15.40(1H，s，OH)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.57，26.26，26.12，31.61，39.61，44.97，52.46，53.09，55.85，55.89，97.75，110.90，114.28，120.78，120.87，126.23，126.62，127.33，128.40，128.99，132.46，132.66，142.64，143.93，145.30，146.37，189.56，201.96，203.36，205.91ppm.Analysis by 1HNMR shows a mixture of tautomers in an approximate 3.5:1ratio.The major tautomer is quoted in1H NMR data.
74  1-(2-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(2-Chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：      m.p.：化合物94                            如实施例57                      71％        89℃光谱资料：LCMS 333[M+H]+，331[M]-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70-2.73(2H，m，CH2)，2.93-2.97(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.61(1H，br s，enol CH or phenol OH)，6.02(1H，s，enolCH or phenol OH)，6.72-6.73(2H，m，2×ArH)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.31-7.40(2H，m，2×ArH)，7.43(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz，ArH)，7.56(1H，dd，J＝8.0and1.6Hz，ArH)，15.73(1H，brs，enolOH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.28，40.92，55.81，101.60，110.91，114.31，120.78，126.85，129.93，130.60，131.54，131.63，132.32，135.38，143.98，146.38，184.30，194.86ppm.
75  1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮
 
1-(4-chloro-3-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：       m.p.：化合物95                            如实施例57                      61％         68-70℃光谱资料：LCMS[M+]347；1H NMR(400MHz CDCl3)δ2.40(3H，s，CH3)，2.70(2H，t，CH2)，2.91(2H，t，CH2)，3.84(3H，s，OCH3)，5.49(1H，s，enol CH or phenol OH)6.06(1H，s，enol CH or phenolOH)，6.69(1H，s，ArH)，6.70(1H，d，ArH)，6.81(1H，d，ArH)，7.37(1H，d，ArH)，7.60(1H，d，ArH)，7.70(1H，s，ArH)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ20.3，31.5，41.4，56.0，96.5，111.1，114.4，120.9，125.8，129.4，129.5，132.6，133.4，136.7，138.9，144.1，146.5，182.6，195.8ppm.
76  1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(4-Chloro-2-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：       m.p.：化合物96                            如实施例57                      85％         78℃光谱资料：LCMS345[M-H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s，PhCH3)，2.68-2.72(2H，m，CH2)，2.93-2.96(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.60(1H，br s，enol CH or phenol OH)，5.78(1H，s，enolCH or phenol OH)，6.71-6.73(2H，m，2×ArH)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.19-7.27(2H，m，2×ArH)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，15.94(1H，brs，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ20.50，31.33，40.97，55.80，100.45，110.90，114.32，120.78，125.90，129.59，131.26，132.38，134.25，136.46，139.08，143.98，146.38，186.85，194.98ppm.
77  1-(3-氯-2-甲基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(3-chloro-2-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione
 
起始物质：                          程序：                          产率：化合物97                            如实施例57                      90％光谱资料：LCMS347[M+H]+，345[M-H]+；1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ2.45(3H，s，PhCH3)，2.67-2.71(2H，m，CH2)，2.92-2.96(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.57(1H，br s，enol CH or phenol OH)，5.73(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.71-6.72(2H，m，2×ArH)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，15.78(1H，br s，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ17.28，31.33，40.95，55.83，101.21，110.92，114.35，120.81，126.46，126.63，131.16，132.34，134.44，135.91，138.49，144.03，146.42，187.49，195.08ppm.
78  1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(3-chloro-4-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：    m.p.：化合物98                            如实施例57                      83％      70-72℃光谱资料：LCMS[M+]347；1H NMR(400MHz CDCl3)δ2.41(3H，s，CH3)，2.70(2H，t，CH2)，2.91(2H，t，CH2)，3.84(3H，s，OCH3)，5.48(1H，s，enol CH or phenol OH)6.06(1H，s，enol CH or phenolOH)，6.70(1H，d，ArH)，6.71(1H，s，ArH)，6.83(1H，d，ArH)，7.28(1H，d，ArH)，7.60(1H，d，ArH)，7.81(1H，s，ArH)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ20.4，31.5，41.3，56.0，96.4，111.1，114.5，120.9，125.2，127.7，131.2，132.6，134.2，135.0，140.9，144.1，146.6，182.2，195.7ppm.86  5-(2-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-1-(并苯-3-基)戊烷-1，3-二酮5-(2-Chloro-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1-(naphthalene-3-yl)pentane-1，3-dione
 
起始物质：                         程序：                          产率：            m.p.：化合物105                          如实施例57                      26％              134℃光谱资料：LCMS383[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76-2.80(2H，m，CH2)，3.06-3.10(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，OCH3)，5.57(1H，br s，phenol OH or enol CH)，6.29(1H，s，phenol OH or enolCH)，6.77(1H，s，ArH)，6.96(1H，s，ArH)，7.53-7.61(2H，m，2×ArH)，7.87-7.89(3H，m，3×ArH)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，8.42(1H，s，ArH)，16.24(1H，brs，enol OH)ppm.13C NMR(100M Hz，CDCl3)δ29.48，39.47，56.13，96.82，112.51，115.50，123.04，125.19，126.77，127.73，128.09，128.18，128.41，129.29，129.41，131.93，132.68，135.22，144.72，145.36，182.88，195.77ppm.
79  5-(4-羟基-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-1-(并苯-2-基)戊烷-1，3-二酮5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethyl-1-(naphthalen-2-yl)pentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物99                            如实施例31，除了使              90％用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS377[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(6H，s，2×C(CH3))，2.68-2.72(2H，m，CH2)，2.76-2.80(2H，m，CH2)，3.62(3H，s，OCH3)，6.39(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，6.52(1H，dd，J8.0，2.0Hz，ArH)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.52-7.61(2H，m，2×ArH)，7.80-7.86(4H，m，4×ArH)，8.17(1H，s，ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.30，29.57，41.16，55.53，61.14，110.68，114.08，120.97，124.45，126.82，127.54，128.43，128.73，129.73，130.66，132.22，132.27，132.54，135.19，143.75，146.13，199.23，209.79ppm.
 
80  5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-p-甲苯基戊烷-1，3-二酮5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-p-tolylpentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物65                            如实施例31，除了使              94％用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS313[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s，PhCH3)，2.70-2.74(2H，m，CH2)，2.94-2.98(2H，m，CH2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.62(1H，brs，enol CH or phenol OH)，6.14(1H，s，enolCH or phenol OH)，6.73-6.75(2H，m，2×ArH)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz，2×ArH)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz，2×ArH)，16.26(1H，brs，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.53，31.41，41.14，55.77，95.98，110.94，114.29，120.76，126.99(2×CH)，129.28(2×CH)，132.03，132.60，143.06，143.92，146.37，183.60，195.12ppm.                             
81  5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-1-p-甲苯基戊烷-1，3-二酮5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2，2-dimethyl-1-p-tolylpentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：化合物100                           如实施例31，除了使              82％用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS341[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(6H，s，OCC(CH3)2CO)，2.38(3H，s，PhCH3)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，2.77(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，3.77(3H，s，OCH3)，5.43(1H，brs，phenol OH)，6.48(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，6.54(1H，dd，J8.0，2.0Hz，ArH)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz，2×    
 
ArH)，7.59(2H，d，J＝8.0Hz，2×ArH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.54，23.16，29.58，41.11，55.71，60.90，110.83，114.07，129.04，129.25，132.42，132.65，143.85，143.88，146.20，198.83，209.84ppm.                                                       
82  1-(4-氰基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(4-Cyanophenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                        程序：                            产率：              m.p.：化合物101                         如实施例31，除了使                29％                128-130℃用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS322[M]-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.77(2H，m，CH2)，2.96(2H，m，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，5.50(1H，br s，enolCH or phenol OH)，6.14(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.71-6.73(2H，m，2×ArH)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz，2×ArH)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz，2×ArH)，15.91(1H，brs，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ31.12，41.79，55.86，97.43，110.92，114.37，115.37，118.09，120.82，1257.36(2×CH)，132.29(2×CH)，132.40，138.64，144.07，146.42，179.43，197.98ppm.                                                           
83  1-(4-tert-丁基苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)戊烷-1，3-二酮1-(4-tert-Butylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentane-1，3-dione起始物质：                        程序：                            产率：             m.p.：化合物102                         如实施例31，除了使                91％               87-88℃用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS355[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(9H，s，        
 
C(CH3)3)，2.72(2H，t，J＝8.4Hz，CH2)，2.96(2H，t，J＝8.4Hz，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.54(1H，br s，enol CH or phenol OH)，6.13(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.72-6.74(2H，m，2×ArH)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz，2×ArH)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz，2×ArH)，16.24(1H，brs，enol OH)ppm；13C NMR(100M Hz，CDCl3)δ31.07，31.45，35.03，41.24，55.83，96.12，110.95，114.29，120.80，125.58(2×CH)，126.87(2×CH)，132.01，132.66，143.93，146.37，156.10，183.44，195.34ppm.                
84  5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-o-甲苯基戊烷-1，3-二酮5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-o-tolylpentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                          产率：      m.p.：化合物103                           如实施例31，除了使              88％        96℃用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS313[M+H]+，625[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(3H，s，PhCH3)，2.68-2.72(2H，m，CH2)，2.93-2.97(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.56(1H，br s，enol CH or phenol OH)，5.81(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.72-6.74(2H，m，2×ArH)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.21-7.27(2H，m，2×ArH)，7.33-7.37(2H，m，2×ArH)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，15.97(1H，brs，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ20.58，31.39，41.08，55.82，100.57，110.93，114.32，120.81，125.71，128.23，130.64，131.36，132.52，135.84，136.96，143.97，146.39，187.91，195.05ppm.                                                      
85  5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-m-甲苯基戊烷-1，3-二酮5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-m-tolylpentane-1，3-dione
 
起始物质：                        程序：                          产率：              m.p.：化合物104                         如实施例31，除了使              88％                52℃用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS313[M+H]+，625[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s，PhCH3)，2.71-2.75(2H，m，CH2)，2.94-2.98(2H，m，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，5.54(1H，brs，enol CH or phenol OH)，6.14(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.72-6.75(2H，m，2×ArH)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.34-7.35(2H，m，2×ArH)，7.65-7.68(2H，m，2×ArH)，16.19(1H，brs，enol OH)ppm；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ21.36，31.42，41.31，55.83，96.45，110.96，114.32，120.81，124.14，128.48132.62，133.11，134.76，138.37，143.96，146.39，183.51，195.71ppm.89  5-(3-乙氧基-4-羟苯基)-1-苯基戊烷-1，3-二酮5-(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl)-1-phenylpentane-1，3-dione起始物质：                          程序：                        产率：               m.p.：化合物106                           如实施例31，除了使            77％                 110-112℃用10％碳上的钯，并以管柱层析法纯化光谱资料：LCMS313[M+H]+，335[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，2.72(2H，m，CH2)，2.94(2H，m，CH2)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，5.57(1H，brs，enol CHor phenol OH)，6.15(1H，s，enol CH or phenol OH)，6.71-6.73(2H，m，2×ArH)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.43-7.56(3H，m，3×ArH)，7.85-7.88(2H，m，2×ArH)，16.18(1H，brs，enol OH)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.87，31.40，41.37，64.39，96.43，111.88，114.25，120.73，126.97(2×CH)，128.60(2×CH)，132.30， 
 
132.51，134.81，144.10，145.65，183.23，195.87ppm.
实施例61
TRPV1受体在老鼠输精管的调节
(TRPV1 receptor modulation in the rat vas deferens)
试验1(Assay 1)
Wistar品系雄鼠(275±25g)经由过量CO2被抑制。输精管被移除，至于pH7.4的Krebs溶液(Krebs solution)，其成分为(公克/公升)：NaCl 6.89，KCl0.35，CaCl2 0.277，KH2PO4 0.163，MgSO4·7H2O 0.296，NaHCO3 2.1glucose 1.8，并移除多余的脂肪与节缔组织。输精管该最接近前列腺的部分被切为二半，每一半于32℃被置于Krebs溶液中，并施以1公克压力(1g tension)。该组织被电场刺激(EFS；最大刺激的60％，0.015Hz，持续0.5ms)而收缩，并测量收缩反应(contractile response)。
表6、TRPV1受体在老鼠输精管的调节
 
化合物 饱和的(S)或不饱和的(U) 对于辣椒素EFS反应的抑制[％](Inhibition of EFSresponse relative tocapsaicin)       
33 U -12
1 S 27
34 U -15
2 S 96
35 U 25
3 S 63
68 U 14
69 S 38
38 U -36
6 S 24
 
化合物 饱和的(S)或不饱和的(U) 对于辣椒素EFS反应的抑制[％](Inhibition of EFSresponse relative tocapsaicin)       
40 U -82
8 S 36
42 U 6
10 S 16
43 U -13
11 S 68
显示4-羟基-3-甲氧苯基团与羰基团之间的键结之饱和，在试验中，通常导致TRPV1活性增加的结果。
实施例62
在DRG神经元细胞的TRPV1调节(TRPV1 modulation in DRG neurones)
试验2(Assay 2)
已知一种源自背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)之神经元细胞，其特征在于它们对于神经毒素辣椒素(capsaicin)的独特感受性，请参照Szallasi，A.等人(Pharmacol Rev，159-212，51(2)，(1999))，辣椒素可藉由活化TRPV1受体而使这些细胞兴奋，请参照Caterina，M.J.等人(Nature，816-824，389(6653)，(1997))。辣椒素使这些神经元细胞从中央或周遭末端释放胜肽神经传导素降血钙素基因相关之胜肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)以及物质P(substance P，SP)。
老鼠DRG感觉神经元被培养，依据先前方法之修正(Hall，A.K.et al.，J.Neurosci.，2775-2784，17(8)，(1997))。用于本实验之培养物具有感觉神经元、许旺细胞(Schwann cells)、以及纤维母细胞(fibroblasts)。测量待测化合物对于CGRP释放，在有、无辣椒素之情形下之效果。化合物1、2、4、6、7、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、69、71、74、76、80、81、82、83、84以及3-姜酮(gingerdione)被进行测试。
成熟的神经元细胞暴露于：(a)对照组(Vehicle)(DMSO，0.1％)，(b)待测化合物(3与30μM)，(c)辣椒素(1μM)，(d)待测化合物(3与30μM)与辣椒素(1μM)。
培育20分钟后，上清液中的CGRP含量经由对老鼠CGRP专一之酵素连结免疫吸收法(enzyme-linked immunosorbant assay，ELISA，SpiBio kit AO5482)。
结果是如以下表7所示。
表7、在老鼠DRG感觉神经元中，待测化合物对于CGRP释放之影响
Figure A200780025537D01361
Figure A200780025537D01371
Figure A200780025537D01381
全部的化合物调节CGRP释放，不论其为增加CGRP释放，或是抑制辣椒素引起之CGRP释放。
实施例63
在天竺鼠回肠之平滑肌节奏的调节(Modulation of smooth muscle tone in theguinea pig ileum)
试验3(Assay 3)
Duncan Hartley品系之雄性天竺鼠(325±25g)经由过量的CO2被抑制，腹腔被打开且回肠片段被移除。回肠的细条被悬浮于含有Krebs溶液(公克/公升之成分为：NaCl 6.89，KCl 0.35，CaCl2 0.277，KH2PO4 0.163，MgSO4·7H2O 0.296，NaHCO3 2.1glucose 1.8)之器官保存液中。溶液被保存于32℃，且供给气体O2(95％)-CO2(5％)，以维持pH为7.4。经由等渗透压换能器(isotonic transducers)记录机械活性。加入待测化合物前，在平衡前1小时先施加1公克的静止压力于肌肉条上。在平衡期间，每个准备均以15分钟之间隔清洗2次。
组织胺(Histamine，1.7μM；approximately EC60-70)或5-羟色胺(hydroxytryptamine，5-HT，2.6μM；approximately EC60-70)被加入5分钟，并记录收缩幅度。组织胺或5-HT随后被洗掉，直到回肠组织回归基准情形。回到基准后5分钟，化合物(3与30μM)被加入，并记录收缩幅度(如果有的话)。在待测化合物持续存在下，组织胺或5-HT被重新加入，并记录抑制反应。
结果是如以下表8所示。
表8、待测化合物在天竺鼠回肠以及组织胺与5-HT引起之天竺鼠回肠收缩之影响
Figure A200780025537D01391
N/D：并未决定，由于该化合物之抽筋活性
实施例64
在人类肺部纤维母细胞之抗组织重塑活性(Anti-remodelling activity in humanlung fibroblasts)
试验4(Assay 4)
人类胎儿肺部纤维母细胞株(HFL1 cells；ATCC accession number CCI-153)被使用于本试验中。细胞被培养于具有滴量胎牛血清蛋白(foetal bovine serum，FBS；0.1％)之培养液中24小时。24小时的培养后，培养液换为：(a)控制组培养液：具有10％FBS，1％磷酸生理食盐水(phosphate saline)，以及0.5mM L-麸胺酰胺(glutamine)之培养液，(b)控制组培养液以及转型生长因子β(transforming growth factor beta，TGFβ；10ng/ml)，(c)控制组培养液与TGFβ与待测化合物(3与30μM)。培养液A以试剂(Tri-reagent)被萃取。编码α-平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，α-SMA)的mRNA量，利用可扩大α-SMAmRNA之引子对经由及时反转录酶聚合反应(real-time reversetranscription-polymerase chain reaction，rtRT-PCR)被评估。肝脏甘油醛-3-磷酸去氢酶(glyceraldehydes 3-phosphate dehydrogenase，GADPH)，在本试验中作为对照标记(reference marker)。由待测化合物对于TGFβ引起的α-SMA mRNA过量表现之抑制可以被定量。
结果是如以下表9所示。
表9、在人类肺部纤维母细胞中，待测化合物抗组织重塑活性之影响
Figure A200780025537D01411
Figure A200780025537D01421
待测化合物显示在3与30μM抗组织重塑之活性的范围。
实施例65
在人类二倍体肺部纤维母细胞的消炎反应(Anti-inflammatory action in humandiploid lung fibroblasts)
试验5(Assay5)
人类二倍体肺部纤维母细胞株(WI-38cells)，在37℃下被隔夜培养于具有10％胎牛血清蛋白之修改的Eagle培养液，其存在介白素(IL-1α，1nM)与待测化合物(3与30μM)。上清液经由放射免疫检定法(radioimmunoassay)测定释放的PGE2，以及计算待测化合物对PGE2的抑制(表10)。细胞存活被检测，由罗斯威尔帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial lnstitute)培养液清洗后，加入阿拉玛布鲁(Alamar Blue)试剂，于37℃培养4小时。活细胞会吸入Alamar Blue，并于激发时发出荧光。使用光谱氟石附加(SpectroFluor Plus)盘读取机测量荧光强度，其激发波长为530nm以及发散波长为590nm(表10)。
表10、待测化合物对人类肺部纤维母细胞IL-1α-引起之PGE2释放的消炎效果
Figure A200780025537D01431
Figure A200780025537D01441
N/D：未决定
待测化合物显示浓度为3与30μM，在WI-38细胞之消炎活性的范围，而不会改变细胞存活度。
实施例66
在人类周边血液单核白血球的消炎反应(Anti-inflammatory action in humanperipheral blood mononuclear leukocytes)
试验6(Assay 6)
人类周边血液单核白血球的消炎反应(PBMLs)被使用Ficoll-Paque密度梯度分离。人类周边血液单核白血球(5 x 106cells)被与A23187(30μM)培养，一种双价阳离子电解质，用于起始花生四烯酸(arachidonic acid)的生合成，以及媒介(0.1％ DMSO)或待测化合物(3与30μM)，于Hank’s平衡盐溶液(Hank’s balanced salt solution，HBBS)缓冲液，pH为7.4，于37℃培养15分钟。PBML溶液被NaOH(1N)中和，以1000g离心10分钟，并收集上清液。白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)的浓度被使用酵素免疫检定套组(Assay Design Inc.)而测量。LTB4浓度的降低指示酵素5-脂肪氧化酶(5-lipoxygenase)的抑制(表11)。
表11、待测化合物在人类PBMLs对5-脂肪氧化酶的消炎反应
Figure A200780025537D01451
Figure A200780025537D01461
待测化合物显示于3与30μM在人类PBMLs消炎反应的范围。
实施例67
化合物2对卵蛋白素敏感之天竺属的影响，气喘的活体模型(Effect ofcompound 2 on ovalbumin-sensitised guinea pigs，a model of asthma in vivo)试验7(Assay7)
在第1与11天的时候，Dunkin-Hartley品系的天竺鼠被卵蛋白素使过敏，是用二次AI(OH)3胶体(1.65mg)的卵蛋白素(20μg)腹腔内注射。在第25天，化合物2以口服方式给药7天(30毫克/公斤/天)。在第31天，最后一次给予化合物2后的2小时，每只天竺鼠以氨基甲酸酯(1750mg/kg，i.p.)麻醉，并人工地经由气管插管换气，该插管连接至Fleisch呼吸流量计(Fleischpneumotachograph，size00)，以及不同的压力转换机(pressure transducer；±2cm H2O；PT5，Grass Astro-Med Inc.，USA)。总肺阻力(total pulmonaryresistance，RL)被在线计算，整合流速(flow)、频率(tidal volume)与经肺压力(transpulmonary pressure)。肺阻力于以卵蛋白素(300μg/ml，i.v.)刺激前被记录大约5分钟，在以卵蛋白素刺激后在记录大约15分钟，并使用计算机数据撷取系统(Po-ne-Mah，USA)实时进行记录。
在媒介控制组，肺阻力在接触卵蛋白素(300μg/kg，i.v.)后增加228±57％。口服化合物2的组中，接触卵蛋白素后肺阻力增加了132±15％，其显著地低于媒介控制组。
实施例68
化合物2与32对于卵蛋白素敏感之小鼠的影响，活体慢性气喘模式(Effect ofcompounds 2 and 32 on ovalbumin-sensitised mice，a chronic model of asthmainvivo)
试验8(Assay 8)
小鼠(BALB/c from Harlan-Olac)被卵蛋白素使过敏，是在第1与14天用二次卵蛋白素(10μg)与明矾(alum，200μl)腹腔内注射，接着在第19至23天每天20分钟暴露于卵蛋白素气溶胶(ovalbumin aerosol，5％)，之后在第24至55天，每周三次每次20分钟，暴露于卵蛋白素气溶胶(5％)。在第35天，化合物2(3毫克/公斤/天)、化合物32(30毫克/公斤/天)、布地奈德(budesonide，1毫克/公斤/天)以及孟鲁司特(montelukast，10毫克/公斤/天)被以口服灌食的方式给药20天。在第54天，小鼠被置于BUXCO四室(BUXCO four chamber)，全身体积变化扫瞄(plethysmographs)与呼吸相关压力变化(breathing-associated pressure changes)被记录，，其将用于计算penH值(enhanced pause)，一种呼吸道阻力的量测方法，对应于乙酰甲胆碱之刺激。
接着乙酰甲胆碱刺激(50毫克/公斤)后，卵蛋白素敏感小鼠相较于控制组的小鼠，其penH值上升(表12，与伴随的图示(图1))。化合物2(3毫克/公斤/天)与化合物32(30毫克/公斤/天)降低乙酰甲胆碱引起的penH值增加(表12、第1图)。相反地，布地奈德(1毫克/公斤/天)与孟鲁司特(10毫克/公斤/天)并未降低乙酰甲胆碱引起的penH值增加(表12、图1)。
在第55天，小鼠被杀死并收集支气管肺泡灌洗液(brochoalveolar lavage，BAL)，细胞离心机(cytospins)准备来测量嗜酸性白血球渗透(eosinophilinfiltration)。此外，BAL液的介白素-4(IL-4)与介白素-13(IL-13)浓度被测量。更进一步，肺部样本被采取，由组织病理学者检验，使用分级系统评分，以描述肺部组织重塑的程度。化合物2、化合物32、布地奈德与孟鲁司特降低嗜酸性白血球渗透进入肺部、以及BAL中IL-13的浓度。此外，化合物32、布地奈德与孟鲁司特降低BAL中IL-4的浓度。另外，合物2、化合物32、布地奈德与孟鲁司特降低肺部组织重塑的量(表12)。
表12、化合物2、化合物32、布地奈德与孟鲁司特对于penH值、嗜酸性白血球渗透、IL-4浓度、IL-3浓度以及肺部组织重塑在卵蛋白素敏感小鼠之影响
Figure A200780025537D01481
以上是广泛的描述本发明，并无限制。改变与修正对熟悉本领域普通技术人员而言是很容易与明显地，其亦包括于本申请案与后续专利之范围内。

Claims (37)

1.一种化合物，如化学通式I所示：
Figure A200780025537C00021
其中：
R1与R2各自独立地选自于氢、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的-CO-(C1-10烷基)、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的-CO-(C3-10环烷基)、选择性取代的C2-10烯基、选择性取代的-CO-(C2-10烯基)、选择性取代的芳香基、以及选择性取代的-CO-芳香基、或R1与R2共同为选择性取代的饱和或不饱和的C1-10亚烷基团、或选择性取代的饱和或不饱和的C3-10环亚烷基团、或R1与R2有共同接触之碳原子代表选择性取代的饱和或不饱和有机环，包含3、4、5、6、7或8环的碳原子，以及选择性择自氧、氮、及硫的1、2、或3环的杂原子；
R3可与R1及R2之中的任一个相同或不同，所述R3选择自选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的C2-10烯基、以及选择性取代的芳香基；
R4、R5以及R6各自独立地择自氢、选择性取代的C1-10烷基、OH、选择性取代的C1-10烷氧基、卤素、选择性取代的芳氧基、选择性取代的(C1-10烷基)-S(O)n-，其中n为0、1或2，选择性取代的芳香基-S(O)n-，其中，n为0、1或2，或R4以及R5共同代表选择性取代的饱和或不饱和的1、2、3、4、5、6或7个碳原子有机链，以及链长至少为3个原子、选择性地择自1、2、或3链之氧、氮及硫之杂原子；
当所述R1与R2都是氢原子时，作为R3的任何选择性取代的C1-10烷基、或选择性取代的C2-10烯基必须在由R3接触的羰基端(或其异构体)计算的一或多个α与β位置有分支点；
或所述化合物的生理学上可接受之盐类、复合体、或前驱药物；
供使用作为药物、或者被作为药物使用、被提出且包装作为药物、供食品或饮料使用(例如，机能性食品或饮料)、被在食品或饮料里使用、供使用作为食品补充物或饮料补充物、被使用为食品补充物或饮料补充物、被提出并且包装作为食品补充物或饮料补充物、或作为在治疗人或者非人的动物过程中的任何其他使用的组合物。
2.如权利要求1所述之化合物，其中该药物、食品、饮料、食品补充物、饮料补充物或其他组合物，可使用于或被用于治疗或预防过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛。
3.如权利要求1或2所述之化合物，其中该药物、食品、饮料、食品补充物、饮料补充物、或其他组合物，可使用于或被使用于治疗或预防一或多种气喘、咳嗽、搔痒、食品不耐症、牛皮癣、喉头炎、大肠急躁症、耳鸣、梅尼埃氏症、压力引起的溃疡或阿斯匹林引起的溃疡、原发性经痛、早产、早产收缩、腹泻、胃肠抽筋、大肠憩室症、食道弛缓不能症、先天性巨大结肠症、胃食管反流性疾病、萎缩性肌强直、胆石症、便秘、腹部手术后胃瘫综合症、麻痹性肠塞、术后肠塞、糖尿病性胃轻瘫、肠轻瘫、小肠假性阻塞、末稍动脉血管疾病、雷诺氏综合症、以及冠状动脉痉挛、咽喉炎、末稍动脉血管疾病、高血压、低血压、血管轻瘫及其他血管疾病、膀胱疾病、恶心、过敏性鼻炎、过敏性皮肤炎、发炎、发炎性肠病、回肠炎、胰脏炎、胆囊炎、非过敏性鼻炎、食道炎、骨关节炎、风湿性关节炎、汉汀顿病、脑部缺血、急性发炎性疼痛、神经性疼痛、内脏性疼痛、牙痛以及头痛、或下列一或多种：维持正常肠道功能、作为肠道的镇静剂、用于维持正常呼吸、用于减缓晕动病与晕眩、用于舒缓喉咙痛与咳嗽、用于减轻恶心与呕吐、作为维持正常消化的辅助、用于舒缓胃不舒服、用于温暖手脚、用于协助月经周期正常、用于维持正常血压、用于使肠道活动正常、用于维持健康的免疫系统、用于协助从感冒与流行性感冒康复、作为解充血药、用于平缓头痛、用于减轻肌肉酸痛、用于减缓轻微疼痛与痛苦、用于提供减轻牙痛、用于提供口腔溃疡的减缓、用于维持健康的关节、用于帮助限制肥胖发生、以及作为减重的辅助。
4.如权利要求1至3中任意一项所述之化合物，不包括2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸及其苯甲基酯。
5.如权利要求1至4中任意一项所述之化合物，其中互相独立地：
R1是择自于氢以及选择性取代的C1-10烷基；
R2是择自于氢以及选择性取代的C1-10烷基；
R3是择自于选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基、以及选择性取代的芳香基；
R4是羟基或选择性取代的C1-4烷氧基；
R5是羟基或选择性取代的C1-4烷氧基；以及
R6是氢。
6.如权利要求1至5中任意一项所述之化合物，其中互相独立地：
R1是选自于氢、未取代的C1-6烷基、以及苯基取代的C1-6烷基；
R2是选自于氢、未取代的C1-6烷基、以及苯基取代的C1-6烷基；
R3是选自于未取代的C1-6烷基、(C3-6环烷基)-取代的C1-6烷基、未取代的C3-6环烷基、未取代的苯基、单或多苯基取代的苯基、(C1-6烷基、)-取代的苯基、(C1-6烷氧基)-取代的苯基、单或多卤素取代的苯基，其中多卤素取代物可为相同或不同，羟基取代的苯基、(C1-6烷氧基)(羟基)-二取代的苯基、(C1-6烷氧基)羰基取代的苯基以及未取代的萘基；
R4是未取代的甲氧基；
R5是羟基；以及
R6是氢。
7.如权利要求第1、2、3、4、5与6项之任一项所述之化合物，是一化合物，选自如说明书中所定义之化合物1至32以及化合物69至89。
8.一种如权利要求第1、2、3、4、5、6与7项之任一项所定义之化学通式I之化合物或其生理学可接受之盐类、复合体、或前躯药物，于治疗或预防疾病、或用于治疗或预防疾病之药剂之制备之用途，该疾病为过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛，例如但不限于，一或多种气喘、咳嗽、搔痒、食品不耐症、牛皮癣、喉头炎、大肠急躁症、耳鸣、梅尼埃氏症、压力引起的溃疡或阿斯匹林引起的溃疡、原发性经痛、早产、早产收缩、腹泻、胃肠抽筋、大肠憩室症、食道弛缓不能症、先天性巨大结肠症、胃食管反流性疾病、萎缩性肌强直、胆石症、便秘、腹部手术后胃瘫综合症、麻痹性肠塞、术后肠塞、糖尿病性胃轻瘫、肠轻瘫、小肠假性阻塞、末稍动脉血管疾病、雷诺氏综合症与冠状动脉痉挛、咽喉炎、末稍动脉血管疾病、高血压、低血压、血管轻瘫及其他血管疾病、膀胱疾病、恶心、过敏性鼻炎、过敏性皮肤炎、发炎、发炎性肠病、回肠炎、胰脏炎、胆囊炎、非过敏性鼻炎、食道炎、骨关节炎、风湿性关节炎、汉汀顿病、脑部缺血、急性发炎性疼痛、神经性疼痛、内脏性疼痛、牙痛与头痛，或下列之一或多种：维持正常肠道功能，例如用于肠道的镇静剂，用于维持正常呼吸、用于减缓晕动病与晕眩、用于舒缓喉咙痛与咳嗽、用于减轻恶心与呕吐、作为维持正常消化的辅助、用于舒缓胃不舒服、用于温暖手脚、用于协助月经周期正常、用于维持正常血压、用于使肠道活动正常、用于维持健康的免疫系统、用于协助从感冒与流行性感冒康复、作为解充血药、用于平缓头痛、用于减轻肌肉酸痛、用于减缓轻微疼痛与痛苦、用于提供减轻牙痛、用于提供口腔溃疡的减缓、用于维持健康的关节、用于帮助限制肥胖发生、以及作为减重的辅助。
9.一种治疗或预防有需要的人类或非人类患者之过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛之方法，该方法包括对患者施用有效剂量之如权利要求第1、2、3、4、5、6及7项之任一项所定义之化学通式I之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物。
10.如权利要求9所述之方法，进一步包括患者的预先检查，查验过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛，及/或患者有过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛存在的诊断。
11.如权利要求9或10所述之方法，是非医疗性的实施。
12.一种组合物，包括如权利要求第1、2、3、4、5、6及7中的任意一项所定义之化学式1之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体、或前驱药物、及其生理学上可接受之载体。
13.权利要求12所述之组合物，所述组合物是适合使用于人类或非人类患者之过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛之治疗或预防，以及当以适当剂量对患者施用时，基于其目的化学式1之化合物或其生理学可接受之盐类、复合体或前驱药物是足够含量。
14.如权利要求12或13所述之组合物，是医药组合物(药物)。
15.如权利要求12或13所述之组合物，是食品、食品补充物、饮料、饮料补充物或其他非药理学组合物，包括但不限于，功能性食品或饮料。
16.如权利要求12至15中任一项所述之组合物，其中化学通式I之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物，是与一或多种额外的化学通式I之组合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物一同存在，或与一或多种具有对抗过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛或对抗此类药剂之副作用之活性之额外药剂。
17.一种制备如权利要求12至16中任一项所定义的组合物的方法，该方法包括将化学通式I之该化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物以及其生理学上可接受之载体加入混合物。
18.如权利要求17所述之方法，进一步包括依指示包装该组合物以用于治疗或预防在人类或非人类患者之过敏症、平滑肌疾病、抽筋情形、过敏情形、发炎情形及/或疼痛，该指示包括剂量讯息、关于适当施用路径与方式之讯息、以及与该预定用途有关之安全讯息。
19.一种化合物，如化学通式Ia所示：
其中：
R1与R2是各自独立地择自于氢、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的-CO-(C1-10烷基)、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的-CO-(C3-10环烷基)、选择性取代的C2-10烯基、选择性取代的-CO-(C2-10烯基)、选择性取代的芳香基、以及选择性取代的-CO-芳香基，或R1与R2共同代表选择性取代的饱和或不饱和的C1-10亚烷基团、或选择性取代的饱和或不饱和C3-10环亚烷基团，或R1与R2有共同接触之碳原子代表选择性取代的饱和或不饱和有机环，包含3、4、5、6、7或8环的碳原子，以及选择性择自氧、氮、及硫的1、2、或3环杂原子；
R3，与R1以及R2之中的任一个相同或不同，其是择自选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的C2-10烯基、以及选择性取代的芳香基；
R4、R5以及R6是各自独立地择自氢、选择性取代的C1-10烷基、OH、选择性取代的C1-10烷氧基、卤素、选择性取代的芳氧基、选择性取代的(C1-10烷基)-S(O)n-，其中n为0、1或2，选择性取代的芳香基-S(O)n-，其中，n为0、1或2，或R4以及R5共同代表选择性取代的饱和或不饱和之1、2、3、4、5、6或7个碳原子的有机链，以及链长至少为3个原子的选择性地选自氧、氮及硫的杂原子的1、2、或3链；
当R1和R2都为氢原子时，则：
(i)任何R3之选择性取代的C1-10烷基、或选择性取代的C2-10烯基必须在R3接触的羰基(或其异构体)计算之一或多个α与β位置有分支点；
(ii)当额外的R3为未取代的苯基且R6是氢时，则(a)当R5为氢时，R4不能为选自4-乙烯基或2-氯基之基团，(b)当R4为4-羟基时，R5不能为3-甲氧基或3-乙氧基；以及(c)R4与R5两者不能都为氢；以及
(iii)当额外的R4为4-甲氧基且R6为氢时，则(a)当R5为3-甲氧基时，R3不能为2-羟基-3，6-二甲氧苯基，以及(b)当R5为氢时，R3不能为2-羟苯基(2-hydroxyphenyl)或4-羟苯基；
以及，当R2、R5和R6都是氢时，R3为甲基且R4为4-甲氧基，则R1不能为-CO-CH＝CH(C6H4)OMe，其中-(C6H4)OMe是代表4-甲氧苯基团；
或所述化合物的生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物；
但不包括2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸苯甲基酯；
2-[4-[3-氧代-5-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-戊烷基]-苯氧基]-安息香酸；
1-(2-羟基-3-甲氧苯基)-5-苯基戊烷基-1，3-二酮；
1-(2-羟苯基-3-甲氧苯基)-5-苯基戊烷基-1，3-二酮；
3-乙酰基-4-(4-硝基-苯甲酰基)-7-苯基-庚烷-2，5-二酮；
1，9-二苯基-4-(3-苯基丙基)-3，5-壬二酮；
1，5-二苯基-2-苯甲基-1，3-戊二酮；
7-甲基-4-(1-甲基-3-苯基丙基)-1，9-二苯基-3，5-壬二酮；
以及1，7，9-三苯基-4-(1，3-二苯基丙基)-3，5--壬二酮。
20.如权利要求19所述之化合物，其中各自独立地，
R1择自于氢与选择性取代的C1-10烷基；
R2择自于氢与选择性取代的C1-10烷基；
R3择自于选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基以及选择性取代的芳香基；
R4为羟基或选择性取代的C1-4烷氧基；
R5为羟基或选择性取代的C1-4烷氧基；以及R6为氢。
21.如权利要求19或20所述之化合物，其中各自独立地：
R1择自于氢、未取代的C1-6烷基、以及苯基取代的C1-6烷基；
R2择自于氢、未取代的C1-6烷基、以及苯基取代的C1-6烷基；
R3择自于未取代的C1-6烷基、(C3-6环烷基)-取代的C1-6烷基、未取代的C3-6环烷基、未取代的苯基、单或多苯基取代的苯基、(C1-6烷基)-取代的苯基、(C1-6烷氧基)-取代的苯基、一或多卤素取代的苯基，其多卤素取代物可相同或不同、羟基取代的苯基、(C1-6烷氧基)(羟基)-双取代的苯基、(C1-6烷氧基)-羰基取代的苯基以及未取代的萘基；
R4为未取代的甲氧基；
R5为羟基；以及
R6为氢。
22.一种如权利要求19至21中任一项所述之化合物，是选自如发明说明所定义之化合物1至32以及70至88之化合物。
23.一种制备如之前权利要求中任一项所定义之化学通式I之化合物、或其盐类、复合体或生理学上可接受之前驱药物之方法，该方法包括浓缩化学通式III之化合物与化学通式IV之化合物：
Figure A200780025537C00101
其中R1至R6是如前述权利要求之化学通式I所定义，可选择地在螯合剂存在时，有利于化学通式IV之末端甲基碳原子之该二个羰基(或其他异构体)之间的碳原子去活性化，于导致之双键还原后获得化学通式I之化合物。
24.一种制备如之前权利要求中任一项所定义之化学通式I之化合物、或其盐类、复合体或生理学上可接受之前驱药物之方法，该方法包括选择性地还原化学通式II之化合物中标示为*的脂肪碳-碳双键：
Figure A200780025537C00102
其中R1至R6是如前述权利要求中的化学通式I所定义，或其盐类、复合体，以获得化学通式I之化合物。
25.如权利要求23或24所述之方法，其中该化学通式I之化合物择自如发明说明书定义之化合物1至32以及69至89之化合物或其盐类或复合体。
26.一种化合物，如化学通式IIa所示：
Figure A200780025537C00111
或其盐类、复合体或保护型；
其中：
R1与R2各自独立地择自于氢、选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的-CO-(C1-10烷基)、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的-CO-(C3-10环烷基)、选择性取代的C2-10烯基、选择性取代的-CO-(C2-10烯基)、选择性取代的芳香基、以及选择性取代的-CO-芳香基，或R1与R2共同代表选择性取代的饱和或不饱和的C1-10亚烷基团、或选择性取代的饱和或不饱和有机环，包含3、4、5、6、7或8环的碳原子，以及选择性择自于氧、氮、及硫的1、2、或3环的杂原子；
R3，其可与R1以及R2之中的任一个相同或不同，是择自于选择性取代的C1-10烷基、选择性取代的C3-10环烷基、选择性取代的C2-10烯基、以及选择性取代的芳香基；
以及，当R1和R2都是氢原子时，则(a)任何R3之选择性取代的C1-10烷基、或选择性取代的C2-10烯基必须在R3接触的羰基(或其异构体)计算之一或多个α与β位置有分支点；以及(b)R3不可为未取代的苯基。
27.如权利要求26所述之化合物，择自如发明说明书定义之化合物33至67以及90至104之化合物、或盐类、复合体或保护型。
28.一种制备如权利要求1、7、26或27所定义之化学通式I或II之化合物或其盐类或复合体之方法，其中R1与R2之一或二者为烷基以及其他R1与R2，若非烷基，是氢原子，该方法包括烷基化，化学通式I或II之对应化合物或其盐类，其中R1与R2均为氢原子，藉由起初于适当溶剂存在下使用碱基与保护基以保护任何该化合物之酚基，以及其后在碱基存在下使烷化剂与待处理化合物反应，以获得烷基化之化合物。
29.如权利要求28所述之方法，其中R1与R2之一为烷基，R1与R2中另一个是氢原子。
30.如权利要求28或29所述之方法，其中氢化钠与三甲基氯硅烷在适当之溶剂存在下是用于保护酚基。
31.如权利要求28、29或30所述之方法，其中烷基碘化物于碳酸钾存在下是作为该烷化剂。
32.一种制备如权利要求1、7、26或27所定义之化学通式I或II之化合物或其盐类或复合体之方法，其中R1和R2都是氢原子，或者R1与R2之一是烷基或烯基(标示为AIk)以及R1与R2之另一者为氢原子，该方法包括(1)先制备具有化学式HO.OCR3之羧酸之咪唑衍生物，其中R3与化学通式I与II化合物之定义相同，随后与该咪唑衍生物与具有化学式V之酮类反应：
Figure A200780025537C00121
于适当溶剂中之碱基存在下，以获得预期之化合物。
33.一种于人体或其他活体外或活体内之组织获得至少一种、较佳为至少二种、更较佳为至少三种、以及最较佳为全体下列生物活性：TRPV1受体之调节、平滑肌节奏之调节、组织重塑之抑制、以及消炎反应之活性之方法，该方法包括使有效剂量之如权利要求1或7所定义之化合物或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物与该组织于活体内或活体外接触。
34.一种如权利要求1所定义之化学通式I之化合物之生理学上不可接受之盐类或复合体。
35.一种如权利要求19至22之任一项所定义之化学通式Ia之化合物之保护型。
36.一种如权利要求19至22之任一项所定义之化学通式Ia之化合物之生理学上不可接受之盐类或复合体，或其保护型。
37.如权利要求34、35或36所定义之盐类、复合体或保护型做为制备化学通式I之化合物、或其生理学上可接受之盐类、复合体或前驱药物之中间体之用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894241A (zh) * 2022-10-17 2023-04-04 深圳凯联健康生物科技有限公司 咖啡活性酚、组合物及其在制备具有促进肠蠕动作用和/或缓解便秘作用的产品中的应用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
EP2247578B1 (en) 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
CN102348668B (zh) * 2009-01-12 2014-11-19 培力有限公司 化合物及其用于治疗炎症和调节免疫应答的用途
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
SG194045A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
KR101369882B1 (ko) * 2012-01-17 2014-03-26 한국화학연구원 （4-하이드록시-3-메톡시페닐）부테논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US8754084B2 (en) 2012-03-27 2014-06-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Therapeutic methods and agents for treating myotonic dystrophy
WO2014087331A2 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurologic diseases
US10266520B2 (en) 2014-08-08 2019-04-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy
WO2018005732A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 The General Hospital Corporation Half-curcuminoids as amyloid-beta pet imaging agents
US11242326B2 (en) 2017-08-25 2022-02-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Multivalent ligand for myotonic dystrophy

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1133385B (de) * 1960-04-14 1962-07-19 Zyma Blaes A G Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrazyl-pyrazolderivaten
US4649157A (en) * 1986-03-28 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1,3-dioxoalkenyl compounds
US4810716A (en) * 1986-04-11 1989-03-07 Warner-Lambert Company Diarylalkanoids having activity as lipoxygenase inhibitors
DE68915750T2 (de) 1988-03-02 1994-11-10 Terumo Corp Kathecholverbindungen, verfahren zur herstellung und arzneimittelzubereitung, die diese enthält.
ZA941088B (en) * 1993-02-19 1995-09-27 Symphar Sa Substituted ketophosphonates the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3376016B2 (ja) * 1993-05-31 2003-02-10 塩野義製薬株式会社 カルバペネムの合成中間体の製造方法
US6518315B1 (en) * 1997-10-21 2003-02-11 The University Of Sydney Medicinal uses of phenylaikanols and derivatives
JP2003306438A (ja) * 2002-02-18 2003-10-28 Shiseido Co Ltd ケモカイン発現阻害剤
BR0313371A (pt) * 2002-08-02 2005-07-05 Argenta Discovery Ltd Composto, uso de um composto e método de tratamento de doença
JP4691988B2 (ja) 2002-10-03 2011-06-01 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体拮抗剤
WO2004037793A1 (ja) * 2002-10-24 2004-05-06 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するピラゾール−４−アルカン酸誘導体
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894241A (zh) * 2022-10-17 2023-04-04 深圳凯联健康生物科技有限公司 咖啡活性酚、组合物及其在制备具有促进肠蠕动作用和/或缓解便秘作用的产品中的应用
CN115894241B (zh) * 2022-10-17 2024-08-06 深圳凯联健康生物科技有限公司 咖啡活性酚、组合物及其在制备具有促进肠蠕动作用和/或缓解便秘作用的产品中的应用

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