PT101038B - Derivados de indano e indeno, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas e seu uso como antagonistas do receptor de endotelina - Google Patents

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Description

DSP-4 —MOOR£rSES&i'.r--«w_--
74 515 P50042-2 MEMÓRIA DESCRITIVA Z' 7 - *2*^'
CAMPO DO INVENTO
presente invento refere-se a novos derivados de indano e indeno, composições farmacêuticas contendo estes compostos e ao seu uso como antagonistas do receptor de endotelina.
ANTECEDENTES
A endotelina (ET) é um pêptido vasoconstritor altamente potente sintetizado e libertado pelo endotélio vascular. A endotelina existe como três isoformas, ET-1, ET-2 e ET-3. Destes, verificou-se que apenas o ET-1 e o ET-3 são expressos em sistemas mamíferos. [A menos que estabelecido em contrário, endotelina significará qualquer uma ou todas as isoformas da endotelina]. A endotelina possui efeitos profundos sobre o sistema cardiovascular, e em particular, sobre a circulação coronária, renal e cerebral. A libertação elevada ou anormal de endotelina está associada com a contracção do músculo liso, a qual está envolvida na patogénese da patolofisiologia cardiovascular, cerebrovascular, respiratória e renal. Foram registados níveis elevados de endotelina no plasma de pacientes com hipertensão essencial, enfarte do miocárdio agudo, hemorragia subaracnóide, aterosclerose, e pacientes com urémia submetidos a diálise.
In vivo, a endotelina possui efeitos pronunciados sobre a pressão sanguínea e o rendimento cardíaco. Uma injecção intravenosa em bólus de ET (0,1 a 3 nmol/kg) em ratazanas provoca uma resposta depressora transiente, relacionada com a dose, (com duração de 0,5 a 2 minutos) seguida por um aumento prolongado, dependente da dose, na pressão sanguínea arterial, a qual pode permanecer elevada durante 2 a 3 horas após a dosagem. Doses acima de 3 nmol/kg numa ratazana provam frequentemente ser fatais.
A endotelina parece produzir um efeito preferencial no
-274 515
Ρ50042-2 leito vascular renal. Produz uma diminuição marcada, de longa duração, no fluxo sanguíneo renal, acompanhada por uma diminuição significativa no GFR, volume de urina, sódio urinário e excreção de potássio. A endotelina produz um efeito antinatriurético prolongado, apesar de elevações significativas no péptido natriurético atrial. A endotelina estimula também a actividade da renina no plasma. Estas verificações sugerem que a ET está envolvida na regulação da função renal e que está envolvida numa variedade de desordens renais incluindo insuficiência renal aguda, nefrotoxicidade da ciclosporina e insuficiência renal crónica.
Estudos mostraram que, in vivo, a vasculatura cerebral é altamente sensível a ambos os efeitos vasodilatador e vasoconstrictor da endotelina. Assim, a ET pode ser um mediador importante do vasoespasmo cerebral, uma consequência frequente e muitas vezes fatal da hemorragia subaracnóide.
A ET exibe também efeitos directos no sistema nervoso central tais como apneia grave e lesões isquémicas o que sugere que a ET pode contribuir para o desenvolvimento de enfartes cerebrais e morte neuronal.
A ET foi também implicada na isquemia do miocárdio (Nichols et al., Br. J. Pharm. 99: 597-601, 1989 e Clozel e Clozel, Circ. Res., 65: 1193-1200, 1989), no vasoespasmo coronário (Fukuda et al., Eur. J. Pharm., 165: 301-304, 1989 e Lúscher, Circ. 83: 701, 1991) insuficiência cardíaca, proliferação de células do músculo liso vascular, (Takagi, Biochem. & Biophvs. Res. Commun., 168: 537-543, 1990, Bobek et al., Am. J. Phvsiol. 258: 408-C415, 1990) e aterosclerose, (Nakaki et al. , Biochem. & Biophvs. Res. Commun., 158: 880-881, 1989, e Lerman et al., New Enq. J. of Med. 325: 997-1001, 1991). Foram mostrados níveis aumentados de endotelina após angioplastia de balão coronário (Kadel et al., Na 2491 Circ. 82: 627, 1990).
Adicionalmente, verificou-se que a endotelina é um potente constritor dos tecidos das vias aéreas de mamíferos isolados
-374 515
Ρ50042-2 incluindo brônquios humanos (Uchida et al., Eur. J. of Pharm. 154: 227—228, 1988, LaGente, Clin. Exp. Allerqy, 20: 343-348, 1990; e Springall et al., Lancet. 337: 697-701, 1991).
A endotelina tem sido associada com a indução de danos hemorrágicos e necróticos na mucosa gástrica (Whittle et al., Br. J. Pharm.. 95: 1011-1013, 1988); fenómeno de Raynaud, Cinniniello et al., Lancet, 337: 114-115, 1991); Enxaqueca (Edmeads, Headache, Feb. 1991 p. 127); Sepsia (Weitzberq et al., Circ. Shock, 33: 222-227, 1991; Pittet et al., Ann. Surq., 213: 262-264, 1991), Insuficiência renal ou hipertensão induzidas por ciclosporina (Eur. J. Pharmacol., 180: 191-192, 1990, Kidnev Int, 37: 1487-1491, 1990) e choque de endotoxina e outras doenças induzidas pela endotoxina (Biochem., Biophvs. Res. Commun., 161: 1220-1227, 1989, Acta Phvsiol. Scand., 137: 317-318, 1989).
Assim, os antagonistas do receptor de endotelina devem oferecer uma abordagem única em relação à farmacoterapia da hipertensão, insuficiência renal, doenças cerebrovasculares, isquemia do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca, asma, aterosclerose, fenómeno de Raynaud, úlceras, sepsia, enxaqueca, glaucoma, choque de endotoxina, insuficiência de orgãos múltiplos induzida por endotoxina ou coagulação intravascular disseminada, insuficiência renal induzida por ciclosporina e como um adjunto na angioplastia e na prevenção da restenose.
SUMÁRIO DO INVENTO
Este invento compreende derivados de indano e indeno representados pela fórmula (I) e composições farmacêuticas contendo estes compostos, e o seu uso como antagonistas do receptor de endotelina, os quais são úteis no tratamento de uma variedade de doenças cardiovasculares e renais incluindo, mas não limitadas a: hipertensão, insuficiência renal aguda e crónica, nefrotoxicidade induzida por ciclosporina, ataque, vasoespasmo cerebrovascular, isquemia do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca e aterosclerose.
515
Ρ50042-2
-4Este invento constitui ainda um processo para a antagonização de receptores de endotelina num animal, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração a um animal dela necessitado, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Os compostos deste estrutural (I):
invento são representados pela fórmula
(I)
na qual:
R1
-X(CH2)nAr ou R,
XX -1- (CH2)m yx r/ ’
-X(CH2)nRg ou (c.) r5 R2 hidrogénio, Ar ou (c);
pl
-X(CH2)nR8 P2
-x(CH2)nR8, ou
-XR9Y;
do outro, hidrogénio, — 8, S(O)qRn, N(Rg)2, Br, F, I, Cl, CF3, -XR9-Y ou -X(CH2)nR8 na qual os grupos
R5 são, independentemente um alcoxi-C r3 Rll/ OH,
NHCORg, “Ri:lCO2R7, metileno de -X(CH2)nR8 podem não estar substituídos ou estar substituídos por um ou mais grupos -(CH2)nAr;
-574 515
Ρ50042-2
R4 é hidrogénio, Rllz OH, alcoxi-C1_5, S(O)qRllz N(Rg)2, -X(R-^j), Br, F, I, Cl, ou NHCORg na qual o alcoxi-C^_g pode não estar substituído ou estar substituído por OH, metoxi ou halogéneo;
Rg é, independentemente, hidrogénio ou alquilo-Cj^;
R7 é, independentemente, hidrogénio, alquilo-C^g ou (CH2)nAr;
Rg é hidrogénio, CO2R7, PO3H2, P(O)(OH)R7, CN,C(O)N(R6)2, tetrazolo ou ORg,·
Rg é alquilo- cl-10' alcenilo-C2_iQ ou fenilo, podendo todos eles estar não substituídos ou substituídos por um ou mais de OH, N(Rg)2, COOH, halogéneo ou X-alquilo-C1_5;
R10 é r3 ou r4; R11 ® alquilo-Cx_g, alcenilo-C2_g ou alcinilo-C2_g, podendo todos eles estar não substituídos ou substituídos por um ou mais de OH, CH2OH, N(R6)2 ou halogéneo;
X é (CH2)n, 0, NRg ou S(0)q;
Y é CH3 ou X(CH2)nAr;
Ar é (a)
Rs
naftilo, indolilo, piridilo ou tienilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo,
515
Ρ50042-2 tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, ou pirimidilo; podendo todos eles estar não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos R3 ou R4;
A é C=0, ou [C(R6)2]m;
B é -CH2~ ou -0-;
e Z2 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-C1_8, alcenilo-C2_8, alcinilo-C2_8, OH, alcoxi-C1_8, S(0)qalquilo-C1_8, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCORg, -X(CH2)nR8, fenilo, benzilo ou cicloalquilo-C3_g nos quais o alquilo-Ci_8, o alcenilo-C2_8 ou o alcinilo-C2_8 podem estar opcionalmente substituídos por COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2 ou halogéneo; ou Z^ e Z2 podem ser, em conjunto, -O-A-O- sobre carbonos contíguos;
Z3 e Z·^ ou XRç^Y;
q é zero, um ou dois;
n é um inteiro entre 0 e seis;
m é 1, 2 ou 3;
e a linha ponteada indica a presença opcional de uma ligação dupla; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; desde que • R2 não seja hidrogénio quando X é S(O)g;
• quando a ligação dupla opcional está presente haja apenas um R10 e não haja P-j_;
o composto de fórmula I não seja o ácido (1RS)-1,3-difenilindeno-2-carboxílico; o ácido (cis, cis)-(lRS,
-73SR)-l,3-difenilindano-2-carboxílico; o ácido (1RSJ-3-[3-metil-l-fenil-(lH)-ind-2-en-l-il]propiónico; ou o ácido (1RS)-2-[1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-il]etanóico.
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Estão também incluídos no invento complexos de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Todos os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo e alcoxi podem ser de cadeia linear ou ramificada. 0 termo halogéneo” é utilizado para significar iodo, fluoro, cloro ou bromo. Os grupos alquilo podem estar substituídos por um ou mais halogéneos até à per-halogenação.
Os compostos do presente invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma racémica e opticamente activa. Todos estes compostos e diastereoisómeros estão contemplados dentro do âmbito do presente invento.
Os compostos preferidos são aqueles em que R^ é -X(CH2)nAr, (Ar é (a) ou (b)), di-hidrobenzofuranilo, benzodioxanilo, ciclo-hexilo ou alquilo-Cj^; R2 é (a), (b), alquilo-Cj-4, indolilo ou hidrogénio; R3 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio, OH, alcoxi-C1_5, halogéneo, -0-alquil-C1_4-fenilo, R11CO2R7, alquilo-C·]^, N(R6)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nR8, -XRg, piridilo, fenilo ou S(0)palquilo-C1_5; R4 é hidrogénio, OH, alcoxi-C-L-g, halogéneo, alquilo-C1_4, N(R6)2, NH(CO)CH3, ou S(0)palquilo-C1_5; Ζχ, Z2 e Z3 são, independentemente uns dos outros, XRgY, benzilo, hidrogénio, OH, alcoxi-C1_5, -N(R6)2, StO^alquilo-C^g, NHCORg, X(CH2)nR8 ou halogéneo, ou e Z2 podem ser, em conjunto, -O-A-O- sobre carbonos contíguos; P^ e P2 são, independentemente um do outro, hidrogénio, CO2H ou tetrazolo; Ar é (a), (b), fenilo ou piridilo; X é (CH2)n ou oxigénio.
São mais preferidos os compostos em que R3 é hidrogénio,
-X(CH2)nR8 ou R11CO2R7; R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio, OH, alcoxi-C^-g, S-alquilo-C-^.g, F, Br,
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Ρ50042-2 alquilo-Cx_3 ou NH2; Z^ e Z3 são hidrogénio, e Z2 é hidrogénio, OH, alcoxi-Cj.g, halogéneo, X(CH2)nR8, NH2, benzilo ou ΝΗ(ΟΟ)ΟΗ2, ou Ζχ e Z2 podem ser, em conjunto, O-A-O.
Os mais preferidos são os compostos em que R^. ® uma porção de fórmula (b) e R2 é uma porção de fórmula (a) ou (b); A é CH2, B é -0-; não há ligação dupla opcional; R^ e XR2 estão na posição trans relativamente a Ρχ; Z2 é OH, alcoxi-C1_5, -OCH2CHCH2 ou hidrogénio, Z-l é hidrogénio; R3 é hidrogénio, X(CH2)gCO2H ou CH=CHCO2H, R4 é hidrogénio, fenilo substituído ou alcoxi-C1_2; e R5, R10 e P2 são hidrogénio.
São especialmente preferidos os compostos seguintes:
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2RS, 3SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2RS, 3SR)-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-l,3-bis(3,4-metilenodioxifenil)-5-hidroxiindano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-l-(2-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Sal bis-diciclo-hexilamina do ácido (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(l-carboxiet-2-iloxi)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-
5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-[(E)-2-carboxieten-l-il]-4-me-
-92·
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Ρ50042-2 toxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-(2-carboxiet-l-il)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(3-carboxifenil)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
os quais podem ser preparados por um processo que compreende:
a) fazer reagir um composto de fórmula (2) na qual X é alquilo-C-^.g
(2) com um benzaldeído ou aldeído substituídos de fórmula (3) na qual D é Ar ou (c), como definido para a fórmula I, num solvente adequado tal como benzeno, com um catalisador tal como
D-CHO (3)
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-10acetato de piperidínio, ao refluxo, para proporcionar um composto de fórmula (4)
(4)
A ciclização do composto (4) na presença de um ácido de Lewis adequado tal como tetracloreto de titânio ou cloreto de alumínio, ou alternativamente, quando é 3-OR (meta) (onde R é alquilo-C1_5 ou benzilo), ácido trifluoroacético, proporciona uma indanona de fórmula (5)
(5)
A desidrogenação com 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona num solvente apropriado ou alternativamente, a bromação com perbrometo de hidrobrometo de piridínio em diclorometano seguida por tratamento com 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, proporciona indenonas de fórmula (6).
(6)
-11b) Alternativamente, um composto de fórmula 6, na qual Zlz
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Z2 e Z3 são hidrogénio e
pode ser preparado por tratamento de ácido 2-bromobenzóico com dois equivalentes de n-butil-lítio num solvente tal como tetra-hidrofurano sob árgon a -78°C seguido por adição de um cloreto ácido de fórmula (7):
(7)
tratamento de compostos do tipo (8) com cloreto de tionilo ao refluxo dá um cloreto ácido que pode ser isolado por concentração sob pressão reduzida. Este cloreto ácido pode então ser tratado com malonato de dietilmagnésio num solvente tal como éter para dar um composto de fórmula (9):
-1274 515
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A reacção de um composto do tipo (9) ao refluxo com carbonato de sódio aquoso a 5% dá compostos de fórmula (10):
(10)
c) O Tratamento de uma indenona de fórmula (11):
CO2X (11) na qual Zlz Z2, Z3 e Rj^ são como definido para a fórmula I ou um grupo neles convertível, com um composto de organomagnésio de fórmula (12)
R2(CH2)nMgBr (12) na qual R2 é definido como para a fórmula I ou um grupo nele convertível, num solvente adequado a 0°C proporciona compostos de fórmula (13):
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-13(13)
A saponificação de compostos de fórmula (13) utilizando hidróxido de sódio em metanol aquoso seguida por redução com trietilsilano e eterato de trifluoreto de boro num solvente adequado tal como diclorometano a 0°C produz compostos racémicos de fórmula (14):
(14)
A adição conjugada de nucleófilos a um éster derivado da fórmula (14), seguida por saponificação produz compostos de fórmula (I) possuindo um R10 diferente de hidrogénio. A re-introdução de uma ligação dupla num éster derivado destes ácidos seguida por adição conjugada de outras espécies nucleófilas e subsequente saponificação produz compostos de fórmula (I) na qual nenhum substituinte R10 é hidrogénio.
A redução de compostos de fórmula (13) com trietilsilano e eterato de trifluoreto de boro num solvente adequado tal como diclorometano a 0eC seguida por hidrogenação com hidrogénio gasoso sob pressão a aproximadamente 413682 Pa (60 psi) na presença de um catalisador adequado tal como paládio a 10% sobre carvão vegetal produz compostos de fórmula (15):
(15)
-14ΊΑ 515
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Α alquilação ou acilação do éster-enolato derivado da fórmula (15) produz compostos em que P-l e P2 são como definido na fórmula (1).
Alternativamente, a hidrogenação de compostos de fórmula (13) com hidrogénio gasoso sob pressão a aproximadamente 413682 Pa (60 psi) na presença de um catalisador adequado tal como paládio a 10% sobre carvão vegetal num solvente adequado tal como acetato de etilo ou metanol contendo 1-5% de ácido acético produz compostos de fórmula (15). 0 tratamento destes compostos com uma base tal como hidróxido de sódio num solvente adequado tal como etanol aquoso proporciona compostos racémicos de fórmula (16):
z2—Π- 1 \iimmCO2H
/' Y
(^Η2)ηΡ2
(16) na qual Zlf Z2 e Z3 são hidrogénio; = R2; e n é 0. 0 tratamento de compostos de fórmula (13) com trietilsilano e eterato de trifluoreto de boro num solvente adequado tal como diclorometano a 0°C seguido por reacção com iodeto de samário II num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano e depois saponificação, proporciona compostos de fórmula (17):
(17)
Com a manipulação e protecção apropriadas de quaisquer funcionalidades químicas, consegue-se a síntese dos restantes compostos de fórmula (I) por processos análogos aos de cima e aos descritos na secção experimental.
-1574 515
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De modo a utilizar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de seres humanos e de outros mamíferos, este é normalmente formulado, de acordo com a prática farmacêutica normal, na forma de uma composição farmacêutica.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados de uma maneira convencional para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo oralmente, parentericamente, sub-lingualmente, transdermicamente, rectalmente, administração por via de inalação ou por via bucal.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente podem ser formulados na forma de xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação de xarope consistirá geralmente em uma suspensão ou solução do composto ou sal num transportador líquido, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, azeite, glicerina ou água, com um agente saborizante ou corante. Quando a composição está na forma de um comprimido, pode-se utilizar qualquer transportador farmacêutico rotineiramente usado para a preparação de formulações sólidas. Exemplos destes transportadores incluem estearato de magnésio, terra alba, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose. Quando a composição está na forma de uma cápsula, qualquer rotina de capsulação é adequada, por exemplo utilizando os transportadores anteriormente mencionados num revestimento de cápsula de gelatina dura. Quando a composição está na forma de uma cápsula de revestimento de gelatina mole, pode ser considerado qualquer transportador rotineiramente usado para a preparação de dispersões ou suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporados num revestimento de cápsula de gelatina mole.
As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num transportador estéril aquoso ou não aquoso, contendo opcionalmente um óleo parentericamente
-16As composições típicas para inalação estão na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que possa ser administrada na forma de um pó seco ou na forma de um aerossol utilizando um propulsor convencional tal como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano.
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Uma formulação de supositório típica compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja activo quando administrado desta maneira, com um agente de ligação e/ou lubrificante, por exemplo glicois poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras vegetais de baixo ponto de fusão ou gorduras ou seus análogos sintéticos.
As formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo convencional aquoso ou não aquoso, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta ou estão na forma de adesivos, emplastros ou membranas medicados.
Preferivelmente, a composição está na forma de unidades de dosagem, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose de aerossol medida, de modo a que o paciente possa administrar a si próprio uma dose única.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém adequadamente de 0,1 mg a 500 mg/kg, e preferivelmente de 1 mg a 100 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração parentérica contém adequadamente de 0,1 mg a 100 mg, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado na forma de ácido livre. Cada unidade de dosagem para administração intranasal contém adequadamente 1-400 mg e preferivelmente 10 a 200 mg por pessoa. Uma formulação tópica contém adequadamente 0,01 a 1,0% de um composto de fórmula (I).
regime de dosagem diário para administração oral é,
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Ρ50042-2 adequadamente de cerca de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado na forma de ácido livre. 0 regime de dosagem diário para administração parentérica é, adequadamente, de cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado na forma de ácido livre. O regime de dosagem diário para administração intranasal e inalação oral é, adequadamente, de cerca de 10 a cerca de 500 mg/pessoa. 0 ingrediente activo pode ser administrado entre 1 e 6 vezes por dia, o suficiente para exibir a actividade desejada.
Não se esperam efeitos toxicológicos inaceitáveis quando se administram os compostos do invento de acordo com o presente invento.
A actividade biológica dos compostos de fórmula (I) é demonstrada pelos testes seguintes:
I. Ensaio de ligação
A) Preparação da Membrana
Dissecaram-se rapidamente cerebelo ou córtex de rim de ratazana e congelaram-se imediatamente em azoto líquido ou utilizaram-se frescos. Homogeneizaram-se os tecidos, 1-2 g para o cerebelo ou 3-5 g para o córtex de rim, em 15 ml de tampão contendo Tris HC1 20 mM e EDTA 5 mM, pH 7,5 a 4°C utilizando um homogeneizador accionado por motor. Filtraram-se os homogeneizados através de gase de algodão e centrifugaram-se a 20 000 x g durante 10 minutos a 4°C. Removeu-se o sobrenadante e centrifugou-se a 40 000 x g durante 30 minutos a 4’C. Ressuspendeu-se a pelota resultante num pequeno volume de tampão contendo Tris 50 mM, MgCl2 10 mM, pH 7,5; distribuiu-se em alíquotas por pequenos frascos e congelou-se em azoto líquido. Diluiram-se as membranas para dar 1 e 5 mg de proteína para cada tubo para o cerebelo e para o córtex de rim no ensaio de ligação.
-18Lavaram-se artéria mesentérica e leito vascular colateral
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de ratazana recentemente isolados, em solução salina gelada (em gelo) e removeram-se os nodos linfáticos ao longo do vaso principal. Então, homogeneizou-se o tecido utilizando um politron em tampão contendo Tris 20 mM e EDTA 5 mM, pH 7,5 a 4°C num volume de 15 ml para «6 g de leito de artéria mesentérica. Coou-se o homogeneizado através de gase de algodão e centrifugou-se a 2 000 x g durante 10 min a 4°c. Removeu-se o sobrenadante e centrifugou-se a 40 000 x g durante 30 min a 4°C. Ressuspendeu-se a pelota resultante como se explicou acima para o cerebelo e para o córtex de rim. Utilizou-se aproximadamente 10 mg de proteína da membrana por cada tubo nas experiências de ligação.
B) Protocolo de ligação de Γ125Ι1ΕΤ-1
Mediu-se a ligação de [125I]ET-1 a membranas de cerebelo de ratazana (2-5 mg proteína/tubo de ensaio) ou de córtex de rim (3-8 mg proteína/tubo de ensaio) após 60 minutos de incubação a 30°C em tampão Tris HC1 50 mM, MgCl2 10 mM, BSA a 0,05%, pH 7,5 num volume total de 100 ml. Adicionou-se proteína de membrana a tubos contendo o tampão ou a concentração indicada dos compostos. Diluiu-se [125I]ET-1 (2200 Ci/mmol) no mesmo tampão contendo BSA para dar uma concentração final de 0,2-0,5 nM de ET—1. Mediu-se a ligação total e não específica na ausência e na presença de ET-1 não marcada a 100 nM. Após a incubação, interromperam-se as reacções com 3,0 ml de tampão frio contendo Tris 50 mM e MgCl2 10 mM, pH 7,5. Separou-se a radioactividade ligada à membrana do ligando livre por filtração através de papel de filtro Whatman GF/C e lavagem dos filtros, 5 vezes, com 3 ml de tampão frio utilizando um colhedor de células Brandel. Contaram-se os papéis de filtro num contador gama com uma eficiência de 75%. Os IC50 para os compostos deste invento variaram entre 0,1 nm e 50 /xm.
II. Actividade do Músculo Liso Vascular In Vitro
Limparam-se artérias aorta de ratazana do tecido conjuntivo
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Ρ50042-2 e da gordura aderente, e cortaram-se em segmentos anelares com aproximadamente 3 a 4 mm de comprimento. Suspenderam-se os anéis vasculares em câmaras de banho de orgão (10 ml) contendo solução de Krebs-bicarbonato com a seguinte composição (milimolar): NaCl, 112,0; KC1, 4,7; KH2PO4, 1,2; Mgso4, 1,2; CaCl2, 2,5; NaHCO3, 25,0; e dextrose, 11,0. Mantiveram-se as soluções de banho de tecido a 37“C e arejaram-se continuamente com 95% de O2/5% de C02. Mantêm-se as tensões de repouso da aorta a 1 g e deixam-se equilibrar durante 2 h, tempo durante o qual a solução de banho é mudada em cada 15 a 20 min. Registam-se as tensões isométricas em dinógrafos Beckman R-611 com transductores de força-deslocamento Grass FT03. Construiram-se curvas de resposta à concentração cumulativa para a ET-1 ou outros antagonistas contrácteis pelo método da adição por passos de antagonista. Aumentaram-se as concentrações de ET-1 apenas após a concentração anterior produzir uma resposta contráctil estacionária. Apenas é gerada uma curva de resposta à concentração para a ET-1 em cada tecido. Os antagonistas do receptor de ET são adicionados a tecidos emparelhados 30 min antes do inicio da resposta à concentração para agonistas contrácteis.
As contracções vasculares induzidas pela ET-1 são expressas na forma de percentagem da resposta provocada por KC1 60 mM para cada tecido individual, a qual se determina no início de cada experiência. Os resultados estão expressos na forma da média ± M.E.P. As constantes de dissociação (¾) dos antagonistas competitivos foram determinadas pelo processo padrão de Arunlakshana e Schild. A gama de potências para os compostos deste invento varia entre 0,1 nM e 50 /xm.
Os exemplos seguintes são ilustrativos e não limitantes dos compostos deste invento.
-20ΊΑ 515
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EXEMPLO 1
Ácido (1RS,2RS,3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-fenilindano-2-carboxílico
a) (1RS)Γl-Hidroxi-l-(4-metoxifenil)]-3-fenilindeno-2-carboxi-lato de etilo. As raspas de magnésio seco (0,88 g, 36 mmol) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se, em porções, uma solução de p-bromoanisolo (4,5 ml, 36 mmol) em 5% de THF/Et2O (37 ml). Adicionou-se a solução de brometo de p-metoxifenilmagnésio resultante a uma solução de l-oxo-3-fenilindeno-2-carboxilato de etilo (5,0 g, 18 mmol) em Et2O (300 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C. Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 min. Submeteu-se a mistura a partição entre HC1 3M (100 ml) e EtOAc (200 ml). Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H2O, NaHCO3 aquoso, H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (Na2SO4). Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar um óleo amarelo que foi tratado com Et20/hexanos. Recolheu-se o sólido formado por filtração (3,47 g). Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia flash. Tratou-se o material que foi isolado com Et20/hexanos, e recolheu-se o sólido adicional formado (1,76 g, 75% de rendimento total) por filtração para dar o composto do título.
b) (RS)-l-(4-Metoxifenil)1-3-fenilindeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (1RS)[1-hidroxi-l-(4-metoxifenil)]-3-fenilindeno-2-carboxilato de etilo (4,65 g, 12,0 mmol) em CH2C12 (40 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se trietilsilano (2,34 ml, 14,6 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro (8,8 ml, 71 mmol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 min, altura em que se adicionou lentamente HC1 3M (50 ml). Extractou-se a mistura com EtOAc (150 ml). Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H2O, NaHC03 aquoso, H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se. Removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo com EtOAc a 10%/hexanos para proporcionar o
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Ρ50042-2 —21— composto do título (4,2 g, 95%) na forma de uma mistura dos isómeros com ligações duplas 1 e 2.
c) (1RS,2SR,3SR)-l-(4-Metoxifenil)1-3-fenilindano-2-carboxi-lato de etilo. A uma solução de (RS)-l-(4-metoxifenil)]-3-fenilindeno-2-carboxilato de etilo (5,75 g, 15 mmol) em EtOAc (150 ml) adicionou-se paládio a 5% sobre carbono activado (600 mg). Agitou-se a suspensão resultante sob uma atmosfera de H2 durante 1 d, depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título, que foi utilizado sem purificação adicional.
d) Ácido (1RS,2RS,3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-fenilindano-2-carboxílico. A uma solução de (1RS,2SR,3SR)-1-(4-metoxifenil) ] -3-f enilindano-2-carboxilato de etilo (5,5 g, 14,8 mmol) em EtOH (70 ml) adicionou-se NaOH 5M (9 ml, 45 mmol). Agitou-se a mistura resultante sob uma atmosfera de árgon durante 1 d, altura em que se adicionou H2O (70 ml). Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Extractou-se o resíduo aquoso com Et2O, e rejeitaram-se os extractos de Et2O. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 6M e extractou-se várias vezes com EtOAc. Lavaram-se os extractos de EtOAc combinados sucessivamente com H2O e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar um resíduo oleoso que cristalizou com repouso. Recristalizou-se o material sólido em EtOAc/hexanos para dar o composto do título (4,25 g, 83%); p.f. 164 - 166°C.
J-H RMN (CDC13) : δ 7,35 - 7,18 (m, 9H); 6,92 - 6,88 (m, 4H);
4,68 (d, 1H, J = 10 HZ); 4,64 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,81 (s, 3H);
3,34 (t, 1H, J = 10 HZ).
EM : 345 [(M+H)+].
Anal. Cale, para C23H20O3 : C, 80,21; H, 5,85. Determinado C, 80,21; H, 6,03.
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EXEMPLO 2
Ácido (trans,trans)-1,3-di(4-metoxifenil)indano-2-carboxílico
a) 2-Benzoil-3-(4-hidroxifenil)propenoato de etilo. A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (31,7 g, 0,26 mol) e benzoilacetato de etilo (45,5 ml, 0,26 mol) em EtOH (45 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se piperidina (2,6 ml, 0,026 mol) e ácido acético (3 gotas). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, tratou-se a mistura sólida resultante com EtOH quente (700 ml), e depois deixou-se arrefecer. Recolheram-se os cristais formados por filtração para dar o composto do título (61,0 g, 79%).
b) (2RS,3SR)-3-(4-Hidroxifenil)-l-oxo-indano-2-carboxilato de etilo. A uma mistura de 2-benzoil-3-(4-hidroxifenil)propenoato de etilo (0,50 g, 1,7 mmol) em CH2C12 (15 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se tetracloreto de titânio (0,93 ml, 8,3 mmol). Deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Interrompeu-se lentamente a reacção com HC1 3M, depois submeteu-se a partição entre EtOAc (50 ml) e HC1 3M. Extractou-se a fase aquosa com EtOAc, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado, e secaram-se (Na2SO4). Removeu-se o solvente in vacuo, e recristalizou-se o resíduo sólido em EtOAc/ hexanos para dar o composto do título (410 mg, 82%).
c) (2RS,3SR)-3-(4-t-Butildimetilsiloxifenil)-l-oxo-indano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (2RS,3SR)-3-(4-hidroxi-fenil)-l-oxo-indano-2-carboxilato de etilo (3,0 g,
10,2 mmol) em DMF (10 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionaram-se imidazolo (1,72 g, 25,3 mmol) e t-butildimetilcloro-silano (1,82 g, 12,1 mmol). Deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante 3 d, depois verteu-se para HC1 aquoso diluído e extractou-se com EtOAc (2x). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com H2O, NaHCOg aquoso, H2O e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar o composto do título (5,40 g) que foi utilizado sem
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P50042-2 purificação adicional.
d) 3-f 4-t-Butildimetilsiloxifenil)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (2RS,3SR)-3-(4-t-butildimetilsiloxifenil)-l-oxo-indano-2-carboxilato de etilo (130 mg, 0,32 mmol) em CH2C12 (3 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se
2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (80 mg, 0,35 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 2,5 h. Adicionaram-se NaHSO3 aquoso e EtOAc, e agitou-se a mistura durante 5 min. Separou-se a fase aquosa e extractou-se com EtOAc, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com NaHCÕ3 aquoso, H2O e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica-gel para dar o composto do título (110 mg, 85%).
e) f1RS)-3-(4-t-Butildimetilsiloxifenil)-1-hidroxi-l-(4-metoxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A raspas de magnésio seco (119 mg, 4,9 mmol) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se, em porções, uma solução de p-bromoanisolo (0,61 ml, 4,9 mmol) em Et2O/THF 9:1 (10 ml). Adicionou-se a solução de brometo de p-metoxifenilmagnésio resultante a uma solução de 3-(4-t-butildimetilsiloxifenil)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de etilo (1,00 g,
2,5 mmol) em Et2o (60 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C. Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 min. Submeteu-se a mistura a partição entre HC1 3M e EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso, H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se. Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar o composto do título (1,47 g) que foi utilizado sem purificação adicional.
f) (RS)-1-f4-t-Butildimetilsiloxifenil)-3-f4-metoxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (1RS)-3-(4-t-butildimetilsiloxifenil)-1-hidroxi-l-(4-metoxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (2,5 mmol, preparado anteriormente) em CH2C12 (10 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se trietilsilano (0,48 ml, 3,0 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro
515
Ρ50042-2 (1,8 ml, 14,6 mmol). Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 min, altura em que se adicionou lentamente HCl 3M. Extractou-se a mistura com EtOAc. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com H2O, NaHCO3 aquoso, H2O e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo com Et2O a 15%/hexanos para proporcionar o composto do título na forma de uma mistura dos isómeros com ligações duplas Δ1 e <Δ2 (820 mg, 67% para os dois passos).
g) f1RS,2SR,3SR)-1-( 4-t-Butildimetilsiloxifenil)-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (RS)-3-(4-t-butildimetilsiloxifenil)-l-(4-metoxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (mistura dos isómeros com ligações duplas Δ1 e Â2) (750 mg, 1,5 mmol) em EtOH (25 ml) adicionou-se paládio a 5% sobre carbono activado (70 mg). Agitou-se a suspensão resultante sob uma atmosfera de H2 durante 18 h, depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (730 mg, 97%), o qual se usou sem purificação adicional.
h) (1RS,2RS,3SR)-l-(4-Hidroxifenil)-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (lRS,2SR,3SR)-l-(4-t-butildimetilsiloxifenil)-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxilato de etilo (723 mg, 1,4 mmol) em EtOH (20 ml) adicionou-se NaOH 1M (1,6 ml, 1,6 mmol), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 min. Submeteu-se então a mistura a partição entre HCl 3M e EtOAc. Extractou-se a fase aquosa com EtOAc, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com H20, e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo para dar o composto do título (554 mg, 100%).
i) (cis,cis)-l,3-Di(4-metoxifenil)indano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (1RS,2RS,3SR)-1-(4-hidroxifenil)-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxilato de etilo (270 mg, 0,7 mmol) em acetonitrilo (5 ml) a 0°C adicionou-se 1,8-diaza-2574 515
Ρ50042-2
biciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,25 ml, 1,7 mmol), seguido por iodeto de metilo (0,5 ml, 8,0 mmol). Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Submeteu-se a mistura a partição entre EtOAc e HC1 aquoso diluído. Lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso saturado e secou-se. Removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash para dar o composto do título (40 mg, 32% com base no material de partida recuperado).
j ) Ácido (trans,trans)-1,3-di(4-metoxifenil)indano-2-cárboxílico. A uma solução de (cis,cis)-1,3-di(4-metoxifenil)indano-2-carboxilato de etilo (35 mg, 0,09 mmol) em EtOH (3 ml) adicionou-se NaOH 1M (0,25 ml, 0,25 mmol), e deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A análise por cromatografia em camada fina nesta altura indicou que a reacção estava incompleta, portanto adicionou-se NaOH 5M (0,15 ml, 0,75 mmol), e deixou-se a mistura em repouso a 0°C durante 5 dias. Adicionou-se água, e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Extractou-se o resíduo aquoso com Et2O (2x), e rejeitaram-se os extractos de Et2O. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 6M e extractou-se várias vezes com EtOAc. Lavaram-se os extractos de EtOAc combinados sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar um resíduo oleoso que cristalizou em repouso. Recristalizou-se o material sólido em EtOAc/hexanos para dar o composto do título (19 mg, 59%); p.f. 192 - 193°C.
1H RMN (acetona-dg) : δ 7,25 (dd, 4H, J = 6,6 Hz, 2,1 Hz);
7,21 - 7,18 (m, 2H); 6,92 (dd, 4H, J = 6,6 Hz, 2,1 Hz); 6,86 6,83 (m, 2H); 4,59 (d, 2H, J = 10 Hz); 3,79 (s, 6H); 3,26 (t, 1H, J = 10 Hz).
EM : 392 [(M+NH4)+].
Anal. Cale, para C24H22O4 : 76,74; H, 6,15.
C, 76,99; H, 5,92. Determinado C,
-26ΊΑ 515
Ρ50042-2
EXEMPLO 3
Ácido (1RS,2SR,3SR)-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-inetilenodioxif enil )indano-2-carboxilico
a) Ácido 2-(3,4-metilenodioxibenzoil)benzóico. A uma solução de ácido 2-bromobenzóico (12 g, 0,06 mol) em THF (200 ml) a -100°C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio (50 ml de solução 2,5M em hexanos, 0,125 mol), mantendo a temperatura abaixo de -90°C. Quando se completou a adição, agitou-se a solução resultante a -100°C durante 1 h, altura em que se adicionou lentamente uma solução de cloreto do ácido piperonílico (11 g, 0,06 mol) em THF (50 ml), mantendo a temperatura abaixo de -90°C. Deixou-se a mistura resultante aquecer a -80 °C e agitou-se durante 1 h, depois deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante 48 h. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e submeteu-se o resíduo a partição entre Et2O e HCl 1M. Extractou-se a fase orgânica com NaOH aquoso a 10%. Acidificou-se o extracto de NaOH com HCl concentrado, e extractou-se o material aquoso combinado com Et2O. Secou-se o extracto de Et2O (MgSO4) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo com um gradiente de solventes de 10 - 30% de EtOAc/0,1% de HOAc/hexanos para dar o composto do título na forma de um sólido branco sujo (4,5 g, 28%).
b) 2-Γ2—f3,4—Metilenodioxibenzoil)benzoilmalonato de dietilo. Aqueceu-se ao refluxo durante 2 h uma solução de ácido 2-(3,4-metilenodioxibenzoil)benzóico (4,0 g, 14,8 mmol) em cloreto de tionilo (30 ml), depois deixou-se arrefecer e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em Et2O (50 ml) e a isto adicionou-se uma solução de malonato de dietilmagnésio (preparada pelo processo de Walker e Hauser, JACS, 68 , 1386 (1946) utilizando magnésio (0,8 g, 33,3 mmol) e malonato de dietilo (4,9 g, 30,6 mmol)] em Et2O. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 1 h, depois deixou-se arrefecer e verteu-se para H2SO4 aquoso a 10% gelado (100 ml). Extractou-se a fase aquosa com Et2O, e lavou-se o material orgânico combinado
-2774 515
Ρ50042-2 com NaCl aquoso saturado e secou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um óleo cor de laranja, o qual se usou sem purificação adicional.
c) 3-f 3,4-Metilenodioxifenil)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de etilo. Aqueceu-se ao refluxo durante 10 min uma solução contendo
2— [2-(3,4-metilenodioxibenzoil)benzoilmalonato de dietilo (material bruto preparado acima) em Na2CO3 aquoso a 5% (100 ml). Deixou-se então a mistura reaccional arrefecer, e removeu-se o material aquoso por decantação. Colocou-se o resíduo em H20 (50 ml), e aqueceu-se a mistura ao refluxo, arrefeceu-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em hexanos para dar o composto do título na forma de um sólido amarelo (5,0 g, 100% para os dois passos).
d) (1RS)-l-Hidroxi-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. Adicionou-se uma solução de 4-bromoanisolo (0,89 g, 5,0 mmol) em Et2O/ THF 9:1 (10 ml) a raspas de magnésio (0,105 g, 5,0 mmol), e deixou-se a mistura resultante em agitação durante 30 min. Adicionou-se o brometo de
4-metoxifenilmagnésio resultante, gota a gota, a uma solução de
3- (3,4-metilenodioxifenil)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de etilo (0,77 g, 2,4 mmol) em Et2O/THF 10:1 (55 ml) a 0’C. Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante lhe submeteu-se a partição entre EtOAc e HC1 1M. Extractou-se a fase aquosa com EtOAc, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com NaHC03 aquoso a 5% e NaCl aquoso saturado e secaram-se (MgSO4). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo com 10% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título na forma de um sólido amarelo vítreo (0,80 g, 80%).
e) (RS)-l-(4-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (lRS)-l-hidroxi-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (0,80 g, 1,9 mmol) em CH2C12 (10 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se trietilsilano (0,28 g, 2,4 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro (1 ml, 8,1
515
Ρ50042-2 mmol). Agitou-se a solução resultante a 0°C durante 10 min, e depois submeteu-se a partição entre EtOAc e HC1 3M. Lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo, e filtrou-se o resíduo através de uma almofada de sílica-gel, eluindo com CH2C12. Obteve-se o composto do título (mistura dos isómeros com ligações duplas Δ1 e na forma de um sólido amarelo vítreo (0,72 g, 94%).
f) (1RS,2RS,3SR)-l-(4-Metoxifenil)-3-í 3,4-metilenodioxifenil)-indano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (RS)-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (0,72 g, 1,7 mmol) em EtOH (30 ml) adicionou-se paládio a 10% sobre carbono activado (1 g). Agitou-se a suspensão resultante sob uma atmosfera de H2 durante 56 h e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um sólido amarelo (0,70 g, 95%), que foi utilizado sem purificação adicional.
g) Ácido (1RS,2SR,3SR1-1-Í4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilico. A uma solução de (1RS,2RS,3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,2 mmol) em EtOH (5 ml) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,10 g, 2,5 mmol) em H2O (2 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite. Acidificou-se a mistura, e recolheu-se o sólido que se formou por filtração e secou-se sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um sólido cor de couro (0,04 g, 86%).
•*~H RMN (CDC13) : δ 7,25 (m, 5H); 6,90 (m, 4H); 6,77 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,95 (m, 2H); 4,61 (d, 2H, J = 10 Hz); 3,81 (s, 3H); 3,25 (t, 2H, J = 10 Hz).
EM : 387 [(M-H+)J.
Anal. Cale, para C26H2qO5.1/8 H2O : C, 73,79; H, 5,22. Determinado C, 76,73; H, 5,21.
-29ΊΑ 515
Ρ50042-2
EXEMPLO
Ácido (1RS,2SR,3SR)-l-(4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
a) (lRS)-l-(4-Fluorofenil)-l-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de 3-(3,4-metilenodioxifenil)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,31 mmol) em THF (5 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0qC adicionou-se uma solução recentemente preparada de brometo de 4-fluorofenilmagnésio (0,62 mmol). Após agitação durante 45 min, submeteu-se a mistura a partição entre HC1 3M e EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso a 5% e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 15% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título (45 mg, 35%).
b) (RS)-l-(4-Fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (1RS)-1-(4-fluorofenil)-l-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (45 mg, 0,11 mmol) em CH2C12 (3 ml) a 0°C, adicionou-se trietilsilano (38 μΐ, 0,24 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro (121 μΐ, 0,98 mmol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 min, altura em que se adicionou lentamente HC1 3M. Extractou-se a mistura com EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso a 5% e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar o composto do título (40 mg, 90%) na forma de uma mistura dos isómeros de ligação duplas Zkl e Δ2.
c) (1RS,2RS,3SR)-l-(4-Fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (RS)-1-(4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (40 mg, 0,10 mmol) em EtOH (3 ml) adicionou-se paládio a 10% sobre carbono activado (45 mg). Agitou-se a suspensão resultante sob uma atmosfera de H2 durante a noite, depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (40
ΊΑ 515
Ρ50042-2
-30mg, 100%), ο qual se usou sem purificação adicional.
d) Ácido (1RS,2SR,3SR)-l-(4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxif enil )indano-2-carboxílico. A uma solução de (1RS, 2RS, 3SR) -1-(4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de etilo (60 mg, 0,15 mmol) em EtOH (0,5 ml) adicionou-se KOH 6M (0,14 ml, 0,84 mmol). Deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre H20 e Et2O. Acidificou-se a fase aquosa com HCl 3M e extractou-se várias vezes com EtOAc. Lavaram-se os extractos de EtOAc combinados sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo para dar um óleo, que foi cristalizado em EtOAc/hexanos. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido cristalino branco sujo (22 mg, 39%); p.f. 146 - 149°C.
XH RMN (CDC13) : 5 7,23 (m, 4H); 6,96 (m, 1H); 6,90 (m, 1H) ;
6,79 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 5,96 (m, 2H); 4,62 (t largo aparente, 2H, J = 10 HZ); 3,25 (t, 1H, J = 10 Hz).
EM m/e (int. rei.) : 753 [(2M+1)+, 3].
Anal. Cale, para C23H17FO4 : C, 73,40; H, 4,55. Determinado C, 73,19; H, 4,45.
EXEMPLO 5
Ácido (1RS,2SR,3SR)-l-(3-metoxifenil)-3—(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
a) (1RS)-l-Hidroxi-l-(3-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de 3-(3,4-metilenodioxifenil)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,31 mmol) em THF (2 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C adicionou-se uma solução recentemente preparada de brometo de 3-metoxifenilmagnésio (0,31 mmol). Após agitação durante 15 min, adicionou-se brometo de 3-metoxifenilmagnésio adicional (0,06 mmol). Continuou-se a agitação durante 45 min, altura em que a análise por cromatografia em camada fina indicou que a reacção estava incompleta. Adicionou-se brometo de 3-metoxifenilmagnésio adicional (0,12 mmol). Após agitação durante mais 2 h, submeteu-se a mistura a partição entre HCl 3M e EtOAc. Lavou-se o
515
Ρ50042-2
-31extracto orgânico sucessivamente
com H20, NaHCO3 aquoso a 5%,
H20 e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vacuo. e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 15% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título (150 mg, 100%).
b) (1RS)-l-(3-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (lRS)-l-hidroxi-l-(3-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,35 mmol) em CH2C12 adicionou-se trietilsilano (67 μΐ, 0,42 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro (213 μΐ, 1,73 mmol). Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante 30 min, altura em que se adicionou lentamente HC1 aquoso a 5%. Extractou-se a mistura com EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H2O, NaHCO3 aquoso a 5%, H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 10% de EtOAc/hexanos para proporcionar o composto do título (45 mg, 31%) na forma de uma mistura dos isómeros com as ligações duplas Δ1 e Δ2.
c) f1RS,2RS,3SR)-1-f 3-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)irLdano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (RS)-1-(3-metoxif enil )-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (45 mg, 0,11 mmol) em EtOH (3 ml) adicionou-se 10% de paládio sobre carbono activado (45 mg). Agitou-se a suspensão resultante num hidrogenador Parr a 344735 Pa (50 psi) de H2 durante a noite, depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (43 mg, 94%), que foi usado sem purificação adicional.
d) Ácido (lRS,2SR,3SR)-l-(3-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico. A uma solução de (1RS,2RS,3SR)-1-(3-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de etilo (43 mg, 0,10 mmol) em EtOH (1 ml) adicionou-se KOH 6M (0,10 ml, 0,60 mmol). Deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite, depois submeteu-se a partição entre H20 e Et2O. Acidificou-se a fase aquosa com HC1
515
Ρ50042-2 —32—
3Μ e extractou-se várias vezes com EtOAc. Lavaram-se os extractos de EtOAc combinados sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo para dar um óleo, que foi cristalizado em Et2O/hexanos. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido; p.f. 131 133°C.
1H RMN (CDC13) : 8 7,21 (m, 3H); 6,97 - 6,73 (m, 8H); 5,95 (m, 2H); 4,61 (t largo aparente, 2H, J = 9 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,30 (t, 1H, J = 9 Hz).
EM m/e (int. rei.) : 777 [(2M+1)+, 65].
Anal. Calc. para Ο24Η2θΟ5 : C, 74,21; H, 5,19. Determinado C, 74,71; H, 5,47.
EXEMPLO 6
Ácido (1RS,3RS)-1,3-di-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
a) (1RS)—1,3-Di-(3,4-metilenodioxifenil)-l-hidroxi-indeno-2-carboxilato de etilo. A raspas de magnésio seco (0,25 g, 10 mmol) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se uma solução de
4-bromo-l,2-metilenodioxibenzeno (2,1 g, 10 mmol) em THF/ Et2O 1:10 (22 ml). Deixou-se a solução resultante em agitação à temperatura ambiente durante 2 h. Durante este tempo, adicionou-se THF adicional (4 ml). Adicionou-se o brometo de 3,4-metilenodioxifenilmagnésio resultante a uma solução de 3-(3,4-metilenodioxifenil)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de etilo (0,50 g, 2 mmol) em THF/ Et2O 1:4 (25 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C. Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 15 min, altura em que se adicionou HC1 1M (50 ml). Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa com Et2O. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com NaCl aquoso saturado e secaram-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 10% de EtOAc/ hexanos para dar o composto do título na forma de um sólido amarelo (0,29 g, 42%).
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Ρ50042-2
b) (RS)-l,3-Di-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (lRS)-l,3-di-(3,4-metilenodioxifenil)-l-hidroxi-indeno-2-carboxilato de etilo (0,29 g, 0,65 mmol) em CH2CI2 (3 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se trietilsilano (91 mg, 0,78 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro (0,3 ml, 2,4 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 10 min, altura em que se adicionou HC1 1M gelado, e extractou-se a mistura com EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo. e colocou-se o resíduo sobre uma pequena almofada de sílica-gel, eluindo com CH2C12 para proporcionar o composto do título (257 mg, 92%).
c) (1RS,3RS)-1,3-Di-í 3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de etilo. Colocou-se (RS)-1,3-di-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (163 mg, 0,38 mmol) em MeOH (0,05 ml), a adicionou-se Sml2 (10 ml de solução 0,lM em THF, 1,0 mmol). Agitou-se a mistura resultante sob uma atmosfera de árgon durante a noite, altura em que a análise por cromatografia em camada fina indicou que a reacção estava incompleta. Adicionou-se Sml2 adicional (5 ml de solução 0,lM em THF, 0,5 mmol), e continuou-se agitação durante 2 h. Submeteu-se a mistura reaccional a partição entre Et2O e Na2S2O3 aquoso a 5%. Lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSO4). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 10% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título na forma de um sólido vítreo incolor (120 mg, 75%).
d) Ácido (1RS,3RS)-1,3-di-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico. A uma solução de (1RS,3RS)-1,3-di-(3,4-metilenodioxif enil) indano-2-carboxilato de etilo (75 mg, 0,17 mmol) em EtOH (20 ml) adicionou-se NaOH (0,10 g, 2,5 mmol). Deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante 3 d, altura em que a análise por cromatografia em camada fina indicou que a reacção estava incompleta. Aqueceu-se então a mistura ao refluxo durante 36 h, deixou-se arrefecer e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo HC1
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Ρ50042-2 concentrado, e recolheu-se o sólido formado por filtração e secou-se. Triturou-se o sólido com hexanos ebulientes para dar o composto do título na forma de um sólido branco (50 mg, 73%); p.f. 182 - 185°C.
1H RMN (CDC13) ; δ 7,25 (m, 2H); 7,15 (m, 1H); 7, 00 (m, 1H) ;
6,76 (s, 2H); 6,68 (m, 2H); 6,50 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz); 6,40 (d, 1H, J = 2 HZ); 5,94 (s, 2H); 5,90 (d, 1H, J = 1 Hz); 5,87 (d, 1H, J = 1 Hz); 4,84 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,78 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,63 (dd, 1H, J = 10 Hz, 9 Hz).
EM : 402 (M)+.
Anal. Cale, para σ24Η18Ο6.1/5H2O : C, 71,00; H, 4,52. Determinado C, 71,13; H, 4,46.
EXEMPLO 7
Ácido (trans,trans)-l,3-di-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
a) (cis,cis)-1,3-Di(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (RS)-l,3-di-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (93 mg, 0,22 mmol) em EtOH (2 ml) adicionou-se 10% de paládio sobre carbono activado (0,10 g). Agitou-se a suspensão resultante num hidrogenador Parr a
379208,5 Pa (55 psi) de H2 durante 2 d, depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (45 mg, 48%) na forma de um sólido amarelo, vítreo, que foi usado sem purificação adicional.
b) Ácido (trans,trans)-l,3-di-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico. A uma solução de (cis,cis)-1,3-di(3,4-metilenodioxif enil) indano-2-carboxilato de etilo (45 mg, 0,1 mmol) em Et0H/H20 2:1 (15 ml) adicionou-se hidróxido de sódio (50 mg,
1,2 mmol). Deixou-se a solução resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com HC1 concentrado, e recolheu-se o sólido formado por filtração e secou-se. Recristalizou-se o sólido em Et20/hexanos para dar o composto do
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Ρ50042-2 —35— título na forma de um sólido cor de couro claro (12 mg, 30%);
p.f. 188 - 191°C.
EXEMPLO 8
Ácido (1RS,2RS,3SR)-l-í 3,4-metilenodioxifenil)-3-fenilindano-2-carboxílico
a) (1RS)-1-Hidroxi-l-(3,4-metilenodioxifenil)-3-fenilindeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de l-oxo-3-fenilindeno-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,6 mmol) em THF (35 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C adicionou-se uma solução de brometo de
3,4-metilenodioxifenilmagnésio recentemente preparada (5,4 mmol). Após agitação durante 30 min, submeteu-se a mistura a partição entre HC1 3M e EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H2O, NaHCOg aquoso a 5% e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo. e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 10% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título (1,03 g, 72%).
b) (RS)-l-í 3,4-Metilenodioxifenil)-3-fenilindeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (lRS)-l-hidroxi-l-(3,4-metilenodioxif enil) -3-f enilindeno-2-carboxilato de etilo (1,03 g, 2,58 mmol) em CH2C12 (40 ml) adicionou-se trietilsilano (0,49 ml, 3,07 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro (1,55 ml,
12,6 mmol). Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante 15 min, altura em que se adicionou lentamente HC1 3M. Extractou-se a mistura com EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso a 5% e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar o composto do título (l,00g, 100%) na forma de uma mistura dos isómeros de ligações duplas e Δ 2.
c) (1RS,2SR,3SR)-l-(3,4-Metilenodioxifenil)-3-fenilindano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (RS)-l-(3,4-metileno-dioxifenil)-3-fenilindeno-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,60 mmol) em EtOH (25 ml) adicionou-se 10% de paládio sobre carbono activado (30 mg). Agitou-se a suspensão resultante sob uma atmosfera de H2 durante a noite. A análise por cromatografia em
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Ρ50042-2 camada fina indicou que a reacção estava incompleta, portanto adicionou-se mais paládio a 10% sobre carbono activado (30 mg), e agitou-se a mistura num hidrogenador Parr a 206841 Pa (30 psi) de H2 durante 2 d. Nesta altura, a análise por cromatografia em camada fina indicou novamente que a reacção estava incompleta. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de Celite, e adicionou-se paládio a 10% sobre carbono activado (250 mg). Agitou-se a mistura num hidrogenador Parr a 413682 Pa (60 psi) de H2 durante a noite. A filtração e a repetição das últimas condições de hidrogenação levaram ao consumo completo do material de partida. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (650 mg, 65%), que foi usado sem purificação adicional.
d) Ácido (1RS,2RS,3SR)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-3-fenilindano-2-carboxílico. A uma solução de (lRS,2SR,3SR)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-3-fenilindano-2-carboxilato de etilo (650 mg,
1,68 mmol) em EtOH contendo algumas gotas de THF adicionou-se KOH 6M (1,68 ml, 10,1 mmol). Deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre H20 e Et2O. Acidificou-se a fase aquosa com HCL 3M e extractou-se várias vezes com EtOAc. Lavaram-se os extractos de EtOAc combinados sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo para dar um óleo, que foi cristalizado em EtOAc/hexanos. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido (305 mg, 51%); p.f. 186 - 187°C.
Anal. Cale, para C23H18O4 : C, 77,08; H, 5,06. Determinado C, 76,60; H, 5,08.
EXEMPLO 9 (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Metoxifenil)-3-f3,4-metilenodioxifenil)-2-(tetrazol-5-il)indano
a) (1RS,2SR,3SR)-l-(4-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxamida. Deixou-se em agitação uma mistura de ácido
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(1RS,2SR,3SR)-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-indano-2-carboxílico (250 mg, 0,64 mmol) em SOC12 (2,5 ml), durante a noite sob uma atmosfera de árgon. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em benzeno (5 ml). Á mistura resultante sob uma atmosfera de árgon adicionou-se NH4OH concentrado (5 ml). Recolheu-se o sólido formado por filtração, lavou-se com H2O e secou-se in vacuo para dar o composto do título (185 mg, 75%).
b) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carbonitrilo. A DMF gelado (1 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se cloreto de oxalilo (68 μΐ, 0,78 mmol). Após agitação durante 5 min a 0°C, adicionou-se uma solução de (1RS, 2SR,3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxamida (150 mg, 0,39 mmol) em DMF (2 ml), e continuou-se a agitação durante mais 10 min a 0°C. Submeteu-se a mistura reaccional a partição entre EtOAc e HCL 3M. Extractou-se a fase aquosa com EtOAc, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com H2O, NaHCO3 aquoso, H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo para dar o composto do título na forma de um sólido branco (135 mg, 94%) que foi usado sem purificação adicional.
c) (1RS,2SR,3SR)-1-(4-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-2- (tetrazol-5-il) indano. A THF (2,5 ml) a -78 °C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se cloreto de alumínio (90 mg, 0,67 mmol). Após aquecimento lento até à temperatura ambiente, adicionou-se azida de sódio (130 mg, 2,2 mmol), e aqueceu-se a mistura resultante a 70°C durante 5 min, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução de (1RS,2SR,3SR)-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil )indano-2-carbonitrilo (125 mg, 0,34 mmol) em THF (2,5 ml). Após aquecimento a 70°C durante a noite, a análise por cromatografia em camada fina da mistura reaccional indicou a presença de material de partida, portanto preparou-se A1(N3)3 adicional, como acima, (1,34 mmol) em THF. Adicionou-se a este a mistura reaccional, e reatou-se o aquecimento a 70°C durante mais 5 h. Submeteu-se a mistura a partição entre EtOAc e HC1
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3Μ. Extractou-se a fase aquosa com EtOAc, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo, e cristalizou-se o resíduo em EtOAc/hexanos para dar o composto do título (78 mg, 56%). Purificou-se adicionalmente uma porção deste material por MPLC (LiChroprep RP-18, MeOH/H20=60/40) e depois recristalizou-se; p.f. 155 - 157°C (EtOAc/hexanos).
1H RMN (CDC13) : 5 7,28 - 7,15 (m, 4H); 7,03 - 6,95 (m, 2H) ; 6,87 - 6,84 (m, 2H); 6,74 (s, 3H); 5,94 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 5,92 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 4,79 (d, 1H, J = 11,6 Hz); 4,73 ('d, 1H, J = 11,6 Hz); 3,79 (s, 3H); 3,65 (t, 1H, J = 11,6 Hz).
EM (m/e) : 413,2 [(M+H)+].
EXEMPLO 10
Ácido (1RS,2SR,3RS)-1-(2-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
a) (lRS)-l-Hidroxi-l-( 2-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil ) indeno-2-carboxilato de etilo. A raspas de magnésio seco (81 mg, 3,4 mmol) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se uma solução de 2-bromoanisolo (0,64 g, 3,4 mmol) em THF/Et2O 5:1 (3 ml). Adicionou-se, gota a gota, uma porção da solução de brometo de 2-metoxifenilmagnésio resultante (0,45 ml, 0,51 mmol) a uma solução de 3-(3,4-metilenodioxifenil)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,34 mmol) em THF (6 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C. Após agitação durante 15 min, submeteu-se a mistura a partição entre HC1 3M e EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H2O, NaHCO3 aquoso a 5%, H2O e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vacuo,e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 15% de EtOAc/hexanos para dar o composto do título (100 mg, 68%).
b) (RS)-l-(2-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (1RS)-1-hidroxi-l-(2-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,23 mmol) em CH2C12 (5 ml) adicionou-se trietilsilano (32 mg, 0,28 mmol), seguido por eterato de
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Ρ50042-2 trifluoreto de boro (0,13 ml, 1,05 mmol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 min, altura em que se adicionou lentamente HC1 3M. Extractou-se a mistura com EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso a 5%, H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgS04). Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar o composto do título (91 mg, 96%) na forma de uma mistura dos isómeros com as ligação duplas Λ1 β Δ2.
c) (1RS,2RS,3RS)-1-(2-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de etilo. A uma solução de (RS)-l-(2-mètoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de etilo (90 mg, 0,22 mmol) em EtOH (10 ml) adicionou-se paládio a 10% sobre carbono activado (90 mg). Agitou-se a suspensão resultante num hidrogenador Parr a 413682 Pa (60 psi) de H2 durante a noite, depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (90 mg, 100%), que foi usado sem purificação adicional.
d) Ãcido (1RS,2SR,3RS) -1- f 2-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico. A uma solução de (1RS,2RS, 3RS)-l-(2-Metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de etilo (90 mg, 0,22 mmol) em EtOH (2 ml) contendo algumas gotas de THF, adicionou-se KOH 6M (0,22 ml, 1,32 mmol). Deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre H20 e Et2O. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 3M e extractou-se com EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc sucessivamente com H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se (MgSO4). Removeu-se o solvente in vacuo para dar o composto do título (40 mg, 49%).
1H RMN (CDC13) : δ 7,37 - 6,73 (m, 11H) ; 5,93 (m, 2H) ; 5,03 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,67 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,70 (s, 3H); 3,38 (t, 1H, J = 10 Hz).
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EXEMPLO 11
Sal de sódio do ácido (1RS,2SR,3SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3.4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
a) 3-Benziloxiacetofenona. A uma mistura de hidreto de sódio (4,5 g de dispersão a 80% em óleo mineral, 0,15 mol), que foi bem lavada para ficar isenta de óleo mineral, em DMF (25 ml) adicionou-se, gota a gota com arrefecimento, uma solução de 3-hidroxiacetofenona (20,5 g, 0,15 mol) em DMF (25 ml). Quando se completou a adição, deixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 15 min, altura em que se adicionou brometo de benzilo (25,6 g, 0,15 mol). Deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite, depois submeteu-se a partição entre EtOAc e HC1 3M. Extractou-se a fase aquosa com EtOAc, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com NaOH 1M, H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo para dar o composto do título (33 g, 97%), que foi usado sem purificação adicional.
b) 2—(3—Benziloxi)benzoilacetato de metilo. A uma mistura de hidreto de sódio (28,3 g de dispersão a 80% em óleo mineral, 0,94 mol), que foi bem lavada para ficar isenta de óleo mineral, em carbonato de dimetilo (100 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se, durante 30 min, uma solução de 3-benziloxiacetofenona (92,3 g, 0,41 mol) em carbonato de dimetilo (150 ml). Quando se completou a adição, aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 min, depois arrefeceu-se num banho de gelo e interrompeu-se a reacção por adição lenta de HC1 3M. Submeteu-se a mistura a partição entre EtOAc e HC1 3M, e extractou-se a fase aquosa com EtOAc. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso, H20 e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo para dar o composto do título (112,5 g, 97%).
c) 2^3j2B©nzjJ;pxibenzojJJj^3zi(_3_L^2zmetilenoÁÍOKÍfenilÍ££°2Ênoâto. de metilo. Aqueceu-se ao refluxo uma mistura contendo 2-(3-benziloxi)benzoilacetato de metilo (75,0 g, 0,26 mol),
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piperonal (43,6 g, 0,29 mol), ácido acético (3,6 ml) e piperidina (1,2 ml) em benzeno (70 ml), com remoção azeotrópica de H2O. Após aquecimento ao refluxo durante 4 h, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, e cristalizou-se o resíduo em EtOH para dar o composto do título (93,5 g, 85%); p.f. 116 - 118°C.
d) (1RS,2SR)-5-Benziloxi-l-(3,4-metilenodioxifenil)-3-oxo-indano-2-carboxilato de metilo. A ácido trifluoroacético (150 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 2-(3-benziloxibenzoil)-3-(3,4-metilenodioxifenilJpropenoato de metilo (80,0 g, 0,19 mol)‘. Deixou-se a mistura aquecer ate à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 min, altura em que se concentrou a mistura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se sucessivamente com NaHCO3 aquoso, H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se. Removeu-se o solvente in vacuo, e cristalizou-se o resíduo oleoso em EtOAc/hexanos para dar o composto do título (51,3 g, 64%); p.f. 148 - 150°C.
e) 5-Benziloxi-l-(3,4-metilenodioxifenil)-3-oxo-indeno-2-carboxilato de metilo. A uma solução de 5-benziloxi-l-(3,4-metilenodioxifenil)-3-oxo-indano-2-carboxilato de metilo (27,3 g, 65,6 mmol) em benzeno (90 ml), arrefecida num banho de gelo-H20, adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (15,4 g, 67,8 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1 h, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 1,5 h, e finalmente aqueceu-se a 40°C durante 1 h. Removeu-se o sólido que se formou por filtração e lavou-se com benzeno. Verteram-se o filtrado e as lavagens, combinados, para EtOAc (200 ml) e lavaram-se sucessivamente com Na2CO3 aquoso (3x), H20 (3x), HC1 3M, H20 (3x) e NaCl aquoso saturado e secaram-se. Removeu-se o solvente in vacuo, e cristalizou-se o resíduo em EtOAc/hexanos para dar o composto do título (16,4 g, 60%) na forma de um sólido cristalino vermelho; p.f. 140-141°C.
f) (3RS)-5-Benziloxi-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-!-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de metilo. A raspas de magnésio seco (0,96 g, 40 mmol) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se uma solução de 4-bromoanisolo (7,48 g, 40 mmol) em
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Et2O/THF 9:1 (50 ml). Adicionou-se, em porções, a solução de brometo de 4-metoxifenilmagnésio resultante, a uma solução de
5-benziloxi-l-(3,4-metilenodioxifenil)-3-oxo-indeno-2-carboxilato de metilo (8,29 g, 20 mmol) em THF (250 ml) sob uma atmosfera de argon. Quando se completou a adição, interrompeu-se a reacção por adição de HCl 3M e extractou-se com EtOAc. Lavaram-se os extractos orgânicos sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso, H2O e NaCl aquoso saturado. Removeu-se o solvente in vacuo para dar o composto do título (11,58 g, 100%), que foi usado sem purificação adicional.
q) (RS)-5-Benziloxi-3-(4-metoxifenil)-1-f 3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de metilo. A uma solução de (3RS)-5-benziloxi-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de metilo (material bruto preparado anteriormente) em CH2C12 (75 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C adicionou-se trietilsilano (3,9 ml, 23,6 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro (14,7 ml, 120 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 10 min a 0”C, altura em que se submeteu a mistura a partição entre HCl 3M e EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso, H20 e NaCl aquoso saturado e secou-se. Removeu-se o solvente in vacuo. e purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de solventes de 25 - 45% de Et20/hexanos. Isolou-se o composto do título (8,41 g, 83% para os dois passos) na forma de uma mistura dos isómeros com as ligações duplas 1 e Δ2.
h) (1RS,2RS,3SR)-5-Hidroxi-3-f4-metoxifenil)-l-f3,4-metilenodioxif enil ) indano-2-carboxilato de metilo. A uma solução desgaseifiçada de (RS)-5-benziloxi-3-(4-metoxifenil)-1-(2,3,4-metilenodioxifenil)indeno-2-carboxilato de metilo (6,60 g, 13,0 mmol) em EtOAc (25 ml) e EtOH (175 ml), adicionou-se paládio a 5% sobre carbono activado (0,6 g). Agitou-se a suspensão resultante num hidrogenador Parr a 413682 Pa (60 psi) de H2 durante 20 h, altura em que a análise por RMN da mistura reaccional indicou que a reacção estava incompleta. Removeu-se o catalisador por filtração através de uma almofada de Celite, e adicionou-se paládio a 5% sobre carbono activado (0,6 g) fresco.
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Ρ50042-2
Agitou-se a mistura num hidrogenador Parr a 413682 Pa (60 psi) de H2 durante mais 48 h. Removeu-se o catalisador por filtração através de uma almofada de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo em
EtOAc/hexanos para dar o composto do título (4,83 g, 89%); p.f.
187 - 188°C.
i) Sal de sódio do ácido (lRS,2SR,3SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico. A uma solução de (1RS,2RS,3SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0,36 mmol) em EtOH (4 ml), adicionou-se NaOH a 10% (4 ml), e deixou-se a mistura resultante em agitação sob uma atmosfera de árgon durante a noite. Adicionou-se água (5 ml), e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Extractou-se o concentrado com Et2O, e acidificou-se a fase aquosa e extractou-se com EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc sucessivamente com H2O e NaCl aquoso saturado e secou-se. Removeu-se o solvente in vacuo. Preparou-se o sal de sódio, e purificou-se uma porção deste (100 mg) por cromatografia de fase inversa para dar o composto do título (73 mg, 48%). A trituração deste material com EtOAc proporcionou um sólido cristalino branco; p.f. 198“C (dec.).
1H RMN (MeOH-d4) : 8 7,20 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz); 6,85
(dd, 2H, J = 6,8 Hz, 2,0 HZ); 6,80 - 6,64 (m, 5H); 6,25 (S, 1H);
5,88 - 5,87 (m, 2H); 4,47 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,43 (d, 1H, J =
10 HZ); 3,76 (S, 3H); 3,03 (t, 1H, J = 10 HZ) .
EM (m/e) : 427 [(M+H)+].
EXEMPLO 12
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(proD-l-iloxi)indano-2-carboxílico
a) 3-(Prop-l-iloxi)acetofenona. A uma pasta de NaH (13,84 g, 0,58 mol) em DMF seca (50 ml) a 0°C, adicionou-se uma solução de 3-hidroxiacetofenona (50 g, 0,37 mol). Após agitação durante 30 min, adicionou-se 1-iodopropano (70 ml, 0,72 mol) e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a
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Ρ50042-2 mistura com DMF seca (50 ml) e adicionou-se mais NaH (2,77 g, 0,12 mol) seguida por 1-iodopropano (23 ml, 0,24 mol). Após 1 h, a TLC indicou que a reacção estava completa e interrompeu-se cuidadosamente com HCl 6M e extractou-se o produto com EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc sucessivamente com H20, NaOH aquoso a 10% e depois com salmoura. Após secagem (MgSO4), a filtração e a evaporação deram o composto do título (65 g, 98%) na forma de um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
b) 3-(Prop-l-iloxi)benzoilacetato de metilo. A uma suspensão de NaH (12 g, 0,5 mol) em carbonato de dimetilo seco (50 ml) adicionou-se lentamente uma solução de 3-(prop-l-iloxi)acetofenona (65 g, 0,37 mol) em carbonato de dimetilo seco (100 ml). Durante a adição, a exotermia da reacção causou refluxo. Após a adição, agitou-se a mistura mecanicamente durante a noite e depois interrompeu-se cuidadosamente com HCl 3M e extractou-se com EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso a 5%, H20 e salmoura. Após secagem (MgS04), a filtração e a evaporação deram um óleo amarelo (82 g, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional.
c) (1RS,2SR)-1-f 3,4-Metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)-3-oxo-indano-2-carboxilato de metilo. A uma solução de 3-(prop-l-iloxi)benzoilacetato de metilo (10 g, 4,2 mmol) em benzeno (50 ml), adicionou-se 3,4-metilenodioxibenzaldeído (6,36 g, 4,2 mmol) seguido por piperidina (0,42 ml, 0,42 mmol) e ácido acético glacial (aprox. 8 gotas). Manteve-se a mistura em refluxo durante 2 h, e removeram-se os voláteis in vacuo para dar (Z)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[3-(prop-l-iloxi)benzoil]propenoato de metilo na forma de um óleo amarelo. Dissolveu-se este resíduo em ácido trifluoroacético (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 min. Removeu-se o ácido trifluoroacético in vacuo para dar o composto do título na forma de um resíduo oleoso escuro (16 g) que foi usado no passo seguinte sem purificação.
ΧΗ RMN (CDC13) : 5 inter alia 7,85 (1H, s); 7,56 - 7,30 (3H, m);
7,08 - 7,15 (1H, m); 6,95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz); 6,78.
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Ρ50042-2
d) 3-í3,4-Metilenodioxifenil)-6-(pron-l-iloxi)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de metilo. Dissolveu-se (1RS,2SR)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)-3-oxo-indano-2-carboxilato de metilo (16 g, material bruto da experiência anterior) em dioxano (150 ml) e adicionou-se DDQ (22 g, 0,097 mol). Manteve-se a mistura em refluxo durante 2 h, depois arrefeceu-se, filtrou-se e removeu-se o solvente in vacuo. Purificou-se o produto por cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/hexano, 20:80) para dar o composto do título na forma de um sólido côr de laranja (5,2 g, 31% em dois passos); p.f. 125-126°C.
e) (1RS)-l-(2-Benziloxi-4-metoxifenil)-l-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)-6-(prop-l-iloxi)indeno-2-carboxilato de metilo. A raspas de magnésio seco (0,15 g, 6,25 mg. atom) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se, em porções, uma solução de 2-benziloxi-4-metoxibromobenzeno (para a preparação ver abaixo) (1,80 g, 6,15 mmol) em THF a 5%/éter (7 ml). Adicionou-se a solução de brometo de 2-benziloxi-4-metoxifenilmagnésio resultante, a uma solução de 3—(3,4-metilenodioxifenil)-6-(prop-l-iloxi)-l-oxo-indeno-2-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,1 mmol) em Et2O (65 ml) sob uma atmosfera de árgon a 0°C. Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 min. Submeteu-se a mistura a partição entre HC1 3M (30 ml) e EtOAc (75 ml). Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso, H2O e NaCl aquoso saturado e secou-se (Na2S04). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/hexano, 30:70) para dar o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido (1,4 g, 59%).
f) (RS )-3-(2-Benziloxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indeno-2-carboxilato de metilo. A uma solução de (lRS)-l-(2-Benziloxi-4-metoxifenil)-l-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)-6-(prop-l-iloxi)indeno-2-carboxilato de metilo (1,35 g, 2,33 mmol) em CH2C12 (20 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se trietilsilano (0,47 ml, 2,94 mmol), seguido por eterato de trifluoreto de boro (1,4 ml, 11,4 mmol). Agitou-se a solução resultante a 0°C durante 10 min, e
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Ρ50042-2 depois submeteu-se a partição entre HC1 1M e EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico sucessivamente com H20, NaHCO3 aquoso a 5%, H20 e salmoura. Após secagem (Na2SO4), removeu-se o solvente in vacuo, e purificou-se o produto por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/hexano, 25:75). Obteve-se o composto do título (na forma de um único isómero de ligação dupla indefinido) na forma de um óleo amarelo (0,65 g, 50%).
g) (1RS,2RS,3RS)-3-(2-Hidroxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo. Dissolveu-se (RS)-3-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metileriodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indeno-2-carboxilato de metilo (0,64 g, 1,13 mmol) num pequeno volume de EtOAc e adicionou-se EtOH (25 ml) seguido por paládio a 10% sobre carbono activado (0,2
g) . Agitou-se a solução resultante sob uma atmosfera de hidrogénio durante 10 dias e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o produto por coluna cromatográfica sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/hexano, 30:70) para dar o composto do título na forma de um sólido incolor (0,21 g, 39%); p.f. 155 - 156°C.
h) (1RS,2RS,3RS)-3-(2-Carboetoximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo. Uma solução de (1RS,2RS,3RS)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (0,05 g, 0,11 mmol) em DMF seca (1 ml) adicionou-se a NaH (4 mg, 0,17 mmol) num pequeno volume de DMF seca. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 min, e adicionou-se bromoacetato de etilo (0,016 ml, 0,14 mmol). Após 20 min, interrompeu-se a reacção com HC1 3M e extractou-se com EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc com água e depois com salmoura, secou-se (MgSO4), filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/hexano, 30:70) para dar o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido (0,05 g, 85%).
i) Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico. A uma
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Ρ50042-2 solução de (1RS,2RS,3RS)-3-(2-carboetoximetoxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (0,05 g, 0,089 mmol) em EtOH (1 ml) (com o aquecimento necessário) adicionou-se NaOH 6M (0,089 ml, 0,53 mmol). Após agitação durante a noite submeteu-se o produto a partição entre EtOAc e HCl 3M. Lavou-se o extracto orgânico com H20 e depois com salmoura, secou-se (MgSO4), filtrou-se e evaporou-se para dar um óleo incolor. Cristalizou-se o produto em Et20/hexano para dar o composto do título na forma de um sólido branco sujo (0,03 g, 65%); p.f. 195-198°C.
XH RMN [(CD3)2COJ : δ 7,17 (1H, d, J = 9,1 Hz); 6,8-6,71 (5H, m); 6,55 - 6,47 (3H, m); 5,94 (2H, s); 4,97 (1H, d largo); 4,73 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,63 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,52 (1H, d, J = 7 Hz); 3,80 - 3,76 (2H, m); 3,76 (3H, s); 3,48 - 3,35 (1H, m largo); 1,65 (2H, sexteto, J = 7,4 Hz); 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz).
EM : 538 [(M+NH4)+].
Anal. Cale, para C29H280g : C, 66,92; H, 5,42. Determinado C, 67,37; H, 5,32.
EXEMPLO 12a
Preparação de 2-benziloxi-l-bromo-4-metoxibenzeno
a) l-Bromo-2-hidroxi-4-metoxibenzeno. Aqueceu-se ácido 3-bromo-2-hidroxi-6-metoxibenzóico [T. de Paulis et al.. J. Med. Chem., (1985), 28, 1263-1269] (5 g, 0,02 mol) em quinolina (200 ml) a 160°C durante 1 h. Quando arrefeceu, submeteu-se o produto a partição entre Et2O e HCl 3M. Lavou-se o extracto orgânico com água e salmoura e depois secou-se (MgSO4), filtrou-se e evaporou-se para dar o composto do título na forma de um óleo castanho claro (4 g, 97%). Usou-se este material sem purificação adicional.
XH RMN (CDC13) : δ 7,32 (1H, d, J = 9 Hz); 6,60 (1H, d, J = 1,5 Hz); 6,43 (1H, dd, J = 9, 1,5 Hz).
b) 2-Benziloxi-l-bromo-4-metoxibenzeno. A uma suspensão de NaH (1,01 g, 0,042 mol) em DMF seca (ml) a 0°C adicionou-se uma
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Ρ50042-2 solução de l-bromo-2-hidroxi-4-metoxibenzeno (7 g, 0,035 mol). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, arrefeceu-se a solução a 0°C e adicionou-se brometo de benzilo (6,24 ml, 0,052 mmol). Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente durante 20 min e depois interrompeu-se cuidadosamente por adição de HC1 3M e extractou-se com EtOAc. Lavou-se o extracto de EtOAc sucessivamente com H2O, NaHC03 aquoso a 5%, H2O e finalmente com salmoura. Após secagem (MgSO4), a filtração e a evaporação deram um óleo de cor escura. Purificou-se o produto por cromatografia flash em coluna (eluente: EtOAc/hexano, 20:80) para dar o composto do título na forma de um óleo incolor (7,5 g, 73%). τΗ RMN (CDC13) : 8 7,50 - 7,25 (6H, m); 6,51 (1H, d, J = 1,5 Hz); 6,39 (1H, d, J = 9 Hz); 5,09 (2H, s); 3,72 (3H, s).
EXEMPLO 13
Sal de diciclo-hexilamina do ácido (1RS,2SR,3RS)-3-Γ2-(3— hidroxiprop-l-iloxi)-4-metoxifenil1-1-(3,4-metilenodioxifenil )-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Adicionou-se (1RS, 2RS, 3RS)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (0,14 g, 0,29 mmol) em DMF seca (1 ml), a NaH (9 mg, 0,38 mmol) num pequeno volume de DMF seca. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 min e depois adicionou-se 3-bromopropan-l-ol (37 /41, 0,41 mmol). Após agitação durante 1 h, submeteu-se o produto a partição entre HC1 aquoso 3M e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, depois secou-se (MgSO4 anidro), filtrou-se e evaporou-se para dar um óleo. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna para proporcionar (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-3-hidroxiprop-l-iloxi)-4-metoxi-fenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil )-5-(prop-l-iloxi)indano-2-car-boxilato de metilo (0,1 g, 65%) (o 1H-RMN indicou que tinha ocorrido alguma epimerização em C-2). Usou-se este material sem purificação adicional. Dissolveu-se o (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(3-hidroxiprop-1-iloxi)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-1-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (0,04 g, 0,075 mmol) em metanol (2 ml) e adicionou-se hidróxido de potássio aquoso (2M,
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Ρ50042-2
0,22 ml, 0,44 mmol). Agitou-se a mistura sob refluxo durante a noite e depois arrefeceu-se, diluiu-se com água, acidificou-se com ácido clorídrico aquoso 3M e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e salmoura, secou-se (MgSO4 anidro), filtrou-se e evaporou-se para dar um óleo. Purificou-se o produto por cromatografia sobre sílica-gel (eluente: acetato de etilo/hexano/ácido acético a 3%) para dar 12 mg de ácido livre que foi convertido no seu sal de diciclo-hexilamina. p.f. 110 - 112°C.
EXEMPLO 14
Sal de bis-diciclo-hexilamina do ácido (1RS,2SR,3RS)-3-r2-(l-carboxiet-2-iloxi)-4-metoxifenil1-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Dissolveu-se (1RS,2SR,3RS)-3-(2-(3-hidroxiprop-l-iloxi)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxi1ico (0,07 g, 0,13 mmol) em diclorometano seco (0,5 ml) e adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,07 g, 0,17 mmol) em diclorometano seco (1 ml). Após 2 h, submeteu-se o produto a partição entre éter e solução de carbonato de sódio aquoso saturado contendo tiossulfato de sódio. Lavou-se o extracto de éter com água e salmoura, secou-se (Mgso4 anidro), filtrou-se e evaporou-se para dar um óleo que foi usado sem purificação. Dissolveu-se o produto em bruto em t-butanol (5 ml) e adicionou-se uma solução de cloreto de sódio (18 mg, 0,2 mmol) e ácido sulfâmico (21 mg, 0,22 mmol) em água (1,5 ml). Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, extractou-se o produto em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura e secou-se (MgSO4 anidro), filtrou-se e evaporou-se para dar um óleo. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etilo/ hexano/ ácido acético a 3%) para dar 12 mg de ácido livre que foi convertido no seu sal de bis-diciclo-hexilamina. p.f. 160 - 162°C.
EM (massa exacta) M+ : 534,1879 (di-ácido livre) (Δ = +1,1 mDa para C30H30O9)
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Pelos processos dados acima, prepararam-se os seguintes compostos:
EXEMPLO 15
Ácido (1RS)-l-í4-metoxifenil)-3-fenilindeno-2-carboxílico
p.f. 191-193°C.
Anal. Cale, para C23H18°3 : C, 80,68; H, 5,30. Determinado C, 80,54; H, 5,33.
EXEMPLO 16
Ácido (trans,trans)-l,3-difenilindano-2-carboxílico
p.f. 164-165°C.
EM (m/e) : 332 [(M+NH4)+].
EXEMPLO 17
Ácido (1RS,2RS,3SR)-l-(4-hidroxifenil)-3-fenilindano-2-carboxílico
EM (m/e) : 331 [(M+H)+].
EXEMPLO 18
Ácido (1RS,2RS,3SR)-l-(4-carboxifenil)-3-fenilindano-2-carboxílico
EM (m/e) : 359 [(M+H)+].
EXEMPLO 19
Ácido (1RS,2RS,3SR)-l-(3-metoxifenil)-3-fenilindano-2-carboxílico
EM (m/e) : 362 [(M+NH4)+].
EXEMPLO 20
Ácido (1RS,2RS,3SR)-l-(4-etilfenil)-3-fenilindano-2-carboxílico
p.f. 163-164°C.
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Ρ50042-2
EM (m/e) : 360 [(Μ+ΝΗ4)+],
Anal. Calc. para C24H22O2 : 34,18; H, 6,48. Determinado C,
84,24; H, 6,73.
EXEMPLO 21
Ácido (1RS,3RS)-1, 3-difenilindano-2-carboxílico
p.f. 210-211°C.
EXEMPLO 22
Ácido (1RS.2RS,3SR)-1-(4-but-4-iloxifenil1-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxilico 1H RMN (CDC13) : δ 7,26 - 7,17 (m, 6H); 6,93 - 6,87 (m, 6H); 4,62 (d, 2H, J = 10,1 Hz); 3,96 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,81 (s, 3H); 3,29 (t, 1H, J = 10,1 Hz); 1,80 - 1,73 (m, 2H); 1,54 - 1,45 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EXEMPLO 23
Ácido (1RS,2RS,3SR)-1-(4-acetamidofenil)-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxílico
p.f. 231-232°C.
EM (m/e, int. rei.) : 803 [(2M+1)+, 100].
Anal. Calc. para C25H23N04.l/2H20 : C, 73,12; H, 5,85, N, 3,41. Determinado C, 72,92; H, 5,61, N, 3,24.
EXEMPLO 24
Sal de diciclo-hexilamina do ácido (1RS,2RS,3SR)-l-(4-aminofenil)-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxílico
p.f. 187 - 190°C.
EM (m/e, int. rei.) : 1076,2 [(2M+1)+, 25].
EXEMPLO 25
Ácido f1RS,2SR,3SR)-1-(4-hidroxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
p.f. 94-96°C.
ΊΑ 515
Ρ50042-2
EM (m/e) : 392,4 [(M+NH4)+].
EXEMPLO 26
Ácido (1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxílico
p.f. 126-128°C.
EM (m/e, int. rei.) : 807 [(2M+1)+, 35]; 403 [(M-H)~, 100]. Anal. Cale, para C25H24°5 : C/ 74,24; H, 5,98. Determinado C, 74,10; H, 5,99.
EXEMPLO 27
Ácido (1RS,2RS,3SR)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-3-(4-metiltiofenil)indano-2-carboxílico
EM (massa exacta) (M+) = 404,1074 (Δ = +0,8 mDa para C24H20O4S).
EXEMPLO 28
Ácido (1RS,2RS,3SR)-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
p.f. 129 - 131°C.
EM (m/e) : 441,2 [(M+Na)+].
EXEMPLO 29
Ácido (1RS,2SR,3SR)-1,3-bis(3,4-metilenodioxifenil)-5-hidroxi-indano-2-carboxílico
EM (m/e) : 436,2 [(M+NH4)+].
EXEMPLO 30
Ácido (1RS,2SR,3SR)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(2metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Preparou-se ácido (1RS,2RS,3SR)-5-hidroxi-3-(2-metoximetoxi-4-metoxifenil)-l-(2-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilico com um rendimento global de 23% a partir de 2-(374 515
Ρ50042-2
-benziloxi)benzoilacetato de metilo de acordo com o processo do exemplo 11. Propilou-se então a porção 5-hidroxilo de acordo com o processo dado no exemplo 12 e tratou-se este material em bruto de acordo com o processo do exemplo 70 para remover o grupo metoximetilo com rendimento de 55%. Obteve-se então o composto do título seguindo o procedimento dado no exemplo 12 com rendimento de 42%.
p.f. 188 - 190°C.
Anal. Cale, para c30H30°10 : C, 65,45; H, 5,49. Determinado C, 65,38; H, 5,49.
EXEMPLO 31
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-metoximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 161 - 163°C.
EXEMPLO 32
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
EM (massa exacta) M+ : 462,1678 (Δ = -0,4 mDa para C27H2607)·
EXEMPLO 33
Ácido (1RS,2SR,3SR)—3—(2-carboximetoxi-4-metoxifenil1-1-Γ(2-prop-l-iloxi)—4,5-metilenodioxifenil1-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Anal. Cale, para C32H34010.0,5H20 : C, 65,41; H, 6,00. Determinado C, 65,27; H, 5,99.
p.f. 196 - 197°C.
EXEMPLO 34
Ácido (1RS,2SR,3RS)-1-(2-carboximetoxi-4,5-metilenodioxifenil)-3-(4-metoxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
EM (DCI NH3) (rn/e) : 538,2 (M+NH3)+, 520,2 (M+H)+, exacta) M+ : 520,1733 (Δ = 0,0 mDa para C29H28°9^· (massa
-5474 515
Ρ50042-2
EXEMPLO 35
Ácido (1RS,2SR,3RS)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-3-Γ(2-prop-l-iloxi)fenil1-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carbóxilico
p.f. 179 - 180°C.
EM (DCI CH4) m/e í 503,2 (M+C2H5)+, 474,1 (M+H)+, (massa exacta) M+ : 474,2034 (Δ = +o,8 mDa para C29H30o6).
EXEMPLO 36
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-hidroxifenil1-1-(3,4-metilenodioxifenil1-5-(prop-l-iloxi1indano-2-carboxílico
p.f. 97 - 98°C.
EM (massa exacta) M+ : 432,1568 (Δ= +0,5 mDa para C26H24O6).
EXEMPLO 37
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-í2-carboximetoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carbóxilico
p.f. 169 - 170°C.
Anal. Calc. para C28H26O8.0,25 H2O : C, 67,94; H, 5,40. Determinado C, 67,75; H, 5,37.
EXEMPLO 38
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
EM (massa exacta) M+ : 552,2149 (Δ= -0,1 mDa para C34H32O7).
EXEMPLO 39
Sal de diciclo-hexilamina do ácido (!RS,2SR,3RS)-3-r2-(2-hidroxiet-l-iloxi)-4-metoxifenil1-l-í 3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carbóxilico
p.f. 182 - 184°C.
Anal. Calc. para C41H53NO8 : C, 71,59; H, 7,77, N, 2,04.
Determinado C, 71,67; H, 7,66, N, 2,42.
515
Ρ50042-2
EXEMPLO 40
Ácido (1RS ,2SR,3RS)-3-(2-etoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Anal. Cale, para C2gH30O7 : C, 71,01; H, 6,16. Determinado C, 70,71; H, 6,01.
EXEMPLO 41
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-Γ4-metoxi-2-(prop-l-iloxi)1-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilico
Anal. Cale, para C30H32O7 : C, 71,41; H, 6,39. Determinado C, 71,43; H, 6,31.
EXEMPLO 42
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-r4-metoxi-2-(prop-2-iloxi)fenill-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 75 - 79°C.
EXEMPLO 43
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-Γ 4-metoxi-2-(2-metilprop-l-iloxi)fenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 85 - 89°C.
EXEMPLO 44
Sal de diciclo-hexilamina do ácido (lRS,2SR,3RS)-3-r4-metoxi-2-(3-metilbut—1—iloxi)fenil]—l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-1-iloxi)indano-2-carboxilico
p.f. 150 - 155°C.
EXEMPLO 45
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-Γ4-metoxi-2-(3-piridilmetoxi)fenil1-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Anal. Cale, para C33H31N07.0,5H20 : C, 71,02; H, 5,78, N, 2,51.
-5674 515
Ρ50042-2
Determinado C, 71,02; H, 5,53, N, 2,30.
EXEMPLO 46
Ácido (1RS,2SR,3RS) -3- Γ4-metoxi-2-(4-piridilmetoxi)fenilΊ-1- (3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Anal. Cale, para ΟββΗβίΝΌγ.Ο,δ H20 : C, 71,02; H, 5,78; N, 2,51. Determinado C, 70,89; H, 5,59; N, 2,37.
EXEMPLO 47
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-Γ4-metoxi-2-f 2-piridilmetoxi)fenilΊ-1-Í3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 153 - 155°C.
EXEMPLO 48
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-Γ 2-(hept-l-iloxi)-4-metoxifenil1-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 70 - 73°C.
EXEMPLO 49
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-Γ4-metoxi-2-f5-tetrazolilmetoxi)fenill-1-f 3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 102 - 105°C.
EXEMPLO 50
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-cianometoxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 199 - 201°C.
EXEMPLO 51
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-carboxamidometoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
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Ρ50042-2
Anal. Cale, para C29H29NO8·0'5 C4H8O : C, 67,02; H, 5,99; N, 2,52. Determinado C, 67,76; H, 5,96; N, 2,56.
EXEMPLO 52
Ácido (1RS,2SR,3SR)-5-acetamido-l,3-bis(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
EM m/e : 460 [(M+H)+J.
EXEMPLO 53
Sal diciclo-hexilamina de (1RS,2SR,3SR)-5-amino-l,3-bisf3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilato
EM m/e : 418 [(M+H)+].
EXEMPLO 54
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-(3-carboxifenil)-4-metoxifenil1-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-íprop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
a) 3-rtri-fbut-l-il)estanil)benzoato de etilo
Misturaram-se 3-bromobenzoato de etilo (2,0 g, 8,7 mmol), hexabutildi-estanano (5,51 ml, 10,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,08 g, 0,07 mmol) e acetato de paládio (II) (0,19 g, 0,85 mmol), em tolueno seco (25 ml) e manteve-se ao refluxo durante 72 h sob árgon. Removeu-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: hexano). Obteve-se o composto do título na forma de um óleo incolor (1,1 g, 30%).
b) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-(3-carbometoxifenil)-4-metoxifenil1-1-
-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo
Misturaram-se (1RS,2SR,3RS)-3-(4-metoxi-2-trifluorometanosulfoniloxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (0,118 g, 0,19 mmol), cloreto de lítio (0,058 g, 1,37 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,018 g, 0,016 mmol) e 3-[tri-(butil-i-il)estanil]benzoato de etilo (0,253 g, 0,58 mmol) em dimetilformamida
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Ρ50042-2
Ζ, íL ·ζ// .,·Γ . ‘ s -.4 -··. . : ’
Ο seca (5 ml) e manteve-se em refluxo durante 24 h. Filtrou-se o produto através de Celite e lavou-se a Celite com acetato de etilo. Evaporou-se o filtrado combinado in vacuo e mostrou-se que era uma mistura de dois componentes por TLC. A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica-gel deu uma fracção menos polar: (lRS,2SR,3SR)-3-[2-(but-l-il)-4-metoxifenil]-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)-indano-2-carboxilato de metilo (0,038 g) que se obteve na forma de um óleo incolor. O composto do título era o componente mais polar (0,08 g) que embora contaminado com resíduos de estanho (^H-RMN), foi usado sem purificação adicional.
c) Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-(3-carboxifenil)-4-metoxifenill-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Dissolveu-se (1RS,2SR,3RS)-3-(2-(3-carbometoxifenil)-4-metoxifenil]-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (0,08 g, bruto) em propan-2-ol (1 ml) e adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (1M, 1 ml, 1 mmol). Manteve-se a mistura em refluxo durante 12 h, depois arrefeceu-se, diluiu-se com água, acidificou-se com ácido clorídrico aquoso 3M e extractou-se com acetato de etilo (3x). Purificou-se o extracto orgânico combinado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: 30% de EtOAc/hexano/5%de AcOH para dar o composto do título na forma de um sólido incolor (20 mg), p.f. 257 - 268°C.
EXEMPLO 55
Sal de diciclo-hexilamina do ácido (1RS,2SR,3SR)-3-r2-(but-l-il)-4-metoxifenil]-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-1-iloxi)indano-2-carboxílico
Dissolveu-se (1RS,2SR,3SR)-3-(2-(but-l-il)-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (0,038 g, 0,074 mmol) em propan-2-ol (1 ml) e adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (1M, 0,75 ml, 0,75 mmol). Manteve-se a mistura em refluxo durante 12 h e depois arrefeceu-se, diduiu-se com água, acidificou-se com ácido clorídrico
-5974 515
Ρ50042-2
aquoso 3M e extractou-se com acetato de etilo (3x). Purificou-se o extracto orgânico combinado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: 30% de EtOAc/hexano e depois 30% de EtOAc/hexano/5% de AcOH). A conversão do produto no seu sal de diciclo-hexilamina deu o composto do título, p.f. 179 - 182QC.
Anal. Cale, para C41H53NOg : C, 71,59; H, 7,77; N, 2,04. Determinado C, 71,67; H, 7,66; N, 2,42.
EXEMPLO 56
Ácido (lRS,2SR,3SR)-3-(4-metoxi-2-fenilfenil)-l-(3,'4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi1indano-2-carbóxilico
a) (1RS,2RS,3SR)-3-(4-metoxi-2-fenilfenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo.
A uma pasta de LiCl anidro (46 mg, 1,1 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (24 mg, 0,02 mmol) em dioxano seco (3 ml) adicionou-se uma solução de (1RS,2RS,3RS)-3-(4-metoxi-2-trifluorometanossulfoniloxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (95 mg, 0,16 mmol) e tri(but-l-il)estanilbenzeno (319 mg, 0,87 mmol) em dioxano (1 ml). Manteve-se a mistura em refluxo sob árgon durante 17 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (5 ml) e lavou-se a solução resultante sequencialmente com salmoura e água. Secou-se a fase orgânica (MgSO4 anidro), filtrou-se através de uma almofada curta de sílica-gel e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. Purificou-se o produto por cromatografia flash em coluna (sílica-gel, gradiente de eluição de hexanos para 10% de acetato de etilo/ hexanos) para dar o composto do título na forma de um sólido branco. (92 mg, 86%)
b) Ácido (lRS,2SR,3SR)-3-(4-metoxi-2-fenilfenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carbóxilico
A uma solução de (1RS,2RS,3SR)-3-(4-metoxi-2-fenilfenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato
-6074 515
Ρ50042-2 de metilo (80 mg, 0,12 mmol) em dioxano (2 ml) adicionou-se NaOH aquoso 1M (0,3 ml, 0,3 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 48 h, depois concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre HC1 aquoso diluído e acetato de etilo. Lavou-se o extracto de acetato de etilo com água e secou-se (MgSO4 anidro). Removeu-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (sílica-gel, 20% de acetato de etilo/hexano contendo 5% de ácido acético) para dar o composto do título (36 mg, 46%). p.f. 199 -200°C.
•lH RMN (CDC13) : 8 7,18 - 7,09 (m, 6H); 6,85 (dd, 1H, J = 8,6,
2,1 Hz); 6,71-6,65 (m, 6H); 6,36 (s largo, 1H); 5,85 (s, 2H);
4,59 (d, 1H, J = 10,2 HZ); 4,31 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 3,75 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 3,73 (S, 3H); 3, 14 (dd, 1H, J = 10,2, 10,2 Hz); 1,68 (sexteto, 2H, J = 7,3 Hz); 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz). EM m/e : 540 [(M+NH4)+].
Anal. Cale, para C33H30Oç.3/4 Η2θ : C, 73,93; H, 5,90. Determinado C, 74,12; H, 5,80.
EXEMPLO 57
Ácido (1RS,2SR,3SR)-3-r2-(E)-2-carboxieten-l-il1-4-metoxi-fenil1-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
a) (1RS,2SR, 3SR)-3-r2-(E)-2-carbometoxieten-l-il1-4-metoxifenil1-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(pron-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo.
Dissolveram-se 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,066 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (24 mg, 0,026) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (18 mg, 0,026 mmol), numa mistura 4:1 de trietilamina/acetonitrilo (5 ml) sob árgon. Após 10 min a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de (1RS, 2SR,3SR)-3-(4-metoxi-2-trifluorometanossulfoniloxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (160 mg, 0,26 mmol) e acrilato de metilo (679 mg, 7,89 mmol) na mistura de solventes anterior (3 ml). Aqueceu-se a
-61ΊΑ 515
Ρ50042-2
mistura reaccional ao refluxo sob árgon durante 20 min, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e analizou-se uma pequena aliquota por 1H RMN, que mostrou que não tinha ocorrido reacção. Adicionaram-se então acetato de paládio (II) (6 mg, 0,025 mmol) e acrilato de metilo (679 mg, 7,89 mmol) em DMF seco (5 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante a noite. Após arrefecimento, filtrou-se a solução através de uma coluna curta de sílica-gel e concentrou-se para dar um óleo. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia flash em coluna (silica-gel, gradiente de eluição: 10% para 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do título na formà de um sólido cor de couro. (87 mg, 62%).
XH RMN (CDC13) : δ 8,17 (d, 1H, J = 15,7 Hz) ; 7,44 (d, 1H, J =
8,7 Hz); 7,11 - 7,07 (m, 2H); 6,90 - 6,70 (m, 6H); 6,42 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 5,94 (s largo, 2H); 5,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 4.75 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 3,89 (t, 2H, J - 6,7 Hz); 3,85 (s, 3H);
3,85 (dd, 1H, J = 7,5, 7,4 Hz); 3,83 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 1,79 (sexteto, 2H, J = 6,7 Hz); 1,03 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
b) Ácido (lRS,2SR,3SR)-3-r2-(E)-2-carboxieten-l-il]-4-metoxifenil1-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
A uma solução de (lRS,2SR,3SR)-3-[2-(E)-2-carbometoxieten-l-il]-4-metoxifenil]-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-1-iloxi)indano-2-carboxilato de metilo (80 mg, 0,15 mmol) em dioxano (2 ml) adicionou-se NaOH 1N (0,5 ml, 0,5 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 3 h, depois arrefeceu-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o residuo a partição entre HC1 aquoso diluído e acetato de etilo. Lavou-se o extracto de acetato de etilo com água e secou-se (MgSO4 anidro). Removeu-se o solvente in vacuo e obteve-se o composto do título na forma de um sólido branco (73 mg, 96%).
1H RMN (CDCI3) : δ 8,32 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 7,24 - 6,55 (m,
9H); 6,29 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 5,94 (s largo, 2H); 5,18 (d, 1H,
J = 9,9 Hz); 4.69 (d, 1H, J = 9,9 Hz); 3,85 (s, 3H); 3,84 (t,
—62—
515
Ρ50042-2
2Η, J = 6,9 Hz); 2,94 (dd, 1H, J = 9,9, 9,9 Hz); 1,79 (sexteto, 2H, J = 6,9 HZ); 1,00 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
EM m/e : 517 [(M+H)+].
Anal. Cale, para C30H2808 : C, 69,76; H, 5,46. Determinado C, 69,73; H, 5,26.
EXEMPLO 58
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-(2-carboxiet-l-il)-4-metoxifenilΊ-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
A uma solução de ácido (1RS,2SR,3SR)-3-[2-(E)-2-carboxieten-l-il]-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico (43 mg, 0,08 mmol) em etanol (5 ml) adicionou-se paládio a 10% sobre carbono activado (40 mg). Agitou-se a suspensão resultante durante a noite sob uma atmosfera de hidrogénio, depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (35 mg, 82%) na forma de um sólido branco.
1H RMN (CDC13) : δ 6,99 (d, 1H, J = 8,6 Hz) ; 6,78 - 6,66 (m, 7H); 6,23 (S largo, 1H); 5,88 - 5,87 (m, 2H); 4,88 (d, 1H, J =
9,7 Hz); 4.54 (d, 1H, J = 9,7 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,70 (t, 2H, J = 7 HZ); 2,98 - 2.90 (m, 1H); 2,68 - 2,51 (m, 2H); 1,65 (sexteto, 2H, J = 7,0 Hz); 0,89 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
EM (massa exacta) M+ : 518,1930 (Ά = +1,1 mDa para C27H26O7).
Prepararam-se os compostos seguintes pelos processos dados acima nos exemplos 54 a 58.
EXEMPLO 59
Ácido (1RS,2SR,3RS)-3-(2-carboximetiltio-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 242 - 246°C (dec.).
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EXEMPLO
Ácido (1RS,2SR.3SR)-3-Γ4-metoxi-2-(prop-2-en-l-il)fenil^-l- ( 3 , 4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 126 - 127°C.
EM (massa exacta) M+*: 486,2021 ( A = +2,1 mDa para C30H30Og).
EXEMPLO 61
Ãcido (lRS,2SR,3SR)-3-r4-metoxi-2-(prop-l-il)fenill-l-(3,4-metilenodjoxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
p.f. 155 - 156°C.
Anal. Cale, para C3oH32°6 ' C' 73f75' 6,60. Determinado C,
73,45; H, 6,43.
EXEMPLO 62
Ácido (lRS,2SR,3RS)-3-r2-carboxi-4-metoxifenill-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
Anal. Cale, para C28H2608 : C, 68,56; H, 5,34. Determinado c, 68,61; H, 5,58.
EXEMPLO 63
Ácido (1RS,2SR,3SR)-3-Γ2-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1-(3,
4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico
EM (massa exacta) M+·: 490,1994 (A = +0/3 mDa para C2gH30O7).
EXEMPLO 64
Ácido (1RS,2SR,3SR)-3-(2-carboximetil-4-metoxifenil)-l-(3,4-metílenodioxifenil)-5-f prop-l-iloxi)indano-2-carboxilico
EM (massa exacta) M+·: 504,1788 (A = -0,4 mDa para C29H28O8).
EXEMPLO 65
Ácido (1RS,2SR,3SR)-3-Γ 2-(3-hidroxiprop-l-il)-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico EM (massa exacta) M+·: 504,2143 (A = +0/5 mDa para Ο-^θΗ^Ογ).
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____ ,>.·*·“?*
EXEMPLO 66
Ácido (1RS,2SR,3SR)-5-f4-carboxifenil)-1,3-bis(3,4-metilenodioxifenil)-l-indano-2-carboxílico
p.f. 230 - 231°C.
EXEMPLO 67
Ácido (1RS,2SR,3SR)-5-(4-benziloxifenil)-1,3-bis(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
p.f. 105 - 106°C.
EXEMPLO 68
Ácido (1RS,2SR,3SR)-5-((4-hidroxifenil)-1,3-bis(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
EM m/e : 512 [(M+NH4)+].
EXEMPLO 69
Ácido (trans,trans)-1,3,5-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico
Anal. Cale, para C31H2208·5/8H20 : C, 69,76; H, 4,39. Determinado C, 69,81; H, 4,46.
EXEMPLO 70 (1RS,3RS)-3-(2-Hidroxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano
a) (1RS,3RS)-3-Γ(2-Metoximetoxi)-4-metoxifenil1-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano
Arrefeceu-se a 0°C sob árgon uma solução de ácido (1RS, 2SR,3RS)-3-[2-(metoximetoxi)-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico (0,2 g, 0,39 mmol) em diclorometano (4 ml) e piridina (24 μΐ, 1,6 mmol). A esta solução adicionou-se cloreto de tionilo (60 μΐ, 0,8 mmol). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 20 min e removeram-se os voláteis in vacuo. Redissolveu-se o
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resíduo em tolueno e evaporou-se in vacuo (duas vezes). Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (4 ml) e trietilamina (250 pl). A esta solução, à temperatura ambiente e sob árgon, adicionou-se 2-mercaptopiridina-N-óxido (120 mg, 0,8 mmol) dissolvido em diclorometano (1 ml). Após agitação durante 20 min à temperatura ambiente, adicionou-se t-butiltiol (450 pl, 4 mmol) e irradiou-se a mistura durante 20 min (projector de 150 watt). Removeram-se os voláteis in vacuo e submeteu-se o produto a partição entre acetato de etilo e HC1 aq. 3M. Lavou-se o extracto orgânico com água, solução de NaHCO3 aq. sat. e finalmente com salmoura. Após secagem (MgSO4 anidro), filtrou-se o produto e evaporou-se. A purificação por cromatografia em coluna deu o composto do título (0,075 g, 41%).
1H RMN (CDC13) : S 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,83 (d, 1H, J =
8,3 Hz); 6,79 - 6,69 (m, 5H); 6.54 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz);
6,51 (s largo, 1H); 5,92 (s largo, 2H); 5,18 (d, 1H, J = 6,7 HZ); 5,15 (d, 1H, J = 6,7 Hz); 4,66 (dd, J = 10,5, 7,6 Hz, 1H, J = 6,7 Hz); 4.22 (dd, 1H, J = 10,5, 7,4 Hz); 3,81 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,43 (S, 3H); 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, H); 1,73 (sexteto, 1H, J = 7,1 Hz); 0,92 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
b) f1RS,3RS )-3-(2—Hidroxi—4—metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano
A uma solução de (1RS,3RS)-3-((2-metoximetoxi)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano (0,075 g, 0,16 mmol) em metanol (5 ml) adicionou-se 4-5 gotas de HC1 6M e manteve-se a mistura em refluxo durante 1,5 h sob árgon. Removeu-se o solvente in vacuo e submeteu-se o produto a partição entre EtOAc e água. Lavou-se o extracto orgânico.com água e depois com solução de NaHCO3 aq. sat. e finalmente com salmoura. Após secagem (MgSO4 anidro) a filtração e a evaporação deram o composto do título (0,064 g, 94%).
1H RMN (CDC13) : δ 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,87 (d, 1H, J =
7,8 Hz); 6,77 - 6,74 (m, 4H); 6,61 (s largo, 1H); 6,50 (dd, 1H,
J = 8,4, 2,5 Hz); 6,42 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 5,94 (d, 1H, J = 1,2
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Hz); 5,93 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 4,74 (s, 1H); 4,43 (dd, 1H, J = 10,4, 7,6 HZ); 4,20 (dd, 1H, J = 10,7, 7,3 Hz); 3,82 (t, 2H, J = 6,7); 3,79 (S, 3H); 2,89 - 2,82 (m, 1H) , 2,15 - 2,08 (m, 1H) ;
1,77 - 1,71 (sexteto, 2H, J = 7,2 Hz); 0,99 (t, 3H, J = 2,5 Hz). EM (massa exacta) M+ determinado: 418,1782 ( = -0,2 mDa para C26H26°5)’
EXEMPLO 71 (1RS,2RS)-3-(2-Carboximetoxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano
A uma pasta de hidreto de sódio (5 mg, 0,21 mmol) em dimetilformamida (0,5 ml) adicionou-se (1RS,3RS)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano (0,058 g, 0,14 mmol) à temperatura de um banho de gelo sob árgon. Após agitação durante 15 min, adicionou-se bromoacetato de etilo (50 μΐ, 0,2 mmol) e agitou-se a solução durante 1 h à temperatura ambiente. Submeteu-se o produto a partição entre acetato de etilo e HCl aq. 3M. Lavou-se o extracto orgânico com água, solução de NaCO3 aq. sat. e finalmente com salmoura. Após secagem (MgSO4 anidro), a filtração e a evaporação seguidas por cromatografia deram (1RS, 3RS)-3-(2-carboetoximetoxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano (0,041 g). Dissolveu-se o produto em etanol quente (10 ml) e adicionou-se NaOH aq. 1M (1 ml). Manteve-se a mistura em refluxo durante 1 h, depois arrefeceu-se, acidificou-se com HCl aquoso 6M e extractou-se com acetato de etilo. Após evaporação, cristalizou-se o resíduo em acetato de etilo/hexano para dar o composto do título (0,035 g, 93%). p.f. 177 - 178°C.
1H RMN (CDC13) : S 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,87 (d, 1H, J =
8,4 Hz); 6,88 - 6,71 (m, 4H); 6,56 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz); 6,53 (s largo, 1H); 6,41 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 5,91 (s largo, 2H); 4,68 - 4,60 (m, 3H); 4,61 (dd, 1H, J = 10,7, 7,2 Hz); 3,83 - 3,80 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,86 (dt, 1H, J = 12,4, 7,2 Hz) ;
2,10 - 1,98 (m, 1H); 1,73 (sexteto, 2H, J = 7,2 Hz); 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM (massa exacta) M+ = 476,1829 (A = +0,6 mDa para C28H28O7).
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EXEMPLOS
Prepararam-se os compostos seguintes pelos procedimentos dados acima.
Ácido (1RS,2SR,3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS,2SR,3SR)-1-(4-etoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS,2SR,3SR)-5-carboxi-l,3-bis(3,4-metilenodioxifènil)indano-2-carboxilico;
Ácido (1RS,2SR,3SR)-1-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop—2—eniloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (LRS,2SR,3RS)-3-(2,4-dimetoxifenil)-5-hidroxi-l-(3,4-meti lenodioxifenil)indano-2-carboxilico;
Ácido (1RS,2SR,3SR)-3-(5-(2,3-di-hidro)benzfuranil]-5-hidroxi-l-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilico;
Ácido (1RS,2SR,3RS)-5-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)-1-(2,4,
6-trimetoxif enil) indano-2-carboxílico ,·
Ácido (1RS,2SR,3SR)-1-[5-(2,3-di-hidro)-benzfuranil]-l-(4-metoxif enil )indano-2-carboxilico;
Ácido (1RS,2SR,3RS)-1-(3,4-(1,2-etilenodioxi)fenil]-3-(4-metoxifenil)indano-2-carboxilico;
Ácido (1RS,2SR,3SR)-5-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)-1-(4-metoxifenil)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS,2SR,3RS)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-l-(2-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilico;
Ácido (1RS,2SR,3SR)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-3-(4-metoxife-68nil)-3-(4-metoxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
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Ácido (1RS,2SR,3RS)-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1-(2-metoxi-4,
5-metilenodioxifenil)indano-2-carboxilico.
EXEMPLO 85
As formulações para uso farmacêutico que incorporam compostos do presente invento podem ser preparadas em várias
formas e com numerosos excipientes. São dados, abaixo, exemplos
destas formulações. Formulação inalante
Prepara-se em aerossol um composto de fórmula I (1 mg a 100
mg) para um inalador de doses medida para distribuir a quantidade desejada de droga por utilização.
Comprimidos/Inaredientes Por comprimido
1. Ingrediente activo (comp. de fór. I) 40 mg
2. Amido de milho 20 mg
3. Ácido algínico 20 mg
4. Alginato de sódio 20 mg
5. Estearato de Mg 1.3 mg 2.3 mg
Procedimento para comprimidos
Passo 1 Misturar os ingredientes nal, na2, ns3 e na4 num misturador adequado.
Passo 2 Adicionar água suficiente, em porções, à mistura do
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-69passo 1 com mistura cuidadosa após cada adição.
Fazem-se estas adições de água e mistura até a massa estar com uma consistência que permita a sua conversão em grânulos molhados.
Passo 3 Converte-se a massa molhada em grânulos fazendo-a passar através de um granulador oscilante usando um peneiro de malha Nfi 8 (2,38 mm).
Passo 4 Secam-se então os grânulos molhados num forno a 60°C (140°F) até secarem.
Passo 5 Lubrificam-se os grânulos secos com o ingrediente ns5.
Passo 6 Comprimem-se os grânulos lubrificados numa prensa de comprimidos adequada.
Formulação parentérica
Prepara-se uma composição farmacêutica para administração parentérica por dissolução de uma quantidade apropriada de um composto de fórmula I em polietilenoglicol com aquecimento. Dilui-se então esta solução com água para injecções Ph Eur. (até 100 ml). Esteriliza-se então a solução por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 micra e sela-se em contentores estéreis.

Claims (11)

1 - Composto caracterizado por ter a fórmula (I)
REIVINDICAÇÕES na qual
R-L é -X(CH2)nAr OU -X(CH2)nRg OU
R2 é hidrogénio, Ar ou (c);
Px é -X(CH2)nR8
P2 é -X(CH2)nR8, ou -XRgY;
R3 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio, R11z OH z alcoxi Cj^_ g , S (O) , N (Rg ) 2 , Br, F, I, Cl, CF3,
NHCÓRg, -XR9-Y ou -X(CH2)nRg onde os grupos metileno de -X(CH2)nR8 podem estar não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos -(CH2)nAr;
R4 é hidrogénio, Ru, OH, alcoxi C^g, S(O)gRllz N(R6)2, -XÍR^jJ, Br, F, I, Cl, ou NHCORg onde o alcoxi pode estar não substituído ou substituído por OH, metoxi ou halogéneo;
Rg é, independentemente, hidrogénio ou alquilo C^_4;
R7 é, independentemente, hidrogénio, alquilo C^_g ou (CH2)nAr;
Rg é hidrogénio, R^l, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7 ou tetrazolo;
Rg é alquilo 01-10, alcenilo C2_iq ou fenilo, podendo todos eles estar não substituídos ou substituídos por um ou mais de OH, N(Rg)2, COOH, halogéneo ou X-alquilo 01-5;
R10 ® r3 ou r4' —2—
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Ρ50042-2
Ri;l é alquilo C-j^g, alcenilo C2_8 ou alcinilo C2_8, podendo todos eles estar não substituídos ou substituídos por um ou mais de OH, CH2OH, N(R6)2 ou halogéneo;
X é (CH2)n, 0, NR6 ou S(0)q;
Y é CH3X(CH2)nAr;
Ar é naftilo, indolilo, piridilo ou tienilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, ou pirimidilo; podendo todos eles estar não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos R3 ou R4;
A é C=0, ou [C(R6)2]m;
B é -CH2- ou -0-;
Z-l e Z2 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo Cj__8, alcenilo 02_θ/ alcinilo C2_8, OH, alcoxi C-]__8, S(0)q-alquilo C1_8, N(RÕ)2, Br, F, I, Cl, NHCORg, -X(CH2)nR8, fenilo, benzilo ou cicloalquilo C3_6 nos quais o alquilo C^g, o alcenilo C2_8 ou o alcinilo C2_8 podem estar opcionalmente substituídos por COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2 ou halogéneo; ou e Z2 podem ser, em conjunto, -O-A-O- em carbonos contíguos;
Z3 é ou XRgY;
q é zero, um ou dois;
n é um número inteiro de zero a seis;
m é 1, 2 ou 3;
e a linha a tracejado indica a presença opcional de uma ligação dupla; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; desde que
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Ρ50042-2 • R2 não seja hidrogénio quando X é S(O)g;
• quando a ligação dupla opcional está presente, haja apenas um R10 e não haja P-jj • o composto de fórmula I não seja o ácido (1RS)-1,3-
-difenilindeno-2-carboxílico; o ácido (ciszcis)-(lRS, 3SR)-l,3-difenilindano-2-carboxílico; o ácido (lRS)-3-[3-metil-l-fenil-(lH)-ind-2-en-l-il]propiónico; ou o ácido (1RS)-2-[1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-il]etanóico.
2 - Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R^ ser X(CH2)nAr, di-hidrobenzofuranilo, benzodioxanilo, ciclo-hexilo ou alquilo R2 ser uma porção de fórmula (a) ou (b), alquilo Cj^, indolilo ou hidrogénio; Rg e Rg serem, independentemente um do outro, hidrogénio, OH, alcoxi ci-5z halogéneo, -O-alquil C^-^-fenilo, R^CO^?, alquilo C1_4, N(R6)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)nR8, -XRg, piridilo, fenilo ou S(0)p-alquilo C^g; R4 ser hidrogénio, OH, alcoxi ε1-5, halogéneo, alquilo C1-4, N(Rg)2, NH(CO)CH3, ou S(0)p-alquilo cl-5' Z1» z2 e z3 serem, independentemente uns dos outros, XR9Y, benzilo, hidrogénio, OH, alcoxi C^-g/ -N(Rg)2, S(0)g-alquilo 01-8, NHCORg, X(CH2)nR8 ou halogéneo, ou Z^ e Z2 poderem ser, em conjunto, -O-A-O- em carbonos contíguos; Pj e P2 serem, independentemente um do outro, hidrogénio, CO2H ou tetrazolo; Ar ser uma porção de fórmula (a) ou (b), fenilo ou piridilo e X ser (CH2)n ou oxigénio.
3 - Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R3 ser hidrogénio, -X(CH2)nR8 ou R-^CO^y; R4 e Rg serem, independentemente um do outro, hidrogénio, OH, alcoxi 01-5, S-alquilo C1-5, F, Br, alquilo C1-3 ou NH2; Z^ e Z3 serem hidrogénio, e Z2 ser hidrogénio, OH, alcoxi 01-5, halogéneo, X(CH2)nR8, NH2, benzilo ou NH(CO)CH3, ou Z^ e Z2 poderem ser, em conjunto, O-A-O em carbonos contíguos.
4 - Composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por Rx ser uma porção de fórmula (b) e R2 ser uma porção de
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Ρ50042-2 fórmula (a) ou (b); A ser CH2, B ser -0-; não haver ligação dupla opcional; e XR2 estarem na posição trans relativamente a P-^; Z2 ser OH, alcoxi C-l_5, -OCH2CHCH2 ou hidrogénio, Ζχ ser hidrogénio; R3 ser hidrogénio, X(CH2)gCO2H ou CH=CHCO2H, R4 ser hidrogénio, fenilo substituído ou alcoxi Cx_2; e R5, R10 e P2 serem hidrogénio.
5 - Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste em:
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxif enil )indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2RS, 3SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2RS, 3SR)-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3SR )-1,3-bis(3,4-metilenodioxifenil)-5-hidroxiindano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-l-(2-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Sal bis-diciclo-hexilamina do ácido (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(l-carboxiet-2-iloxi)-4-metoxifenil]-l-(3,4-metilenodioxifenil)-
5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-[(E)-2-carboxieten-l-il]-4-metoxif enil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-(2-carboxiet-l-il)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico;
Ácido (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(3-carboxifenil)-4-metoxifenil]-l-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxílico.
6 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender
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Ρ50042-2 um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5Z e um transportador farmaceuticamente aceitável.
7 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por o composto ser usado como substância terapêutica activa.
8 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por o composto ser usado na antagonização de receptores de endotelina.
9 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por o composto ser usado no tratamento de hipertensão, insuficiência renal ou doença cerebrovascular.
10 - Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por ser na produção de um medicamento para uso no tratamento de hipertensão, insuficiência renal ou doença cerebrovascular.
11 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) da reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo este que é caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II) (II) na qual Ζχ, Z2, Z3 e Rj_ são como descritos na reivindicação 1 ou um grupo neles convertível, e X é alquilo, com um composto de organomagnésio de fórmula (III)
R2-(CH2)n-MgBr (III)
74 515
Ρ50042-2
-6na qual R2 é como descrito na reivindicação 1 ou um grupo nele convertível, num solvente adequado para proporcionar um composto de fórmula (IV) (IV) o qual é reduzido e posteriormente, quando desejado ou necessário, sofre
a) inserção de R10 (quando diferente de hidrogénio) através de adição conjugada; e/ou
b) alquilação ou acilação para dar compostos nos quais P^ e P2 são diferentes de CO2H; e/ou
c) conversão de Rlz R2, Z1# Z2 e Z3;
para dar um composto de fórmula (I).
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