JP2009544577A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）
【化１】

式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ１〜１０アルキル）、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ２〜１０アルケニル）、任意置換のアリール、および任意置換の‐ＣＯ‐アリールから選ばれるか、Ｒ１とＲ２とは一緒になって、任意置換の飽和または不飽和Ｃ１〜１０アルキリデン基または任意置換の飽和または不飽和Ｃ３〜１０シクロアルキリデン基を表すか、あるいはＲ１とＲ２とは、Ｒ１とＲ２とが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７または８の環炭素原子、および１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた任意選択の環ヘテロ原子を含む任意置換の飽和または不飽和有機環を表し、
Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２のどちらかと同じであっても異なっていてもよく、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、および任意置換のアリールから選ばれ、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、ＯＨ、任意置換のＣ１〜１０アルコキシ、ハロ、任意置換のアリールオキシ、ｎ＝０、１または２である任意置換の（Ｃ１〜１０アルキル）‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐、ｎ＝０、１または２である任意置換のアリール‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐から選ばれるか、あるいはＲ４は水素であり、Ｒ５とＲ６とは一緒になって任意置換の飽和または不飽和有機鎖を表し、該有機鎖は、１、２、３、４、５、６または７の鎖炭素原子、および該鎖が少なくとも３原子の長さの場合に１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた任意選択の鎖ヘテロ原子を含むが、
ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素なら、Ｒ３の任意置換のＣ１〜１０アルキルまたは任意置換のＣ２〜１０アルケニルにはすべて、Ｒ３が結合しているカルボニル基（またはその互変異性形）から数えてαおよびβの位置の１つ以上に分岐点がなければならない、
の化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグがそれら自体として、ならびに過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防における使用について、開示される。
【選択図】図１

Description

本発明は、新規な置換ジオキソアルカンおよびジオキソアルケンならびにそれらの組成物および使用に関する。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる特許文献１（ジーディーサール社（Ｇ． Ｄ． Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．））に、ロイコトリエン生合成の阻害剤としての活性を有すると言われているフェニル置換ジオキソアルケンおよびそれらの置換誘導体の特定の一般的な定義が開示されている。これらの化合物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、特定の皮膚障害、超疼痛性疾患および冠状血管収縮などのロイコトリエンに関連する障害および疾患に対する薬剤として提案されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる特許文献２（テルモ株式会社）に、ロイコトリエン生合成における５‐リポオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有すると言われているカテコール化合物の特定の一般的な定義が開示されている。これらの化合物は、腎炎、肝炎、リューマチおよび胃潰瘍などのロイコトリエンに関連する障害および疾患、ならびに喘息および鼻炎などのアレルギー性障害に対する薬剤として提案されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる特許文献３（ワーナーランバート社（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ））に、リポオキシゲナーゼ阻害剤としての活性を有すると言われているジアリールアルカノイドの特定の一般的な定義が開示されている。これらの化合物は、アレルギー、喘息、関節炎、乾せん症、にきび、炎症、痛み、潰瘍性障害、または心血管障害などの障害を処置するための薬剤として提案されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる特許文献４（シドニー大学（Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｉｄｎｅｙ））に、感覚神経への作用により、および／または抗炎症性作用により、および／またはニューロキニン阻害作用により（カラム６、ライン３１から３６）、痛みの処置または予防を提供すると言われているフェニルアルカノールの特定の一般的な定義が開示されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる特許文献５に対応する特許文献６（小野薬品）に、リゾホスファチジン酸受容体結合および拮抗に関与し、従って泌尿器系障害、癌腫関連障害、増殖性障害、炎症／免疫系障害、分泌機能不全による障害、脳関連傷害または慢性障害などの障害の予防および／または処置に有用であると言われている一般的な化合物および特定の化合物の定義が開示されている。この先行技術の実施例３４および３５に、２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸ベンジルエステルおよび２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸の調製が記載されている。しかし、この先行技術にはこれらの化合物に関する生物データは示されておらず、これらの化合物と類似のなんらかの化合物が活性を有すると考えられるような示唆はない。明らかに特許上の目的によって形式的な法律上の「一体性」を請求項へ付与することだけを目的として構築された極端な憶測による一般的な定義は、なんらかの信頼できる活性の裏付けを提供しているとは言えないし、おそらく、ＥＧＤ‐２拮抗活性について生物試験を行った４つの化合物、すなわち実施例２（１）、２（４）、３（３３）および８（１）の化合物、どれも本発明に関係する種類のジオキソ化合物ではない、からの限られた憶測の少なくとも範囲外にある。
さらに、非特許文献１、２および３に、複数のジオキソアルカンにおける抗炎症活性が報告されている。これらの刊行物の各開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献４に、１‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐５‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオンおよび１‐（２‐ヒドロキシフェニル）‐５‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオンの調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献５に、３‐アセチル‐４‐（４‐ニトロベンゾイル）‐７‐フェニル‐ヘプタン‐２，５‐ジオン（化合物１０）の調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献６に、１，９‐ジフェニル‐４‐（３‐フェニルプロピル）‐３，５‐ノナンジオン（化合物３ｂ）、１，５‐ジフェニル‐２‐ベンジル‐１，３‐ペンタンジオン（化合物３ｃ）、７‐メチル‐４‐（１‐メチル‐３‐フェニルプロピル）‐１，９‐ジフェニル‐３，５‐ノナンジオン（化合物３ｅ）および１，７，９‐トリフェニル‐４‐（１，３‐ジフェニルプロピル）‐３，５‐ノナンジオン（化合物３ｇ）の調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献７に、１‐（３，６‐ジメトキシ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐５‐（３，４‐ジメトキシフェニル）ペンタン‐１，３‐ジオンの調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献８に、５‐（６‐クロロフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオンの調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献９に、４‐アセチル‐１，７‐ビス‐（４‐メトキシフェニル）‐ヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオンの調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献１０に、１，５‐ジフェニルペンタン‐１，３‐ジオンの調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献１１に、１‐（２‐ヒドロキシフェニル）‐５‐（４‐メトキシフェニル）ペンタン‐１，３‐ジオンの調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献１２に、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオンおよび５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐エトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオンの調製が記載されている。
参照によって開示が本明細書に組み込まれる非特許文献１３に、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオンの調製が記載されている。
本発明は、例えば喘息、咳、痒み、食物不耐性、乾せん症、クループ、過敏性腸症候群、耳鳴り、メニエール病、ストレス誘発性潰瘍またはアセチルサリチル酸誘発性潰瘍、原発性月経困難症、早期分娩、早期陣痛、下痢、胃腸けいれん、憩室疾患、無弛緩症、ヒルシュスプルング病、胃食道逆流病、筋緊張性ジストロフィー、胆石症、便秘、術後胃不全麻痺症候群、麻痺性腸閉塞、術後腸閉塞、糖尿病性胃不全麻痺、腸管不全麻痺、腸偽閉塞、末梢動脈疾患、レイノー症候群、冠状動脈けいれん、扁桃炎、高血圧、低血圧、血管不全麻痺および他の血管障害、膀胱障害、吐き気、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、炎症、炎症性腸疾患、回腸炎、すい炎、胆のう炎、非アレルギー性鼻炎、食道炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、ハンチントン病、脳虚血、急性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、歯痛および頭痛などであるがそれらに限定されない、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防において特定の既知化合物および新規化合物を使用すると意外な組みあわせの活性が得られて有利であるという本発明者らの驚くべき発見にもとづいている。
これらの化合物は、非医薬品として、例えば食品または飲料中（例えば機能性食品または機能性飲料中）で、健康効果（病気のヒトまたは動物であろうと病気でないヒトまたは動物であろうと）、例えば、正常な腸機能の維持のために、腸のための鎮静剤として、正常な呼吸を維持するために、乗物酔いおよびめまいを和らげるために、のどの痛みおよび咳を鎮めるために、吐き気および嘔吐を和げるために、正常な消化を維持する助けとして、胃のむかつきを和げるために、手足を暖めるために、正常な月経を助けるために、正常な血圧を維持するために、便通を正常にするために、健康な免疫系を維持するために、風邪および感冒からの回復を助けるために、うっ血除去剤として、頭痛を鎮めるために、筋肉痛を軽減するために、緩やかな疼痛および痛みを和らげるために、歯痛を軽減するために、口内炎を軽減するために、健康な関節を維持するために、脂肪堆積を抑制するのを助けるために、および体重削減への助けとして、などであるがそれらに限定されない、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、免疫系および／または痛みに対する健康効果を提供し、有用なことがある。
米国特許第４６４９１５７号 欧州特許出願第０４０２４６９号 米国特許第４８１０７１６号 米国特許第６５１８３１５号 国際特許出願第２００４／０３１１１８号 米国特許出願第２００６／０１４８８３０号 欧州特許出願第１１，０６７号 米国特許第４，２３７，１６０号 米国特許第４，３２５，９６１号 欧州特許第８１１０２９７６．８号 米国特許第４，２８３，４０８号 米国特許第４，３６２，７３６号 米国特許第４，３９４，５０８号 欧州特許出願第４０，６９６号 米国特許第４，２５５，４３１号 米国特許第４７６１５０３号
Ｓｕｒｈ， Ｙ． Ｊ．， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， １０９１−１０９７， ４０（８）， （２００２） Ｋｉｕｃｈｉ， Ｆ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ， ３８７−３９１， ４０ （１９９２） Ｍｕｋｈｏｐａｄｈａｙ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ， ５０８−５１５， １２（４） （１９８２） Ｐｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ２９， ２０２３−２０３６ （１９７６） Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ， １９， ２９９０−２９９２ （２００５） Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐａｎ， ６２， １６０１−１６０５ （１９８９） Ｋｏｏ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２６， ２４４０−２４４２ （１９６１） Ｂｅａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３５， ２０８３−２０８５ （１９７０） Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｓｉａｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２， １１１−１２０ （２０００） Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７１， ４５１６−４５２０ （２００６） Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， ３３， ５０８８−５０９１ （１９８５） Ｌａｍｐｅ ａｎｄ Ｓｍｏｌｉｎｓｋａ， Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ Ｌ’Ａｃａｄｅｍｉｅ Ｐｏｌｏｎａｉｓｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １１， ４９−５３ （１９６３） Ｆｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３４， ５１８−５２５ （１９９１） Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６： ｐ．１−１９ （１９７７） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ４２， ｐ．３０９−３９６， １９８５ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｄ．， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｐ．１１３−１９１， １９９１ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， Ｈ． Ｂｕｎｄｇａｒｄ， ８， ｐ．１−３８， １９９２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ｐ． ２８５， １９８８ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， Ｎ． Ｎａｋｅｙａ ｅｔ ａｌ， ３２， ｐ． ６９２， １９８４ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１ Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ ｉｎ "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ Ｒｏｂｂｉｎｓ， Ｗ．， Ｃｌｉｎ． Ｊ． Ｐａｉｎ， Ｓ８６−Ｓ８９， １６（２ Ｓｕｐｐｌ）， （２０００） Ｒａｍｉ， Ｈ． Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｔｏｄａｙ， ９７−１０４， １（１）， （２００４） Ｂ． Ｗｅｉｄｍａｎｎ ａｎｄ Ｄ． Ｓｅｅｂａｃｈ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２２， ３１−４５ （１９８３） Ｍ．Ｔ． Ｒｅｅｔｚ， "Ｏｒｇａｎｏｔｉｔａｎｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ａ Ｓｉｍｐｌｅ Ｍｅａｎｓ ｔｏ Ａｄｊｕｓｔ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｃａｒｂａｎｉｏｎｓ" ｉｎ Ｔｏｐ． Ｃｕｒｒ． Ｃｈｅｍ． １０６， １−５４ （１９８２） Ｔ． Ｍｕｋａｉｙａｍａ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １６， ８１７−８２６ （１９７７） Ｄｅｎｎｉｆｆ， Ｐ．， Ｍａｃｌｅｏｄ， Ｉ．， ａｎｄ Ｗｈｉｔｉｎｇ， Ｄ． Ａ．， ＪＣＳ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ． ８２−８７ （１９７９） Ｃａｔｅｒｉｎａ， Ｍ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ８１６−８２４， ３８９（６６５３）， （１９９７） Ｓｚａｌｌａｓｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ， １５９−２１２， ５１（２）， （１９９９） Ｈａｌｌ， Ａ． Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２７７５−２７８４， １７（８）， （１９９７）
本発明の第１の態様によれば、一般式Ｉの、
薬物として用いるための、または薬物として用いられるときの、または薬物として提示され包装されるときの、または食品または飲料中（例えば機能性食品または機能性飲料中）で用いるための、または食品または飲料中（例えば機能性食品または機能性飲料中）で用いられるときの、または補助食品または補助飲料として用いるための、または補助食品または補助飲料として用いられるときの、または補助食品または補助飲料として提示され包装されるときの、あるいはヒトまたはヒト以外の動物の処置における任意のその他の使用のための組成物としての、
化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグが提供される。
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ１〜１０アルキル）、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ２〜１０アルケニル）、任意置換のアリールおよび任意置換の‐ＣＯ‐アリールから選ばれるか、Ｒ１とＲ２とは一緒になって、任意置換の飽和または不飽和Ｃ１〜１０アルキリデン基または任意置換の飽和または不飽和Ｃ３〜１０シクロアルキリデン基を表すか、あるいはＲ１とＲ２とは、Ｒ１とＲ２とが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７または８の環炭素原子、および任意選択の１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた環ヘテロ原子を含む任意置換の飽和または不飽和有機環を表す。
Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２のどちらかと同じであっても異なっていてもよく、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換のＣ２〜１０アルケニルおよび任意置換のアリールから選ばれる。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、ＯＨ、任意置換のＣ１〜１０アルコキシ、ハロ、任意置換のアリールオキシ、ｎ＝０、１または２である任意置換の（Ｃ１〜１０アルキル）‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐、ｎ＝０、１または２である任意置換のアリール‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐から選ばれるか、あるいはＲ４とＲ５とは一緒になって任意置換の飽和または不飽和の有機鎖を表し、該有機鎖は、１、２、３、４、５、６または７の鎖炭素原子、および該鎖が少なくとも３原子の長さである場合に、任意選択の１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた鎖ヘテロ原子を含む。
ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素なら、Ｒ３の任意置換のＣ１〜１０アルキルまたは任意置換のＣ２〜１０アルケニルにはすべて、Ｒ３が結合しているカルボニル基（またはその互変異性形）から数えてαおよびβの位置の１つ以上に分岐点がなければならない。
式Ｉに示した構造式は、１つの特定の互変異性（ケト）形を示しているが、この表現は便宜上のものでしかなく、本発明の範囲はこれらの化合物のすべての互変異性（ケトおよびエノール）形を等しく含むと理解されよう。これは、下記で言及する一般式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａおよびＩＶの化合物にもあてはまる。
いずれかの特許官庁または法廷によって、上記で参照した特許文献５が、本明細書によるいずれか１つ以上の特定の化合物に関して本明細書に明記されるいずれか１つ以上の使用を開示しているかまたは公知化していると判断されることがあれば、本発明者らはそのような化合物（単数または複数）のそのような使用（単数または複数）を本出願および／または結果にあたる特許の保護の範囲から除外する権利を留保する。
例えば、本発明者らは、化合物２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸ベンジルエステルおよび２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸の使用を本発明から除外する権利を留保する。用語「化合物の使用」は、上記で本発明の第１の態様中に提示した化合物の使用に関するすべての定義を含む。
あるいは、例えば、本発明者ら、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方が水素であり、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素であるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）（ここでＰｈはフェニル基を表す）の使用を本発明から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方はＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるが他方は異なるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）の使用を本発明から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）の使用を本発明から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方が任意置換のＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるが他方は異なるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）の使用を本発明から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の両方が互いに独立に任意置換のＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）の使用を本発明から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、言及したばかりの特定の群の化合物の使用の任意のもの本発明から除外するが、除外される化合物をＲ３が任意置換のフェニルなどのアリール基であるものだけに限定する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方が、特許文献５または特許文献６の請求項１に定義されている‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ｚ部分または‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ａ部分の定義の範囲内にあるが他方は異なりＲ１およびＲ２の他方は水素であるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグの使用を本発明から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方または両方が特許文献５または特許文献６の請求項１に定義されている‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ｚ部分または‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ａ部分の定義の範囲内にあるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグの使用を本発明から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、特許文献６の請求項６８中の式Ｉ‐Ａの化合物の定義の範囲内にあるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグの使用を本発明から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、特許文献６の請求項１中の式Ｉの化合物の定義の範囲内にあるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグの使用を本発明から除外する権利を留保する。
本化合物は、詳しくは、例えば喘息、咳、痒み、食物不耐性、乾せん症、クループ、過敏性腸症候群、耳鳴り、メニエール病、ストレス誘発性潰瘍またはアセチルサリチル酸誘発性潰瘍、原発性月経困難症、早期分娩、早期陣痛、下痢、胃腸けいれん、憩室疾患、無弛緩症、ヒルシュスプルング病、胃食道逆流病、筋緊張性ジストロフィー、胆石症、便秘、術後胃不全麻痺症候群、麻痺性腸閉塞、術後腸閉塞、糖尿病性胃不全麻痺、腸管不全麻痺、腸偽閉塞、末梢動脈疾患、レイノー症候群および冠状動脈けいれん、扁桃炎、末梢動脈疾患、高血圧、低血圧、血管不全麻痺および他の血管障害、膀胱障害、吐き気、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、炎症、炎症性腸疾患、回腸炎、すい炎、胆のう炎、非アレルギー性鼻炎、食道炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、ハンチントン病、脳虚血、急性炎症性疼痛、神経障害性痛み、内臓痛、歯痛および頭痛などであるがそれらに限定されない、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防において、正常な腸機能の維持のために、腸のための鎮静剤として、正常な呼吸を維持するために、乗物酔いおよびめまいを和げるために、のどの痛みおよび咳を鎮めるために、吐き気および嘔吐を和らげるために、正常な消化を維持する助けとして、胃のむかつきを和げるために、手足を暖めるために、正常な月経を助けるために、正常な血圧を維持するために、便通を正常化するために、健康な免疫系を維持するために、風邪および流感からの回復を助けるために、うっ血除去剤として、頭痛を鎮めるために、筋肉痛を軽減するために、緩やかな疼痛および痛みを和げるために、歯痛を軽減するために、口内炎を軽減するために、健康な関節を維持するために、脂肪堆積の抑制を助けるために、および体重削減への助けとして用いてよい。
本発明の第２の態様によれば、例えば喘息、咳、痒み、食物不耐性、乾せん症、クループ、過敏性腸症候群、耳鳴り、メニエール病、ストレス誘発性潰瘍またはアセチルサリチル酸誘発性潰瘍、原発性月経困難症、早期分娩、早期陣痛、下痢、胃腸けいれん、憩室疾患、無弛緩症、ヒルシュスプルング病、胃食道逆流病、筋緊張性ジストロフィー、胆石症、便秘、術後胃不全麻痺症候群、麻痺性腸閉塞、術後腸閉塞、糖尿病性胃不全麻痺、腸管不全麻痺、腸偽閉塞、末梢動脈疾患、レイノー症候群および冠状動脈けいれん、扁桃炎、末梢動脈疾患、高血圧、低血圧、血管不全麻痺および他の血管障害、膀胱障害、吐き気、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、炎症、炎症性腸疾患、回腸炎、すい炎、胆のう炎、非アレルギー鼻炎、食道炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、ハンチントン病、脳虚血、急性炎症性疼痛、神経障害性痛み、内臓痛、歯痛および頭痛などであるがそれらに限定されない、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの、正常な腸機能の維持のための、腸のための鎮静剤としての、正常な呼吸を維持するための、乗物酔いおよびめまいを和げるための、のどの痛みおよび咳を鎮めるための、吐き気および嘔吐を和らげるための、正常な消化を維持する助けとしての、胃のむかつきを和げるための、手足を暖めるための、正常な月経を助けるための、正常な血圧を維持するための、便通を正常化するための、健康な免疫系を維持するための、風邪および流感からの回復を助けるための、うっ血除去剤としての、頭痛を鎮めるための、筋肉痛を軽減するための、緩やかな疼痛および痛みを和げるための、歯痛を軽減するための、口内炎を軽減するための、健康な関節を維持するための、脂肪堆積の抑制を助けるための、および体重削減への助けとしての処置または予防における、あるいは該処置または予防のための薬物、食品、飲料（例えば機能性食品または機能性飲料）、補助食品、補助飲料またはその他の生理的に適合する組成物の調製における、化合物Ｉあるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグの使用が提供される。
本発明の第３の態様によれば、必要とするヒトまたはヒト以外の被検者における過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みを処置し、または予防するための方法であって、式Ｉの化合物または生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグの有効量をこれらの被検者に投与することを含む方法が提供される。
これらの化合物の治療目的の使用は、医学的または獣医学的な監督または管理下にあってもよく、自己投与されてもよく（ヒトの場合）、獣医学的に資格のない（ヒト以外の動物の場合）人物の管理下にあってもよい。
これらの化合物の治療目的でない使用も可能であり、本発明の第３の態様の実施態様を構成する。そのような治療目的でない使用は、通常、医学的または獣医学的な監督下および管理下にない健康なヒトによる化合物の予防的な摂取またはヒト以外の健康な動物への化合物の予防的な投与、例えば正常な血圧を維持する食品中での例えば自己投与（ヒトの場合）を含む。
本発明の第４の態様によれば、式Ｉの化合物または生理学的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグと、生理的に許容される該化合物、該塩、該錯体または該プロドラッグのキャリアとを含む医薬品組成物（薬物）、食品または飲料（例えば機能性食品または機能性飲料）、補助食品、補助飲料、またはその他の生理的に適合する組成物が提供される。
好ましくは、これら医薬品組成物、食品、飲料、補助食品、補助飲料またはその他の生理的に適合する組成物は、ヒトまたはヒト以外の被検者における過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防に適し使用を意図され、好ましくは、式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグは、適切な用量で被検者に投与されるとき目的に有効な量存在する。
医薬品組成物、食品、飲料、補助食品、補助飲料または生理的に適合する組成物は単位用量の形で提供され、それによって、通常、１つ以上の単位用量が被検者に投与されてよい。あるいは、医薬品組成物、食品、飲料、補助食品、補助飲料または生理的に適合する組成物は単位用量を含まない形で提供されてよく、その場合には通常、投与のために適当な用量が測定される。
一般式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグは、望むなら、１つ以上の別の一般式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグとともに、または過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みに対する活性を有する１つ以上の別の薬剤あるいはそのような薬剤の副作用に対する活性を有する薬剤とともに用いてよい。そのような化合物はすべて、単独で用いられようと組み合わせて用いられようと、本発明において用いられる活性薬剤が一般式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグの少なくとも１つを含んでいれば、本明細書中で「活性薬剤」と称される。
本発明の第５の態様によれば、式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグと、生理的に許容される該化合物、該塩、該錯体または該プロドラッグのためのキャリアとを含む、医薬品組成物（薬物）、食品、飲料、補助食品、補助飲料または生理的に適合する組成物を製造する方法であって、前記の式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグと、生理的に許容される該化合物、該塩、該錯体または該プロドラッグのためのキャリアとを混合すること含む方法が提供される。
医薬品組成物、食品、飲料、食品添加物、飲料添加物または他の生理的に適合する組成物の成分を混合した後、組成物は、好ましくは、ヒトまたはヒト以外の被検者における過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防における使用のために使用指示とともに包装され、前記使用指示は、通常、前記の意図される使用に関連する用量情報、適切な投与経路およびプロトコルに関する情報ならびに安全情報を含む。
式Ｉの化合物および該化合物の生理的に許容される塩、錯体およびプロドラッグのあるものは自体が新規であり、これらの化合物自体が本発明のさらに別の態様を構成する。
本発明の第６の態様によれば、一般式Ｉａの化合物あるいは生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグが提供される。
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ１〜１０アルキル）、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ２〜１０アルケニル）、任意置換のアリールおよび任意置換の‐ＣＯ‐アリールから選ばれるか、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって任意置換の飽和または不飽和Ｃ１〜１０アルキリデン基または任意置換の飽和または不飽和Ｃ３〜１０シクロアルキリデン基を表すか、あるいはＲ１とＲ２とは、Ｒ１とＲ２とが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７または８の環炭素原子、および任意選択として１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた環ヘテロ原子を含む任意置換の飽和または不飽和の有機環を表す。
Ｒ３は、Ｒ１とＲ２とのどちらかと同じであっても異なっていてもよく、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換のＣ２〜１０アルケニルおよび任意置換のアリールから選ばれる。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、ＯＨ、任意置換のＣ１〜１０アルコキシ、ハロ、任意置換のアリールオキシ、ｎ＝０、１または２である任意置換の（Ｃ１〜１０アルキル）‐Ｓ‐（Ｏ）ｎ‐、ｎ＝０、１または２である任意置換のアリール‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐から選ばれるか、あるいはＲ４とＲ５とは一緒になって任意置換の飽和または不飽和の有機鎖を表し、該有機鎖は、１、２、３、４、５、６または７の鎖炭素原子、および該鎖が少なくとも３原子の長さである場合には、任意選択として１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた鎖ヘテロ原子を含む。
ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素なら、
（ｉ）Ｒ３の任意置換のＣ１〜１０アルキルまたは任意置換のＣ２〜１０アルケニルにはすべて、Ｒ３が結合しているカルボニル基（またはその互変異性形）から数えてαおよびβの位置の１つ以上に分岐点がなければならず、
（ｉｉ）さらに、Ｒ３が非置換フェニル、Ｒ６が水素のとき、（ａ）Ｒ５＝水素のときＲ４は４‐ビニルまたは２‐クロロから選ばれた基であり得ず、（ｂ）Ｒ４が４‐ヒドロキシのときＲ５は３‐メトキシでも３‐エトキシでもあり得ず、（ｃ）Ｒ４とＲ５とは同時に水素ではあり得ず、
（ｉｉｉ）さらに、Ｒ４が４‐メトキシ、Ｒ６が水素のとき、（ａ）Ｒ５が３‐メトキシのときＲ３は２‐ヒドロキシ‐３，６‐ジメトキシフェニチルであり得ず、（ｂ）Ｒ５が水素のときＲ３は２‐ヒドロキシフェニルまたは４‐ヒドロキシフェニルであり得ない。
さらに、Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素、Ｒ３はメチル、Ｒ４は４‐メトキシのとき、Ｒ１は‐ＣＯ‐ＣＨ＝ＣＨ‐（Ｃ６Ｈ４）ＯＭｅ‐であり得ない。式中‐（Ｃ６Ｈ４）ＯＭｅは４‐メトキシフェニル基を表す。
ただし、該化合物は、
２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸ベンジルエステル、
２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸、
１‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐５‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン、
１‐（２‐ヒドロキシフェニル）‐５‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン、
３‐アセチル‐４‐（４‐ニトロ‐ベンゾイル）‐７‐フェニル‐ヘプタン‐２，５‐ジオン、
１，９‐ジフェニル‐４‐（３‐フェニルプロピル）‐３，５‐ノナンジオン、
１，５‐ジフェニル‐２‐ベンジル‐１，３‐ペンタンジオン、
７‐メチル‐４‐（１‐メチル‐３‐フェニルプロピル）‐１，９‐ジフェニル‐３，５‐ノナンジオンおよび
１，７，９‐トリフェニル‐４‐（１，３‐ジフェニルプロピル）‐３，５‐ノナンジオンを含まない。
いずれかの特許官庁または法廷によって、上記で参照した特許文献５が、本明細書の第６の態様による上記の化合物のいずれか１つ以上を開示しているかまたは公知化していると判断されることがあれば、本発明者らはそのような化合物を本出願および／または結果にあたる特許の保護の範囲から除外する権利を留保する。
例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方が水素、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素であるすべての式Ｉａの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）（式中、Ｐｈはフェニル基を表す）を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方はＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるが他方は異なるすべての式Ｉａの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるすべての式Ｉａの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方は任意置換のＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるが他方異なるすべての式Ｉａの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の両方が互いに独立に任意置換のＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるすべての式Ｉａの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグ（例えばエステル）を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、言及したばかりの特定の群の化合物の任意のものを本発明の第６の態様から除外するが、除外される化合物をＲ３が任意置換のフェニルなどのアリール基であるものだけに限定する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方が、特許文献５または６の請求項１に定義されている‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ｚ部分または‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ａ部分の定義の範囲内にあるが他方は異なりＲ１およびＲ２の他方は水素であるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグの使用を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方または両方が特許文献５または６の請求項１に定義されている‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ｚ部分または‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ａ部分の定義の範囲内にあるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグの使用を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、特許文献６の請求項６８中の式ＩＡの化合物の定義の範囲内にあるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグの使用を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、特許文献６の請求項１中の式Ｉの化合物の定義の範囲内にあるすべての式Ｉの化合物および該化合物の任意の塩、錯体またはプロドラッグの使用を本発明の第６の態様から除外する権利を留保する。
一般式Ｉの化合物の生理的に許容されない塩および錯体は自体が新しく、本発明の第７の態様を構成する。それらの化合物は、一般式Ｉの化合物および該化合物の生理的に許容される塩、錯体およびプロドラッグの調製における中間体として用いてよい。詳しくは、本発明のこの態様の一実施態様において、上記で定義される一般式Ｉａの化合物の生理的に許容されない塩および錯体が言及されることがある。
式Ｉの化合物および生理的に許容される該化合物の塩、錯体およびプロドラッグは、当業者に公知であり理解される容易に入手可能な出発物質から化学反応によって得てよい。これらの化合物は比較的簡単な有機分子であり、それらの合成は当業者にとって特に困難ではない。
式Ｉの化合物および生理的に許容される該化合物の塩、錯体およびプロドラッグの調製のための好ましい方法は、化合物自体の新規性を見れば自体が新規であり、本発明のさらに別の態様を構成する。
本発明の第８の態様によれば、上記で定義された一般式Ｉの化合物または生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグを調製する方法が提供される。この方法は、一般式ＩＩの化合物または該化合物の塩または錯体中の＊印の脂肪族炭素‐炭素二重結合を選択的に還元して一般式Ｉの化合物を得ることを含む。
式中、Ｒ１からＲ６は、一般式Ｉについて上記で定義したと同じである。
選択的還元を実行するための適当な還元剤の例は、ラネーニッケルまたは炭素上のパラジウムなどの金属触媒の存在下の水素である。
還元されやすいが還元したくないカルボニル基などの官能基は、一般的に知られている方法で還元に対して保護してよい。用いられる保護基（単数または複数）を後で通常の方法で除去すると脱保護生成物が得られる。
反応、および必要なことがある後の任意の脱保護によって一般式Ｉの化合物が得られ、これを標準的な化学反応によって該化合物の塩、錯体またはプロドラッグへ変換してよい。生理的に適合しない塩または錯体が最初に形成されるなら、続いて標準的な化学技法によってそのような化合物は生理的に許容される一般式Ｉの化合物の塩または錯体へ、任意選択として生理的に許容されるプロドラッグへさらに変換してよい。
本発明の第９の態様によれば、上記で定義された一般式Ｉの化合物または生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグを調製するための方法が提供される。この方法は、任意選択として、式ＩＶの中の２つのカルボニル基（または他の互変異性形）の間の炭素を不活性化して末端メチル炭素原子が反応しやすくするキレート剤の存在下で、一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物と縮合し、結果として得られる二重結合の還元の後、一般式Ｉの化合物を得ることを含む。
式中、Ｒ１からＲ６は、一般式Ｉについて上記で定義したと同じである。
そのようなキレート剤の例は、三酸化ホウ素および四塩化チタンである。
この反応によって一般式Ｉの化合物が得られる。これを標準的な化学反応によって生理的に許容される該化合物の塩、錯体またはプロドラッグへ変換してよい。生理的に適合しない塩または錯体が最初に形成されるなら、そのような化合物は続いて標準的な化学技法（塩または配位子置換）によって一般式Ｉの化合物の生理的に許容される塩または錯体、および任意選択として生理的に許容されるプロドラッグへさらに変換してよい。
一般式ＩＩの化合物および該化合物の塩、錯体および被保護形のあるものは、自体が新規であり、これらの化合物自体が本発明のさらに別の態様を構成する。
従って、本発明の第１０の態様によれば、一般式ＩＩａの化合物あるいは該化合物の塩、錯体または被保護形が提供される。
式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立に水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ１〜１０アルキル）、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ２〜１０アルケニル）、任意置換のアリールおよび任意置換の‐ＣＯ‐アリールから選ばれるか、Ｒ１とＲ２とは一緒になって、任意置換の飽和または不飽和Ｃ１〜１０アルキリデン基、あるいは３、４、５、６、７または８の環炭素原子、および任意選択として１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた環ヘテロ原子を含む、任意置換の飽和または不飽和有機環を表す。
Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２のどちらかと同じであっても異なっていてもよく、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、および任意置換のアリールから選ばれる。
ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素なら、（ａ）Ｒ３の任意置換のＣ１〜１０アルキルまたは任意置換のＣ２〜１０アルケニルにはすべて、Ｒ３が結合しているカルボニル基（またはそれらの互変異性形）から数えてαおよびβの位置の１つ以上に分岐点がなければならず、（ｂ）Ｒ３は非置換フェニルであり得ない。
さらに、一般式ＩＩａの化合物あるいは該化合物の塩または錯体の被保護形を出発原料として用いると最初に調製される一般式Ｉａの化合物および該化合物の塩および錯体の保護形は、当然自体が新規であり、これらの化合物自体が本発明のさらに別の（第１１の）態様を構成する。
いずれかの特許官庁または法廷によって、上記で参照した特許文献５が、本明細書の第１０および第１１の態様による上記の化合物のいずれか１つ以上を開示しているかまたは公知化していると判断されることがあれば、本発明者らはそのような化合物を本出願および／または結果にあたる特許の保護の範囲から除外する権利を留保する。
例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方が水素であり、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素である式Ｉａの化合物のすべての保護形、塩および錯体と、すべての式ＩＩａの化合物および該化合物の塩、錯体および保護形とを、本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方はＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるが他方は異なる式Ｉａの化合物のすべての保護形、塩および錯体と、すべての式ＩＩａの化合物および該化合物の塩、錯体および保護形とを、本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるすべての式ＩＩａの化合物および該化合物の塩、錯体および保護形を本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方はＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨであるが他方は異なる式Ｉａの化合物のすべての保護形、塩および錯体と、すべての式ＩＩａの化合物ならびに該化合物の塩、錯体および保護形とを、本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の両方が互いに独立に任意置換のＣＨ２‐Ｐｈ‐Ｏ‐Ｐｈ‐ＣＯＯＨである式Ｉａの化合物のすべての保護形、塩および錯体と、すべての式ＩＩａの化合物および該化合物の塩、錯体および保護形とを、本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、言及したばかりの特定の群の化合物の任意のものを本発明の第１０および第１１の態様から除外するが、除外される化合物をＲ３が任意置換のフェニルなどのアリール基であるものだけに限定する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方は特許文献５または６の請求項１に定義されている‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ｚ部分または‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ａ部分の定義の範囲内にあるが他方はその範囲内になくＲ１およびＲ２の他方は水素である式Ｉａの化合物のすべての被保護形、塩および錯体と、すべての式ＩＩａの化合物および該化合物の塩、錯体および被保護形とを、本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、Ｒ１およびＲ２の一方または両方が特許文献５または６の請求項１に定義されている‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ｚ部分または‐Ｑ‐Ｄ‐Ｌ‐（Ｅ）ｔ‐Ｍ‐Ａ部分の定義の範囲内にある式Ｉａの化合物のすべての保護形、塩および錯体と、すべての式ＩＩａの化合物および該化合物の塩、錯体および保護形とを、本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、特許文献６の請求項６８中の式Ｉ‐Ａの化合物の定義の範囲内にある式Ｉａのすべての保護形、塩および錯体と、すべての式ＩＩａの化合物および該化合物の塩、錯体および保護形とを、本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
あるいは、例えば、本発明者らは、特許文献６の請求項１中の式Ｉの化合物の定義の範囲内にある式Ｉａのすべての保護形、塩および錯体と、すべての式ＩＩａの化合物および該化合物の塩、錯体および保護形とを、本発明の第１０および第１１の態様から除外する権利を留保する。
本発明の第１２の態様によれば、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がアルキル基であり、Ｒ１およびＲ２の他方はアルキル基でなければ水素原子である上記に定義された一般式ＩまたはＩＩの化合物あるいは該化合物の塩または錯体を調製するための方法が提供される。この方法は、Ｒ１およびＲ２の両方が水素である一般式ＩまたはＩＩの対応する化合物または該化合物の塩を、まず適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））の存在下、塩基（例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ））および保護基（例えばトリメチルシリル）を用いて前記化合物のすべてのフェノール基を保護し、次に、処理された化合物を塩基（例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ‐ブトキシド）存在下でアルキル化剤（例えばヨウ化アルキル、例えばヨウ化メチル）と反応させてアルキル化された化合物を得ることによってアルキル化することを含む。
本発明の第１３の態様によれば、上記で定義された一般式ＩまたはＩＩの化合物あるいは該化合物の塩または錯体を調製するための方法が提供される。この方法は、一般式Ｖの化合物あるいは該化合物の適当に保護された形を、塩基の存在下、および任意選択として適当な溶媒（例えばＴＨＦ）中で式ＨＯ．ＣＯＲ３、式中Ｒ３は式ＩおよびＩＩについてそれぞれ定義したと同じ、を有する活性化されたカルボン酸または該活性化されたカルボン酸の適当に保護された形と反応させて所望の化合物を得ることを含む。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式ＩおよびＩＩについてそれぞれ定義したと同じであり、―…は単結合または二重結合を表し、波線は―…が二重結合のとき（Ｅ）または（Ｚ）異性体のどちらかであることを表す。
反応は、例えば塩基としてのリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）の存在下で実行すると好適である。
一般式Ｉの化合物は、ＴＲＰＶ１受容体の調節、平滑筋緊張の調節、組織再構成の阻害および炎症媒介物質産生の阻害において活性を示す。このことから、より一般的に、一般式Ｉの化合物および該化合物の塩、錯体およびプロドラッグは、以下の生物活性、すなわち（１）ＴＲＰＶ１受容体を調節し、（２）平滑筋緊張を調節し、（３）組織再構成を阻害し、（４）抗炎症活性の１つ以上を有することが分る。
データによると、一般式Ｉの化合物は、ＴＲＰＶ１受容体と結合し調節し、後根神経節（ＤＲＧ）中のカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の放出に影響を及し、これらの化合物はこの点でＴＲＰＶ１受容体の作動薬、部分作動薬または拮抗薬として作用することができる。
好ましくは、従って、一般式Ｉの化合物は、以下の生物活性すなわち、ＴＲＰＶ１受容体の修飾、平滑筋緊張の調節、組織再構成の阻害および抗炎症活性のうちの１つ以上を有する。より好ましくは、これらの化合物はこれらの活性のうちの少なくとも２つ、例えば前記活性のうち少なくとも３つを有する。最も好ましくは、これらの化合物は前記活性をすべて有する。
活性のこの組み合わせは、例えば喘息、咳、痒み、食物不耐性、乾せん症、クループ、過敏性腸症候群、耳鳴り、メニエール病、ストレス誘発性潰瘍またはアセチルサリチル酸誘発性潰瘍、原発性月経困難症、早期分娩、早期陣痛、下痢、胃腸けいれん、憩室疾患、無弛緩症、ヒルシュスプルング病、胃食道逆流病、筋緊張性ジストロフィー、胆石症、便秘、術後胃不全麻痺症候群、麻痺性腸閉塞、術後腸閉塞、糖尿病性胃不全麻痺、腸管不全麻痺、腸偽閉塞、末梢動脈疾患、レイノー症候群および冠状動脈けいれん、扁桃炎、末梢動脈疾患、高血圧、低血圧、血管不全麻痺および他の血管障害、膀胱障害、吐き気、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、炎症、炎症性腸疾患、回腸炎、すい炎、胆のう炎、非アレルギー鼻炎、食道炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、ハンチントン病、脳虚血、急性炎症性疼痛、神経障害性痛み、内臓痛、歯痛および頭痛などであるがそれらに限定されない、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの、正常な腸機能の維持のための、腸のための鎮静剤としての、正常な呼吸を維持するための、乗物酔いおよびめまいを和げるための、のどの痛みおよび咳を鎮めるための、吐き気および嘔吐を和らげるための、正常な消化を維持する助けとしての、胃のむかつきを和げるための、手足を暖めるための、正常な月経を助けるための、正常な血圧を維持するための、便通を正常化するための、健康な免疫系を維持するための、風邪および流感からの回復を助けるための、うっ血除去剤としての、頭痛を鎮めるための、筋肉痛を軽減するための、緩やかな疼痛および痛みを和げるための、歯痛を軽減するための、口内炎を軽減するための、健康な関節を維持するための、脂肪堆積の抑制を助けるための、および体重削減への助けとしての、処置または予防を提供する化合物を強く示唆している。
従って、本発明のさらに別の態様によれば、ヒト組織または他の組織において以下の生物活性、すなわちＴＲＰＶ１受容体の調節、平滑筋緊張の調節、組織再構成の阻害および抗炎症活性のうちの少なくとも１つ、例えば２つ、より好ましくは３つ、最も好ましくはすべてを、インビトロまたはインビボで得るための方法が提供される。この方法は、前記組織をインビトロまたはインビボで一般式Ｉの化合物または該化合物の塩、錯体またはプロドラッグの有効量と接触させることを含む。
実施例６８に報告される実験検討の結果を示す。本図では、試験動物における気道狭窄指数（ｐｅｎＨ）に対する化合物２、化合物３２、ブデソニドおよびモンテルカストの効果が示される。
＜式ＩおよびＩＩの化合物＞
＜キラリティー＞
一般式ＩおよびＩＩの化合物のあるものは不斉炭素原子を含み、従ってキラルである。
本発明は、ラセミ体の形であろうと分割されたエナンチオマの形であろうと、そのような化合物のすべての光学異性体に及ぶ。
＜二重結合異性＞
一般式ＩＩの化合物、および可変形のＲ基の１つ以上の中に二重結合を含む一般式ＩおよびＩＩの化合物では、二重結合異性が可能であり、それによって各二重結合は原則として（Ｅ）形または（Ｚ）形で存在してよい。
本発明は、任意の相対比率の異性体混合物の形であろうと実質的に純粋な異性体であろうと、そのような化合物のすべての二重結合異性体に及ぶ。
＜置換位置異性＞
一般式ＩおよびＩＩの化合物では、例えば基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の位置において、およびＲ基のすべての任意選択の置換基の位置において、置換位置異性が可能である。
本発明は、任意の相対比率の異性体混合物の形であろうと実質的に純粋な異性体であろうと、そのような化合物のすべての置換位置異性に及ぶ。
例えば、式ＩおよびＩＩの化合物の１つの可能な実体化において、Ｒ６は水素であってよく、Ｒ４はジオキソ含有鎖に対してメタであってよく、Ｒ５はジオキソ含有鎖に対してパラであってよい。この実体化において、Ｒ４がメトキシなどの非置換Ｃ１‐４アルコキシ基を表し、Ｒ５がヒドロキシルを表すと最も好ましい。
＜互変異性＞
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が水素である一般式ＩおよびＩＩ（ならびにＩａおよびＩＩａ）の化合物は、特に溶液中で、互変異性してカルボニル炭素原子の１つとカルボニル基間の中心炭素原子との間の炭素‐炭素二重結合を有するエノールを形成することが可能である。本化合物のそのようなエノール互変異性体およびそれらの使用は、本出願およびその後の特許の範囲内に含まれる。
＜アルキル＞
ｘおよびｙが任意の整数である「Ｃｘ−ｙアルキル」は、ｘからｙの炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよい。「分岐している」は、基の中に少なくとも１つの炭素分岐点が存在することを意味する。
好ましくは、アルキル基は低級アルキル基である。「低級アルキル」は、１から約６の炭素原子、例えば２、３、４、５または６の炭素原子を有する直鎖または分岐しているアルキル基を意味する。
例となるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、２‐ヘキシル、３‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、２‐ヘプチル、３‐ヘプチル、４‐ヘプチル、２‐メチル‐ブト‐１‐イル、２‐メチル‐ブト‐３‐イル、２‐メチル‐ペント‐１‐イル、２‐メチルペント‐３‐イルを含む。
アルキル基は、任意選択として、例えば下記に例を示すように置換されていてよい。従って、フェニルメチル、フェニルエチルおよびフェニルプロピル基が置換アルキル基の例である。
＜シクロアルキル＞
ｘおよびｙが任意の整数である「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」は、ｘからｙの炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、非芳香族不飽和を含んでよい。
好ましくは、シクロアルキル基は３から約６の炭素原子、例えば３、４、５または６の炭素原子を有する。
例となるシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルを含む。
シクロアルキル基は、任意選択として、例えば下記に例を示すように、下記で定義されるように置換されていてよい。
＜アルケニル＞
ｘおよびｙが任意の整数である「Ｃｘ−ｙアルケニル」は、ｘからｙの炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。不飽和は、１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合またはそれらの任意の組み合わせを含んでよい。アルケニル基は直鎖であってもよく、分岐していてもよい。「分岐している」は、基の中に少なくとも１つの炭素分岐点が存在することを意味する。
すべての二重結合は、基の中の他のすべての二重結合と独立に（Ｅ）配置または（Ｚ）配置のどちらであってもよい。
好ましくは、アルケニル基は低級アルケニル基である。「低級アルケニル」は、２から約６の炭素原子、例えば２、３、４、５または６の炭素原子を有する直鎖または分岐しているアルケニル基を意味する。
例となるアルケニル基は、エテニル、ｎ‐プロペニル、ｉ‐プロペニル、ブト‐１‐エン‐１‐イル、ブト‐２‐エン‐１‐イル、ブト‐３‐エン‐１‐イル、ペント‐１‐エン‐１‐イル、ペント‐２‐エン‐１‐イル、ペント‐３‐エン‐１‐イル、ペント‐４‐エン‐１‐イル、ペント‐１‐エン‐２‐イル、ペント‐２‐エン‐２‐イル、ペント‐３‐エン‐２‐イル、ペント‐４‐エン‐２‐イル、ペント‐１‐エン‐３‐イル、ペント‐２‐エン‐３‐イル、ペンタジエン‐１‐イル、ペンタジエン‐２‐イル、ペンタジエン‐３‐イルを含む。個別に特定されるように、（Ｅ）形および（Ｚ）形のどちらの形も可能な場合、それぞれの形が個別に特定される。
アルケニル基は、任意選択として、例えば下記に例を示すように置換されていてよい。
＜アリール＞
「アリール」は、好ましくは最大約１２の炭素原子、例えば６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素原子を有する任意の芳香族基を意味する。アリール基は、１、２またはそれより多い環を含んでよい。２以上の環が存在する場合、望むならそれらは縮合していてよい。
アリール基の環系は、例えばＯ、ＮおよびＳなどの１つ以上のヘテロ原子を含んでよい。
アリール基は、好ましくは１つ以上のフェニル環を含む。
例となるアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、テトラゾリル、インドリルおよびプリニルを含む。
アリール基は、任意選択として、例えば下記で例を示すように置換されていてよい。
＜アルキリデン基＞
「アルキリデン」は、二重結合を介して分子の残りの部分と結合した任意のアルキルまたはアルケニル基を意味する。アルキルおよびアルケニル基について本明細書に示した定義および例示は、適切に変更すればアルキリデン基にあてはまる。
＜シクロアルキリデン基＞
「シクロアルキリデン」は、二重結合を介して分子の残りの部分と結合した任意のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基について本明細書に示した定義および例示は、適切に変更すればシクロアルキリデン基にあてはまる。
＜環炭素原子および任意選択として環ヘテロ原子を含む有機環＞
ｘおよびｙが整数である表現「ｘの鎖環原子および任意選択としてｙの環ヘテロ原子を含む有機環」は、ｘ炭素原子および任意選択としてｙのヘテロ原子の環からなる任意の環状有機基を意味する。環は、１つ以上の分岐点を含んでよい。鎖原子の間の結合は、単結合、二重結合または三重結合から選ばれてよい。その位置に側水素原子を置くことができないように置換されているかまたは分岐しているのでなければ、鎖原子の少なくともいくつかも側水素原子と結合する。
任意の二重結合の配置が可変なら、そのような二重結合は、鎖中の他のすべての二重結合と独立に、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置のどちらであってもよい。
好ましくは、有機鎖は、２、３、４、５または６の炭素原子を含む飽和または不飽和アルキレン基である。
例となる有機鎖は、エチレン、ｎ‐プロピレン、ｉ‐プロピレン、ｎ‐ブチレン、ｓ‐ブチレン、ｎ‐ペンチレンを含む。
＜任意置換の＞
任意の基に適用される「任意置換の」は、望むなら同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基、好ましくは個別に見ると置換される親基と比べて小さなサイズ（例えば分子の最大寸法の約２０％未満）を有する１つ以上の置換基で前記の基が置換されていてよいことを意味する。
基がそれ自身の種類の置換基となることは、それによって式ＩおよびＩＩ（またはＩａおよびＩＩａ）の化合物の定義の範囲外となるような種類の基を形成するようなら、できない（例えば、アルキル基は、あまりに多数の炭素原子を有するアルキル基が生じる結果となるように別のアルキル基の置換基となることができない）。
適当な置換基の例は、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、Ｃ１〜６アルキル、‐Ｃ２〜６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ‐Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アシルアミノ、ジ‐Ｃ１〜６アシルアミノ、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜１２アリールアミノ、ジ‐Ｃ６〜１２アリールアミノ、Ｃ６〜１２アロイルアミノ、ジ‐Ｃ６〜１２アロイルアミノ、Ｃ６〜１２アリールアミド、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルまたは（Ｃ６〜１２ａｒ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、あるいは、ヒドロカルビル部分がそれ自体上記に示したサイズの制限の範囲内でハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルまたはカルボキシによって置換された上記の任意のものを含む。語節「ａｒ」は「アリール」と理解し、語節「ａｌｋ」は「アルキル」または「アルケニル」と理解すること。
「アシル」は、Ｈ‐ＣＯ‐またはＣ１〜１０アルキル‐ＣＯ‐基を意味する。アルキル基は下記で定義されるものと同じである。好ましいアシルは低級アルキルを含む。例となるアシル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２‐メチルプロパノイルおよびブタノイルを含む。
例となる置換アルキル基は、フェニルメチル、ナフチルメチル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、ナフチルエチル、ジフェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルプロピル、ジフェニルプロピルなどのモノ−またはポリ‐アリール置換アルキル基を含む。
例となる置換シクロアルキル基は、１‐メチルシクロプロピル、１‐メチルシクロブチル、１‐メチルシクロペンチル、１‐メチルシクロヘキシル、２‐メチルシクロプロピル、２‐メチルシクロブチル、２‐メチルシクロペンチル、２‐メチルシクロヘキシルなどのモノ‐またはポリ‐アルキル置換シクロアルキル基を含む。
例となる置換アリール基は、任意の置換位置または位置の組み合わせの、メトキシフェニルなどのＣ１〜６アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシ‐ヒドロキシフェニルなどの（Ｃ１〜６アルコキシ）（ヒドロキシ）フェニル、メチルフェニルなどのＣ１〜６アルキルフェニル、メチル‐ヒドロキシフェニルなどの（Ｃ１〜６アルキル）（ヒドロキシ）フェニル、モノフルオロフェニルまたはモノクロロフェニルなどのモノハロフェニル、ジクロロフェニルまたはクロロフルオロフェニルなどのジハロフェニル、カルボキシフェニル、メトキシカルボニルフェニルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニルフェニルを含む。
＜分岐点＞
本明細書中で用いられる用語「分岐点」は、化合物の骨格の一部を形成する３または４の他の原子、特に炭素原子または骨格ヘテロ原子と直接結合する炭素原子またはヘテロ原子を指す。
次の例では、分岐点は文字Ｃによって示される。
炭素原子にある分岐点は、本明細書中で炭素分岐点と称される。
次の例では、分岐点は文字Ｎ（窒素）によって示される。
ヘテロ原子にある分岐点は、本明細書中でヘテロ原子分岐点と称される。分岐点の定義において、原子それ自体が１つ以上の炭素含有部分へ直接または間接結合するなら、化合物の一部を形成する（すなわち、「骨格」である）とみなされる。従って、例えば、水素原子または炭素のない部分は、化合物の骨格の一部を形成するとみなされない。
Ｒ３中の分岐点が、Ｒ３が結合しているカルボニル基から数えてαの位置にあると記載されるとき、これは、例えば一般式Ｉの以下の化合物（下記に記載の化合物２）において、分岐点が前記カルボニル基の炭素原子へ直接結合していることを意味する。
Ｒ３中の分岐点が、Ｒ３が結合しているカルボニル基から数えてβの位置にあると記載されるとき、これは、例えば一般式Ｉの以下の化合物（下記に記載の化合物２８）において、分岐点が前記カルボニル基の炭素原子へ１つのリンカー原子（例えば炭素原子）を介して結合していることを意味する。
下記に記載する化合物３１において、例えば、Ｒ３が結合しているカルボニル基から数えてαおよびβの位置に炭素分岐点が存在することが分かるであろう
Ｒ３の任意置換のアルキルまたは任意置換のアルケニルにはすべて、Ｒ３が結合しているカルボニル基から数えてαおよびβの位置の１つ以上に分岐点がなければならないというただし書き要件は、他の分岐点が分子の中に存在してよいこと、または任意選択としてα分岐点の有無にかかわらず２つ以上のβ分岐点が分子の中に存在してよいことを除外しない。
＜好ましい態様＞
一般式ＩおよびＩＩの化合物であって、互いに独立に、
Ｒ１は、水素および任意置換のＣ１〜１０アルキルから選ばれ、
Ｒ２は、水素および任意置換のＣ１〜１０アルキルから選ばれ、
Ｒ３は、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキルおよび任意置換のアリールから選ばれ、
Ｒ４は、ヒドロキシルまたは任意置換のＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ５は、ヒドロキシルまたは任意置換のＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ６は、水素である
化合物ならびに該化合物の塩、錯体およびプロドラッグが好ましい。
そのような化合物であって、互いに独立に、
Ｒ１は、水素、非置換Ｃ１‐６アルキルおよびフェニル置換Ｃ１‐６アルキルから選ばれ、
Ｒ２は、水素、非置換Ｃ１‐６アルキルおよびフェニル置換Ｃ１‐６アルキルから選ばれ、
Ｒ３は、非置換Ｃ１‐６アルキル、（Ｃ３‐６シクロアルキル）置換Ｃ１‐６アルキル、非置換Ｃ３‐６シクロアルキル、非置換フェニル、モノフェニル置換フェニルまたはポリフェニル置換フェニル、（Ｃ１‐６アルキル）置換フェニル、（Ｃ１‐６アルコキシ）置換フェニル、モノハロ置換フェニルまたはポリハロ置換基は同じであっても異なっていてもよいポリハロ置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニル、（Ｃ１‐６アルコキシ）（ヒドロキシル）二置換フェニル、（Ｃ１‐６アルコキシ）カルボニル置換フェニルおよび非置換ナフチルから選ばれ、
Ｒ４は、非置換メトキシであり、
Ｒ５は、ヒドロキシルであり、
Ｒ６は、水素である
化合物が最も好ましい。
Ｒ４はジオキソ含有鎖に対してメタであってよく、Ｒ５はジオキソ含有鎖に対してパラであってよい。
Ｒ３のモノハロ置換フェニルまたはポリハロ置換フェニル中のハロ基は、フルオロ、クロロおよびヨードから選ばれてよい。Ｒ３にフェニルまたはナフチル部分が存在する場合、該部分の任意の炭素原子において結合してよく、該部分の任意の他の炭素原子（単数または複数）に任意の置換基（単数または複数）があってよい。
＜生理的に許容される＞
「生理的に許容される」は、正常な医学的および獣医学的判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー性応答などのないヒトおよび低級動物の細胞と接触させる使用に適し、妥当な利点／危険性比に適合することを意味する。「生理的に許容されない」は、そのような使用に適さないことを意味する。
＜塩＞
「塩」は、そのような塩形成が可能である場合に、本発明の任意の化合物の無機および有機の酸付加塩および塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終単離および精製時にインサイチュ調製してよい。詳しくは、酸付加塩は、その遊離塩基形の精製化合物を適当な有機または無機の酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる非特許文献１４参照。塩基付加塩は、その酸形の精製化合物を適当な有機または無機の塩基と個別に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。塩基付加塩は、薬学的に許容される金属およびアミン塩を含む。適当な酸付加塩の例は、塩酸、硫酸、リン酸および硝酸から選ばれた酸を用いて形成されたものである。適当な塩基付加塩の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムから選ばれた塩基を用いて形成されたものである。
錯体
「錯体」は、任意の適当な元素、イオンまたは化合物と一般式ＩおよびＩＩ（またはＩａおよびＩＩａ）の化合物の部分との、安定な化学的実体を提供する非共有結合的な配位の結果として得られる化学的実体を意味する。
詳しくは、一般式ＩおよびＩＩ（ならびにＩａおよびＩＩａ）の化合物は、遷移金属またはアルカリ土類金属原子、イオンおよび化合物と錯体形成することが公知であるβ‐ジケトン（またはその互変異性体）である。錯体は、好ましくは酸素または窒素原子などの電子供与性原子または基を含む１つ以上の共配位子をさらに含んでよい。適当な共配位子は、対象となる金属について既知のキレート剤から容易に選ぶことができ、例えば、水および窒素原子を含む有機複素環を含んでよい。
従って、例えば、そのような錯体は、任意選択として１つ以上の適当な共配位子を用いて、式ＩおよびＩＩの化合物と以下の金属、すなわち銅、ニッケル、鉄、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムとの間で一般に既知の方法で形成させてよい。
＜プロドラッグ＞
「プロドラッグ」は、１つ以上の生理的に不安定な脱離基の開裂によるかまたは生理的に開始された化学的反応の動作によって、例えば胃腸管中または血液中の加水分解によってインビボで急速に変換されて式Ｉの親化合物を生じる任意の化合物を意味する。例えば、特定の官能基は、カルボキシル基または他の基と予め反応して化学的に式ＩまたはＩＩの化合物のプロドラッグ形の一部となることができ、そのような基は患者への投与後インビボ代謝プロセス（例えば加水分解）によって急速に開裂されるかまたは変換されて式ＩまたはＩＩの化合物をインサイチュで提供することがある。以下、すなわち参照によって本明細書に組み込まれる非特許文献１５から２３に、プロドラッグの綿密な考察が提供されている。
＜保護／脱保護＞
保護は、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、カルボキシ基またはカルボニル基を、最終生成物において所望される場合に保護して反応における望ましくない関与を回避する保護基の使用を指す。反応が完了した後で、保護基（単数または複数）は除去されて最終（「脱保護」）化合物が得られる。通常の保護基を導入し、除去し、標準的な実践法によって一般に用いてよい。例えば、非特許文献２４および２５参照。
＜一般式Ｉの化合物の例＞
一般式Ｉの化合物のうち、表１および２に示す化合物および該化合物の塩、錯体、プロドラッグおよび被保護形が特に好ましい。
上記の式において、Ｍｅ＝メチル、Ｎａｐｔｈ＝１‐ナプチル、Ｐｈ＝フェニルである。
上記の式において、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｂｎ＝ベンジルおよびＰｈ＝フェニル。
＜一般式ＩＩの化合物の例＞
一般式ＩＩの化合物のうち、表３および４に示す化合物ならびに該化合物の塩、錯体および被保護形が特に好ましい。
上記の式において、Ｍｅ＝メチル、Ｎａｐｔｈ＝１‐ナプチルおよびＰｈ＝フェニル。
上記の式において、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｂｎ＝ベンジル、Ｐｈ＝フェニルおよびＯＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ。
＜式Ｉの化合物の組成物および使用＞
従って、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物における過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みを処置するかまたは予防するための方法を可能にし提供する。
そのような状態は、例えば、喘息、咳、痒み、食品不耐性、乾せん症、クループ、過敏性腸症候群、耳鳴り、メニエール病、ストレス誘発性潰瘍またはアセチルサリチル酸誘発性潰瘍、原発性月経困難症、早期分娩、早期陣痛、下痢、胃腸けいれん、憩室疾患、無弛緩症、ヒルシュスプルング病、胃食道逆流病、筋緊張性異栄養症、胆石症、便秘、術後胃不全麻痺症候群、麻痺性腸閉塞、術後腸閉塞、糖尿病性胃不全麻痺、腸不全麻痺、腸偽閉塞、末梢動脈疾患、レイノー症候群および冠状動脈けいれん、アンギナ、末梢動脈疾患、高血圧、低血圧、脈管不全麻痺および他の血管障害、膀胱疾患、吐き気、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、炎症、炎症性腸疾患、回腸炎、すい炎、胆のう炎、非アレルギー性鼻炎、食道炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、ハンチントン病、脳虚血、急性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、歯痛および頭痛を含む。本化合物は、例えば、正常な腸機能の維持において、腸のための鎮静剤として、正常な呼吸を維持するために、乗物酔いおよびめまいを緩和するために、のどの痛みおよび咳を鎮めるために、吐き気および嘔吐を緩和するために、正常な消化を維持する助けとして、胃のむかつきを緩和するために、手足を暖めるために、正常な月経を助けるために、正常な血圧を維持するために、便通を正常にするために、健康な免疫系を維持するために、風邪および流感からの回復を助けるために、うっ血除去剤として、頭痛を鎮めるために、筋肉痛を軽減するために、緩やかな疼痛および痛みを緩和するために、歯痛を軽減するために、口内炎を軽減するために、健康な関節を維持するために、脂肪堆積の抑制を助けるために、および体重削減への助けとして、有用である。
本発明による活性薬剤は、活性薬剤および任意の適当な別の成分を含む組成物の形で投与してよい。組成物は、例えば医薬品組成物（薬物）であってよい。あるいは、組成物は、例えば食品、補助食品、飲料または補助飲料であってよい。好ましくは、組成物は、経口投与に適したものとされるが、他のすべての投与経路、特に吸入、非経口（例えば注射、注入または灌流）、局所、経皮、直腸および膣内も可能である。
本発明の状況における用語「医薬品組成物」は、活性薬剤を含み、さらに１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を意味する。組成物は、投与法の性質および投与形によって、例えば希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、防腐剤、フィルタ、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤から選ばれた成分をさらに含んでよい。組成物は、例えば錠剤、糖衣錠、粉体、エリキシル、シロップ、懸濁液を含む液状製剤、スプレー、吸入薬、錠剤、トローチ、乳剤、溶剤、カシェ剤、顆粒、カプセルおよび坐薬、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液状製剤の形であってよい。全体として、非特許文献２６の最新版に技法および製剤を見いだすすことができる。
好ましくは、固体組成物は５または１０から約７０重量パーセントの有効成分を含む。
適当な固体キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターおよび類似物である。座薬を調製する場合、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスまたはカカオバターをまず溶融し、撹拌しながらその中に活性成分を均一に分散させる。溶融した均一混合物を次に便利な大きさの型の中へ注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
液体形の製剤は、溶液、懸濁液及び乳剤を含む。例として非経口注射用の水または水‐プロピレングリコール溶液に言及してよい。液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化してもよい。経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色剤、香味剤、安定剤および増粘剤を加えることによって所望のように調製してよい。経口使用に適する水性懸濁液は、細かく分割された活性成分を粘稠材料、すなわち天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁剤とともに水中に分散させることによって作ってよい。
使用の直前に、経口または非経口投与用の液体形製剤へ変換されることを意図した固体形製剤も含まれる。そのような液体形は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。これらの特定の固体形製剤は単位投与形で提供されると最も好適であり、そのまま用いて単一液体投与単位が得られる。あるいは、液体形への変換後、注射器、茶さじまたは他の体積測定容器または装置によるなど、予め定められた体積の液体形製剤を測ることによって、複数の個別液体投与量を得ることができる十分な固体を提供してよい。このようにして複数の液体用量を調製するとき、起こり得る分解を遅らせるために前記液体用量の未使用分を低温に保つ（すなわち冷蔵）と好ましい。液体形へ変換されることを意図した固体形製剤は、活性物質に加えて調味料、着色剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤および類似物を含んでよい。液体形製剤を調製するために利用される液体は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールおよび類似物ならびにそれらの混合物であってよい。もちろん、利用される液体は、投与経路を考慮して選ぶことになる。例えば、大量のエタノールを含む液状製剤は非経口使用に適さない。
本明細書中で用いられる用語「食品」、「補助食品」、「飲料」および「補助飲料」は、それらの用語の通常の意味を有し、医薬品製剤に限定されない。他の組成物の形も本発明の範囲内に含まれる。これらは、例えば、純粋な化合物または実質的に純粋な化合物そのもの、再水和可能な粉体などの食品前駆体または水、ミルクまたは他の液体中に分散可能な粉体など、飲料前駆体を含んでよい。
用量は、患者の要件、処置されている状態の重篤さ、および使用される化合物によって変えてよい。特定の状況のための適切な用量の決定は当業者による。一般に、化合物の適量より少量の低用量で処置を開始する。その後、状況下で最適効果に達するまで用量を少しずつ増加させる。望むなら、便宜上一日分の用量を分割し、一日の間に分割投与してよい。
式Ｉの化合物の有効投与量は、もちろん処置される疾患の重篤さ、式Ｉの特定の化合物、およびその投与経路によって変化させる。過剰な負担とならない適切な用量の選択は、当業者の能力の範囲内にある。一般に、１日の用量範囲は、ヒトおよびヒト以外の動物のｋｇ体重あたり約１０μｇから約３０ｍｇ、好ましくはヒトおよびヒト以外の動物の体重のｋｇあたり約５０μｇから約３０ｍｇ、例えばヒトおよびヒト以外の動物の体重のｋｇあたり約５０μｇから約１０ｍｇ、例えばヒトおよびヒト以外の動物の体重のｋｇあたり約１００μｇから約３０ｍｇ、例えばヒトおよびヒト以外の動物の体重のｋｇあたり約１００μｇから約１０ｍｇ、最も好ましくはヒトおよびヒト以外の動物の体重のｋｇあたり約１００μｇから約３ｍｇであってよい。
ヒトに用いる場合、特定の用途および有効成分の効力によって、用量は１日あたり約０．１ｍｇから約２ｇの間、例えば１日あたり約０．１ｍｇから１ｇの間、好ましくは１日あたり約１ｍｇから約２００ｍｇの間であると好適である。
組成物は、１つ以上の一般式Ｉの化合物に加えて、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ジフルニサルなどの末梢鎮痛剤および類似物など、他の有効成分を含んでよい。第２の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変化させてよく、各成分の有効量によって決まる。一般に、各成分の有効量を用いる。従って、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるとき、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲となる。一般式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に前述の範囲内になるが、それぞれの場合にそれぞれの有効成分の有効量を用いるべきである。式Ｉの化合物を含む医薬品組成物は、第２の活性成分としてセチリジン、ジフェンヒドリネート、クロルフェニラミン、プロメタジンおよび類似物などの抗ヒスタミン剤を含んでよい。あるいは、それらは、特許文献７に開示されているものなどのプロスタグランジン拮抗薬または特許文献８に開示されているものなどのトロンボキサン拮抗薬を含んでよい。それらは、特許文献９に記載されているα‐フルオロメチルヒスチジンなどのヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでよい。式Ｉの化合物は、例えば特許文献１０に開示されているシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、テメラスチン、アクリバスチン、ロラタジン、セトリジン、タジフィリン、アゼラスチン、アミノチアジアゾール類などのＨ１またはＨ２‐受容体拮抗剤、および特許文献１１から１４に開示されているような類似化合物などと組み合せると好適である。医薬品組成物は、特許文献１５に開示されているオメプラゾールおよび類似物などのＫ＋／Ｈ＋ ＡＴＰアーゼ阻害剤も含んでよい。本段落中で参照した各参考文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
＜生物試験データの考察＞
ＴＲＰＶ１受容体の調節および／または平滑筋緊張の調節および／または抗再構成および／または抗炎症性活性の調節は、治療のため（予防薬を含む）であっても治療以外のためであってもよい。治療のためのこの方法の使用は、通常、例えば過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みなど、ヒトまたはヒト以外の動物がかかるかまたはかかりやすい病気または障害の処置または予防を含む。
ＴＲＰＶ１受容体は、穏やかにカルシウム選択的なイオンチャネルであり、イオンチャネルの一過性受容体電位ファミリーの一員である。ＴＲＰＶ１受容体は、熱、リポオキシゲナーゼ産生物およびプロトン、ならびにカプサイシンのような外因性化合物などの信号に対して感受性のある複数モード侵害受容体として機能する。ＴＲＰＶｌ受容体の調節（作動薬および拮抗薬）はある種の痛みなどのさまざまな疾患を処置するために利用されてきたことが知られている（非特許文献２７および２８）。
本明細書に記載される化合物は、ＴＲＰＶ１受容体のあるものまたはすべての調節、平滑筋緊張の調節、組織再構成の阻害、および炎症性媒介物質産生の阻害を示す点で、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの良好な制御剤としての有効さを示す。この群の化合物は、ヒトまたはヒト以外の動物における過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みを処置するかまたは予防する上での治療効果の可能性を有する新しい系列の薬剤を代表する。
＜化合物の調製＞
＜式ＩＩの化合物の還元＞
本発明の第８の態様の調製方法は、一般式ＩＩの化合物中の脂肪族炭素‐炭素二重結合を選択的に還元して一般式Ｉの化合物を得ることを含む。
化合物３５および３４からの化合物３および２のそれぞれの調製に関する下記の反応図式１および２にこの方法の例が示される。
下記の反応図式３に化合物６８からの化合物６９の調製に関する、この方法の別の例が示される。
このプロセスは、基本的に、水素気体の存在下で炭素上のパラジウムまたはラネーニッケルのどちらかを触媒として用いる、式ＩＩの５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１，３‐ジオキソアルケニル化合物の選択的な触媒還元である。炭素上のパラジウムを触媒として用いるとき、好ましくは、反応はトルエンとピリジンとの混合物などの適当な有機溶媒中で行われる。
一般式ＩＩの化合物中の炭素‐炭素二重結合の触媒的選択還元は、有機化学において周知の合成段階であり、当業者によって容易に実現される。従って、本明細書では詳細な考察は必要ない。
＜ベンズアルデヒドとβ‐ジケトンとの縮合＞
好ましくは、本発明の第９の態様の調製方法は、式ＩＶの２つのカルボニル基の間の炭素を不活性化して末端メチル炭素原子を反応しやすくするキレート剤の存在下で、上記に定義される一般式ＩＩＩのベンズアルデヒド化合物を、上記に定義される一般式ＩＶのジケトン化合物と縮合させて一般式ＩＩの化合物を得ることを含む。
この反応に必要な条件の考察については、参照によって開示が本明細書に組込まれる特許文献１６参照。キレート剤は、例えば、ホウ素または遷移金属ルイス酸である。これは、中心ホウ素原子または遷移金属原子と適切な配位子とで構成され、これによって中心ホウ素または金属原子が他の化合物の電子豊富な原子との相互作用によって化学錯体を形成することができる化合物を意味する。
そのようなキレート剤の例は、三酸化ホウ素および四塩化チタンである。四塩化チタンを用いる合成方法のまた別の詳細については、参照によって開示が本明細書に組み込まれる、（１）非特許文献２９、（２）非特許文献３０、または（３）非特許文献３１参照。
この反応のための適当な溶媒は、アルカン、シクロアルカン、エーテル、テトラヒドロフランなどの環状エーテル、芳香族炭化水素、およびクロロホルム、ジクロロメタンまたは二塩化エチレンなどの含ハロゲン炭素化合物を含む。
上記で言及した米国特許にさらに詳細に記載されている有機アミンなどの共配位子も存在してよい。
反応図式１および２にも示したように、式ＩＩの５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１，３‐ジオキソアルケニル化合物（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）自体は、（１）最初に適切なカルボン酸のイミダゾール誘導体を調製し（例えば、カルボン酸をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適当な溶媒中でカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることによって）、次にイミダゾール生成物をＴＨＦなどの適当な溶媒中で塩基（例えばリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＤＭＳ））の存在下、４‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ブト‐３‐エン‐２‐オンと反応させる（反応図式１）か、あるいは（２）最初に適切な２，４‐ジケトンを調製し（例えば、式ＣＨ３‐ＣＯ‐Ｒ３のケトンを水素化ナトリウムの存在下で酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と反応させることによって）、次に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびブチルアミン（ＢｕＮＨ２）の存在下、２，４‐ジケトン生成物をホウ素媒介カップリング反応（三酸化ホウ素（Ｂ２Ｏ３）およびホウ酸トリ‐ｎ‐トリブチル（ＢｕＯ）３Ｂ）で４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシベンズアルデヒドと反応させる（反応図式２）ことによって合成することができる。
＜ケトン基の間のアルキル化＞
本発明の第１２の態様によれば、２つのケトン基またはそれらの互変異性基の間の中心炭素にアルキル官能基を有する式ＩまたはＩＩの化合物は、対応する非アルキル化化合物のアルキル化によって作り出すことができる（反応図式３）。
出発原料（例えば反応図式３に示す化合物６８）をまずテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適当な溶媒中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）で処理する。続いて、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でヨウ化アルキル（例えば反応図式３に示すヨウ化メチル（ＭｅＩ））などのアルキル化剤を用いる。
出発原料６８は、もちろん、同様に反応図式１の最終段階へ選択的に還元してもよい。この任意選択肢も、完全性のために反応図式３に示してある。
＜イミダゾールとケトンとの反応＞
本発明の第１３の態様によれば、２つのケトン基（またはそれらの互変異性基）の間の中心炭素にアルキル官能基を有する一般式ＩまたはＩＩの化合物は、あるいは、反応図式１に例を示した一般式ＩＩの化合物の調製と同様に、例えば５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）ペント‐４‐エン‐３‐オンとカルボン酸のイミダゾール誘導体との塩基存在下の反応によって作り出すことができる。
こうして調製した化合物は、通常の手段によって反応混合物から回収してよい。
＜塩、錯体およびプロドラッグ＞
上記の式ＩおよびＩＩの化合物に関する個別の表題下の考察参照。
本発明の以下の非限定的な実施例中では以下の略語が用いられる。ｇ＝グラム、ｍｏｌ＝モル、Ｍ＝モル濃度、ｍｌ＝ミリリットル、ｌ＝リットル、ｍｉｎ＝分（単数または複数）、ｈ＝時間（単数または複数）、ａｑ＝水性、ａｎｈ＝無水、ａｔｍ＝気圧（圧力）、ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、ＲＴ＝室温、ＥＦＳ＝電場刺激、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法、ＬＣＭＳ＝ＨＰＬＣ質量分析法、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＮＭＲデータ中で用いられる略語および記号は確立された慣例に従う。特に明記しない限り百分率は重量基準である。
合成実施例１から６０中で調製される各化合物に従来の記載において割り当てた化合物番号を示した。これらの化合物番号を用いて生物実施例６１から６８中で化合物を特定する。化合物の多くは、ＮＭＲスペクトルによって示されるように、溶液中ではエノール形で存在する。
（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６，６‐ジメチル‐ヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン
（化合物３４）
５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオン（２．８４ｇ、０．０２ｍｏｌ、水素化ナトリウムの存在下でピナコロンと酢酸エチルとの反応によって調製）、酸化ホウ素（１．００ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、および乾燥酢酸エチル（２０ｍｌ）をＮ２下で撹拌し、４０℃で３０分間加熱した。このホウ素錯体溶液へ、４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシベンズアルデヒド（バニリン、３．０４ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびホウ酸トリｎ‐ブチル（９．２１ｇ、１０．８ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、次に乾燥酢酸エチル（５ｍｌ）中のｎ‐ブチルアミン（１．１０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって滴下して加えた。４０℃で２４時間撹拌を続けた。希塩酸（１．２Ｍ、１５ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間急速に撹拌し、室温へ冷却し、ろ過した。固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液をろ液に加えた。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍｌ）、次に数回に分けて飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥した。ろ過し、真空中で溶媒を蒸発させて橙黄色の油（１２．４ｇ）を得た。この油を少量のジクロロメタンに溶かし、この溶液をシリカゲルパッドに通し、ジクロロメタンの追加分で溶出させた。ＴＬＣ（Ｒｆ０．５）によって純粋と判断された画分を合わせて（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６，６‐ジメチル‐ヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（３．１０ｇ、５６％）を橙黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．７７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、５．９３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−２）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−１）、１５．８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（シリカ、ジクロロメタン）。ＮＭＲスペクトルによるとこの化合物は溶液中では主にエノール形で存在している。純度の低い画分（１．１６ｇ）も単離した。
（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６‐メチル‐ヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン
（化合物３３）
実施例１に記載したと同様な手順によって、５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオンの代わりに５‐メチルヘキサン‐２，４‐ジオンを用いて、（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６‐メチル‐ヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（０．８５ｇ、１６％）を明確な融点のない黄褐色の固体として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｃ（ＣＨ３）２）、２．５６（１Ｈ、ヘプテット、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ、Ｈ−６）、３．９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．６５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、５．９４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．３６（１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−２）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｈ−２”）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、Ｈ−６”）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−１）、１５．６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ分析によると純度９８．３％であった
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物６８）
実施例１に記載したと同様な手順によって、５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオンの代わりに１‐フェニル‐１，３‐ブタンジオンを用いて、（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（１．７８ｇ、３０％）を黄色の針状晶として得た。融点１５９〜１６１．５℃、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０６（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２’）、７．１３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．４７（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｈ−３”、Ｈ−５”）、７．５４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−４”）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｐｐｍ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（シリカ、ジクロロメタン）、ＨＰＬＣ Ｒｔ ６ｍｉｎ、純度９９．７％。
（Ｅ）‐１‐シクロプロピル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物３７）
実施例１に記載したと同様な手順によって、５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオンの代わりに１‐シクロプロピルブタン‐１，３‐ジオンを用いて、（Ｅ）‐１‐シクロプロピル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（０．３８ｇ、７％）を黄色の固体として得た。融点７４．５〜７９℃、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９４（２Ｈ、ｍ、環ＣＨ２）、１．１３（２Ｈ、ｍ、環ＣＨ２）、１．７６（１Ｈ、ｍ、環ＣＨ）、３．９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．７２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、５．９８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．００（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２’）、７．０６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−５）、１５．４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ分析によると純度９８．４％であった。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物３８）
実施例１に記載したと同様な手順によって、５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオンの代わりに１‐（１‐メチルシクロプロピル）ブタン‐１，３‐ジオンを用いて（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（３．１２ｇ、３４％）を黄色の結晶として得た。融点７８〜８０℃、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７８（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．３３（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．３６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．７１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、５．８７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−５）、１５．９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７５（酢酸エチル‐ヘキサン、１：１）。ＨＰＬＣ分析によると純度９７．１％であった。
（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６‐メチル‐オクト‐１‐エン‐３，５‐ジオン
（化合物４１）
実施例１に記載したと同様な手順によって、５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオンの代わりに５‐メチルヘプタン‐２，４‐ジオンを用いて、（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６‐メチル‐オクト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２％）を橙色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）、１．１５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４１−１．４９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７）ａｎｄ１．６３−１．７２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−７）、２．２９−２．３８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６）、３．９１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．６２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−２）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−１）、１５．６４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０３．９、１７８．６、１４７．８、１４６．９、１３９．９、１２７．８、１２２．７、１２０．７、１１４．９、１０９．５、９９．４、５６．０、４５．６、２７．２、１７．２、１２．０ｐｐｍ。
（Ｅ）‐１，５‐ビス‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４７）
実施例１に記載したと同様な手順によって、５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオンの代わりに１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ブタン‐１，３‐ジオン（水素化ナトリウムの存在下で４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシアセトフェノンと酢酸エチルとの反応によって調製した）を用いて、（Ｅ）‐１，５‐ビス‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（９２０ｍｇ、３９％）を黄色の針状晶として得た。融点１７０〜１７２℃、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．８５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．０４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．２６（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−５”）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０５（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２”）、７．１２（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ−６”）、７．５１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５６（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２’）、７．６０（１Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｈ−５）、１６．２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（シリカ、ジクロロメタン）、ＨＰＬＣ Ｒｔ １４ｍｉｎ、純度９９．６％。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐ヨードフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物６７）
実施例１に記載したと同様な手順によって、５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオンの代わりに１‐（４‐ヨードフェニル）‐ブタン‐１，３‐ジオン（水素化ナトリウムの存在下で４‐ヨードアセトフェノンと酢酸エチルとの反応によって調製した）を用いて、（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐ヨードフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３１％）を黄色の固体として得た。融点１３９〜１４１℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．８７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．２７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．９９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５４−７．６０（３Ｈ、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−３”、Ｈ−５”）、７．４１−７．６２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）、１６．１８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１８７．５、１８０．８、１４８．１、１４６．９、１４０．９、１３８．０、１３５．５、１２８．９、１２７．６、１２３．２、１２０．９、１１５．１、１０９．６、１００．０、９７．１、５６．０ｐｐｍ。
（Ｅ）‐６‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ヘキス‐５‐エン‐２，４‐ジオン
（化合物６０）
実施例１に記載したと同様な手順によって、５，５‐ジメチルヘキサン‐２，４‐ジオンの代わりに１‐フェニルペンタン‐２，４‐ジオンを用いて、（Ｅ）‐６‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ヘキス‐５‐エン‐２，４‐ジオン（０．１５ｇ、２％）を褐色の固体として得た。融点１０６℃、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）、３．９０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．４０および６．３３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−３）、５．７３および５．８０（１Ｈ、２ｘｂｒｓ、ＯＨ）、６．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｈ−５）、６．７９（ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．９９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、７．０３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｈ−３”、Ｈ−５”）、７．４２−７．５４（４Ｈ、ｍ、フェニルＨ、Ｈ−６）、１６．５０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（酢酸エチル‐ヘキサン、１：１）。ＮＭＲスペクトルは非常に複雑であり、部分的な解釈しか示されていない。この化合物は、溶液中でおそらく２つのエノール形とケト形との混合物として存在している。ＨＰＬＣ分析によると純度９３．７％であった。
（Ｅ）‐７，７‐ジメチル‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐オクト‐１‐エン‐３，５‐ジオン
（化合物３５）
溶液Ａ
窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，３‐ジメチル酪酸（１．３２ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，１‐カルボニルジイミダゾール（１．６９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１８時間続けた。
溶液Ｂ
窒素雰囲気下でＬＨＭＤＳ（２０．８ｍｌ、ヘキサン中１Ｍ）を撹拌し、氷冷しながら、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ブト‐１‐エン‐３‐オン（非特許文献３２の方法によって調製した。２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけて滴下した。橙色の懸濁液を一夜かけて徐々に室温へ戻した。
次に、窒素雰囲気下で、溶液Ｂを氷で冷却しながら３０分間にわたって溶液Ａを滴下して加えた。低温で３時間撹拌を続けた後、溶液を一夜かけて徐々に室温へ戻した。酢酸エチル（５０ｍｌ）および希塩酸（５０ｍｌ、２Ｍ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。水層を分離して酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４（ａｎｈ））、ろ過し、真空中で蒸発させて橙色の油状の固体を得た。酢酸エチル：石油エーテル（１：４）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）‐７，７‐ジメチル‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐オクト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（１９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６％）を黄色の固体として得た。融点１３０〜１３２℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．０３（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、２．２２（２Ｈ、ｓ、ｔ−ＢｕＣＨ２）、３．９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−２）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．０１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、７．０４−７．１０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６’）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ５Ｈ−Ｉ）、１５．８３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１９７．５、１７９．６、１４７．８、１４６．８、１４０．３、１２７．８、１２２．７、１２１．１、１１４．９、１０９．５、１０２．４、５６．１、５３．３、３１．１、３０．１。
（Ｅ）‐１‐シクロペンチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４０）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を用いて、（Ｅ）‐１‐シクロペンチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７％）を油状の黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．５４−１．９３（８Ｈ、ｍ、シクロペンチルＣＨ２）、２．７８（１Ｈ、クインテット、Ｊ＝８．４Ｈｚ、シクロペンチルＣＨ）、３．９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．６３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８７−６．９２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、７．００（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−５）、１５．５１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２０３．７、１７７．５、１４７．７、１４６．９、１３９．６、１２７．９、１２２．６、１２０．６、１１４．９、１０９．５、９９．６、５６．０、４９．３、３０．３、２６．１。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（１‐メチルシクロヘキシル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４２）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりに１‐メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いて、（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（１‐メチルシクロヘキシル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４％）を橙色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．１４−１．６２（１ＯＨ、ｍ、シクロヘキシルＣＨ２）、３．８４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．８１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０７−７．１５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’、Ｈ−６’）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−５）、１５．７３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２０７．７、１７７．０、１７５．８、１５１．６、１４１．６、１３８．５、１３４．０、１２３．４、１２１．０、１１１．２、９７．８、５５．９、４５．１、４３．７、３５．５、２６．０、２３．０ｐｐｍ。
（Ｅ）‐１‐（ビフェニル‐４‐イル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物５０）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりに４‐ビフェニルカルボン酸を用いて、（Ｅ）‐１‐（ビフェニル‐４‐イル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（０．９７９ｇ、１７％）を黄色の粉末状固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．８８（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２）、６．３７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−５）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．３９−７．５０（３Ｈ、ｍ、２ｘＡｒＨ、Ｈ−Ｉ）、７．６４−７．７２（５Ｈ、ｍ、５ｘＡｒＨ）、８．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２ｘＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８７．９１、１８０．３７、１４７．８２、１４６．７８、１４５．１１、１４０．３３、１３９．９２、１３４．９５、１２８．９１、１２８．１１、１２７．７９、１２７．６５、１２７．２２、１２７．１９、１２２．８６、１２０．９９、１１４．８２、１０９．５２、９７．２４、５５．９２ｐｐｍ。
（Ｅ）‐１‐（ビフェニル‐２‐イル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物５１）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりに２‐ビフェニルカルボン酸を用いて、（Ｅ）‐１‐（ビフェニル‐２‐イル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（３４８ｍｇ、６％）を黄色の泡状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、５．９０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．３６−７．４８（８Ｈ、ｍ、７ｘＡｒＨ、Ｈ−５）、７．５３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９３．５４、１７７．８４、１４７．６６、１４６．６９、１４０．７４、１３９．８９、１３７．５６、１３０．６７、１２９．０７、１２８．７７、１２８．３６、１２７．６０、１２７．４９、１２７．３９、１２２．６２、１２０．５３、１１４．７３、１０９．４８、１０２．５５、５５．９０ｐｐｍ。
（Ｅ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物５２）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりに４‐フルオロ安息香酸を用いて、（Ｅ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（３．１６ｇ、４７％）を黄色の粉末状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．９５（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２またはフェノールＯＨ）、６．２７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１２−７．１７（４Ｈ、ｍ、４ｘＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９４−７．９９（２Ｈ、ｍ、２ｘＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５５．９０、９６．８６、１０９．５３、１１４．８３、１１５．５９、１１５．８１、１２０．６４、１２７．５６、１２９．６２、１２９．７１、１３２．５８、１４０．４２、１４６．７８、１４７．８６、１６４．０９、１６６．６１、１７９．８７、１８７．５９ｐｐｍ。
４‐［（Ｅ）‐１，３‐ジオキソ‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エニル］安息香酸メチル
（化合物５７）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりにテレフタル酸モノメチルを用いて、４‐［（Ｅ）‐１，３‐ジオキソ‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エニル］安息香酸メチル（０．２２ｇ、３％）を黄色の固体として得た。融点１８７〜１８９℃、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９６（６Ｈ、ｓ、２ｘＯＣＨ３）、５．８９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．３５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２’）、７．１４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−３”、Ｈ−５”）、１６．２０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（酢酸エチル‐ヘキサン、１：１）。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（ナフタレン‐２‐イル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物５８）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりに２‐ナフトエ酸を用いて、（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（ナフタレン‐２‐イル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２．７７ｇ、４６％）を黄色の粉末状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．９０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．４９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５４−７．６２（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−５）、７．８８−７．９３（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．５１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＡｒＨ）、ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８８．２２、１８０．３９、１４７．８３、１４６．７８、１４０．３８、１３５．２８、１３３．５１、１３２．６９、１２９．３７、１２８．４１、１２８．１０、１２７．７５、１２７．６８、１２６．７２、１２３．３６、１２２．９０、１２１．０２、１１４．８２、１０９．４９、９７．５５、５５．９３ｐｐｍ。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（ナフタレン‐１‐イル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物５９）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりに１‐ナフトエ酸を用いて、（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（ナフタレン‐１‐イル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（１．２１ｇ、２０％）を黄色の泡状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９６（３Ｈ、ｓ、）、５．８８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．１９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｈ−２）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５１−７．６２（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−５）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、１６．１１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９３．３６、１７９．１９、１４７．８５、１４６．７８、１４０．４３、１３５．７４、１３３．８３、１３１．７０、１３０．１０、１２８．４７、１２７．６３、１２７．２５、１２６．９４、１２６．３５、１２５．６９、１２４．７４、１２２．９１、１２０．６０、１１４．８２、１０９．４８、１０２．０１、５５．９４ｐｐｍ。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐ｐ‐トリル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物６５）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりにｐ‐トルイル酸を用いて、（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐ｐ‐トリル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２．１ｇ、１３％）を黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）３１１（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４０（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ３）、３．９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．２９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Ｈ−５）、７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、１６．３２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．６２、５５．９０、９７．０１、１０９．４７、１１４．７９、１２１．０９、１２２．７６、１２７．３０（２×ＣＨ）、１２７．７０、１２９．３２（２×ＣＨ）、１３３．５７、１３９．９７、１４３．２１、１４６．７６、１４７．７２、１７９．８１、１８８．６２ｐｐｍ。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物６６）
実施例１０に記載したと同様な手順によって、３，３‐ジメチル酪酸の代わりに４‐メトキシ安息香酸を用いて、（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（１．２２ｇ、７％）を黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）３２７（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．９２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．２５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９３−６．９４（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）、１６．３２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、ｐｐｍ。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐フェニル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４３）
Ｎ２下、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの撹拌懸濁液（１３５ｍｇの６０％、８１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）へ化合物６８（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にトリメチルシリルクロリド（０．４３ｍｌ、３６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１ｈ加熱した。混合物を２５℃へ冷却し、次に炭酸カリウム（５０５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌した。氷浴中で０℃へ冷却した後、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のヨウ化メチルの溶液（０．３１ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で５時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）、続いてジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、塩酸（５０ｍｌ、２Ｍ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））。ろ過し、真空中で溶媒を除去して黄褐色のガム（１ｇ）を得た。この物質をジクロロメタンで溶出させるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐フェニル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（５７５ｍｇ、５５％）を淡褐色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｃ−ＣＨ３）、３．９１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．６９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−２）、５．９８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｈ−３”、Ｈ−５”）、７．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−４”）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｈ−５）、８．００（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｐｐｍ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン）。ＨＰＬＣ分析によると９５．８％純度であった。
（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，６，６‐トリメチル‐ヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン
（化合物３６）
実施例２１に記載したと同様な手順により、ただし化合物３４から出発し、カリウムｔ‐ブトキシドを塩基として用いて、（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，６，６‐トリメチル‐ヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（０．４４１ｇ、１８％）を透明な油として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２９１（ＭＨ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６１（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｈ−４）、３．９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．２７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｈ−４）、５．９３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−６）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−７）ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐ｐ‐トリル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４６）
実施例２１に記載したと同様な手順により、ただし化合物６５から出発し、カリウムｔ‐ブトキシドを塩基として用いて、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐ｐ‐トリル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（０．８８ｇ、４７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＣＨ３）、２．３８（３Ｈ、ｓ、Ａｒ−ＣＨ３）、３．９０、（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．６５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｈ−２）、６．００（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｈ−３”、Ｈ−５”）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル−ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４９）
実施例２１に記載したと同様な手順により、ただし化合物６６から出発し、カリウムｔ‐ブトキシドを塩基として用いて、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（０．２９８ｇ、２３％）を黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３４１（ＭＨ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．８４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．６０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、５．９１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８７−６．９４（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２，２‐ジメチル‐１‐フェニル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物６４）
実施例２１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４３から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐２，２‐ジメチル‐１‐フェニル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（０．１９３ｇ、３５％）を黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３２５（ＭＨ＋）、３４７（Ｍ＋Ｎａ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５４（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．８７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−３”、Ｈ−５”）、７．４８−７．５０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４”）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−５）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｐｐｍ。
（Ｅ）‐２‐エチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４４）
窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）へ化合物６８（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。透明な赤色溶液が得られるまで（約４０ｍｉｎ）混合物を室温で撹拌した。トリメチルシリルクロリド（０．１６ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で１ｈ加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４５ｍｉｎ撹拌した。０℃へ冷却した後、ヨードエタンの溶液（０．１６ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）、続いてジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、塩酸（２０ｍｌ、２Ｍ）および水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥した。真空中で溶媒を除去して黄色の油を得た。１Ｈ ＮＭＲによると生成物への転化率１５〜２０％であった。ジクロロメタンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、主生成物としての出発化合物６８に加えて（Ｅ）‐２‐エチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（４０ｍｇ、９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９３（３Ｈ、ｔ、ＣＨ３）、２．０１−２．２０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．４７（１Ｈ、ｔ、Ｈ−２）、５．８９（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｈ−４）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５’）、６．９４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｈ−６’）、７．４１（２Ｈ、ｔ、Ｈ−３”、Ｈ−５”）、７．４５−７．６５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４’、Ｈ−５）、７．９７（２Ｈ、ｄ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物３９）
実施例２１と同様な方法により、ただし化合物３８から出発し、炭酸カリウムの代わりにＮａＨを用いて、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（４８ｍｇ、４６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７３−０．８１（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．２６−１．３０（１Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．３７−１．４１（７Ｈ、ｍ、１×シクロプロピルＣＨ２、２×ＣＨ３）、３．９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．０６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｈ−２）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−５）ｐｐｍ。
（Ｅ）‐１，５‐ビス（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４８）
無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解した化合物４７（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２３９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド（２９１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に取り込み、飽和ａｑＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して残留物を得た。ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラム上で精製し、（Ｅ）‐１，５‐ビス（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（４５９ｍｇ、９２％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１９（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、０．２０（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、１．０２（１８Ｈ、ｂｒｓ、２×（ＣＨ３）３）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．２９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８９（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．０７（２Ｈ、ｂｒｓ、２×ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−５）ｐｐｍ。
無水ジエチルエーテル（８ｍｌ）中の（Ｅ）‐１，５‐ビス（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（４５９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウム（２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８ｈ撹拌した。１８ｈ後までにナトリウムはすべて消費され、黄色の固体が形成された。真空下でジエチルエーテルを除去し、黄色の油状の固体をアセトン（８ｍｌ）に溶かした。この混合物へヨウ化メチル（４５μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。真空下でアセトンを除去し、残留物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））し、ろ過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／石油エーテル（１：１から１：０）を用いるシリカゲルカラム上で残留物を精製し、１，５‐ビス（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２８１ｍｇ、６０％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１６（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、０．１８（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、０．９９（１８Ｈ、ｂｒｓ、２×（ＣＨ３）３））、１．５４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ３）、３．８３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．８５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．６６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−２）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５３−７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−５）ｐｐｍ。
（Ｅ）‐２‐ベンジル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物４５）
フェノール基の保護について実施例２８に記載したと同様な手順により、ただし化合物６８から出発して、（Ｅ）‐５‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（１９９ｍｇ、７２％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１９（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、１．０１（９Ｈ、ｓ、３×ＣＨ３）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．３４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ ８．０Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．０７−７．１０（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．４７−７．５６（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、Ｈ−５）、７．９４−７．９７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｐｐｍ。
アルキル化について実施例２８に記載したと同様な手順により、ただしベンジルブロミドおよびヨウ化カリウムをアルキル化剤として用いて、（Ｅ）‐２‐ベンジル‐５‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２０４ｍｇ、８４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１９（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、１．０２（９Ｈ、ｓ、３×ＣＨ３）、３．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、ＣＨ２Ａｒ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、ＣＨＡｒ）、３．８５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−２）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−４）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．２０−７．２９（５Ｈ、ｍ、５×ＡｒＨ）、７．４６（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−５）、７．５５−７．５９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９８−８．０１（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）ｐｐｍ。
（Ｅ）‐２‐ベンジル‐５‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＢＡＦ（０．１４ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え（黄／緑色の溶液が深赤色になる）、混合物を室温で一夜撹拌した。この後、真空中で溶媒を除去して残留物を回収し、これをジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１０から１０：１）を用いるシリカゲルカラム上で精製し、（Ｅ）‐２‐ベンジル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（１３４ｍｇ、８５％）を淡緑色の発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．２Ｈｚ、ＣＨ２）、３．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．２Ｈｚ、ＣＨ２）、３．９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２）、５．９６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−４）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５’）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．１６−７．２８（５Ｈ、ｍ、５×ＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２×Ｈ−５”、Ｈ−３”、Ｈ−６）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ−５）、７．５２−７．５７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４”）、７．９６−７．９８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｐｐｍ。
６，６‐ジメチル‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ヘプタン‐３，５‐ジオン
（化合物２）
方法１
アセトン（１００ｍｌ）中の化合物３４（０．９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液へラネーニッケル（水中５０％スラリー１０ｍｌ）を加えた。圧力２気圧の水素下で混合物を３時間撹拌し、１ｈ間隔で２気圧まで水素を反応槽に補充した。反応混合物をセライトに通してろ過して触媒を除去し、セライトパッドをアセトンで洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせ、真空中で濃縮した。残留物を水（２５ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（５０ｍｌ、２×２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））し、ろ過し、真空で蒸発して橙色の油を得た。シリカを用いるカラムクロマトグラフィーによって極性不純物を除去し、ジクロロメタンで溶離して６，６‐ジメチル‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ヘプタン‐３，５‐ジオン（０．３８ｇ、４１％）を黄色のガムとして得た。結晶化させることはできなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、Ｈ−１）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、Ｈ−２）、３．８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５７（２Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．７０−６．８５（３Ｈ、マルチプレット、芳香族）、１５．８３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ。
方法２
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物３４から出発して、６，６‐ジメチル‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ヘプタン‐３，５‐ジオン（７．２ｇ、９０％）を淡褐色の油として得た。
１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６‐メチル‐ヘプタン‐３，５‐ジオン
（化合物１）
ピリジン（０．４ｇ）を含むトルエン（３０ｍｌ）中の化合物３３（０．７５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ炭素上の５％パラジウム（７５ｍｇ）を加えた。混合物を１気圧の圧力の水素下で一夜撹拌した。反応混合物を短いシリカパッドに通してろ過して触媒を除去した。触媒をトルエンで洗浄し、ろ液および洗浄液を合わせて真空中で蒸発させた。残留物を高真空に付して残留溶媒を除去し、１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６‐メチルヘプタン‐３，５‐ジオン（０．７３ｇ、９７％）を淡褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２）、２．４２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６）、２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−２）、２．８３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−Ｉ）、３．８３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．４４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、５．５９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．６６（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、１５．５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ。ＨＰＬＣ分析によると純度９５．２％であった。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物６９）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物６８から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、９９％）を黄色の固体として得た。融点７６〜７８℃（文献値７８．５℃、非特許文献１２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２．６７−２．７５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９２−２．９８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．４９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはフェノールＯＨ）、６．１４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはフェノールＯＨ）、６．７０−６．７５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．８２−６．８６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４２−７．４９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４”）、７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．８４−７．８９（２Ｈ、ｍ、ＰｈＨ）、１６．１６（１Ｈ、ｓ、エノールＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１９６．０、１８３．３、１４６．５、１４４．１、１３４．９、１３２．７、１３２．４、１２８．７、１２７．１、１２０．９、１１４．４、１１１．１、９６．５、５６．０、４１．５、３１．５ｐｐｍ。
７，７‐ジメチル‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐オクタン‐３，５‐ジオン
（化合物３）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物３５から出発して、７，７‐ジメチル‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐オクタン‐３，５‐ジオン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．９７（９Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）３、２．０９（２Ｈ、ｓ、ｔ−ＢｕＣＨ２）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＣＨ２）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＣＨ２）、３．８６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．３８（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、５．５１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．６６−６．６８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．８０−６．８３（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、１５．６２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１９５．６、１９１．０、１４６．５、１４４．０、１３２．７、１２０．９、１１４．４、１１１．０、１０１．９、５５．９、５１．４、４１．２、３１．８、３１．４、３０．０ｐｐｍ。
１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，６，６‐トリメチル‐ヘプタン‐３，５‐ジオン
（化合物４）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物３６から出発して、１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，６，６‐トリメチル‐ヘプタン‐３，５‐ジオン（０．２７３ｇ、６１％）を無色の油として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２９１ Ｍ＋（‐Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０７（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３））、１．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、２．６８−２．７６（４Ｈ、ｍ、Ｈ−１、Ｈ−２）、３．７９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｈ−４）、５．７２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５６−６．６５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．７２、２５．８８、２９．０７、４１．８９、４５．１９、５４．６６、５５．６８、１１１．０７、１１４．１８、１２０．００、１３２．５７、１４３．８３、１４６．３２、２０５．９０、２１２．２０ｐｐｍ。
１‐シクロプロピル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物５）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物３７から出発して、１‐シクロプロピル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、７８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．９５（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．０３−１．１１（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．５５−１．６５（１Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ）、２．４７−２．５５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．８０−２．８８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５１（１Η、ｓ、Η−２またはＯＨ）、５．５７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．６５−６．７１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７８−６．８６（１Η、ｍ、ＡｒＨ）、１５．６９（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１９９．１、１８７．０、１４６．５、１４４．０、１３２．７、１２０．９、１１４．４、１１１．０、９９．３、５５．９、３９．２、３１．９、１８．７、１０．４ｐｐｍ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．９５（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．０３−１．１１（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．５５−１．６５（１Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ）、２．４７−２．５５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．８０−２．８８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５１（１Η、ｓ、Η−２またはＯＨ）、５．５７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．６５−６．７１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７８−６．８６（１Η、ｍ、ＡｒＨ）、１５．６９（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１９９．１、１８７．０、１４６．５、１４４．０、１３２．７、１２０．９、１１４．４、１１１．０、９９．３、５５．９、３９．２、３１．９、１８．７、１０．４ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物６）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物６から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（２３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．７３−０．７９（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．２３−１．２８（５Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２およびＣＨ３）、２．５２−２．５８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．８０−２．８７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．４７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、５．５４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．６５−６．６９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７８−６．８３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１６．０８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１９８．７、１９０．６、１４６．５、１４４．０、１３２．８、１２０．９、１１４．４、１１１．０、９６．０、５５．９、４０．２、３１．８、２１．０、１９．７、１８．５ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物７）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物３９から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）ペンタン‐１，３‐ジオン（４３ｍｇ、９０％）を淡黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３１３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７４−０．８０（２Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．１９−１．２３（１Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ３）、１．２９−１．３１（１Ｈ、ｍ、シクロプロピルＣＨ２）、１．３２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．７０−２．８３（４Ｈ、ｍ、２×ＣＨ２）、３．７３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ）、３．８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．４９（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．６４−６．８１（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．６９、１８．３６、１８．４１、１９．６１、２６．８８、２９．２５、４２．３３、５５．０５、１１１．０３、１１４．２３、１２０．７８、１３２．７５、１４３．８６、１４６．３２、２０６．１５、２０８．７０ｐｐｍ。
１‐シクロペンチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物８）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４０から出発して、１‐シクロペンチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３０％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．８８（９Ｈ、ｍ、シクロペンチル）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．８０−２．８７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．４６（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、６．６３−６．６８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７８−６．８２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１５．５６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１９８．１、１９２．８、１４６．５、１４４．０、１３２．７、１２０．９、１１４．４、１１１．１、９８．６、５５．９、４７．７、４０．５、３１．６、３０．４、２６．１ｐｐｍ。
１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６‐メチルオクタン‐３，５‐ジオン
（化合物９）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４１から出発して、１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６‐メチルオクタン‐３，５‐ジオン（２００ｍｇ、７９％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）、１．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）、１．３７−１．４６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、１．５６−１．６６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．１５−２．２３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、２．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ２）、２．８２−２．８８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．４３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．６４−６．６８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７９−６．８３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１５．６０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９７．８、１９４．１、１４６．５、１４４．０、１３２．７、１２０．９、１１４．４、１１１．１、９８．６、５６．０、４３．９、４０．８、３１．５、２７．１、１７．３、１１．８ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐１‐（１‐メチル‐シクロヘキシル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１０）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４２から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（１‐メチル‐シクロヘキシル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．０８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．２４−１．６６（１０Ｈ、ｍ、シクロヘキシルＣＨ２）、２．５６−２．６１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９０−２．９５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、７．７１−７．７６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．８５−６．９１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１５．９６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２０１．２、１９３．２、１７６．０、１５１．１、１３９．５、１２２．７、１２０．３、１１２．７、９６．５、５５．９、５１．８、４３．５、４０．５、３５．０、３１．８、２６．０、２２．８ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐２‐メチル‐１‐フェニル‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１１）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４３から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐２‐メチル‐１‐フェニル‐ペンタン‐１，３‐ジオン（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）、２．６５−２．８３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．８０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．４３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２）、５．４４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５６−６．６１（２Η、ｍ、ＡｒＨ）、６．７３−６．７８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４０−７．４８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６−７．６１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８５−７．９１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２０６．６、１９７．５、１４６．４、１４４．０、１３６．０、１３３．７、１３２．７、１２８．９、１２８．７、１２０．９、１１４．４、１１１．１、５６．５、５５．９、４２．７、２９．５、１３．６ｐｐｍ。
２‐エチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１２）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４４から出発して、２‐エチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニル‐ペンタン‐１，３‐ジオン（３２ｍｇ、８０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ＋Ｎａ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８２（３Ｈ、ｔ、ＣＨ３）、１．８５−２．００（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．６０−２．７５（４Ｈ、ｍ、２×ＣＨ２）、３．７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．２５（１Ｈ、ｔ、Ｈ−２）、６．４９−６．５１（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．３８（２Ｈ、ｔ、２×ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、２×ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１２．３１、２２．４０、２９．３７、４２．５６、５５．８９、６４．７９、１１１．１０、１１４．３３、１２０．９４、１２８．６８、１２８．８９、１３２．６５、１３３．６８、１３６．６３、１４３．９５、１４６．３９、１９６．５７、２０５．７７ｐｐｍ。
２‐ベンジル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１３）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４５から出発して、２‐ベンジル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン（１３２ｍｇ、９８％）を黄／緑色の油として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（Ｍ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６１−２．８１（４Ｈ、ｍ、２×ＣＨ２）、３．２８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．０Ｈｚ、ＣＨ２）、３．７９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−２）、５．４６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．５２−６．５４（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１４−７．２６（５Ｈ、ｍ、５×ＡｒＨ）、７．４１（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．５４−７．５８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８２−７．８４（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２９．１８、３４．６６、４３．５３、５５．７４、６４．３３、１１０．９４、１１４．１８、１２０．７８、１２６．６０、１２８．５９、１２８．７５、１２８．７８、１３２．４１、１３３．６２、１３６．３０、１３８．３９、１４３．８２、１４６．２３、１９５．６３、２０４．５８ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐ｐ‐トリル‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１４）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４６から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐１‐ｐ‐トリル‐ペンタン‐１，３‐ジオン（０．３７ｇ、４２％）を黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３２５（Ｍ−Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＣＨ３）、２．４０（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ３）、２．６６−２．８２（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．７９、（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．４０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２）、５．５２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５６−６．６１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．３２、２１．４６、２９．２３、４２．３２、５５．６５、５６．２３、１１０．９１、１１４．１２、１２０．７０、１２８．６０、１２９．３３、１３２．４９、１３３．３７、１４３．８０、１４４．４４、１４６．２２、１９６．７５、２０６．２９ｐｐｍ。
１，５‐ビス（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１５）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４７から出発して、１，５‐ビス（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（１７０ｍｇ、６８％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４５（Ｍ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ２）、２．８７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、２．９３−２．９７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．０７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．６６−６．７４（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３１．６９、４０．５９、５５．８４、５６．０６、９５．５５、１０９．２１、１１０．９５、１１４．１７、１１４．２８、１２０．８３、１２１．７７、１２４．５６、１２７．６１、１３２．６６、１４３．９３、１４６．５７、１４９．８０、１８４．９９、１９２．４２ｐｐｍ。
１，５‐ビス（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１６）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４８から出発して、１，５‐ビス（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタン‐１，３‐ジオン（２５０ｍｇ、９４％）を黄色の油として得た。それ以上の精製は必要なかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１３（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、０．１９（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、０．９８（９Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ３）３））、１．００（９Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ３）３））、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ３）、２．６６−２．８３（４Ｈ、ｍ、２×ＣＨ２）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．８６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．３９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｈ−２）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．６０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＡｒＨ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＡｒＨ）ｐｐｍ。
１，５‐ビス（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタン‐１，３‐ジオン（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２７ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、ＴＬＣによって追跡した。この後、真空下で溶媒を除去して残留物を回収し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：０から５：１）を用いるシリカゲルカラム上で精製して１，５‐ビス（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐メチルペンタン‐１，３‐ジオン（１０２ｍｇ、６７％）を淡緑色の油として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、３８１（Ｍ＋Ｎａ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）、２．６３−２．８２（４Ｈ、ｍ、２×ＣＨ２）、３．８１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．３９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２）、５．４５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．１３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．５８−６．６０（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４４−７．４８（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．５７、２９．３４、４２．１７、５５．７３、５５．９７、５６．１３、１１０．３１、１１０．９７、１１３．９８、１１４．２０、１２０．７７、１２４．０８、１２８．８０、１３２．５７、１４３．８１、１４６．２７、１４６．８０、１５０．９５、１９５．５７、２０６．６７ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１７）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物４９から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ペンタン‐１，３‐ジオン（０．１３２ｇ、４４％）を黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３４１（Ｍ−Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、２．６４−２．８２（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．７８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．８５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．３７（１Ｈ、ｑ、Ｈ−２）、５．５７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５６−６．５７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．４３、２９．３０、４２．２０、５５．４３、５５．７３、５６．２２、１１１．０１、１１３．９０、１１４．２０、１２０．７８、１２８．９２、１３０．９３、１３２．５８、１４３．８５、１４６．３０、１６３．８６、１９５．６０、２０６．５４ｐｐｍ。
１‐ビフェニル‐４‐イル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１８）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物５０から出発して、１‐（ビフェニル‐４‐イル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（２６２ｍｇ、９３％）を薄灰白色の固体として得た。融点１１８〜１１９℃、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋）、３７５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７３−２．７７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９６−２．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５３（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．１９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．７４−６．７６（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３９−７．５０（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．６３−７．７０（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．９５（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、１６．２３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３１．４２、４１．３６、５５．８５、９６．３８、１１０．９８、１１４．３４、１２０．８３、１２７．１６、１２７．２３、１２７．５１、１２８．１２、１２８．９２、１３２．６３、１３３．５４、１３９．８８、１４３．９９、１４５．０６、１４６．４１、１８２．７７、１９５．８０ｐｐｍ。
１‐（ビフェニル‐２‐イル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物１９）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物５１から出発して、１‐（ビフェニル‐２‐イル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（２８３ｍｇ、９６％）を暗黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋、７４９（２Ｍ＋Ｎａ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ．２．４０−２．４４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．６６−２．７０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．３４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、５．５７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．５９−６．６４（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３３−７．４６（７Ｈ、ｍ、７×ＡｒＨ）、７．５３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、１５．６２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３１．３５、４０．４６、５５．７７、１０２．０４、１１０．７７、１１４．２３、１２０．６８、１２７．３９、１２８．２７、１２８．７９、１２８．９４、１３０．６８、１３２．４３、１３５．８８、１４０．７６、１４１．０２、１４３．９０、１４６．３１、１８８．２８、１９２．７５ｐｐｍ。
１‐（４‐フルオロフェニル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物２０）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物５２から出発して、１‐（４‐フルオロフェニル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（２５６ｍｇ、８２％）を暗黄色の固体として得た。融点５６〜５７℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７０−２．７４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９３−２．９７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５８（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．１０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．７２−６．７４（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．８５−７．９０（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、１６．１２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３１．４０、４１．０４、５５．７９、９６．０８、１１０．９２、１１４．３１、１１５．６１、１１５．８３、１２０．７８、１２９．３５、１２９．４４、１３１．１１、１３１．１４、１３２．４９、１４３．９６、１４６．３８、１６３．９９、１６６．５２、１８２．７６、１９４．９９ｐｐｍ。
４‐（５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐３‐オキソペンタノイル）安息香酸メチル
（化合物２５）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物５７から出発して、４‐（５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐３‐オキソペンタノイル）安息香酸メチル（１４ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５５（Ｍ−Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７４−２．７８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９４−２．９８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．１７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．６７−６．７４（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、８．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、１６．０９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３１．２３、４１．６９、５２．３６、５５．８８、９７．２６、１１１．０１、１１４．４０、１２０．８６、１２６．８４、１２９．７８、１３２．４６、１３３．１７、１３８．６３、１４４．１０、１４６．４６、１６６．２６、１８０．８１、１９７．４６ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（ナフタレン‐２‐イル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物２６）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物５８から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（ナフタレン‐２‐イル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（２９８ｍｇ、９４％）を薄灰白色の固体として得た。融点１０１〜１０２℃、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、６９７（２Ｍ＋Ｈ）＋、７１９（２Ｍ＋Ｎａ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７６−２．８０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９８−３．０２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５５（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．３０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．７５−６．７７（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５３−７．６１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８７−７．９６（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、８．４２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＡｒＨ）、１６．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３１．４５、４１．４１、５５．８４、９６．７６、１１１．０１、１１４．３６、１２０．８５、１２３．０４、１２６．７５、１２７．７２、１２８．０６、１２８．１５、１２８．３９、１２９．２７、１３２．０４、１３２．６５、１３２．６５、１３５．２１、１４４．０１、１４６．４２、１８３．０２、１９５．８６ｐｐｍ。
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（ナフタレン‐１‐イル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物２７）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物５９から出発して、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（ナフタレン‐１‐イル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（２８３ｍｇ、９６％）を暗黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、７１９（２Ｍ＋Ｎａ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７１−２．７６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９６−３．０１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、５．９９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２またはＯＨ）、６．７５−６．７７（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４８−７．５０（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３５−８．３８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１６．２３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３１．５２、４０．８７、５５．８４、１０１．６４、１１０．９６、１１４．３５、１２０．８６、１２４．７４、１２５．４２、１２６．３３、１２６．９７、１２７．１９、１２８．４８、１３０．０１、１３１．６６、１３２．４６、１３３．７３、１３４．２０、１４４．００、１４６．４０、１８８．１５、１９４．３３ｐｐｍ。
２，２‐ジメチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐１‐フェニル‐ペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物３２）
実施例３１に記載したと同様な手順により、ただし化合物６４から出発して、２，２‐ジメチル‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐１‐フェニル‐ペンタン‐１，３‐ジオン（１２６ｍｇ、６５％）を透明な油として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３２５（Ｍ−Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ２）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ２）、３．７５、（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．４９（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、６．５１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）７．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２３．１０、２９．６０、４１．１１５５．７６、６１．０４、１１０．９９、１１４．２１、１２１．０４、１２８．５４、１２８．８４、１３２．４２、１３２．８０、１３５．４２、１４３．９４、１４６．３０、１９９．４３、２０９．５３ｐｐｍ。
（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，４，６，６‐テトラメチルヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン
（化合物９１）
無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解した化合物３４（７００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、イミダゾール（２０７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド（４５８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に取り込み、飽和ａｑＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して残留物を得た。ジクロロメタン／石油エーテル（３：２→１：０）を溶離液として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）‐１‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６，６‐ジメチルヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（７１１ｍｇ、７１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１７（６Ｈ、ｓ、Ｓｉ（ＣＨ３）２）、０．９９（９Ｈ、ｓ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、１．２０（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．８３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．７７（１Ｈ、ｓ、エノールＣＨまたはフェノールＯＨ）、６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ビニルＣＨ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０１−７．０３（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ビニルＣＨ）、１５．８０（１Ｈ、ｂｒｓ、エノールＯＨ）ｐｐｍ。
Ｎ２下、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｅ）‐１‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐６，６‐ジメチルヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．２３５ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を還流温度で５時間加熱した。混合物を冷却し、水（２５ｍｌ）、次いでＤＣＭ（２５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、モノメチルアルキル化生成物（Ｅ）‐１‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，６，６‐トリメチルヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（５４０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．０８（６Ｈ、ｓ、Ｓｉ（ＣＨ３）２）、０．９０（９Ｈ、ｓ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、１．０８（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＯＣＨＣ（ＣＨ３）ＣＯ）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．２１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＯＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ビニルＣＨ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ビニルＣＨ）ｐｐｍ。
Ｎ２下、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｅ）‐１‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，６，６‐トリメチルヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、水素化ナトリウム（６４ｍｇ（６０％）、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．１ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を還流温度で５時間加熱した。混合物を冷却し、水（２５ｍｌ）、次いでＤＣＭ（２５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））し、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、（Ｅ）‐１‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，４，６，６‐テトラメチルヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（２６６ｍｇ、４８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１７（６Ｈ、ｓ、Ｓｉ（ＣＨ３）２）、０．９９（９Ｈ、ｓ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、１．１８（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４１（６Ｈ、ｓ、２×Ｃ（ＣＨ３））、３．８３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ビニルＣＨ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ビニルＣＨ）ｐｐｍ。
（Ｅ）‐１‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，４，６，６‐テトラメチルヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（２６６ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＢＡＦ（０．２２ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え（黄／緑色の溶液が深赤色になる）、混合物を室温で一夜撹拌した。この後、真空下で溶媒を除去して残基を回収し、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：０から１０：１）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐４，４，６，６‐テトラメチルヘプト‐１‐エン‐３，５‐ジオン（１７７ｍｇ、９２％）を暗黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４２（６Ｈ、ｓ、２×Ｃ（ＣＨ３））、３．９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、フェノールＯＨ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ビニルＣＨ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ビニルＣＨ）ｐｐｍ。
（Ｅ）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２，２‐ジメチル‐１‐（１‐メチル‐シクロプロピル）ペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン
（化合物９０）
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の化合物３８（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、イミダゾール（２９８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド（６５９ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（２５ｍｌ）に取り込んだ。溶液を飽和ａｑＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して残留物を得た。ＤＣＭ／石油エーテル（１：１→３：２）を溶離液として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）‐５‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐１‐（１‐メチル‐シクロプロピル）ペンタン‐１，３‐ジオン（１．４ｇ、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１５（６Ｈ、ｓ、ＳｉＣＨ３）２）、０．７７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、シクロプロピルＣＨ２）、０．９７（９Η、ｓ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、１．３１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、シクロプロピルＣＨ２）、１．３５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．８２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．７０（１Ｈ、ｓ、エノールＣＨ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ビニルＣＨ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９９−７．０２（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ビニルＣＨ）、１５．９０（１Ｈ、ｂｒｓ、エノールＯＨ）ｐｐｍ。
Ｎ２下、無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の（Ｅ）‐５‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシフェニル）‐１‐（１‐メチルシクロ‐プロピル）ペンタン‐１，３‐ジオン（１．４ ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へＮａＨ（３１７ｍｇ（６０％）、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに４５分間撹拌を続けた。この溶液へＭｅＩ（０．４７ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で５時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（３５ｍｌ）、次いで水（３５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））し、ろ過し、真空中で濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９５：５）を溶離液として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、（Ｅ）‐５‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐２，２‐ジメチル‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）ペンタン‐１，３‐ジオン（１．２５ｇ、８４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１６（６Ｈ、ｓ、ＳｉＣＨ３）２）、０．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、シクロプロピルＣＨ２）、０．９８（９Ｈ、ｓ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、１．２６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．２９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、シクロプロピルＣＨ２）、１．４０（６Ｈ、ｓ、Ｏ＝ＣＣ（ＣＨ３）２）、３．８３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ビニルＣＨ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ビニルＣＨ）ｐｐｍ。
（Ｅ）‐５‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐２，２‐ジメチル‐１‐（１‐メチルシクロプロピル）‐ペンタン‐１，３‐ジオン（１．２５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＢＡＦ（３．８６ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え（黄／緑色の溶液が深赤色になる）、混合物を室温で一夜撹拌した。この後、真空中で溶媒を除去し、ＤＣＭを溶離液として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物９０（７７０ｍｇ、８０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋、３０１［Ｍ−Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、シクロプロピルＣＨ２）、１．２６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．２９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、シクロプロピルＣＨ２）、１．４１（６Ｈ、ｓ、Ｏ＝ＣＣ（ＣＨ３）２）、３．９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、フェノールＯＨ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ビニルＣＨ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ビニルＣＨ）ｐｐｍ：１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０．３４、２０．４４、２２．０９、２５．５８、２６．２９、５５．９６、６０．９８、１０９．８１、１１４．８５、１１９．２７、１２３．７３、１２６．６８、１４４．２９、１４６．８１、１４８．５５、１９７．８３、２１０．６８ｐｐｍ。
１‐（４‐フルオロフェニル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２，２‐ジメチルペンタン‐１，３‐ジオン
（化合物７３）
化合物９３（２４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（１６ｍｇ）へトルエン（１２ｍｌ）を加え、風船の水素の圧力を加えて１８時間撹拌した。懸濁液をシリカゲルのパッドに通してろ過し、酢酸エチルでフラッシュした。真空中で溶媒を蒸発させて残留物を回収し、ＤＣＭを溶離液として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１‐（４‐フルオロフェニル）‐５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐２，２‐ジメチルペンタン‐１，３‐ジオン（２０３ｍｇ、８２％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ３４３［Ｍ−Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（６Ｈ、ｓ、２×Ｃ（ＣＨ３））、２．６３−２．６７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．７６−２．８０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５０（１Ｈ、ｂｒｓ、フェノールＯＨ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９９（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．６８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２×ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２３．０９、２９．４７、４１．００、５５．７０、６１．０２、１１０．８７、１１４．１５、１１５．５５、１１５．７７、１２１．０７、１３１．５４、１３１．６３、１３２．２４、１４３．９４、１４６．２３、１６４．０７、１６６．６１、１９７．６５、２０９．５６ｐｐｍ。
５‐（４‐（２‐アミノエトキシ）‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン塩酸塩
（化合物８８）
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の化合物６８（０．４２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐（Ｂｏｃ‐アミノ）エチルブロミド（０．３５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流させた。この後、溶液を放冷してからクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ａｑ炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））し、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン、次いで石油エーテル／酢酸エチル（９：１→７：３）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって残っている残留物を精製し、（Ｅ）‐５‐（４‐（２‐ｂｏｃ‐アミノエトキシ）‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２７５ｍｇ、４４％）を泡状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ、ｓ、Ｏ＝ＣＯ（ＣＨ３）３）、３．５５−３．５９（２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．１０−４．１６（２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２）、５．１４（ｌＨ、ｂｒｓ、ＮＨ）、６．３５（１Ｈ、ｓ、エノールＣＨ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ビニルＣＨ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４６−７．５６（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ビニルＣＨ）、７．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、１６．２３（１Ｈ、ｂｒｓ、エノールＯＨ）ｐｐｍ。
（Ｅ）‐５‐（４‐（２‐ｂｏｃ‐アミノエトキシ）‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（１４ｍｇ）へトルエン（１０ｍｌ）およびピリジン（０．１４ｍｌ）を加え、風船の圧力の水素を加え、１８時間撹拌した。懸濁液をシリカゲルのパッドに通してろ過し、酢酸エチルでフラッシュした。減圧下で溶媒を蒸発させて残留物を回収し、石油エーテル／酢酸エチル（９：１→７：３）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油（２１１ｍｇ、７７％）として得た。ＬＣＭＳ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋、４６４［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ、ｓ、Ｏ＝ＣＯ（ＣＨ３）３）、２．７２−２．７６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９５−２．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．５１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３．８５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２）、５．２３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、６．１５（１Ｈ、ｓ、エノールＣＨ）、６．７４−６．８５（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．４３−７．５５（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．８５−７．８７（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、１６．１５（１Ｈ、ｂｒｓ、エノールＯＨ）ｐｐｍ。
ジオキサン（５ｍｌ）に溶解した５‐（４‐（２‐ｂｏｃ‐アミノエトキシ）‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン（２１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中の乾燥ＨＣｌ（４Ｍ、０．３６ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１時間撹拌した。この後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えたところ、薄灰白色の乳濁液が見られた。真空中で蒸発させて溶媒を除去し、褐色のガム残留物を得た。メタノールと共沸させて残留ジオキサンを除去し、次に高圧ライン上で生成物を乾燥して５‐（４‐（２‐アミノエトキシ）‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン塩酸塩（１６３ｍｇ、９９％）を褐色の粉末状固体として得た。融点８０℃、ＬＣＭＳ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋、３６４［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ２．７９−２．８２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．９９−３．０２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．３３−３．３４（２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２＋溶媒信号）、３．９０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２）、６．３７（１Ｈ、ｓ、エノールＣＨ）、６．８４−６．９８（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．４８−７．６０（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２×ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ３３．０４、４１．４０、４１．８３、５７．３１、６８．１６、９８．３５、１１４．５４、１１７．５１、１２２．７３、１２８．８４（２×ＣＨ）、１３０．５８（２×ＣＨ）、１３４．３４、１３６．７５、１３７．９３、１４７．７５、１５１．７３、１８４．５７、１９８．４４ｐｐｍ。
５‐（４‐（２‐アミノエトキシ）‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン塩酸塩
（化合物８７）
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の化合物３２（０．５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐（Ｂｏｃ‐アミノ）エチルブロミド（０．４１５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１時間加熱した。この後、溶液を放冷してからクロロホルム（２５ｍｌ）で希釈し、飽和ａｑ炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４（ａｎｈ））し、ろ過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン、次に石油エーテル／酢酸エチル（９：１→７：３）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、褐色の油（３８０ｍｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（１５Ｈ、ｂｒｓ、Ｏ＝ＣＯ（ＣＨ３）３およびＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）、２．６３−２．６７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．７６−２．７９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＮＨ）、５．２２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、６．５３−６．５６（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３４（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２×ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）ｐｐｍ。
ジオキサン（２ｍｌ）中の５‐（４‐（２‐Ｎ‐ｂｏｃ‐アミノエトキシ）‐３‐メトキシフェニル）‐２，２‐ジメチル‐１‐フェニルペント‐４‐エン‐１，３‐ジオン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中の乾燥ＨＣｌ（４Ｍ、０．４２５ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、薄灰白色の乳濁液が見られた。真空中で蒸発させて溶媒を除去し、透明なガム残留物を得た。メタノールとの共沸によって残留ジオキサンを除去し、次に生成物を高真空下で乾燥して５‐（４‐（２‐アミノエトキシ）‐３‐メトキシフェニル）‐１‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン塩酸塩（１７０ｍｇ、９９％）を薄灰白色の泡状の固体として得た。ＬＣＭＳ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９２［Ｍ＋Ｎａ］＋、実際のＭＷ ３６９（遊離塩基）、４０４．５（ＨＣｌ塩）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）δ１．３８（６Ｈ、ｓ、Ｏ＝ＣＣ（ＣＨ３）２）、２．７８（４Ｈ、ｓ、２×ＣＨ２）、３．２９−３．３３（２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２＋溶媒信号）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２）、６．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３３−７．３６（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．４９−７．５８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、２×ＡｒＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１９．３２、２４．５４、３１．１７、４１．４９、４２．５２、５７．２８、６２．７９、６８．２２、１１４．６７、１１７．４８、１２３．０１、１３０．５４、１３０．７５、１３４．８４、１３７．７２、１３８．０８、１４７．７４、１５１．７３、２０２．１７、２１２．１５ｐｐｍ。この化合物は吸湿性のため融点は記録されなかった。
上記の実施例中に詳細を示した手順を用いた、さらに別の化合物についてのキャラクタリゼーションデータを表５−１〜表５−１３に列挙する。
＜ラット輸精管中のＴＲＰＶ１受容体調節（アッセイ１）＞
ウィスター誘導オスラット（２７５±２５ｇ）をＣＯ２過剰曝露によって処分した。輸精管を摘出し、ｐＨ７．４のクレブス溶液（組成はｇ／ｌでＮａＣｌ ６．８９、ＫＣｌ ０．３５、ＣａＣｌ２ ０．２７７、ＫＨ２ＰＯ４ ０．１６３、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２９６、ＮａＨＣＯ３ ２．１、グルコース１．８）中に入れ、過剰の脂肪および結合組織を除去した。前立腺に最も近い輸精管の部分を半分に切り、それぞれを３２℃のクレブス溶液を含む１０ｍｌの浴の中で１ｇの張力下に置いた。電場刺激（ＥＦＳ、最大刺激の６０％、０．０１５Ｈｚ、持続時間０．５ｍｓ）によって組織を収縮させ、収縮応答を測定した。
一般に、４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル基とカルボニルとの間の結合が飽和結合であると、アッセイにおけるＴＲＰＶ１活性が増加する結果となることが分る。
＜ＤＲＧニューロン中のＴＲＰＶ１調節（アッセイ２）＞
後根神経節（ＤＲＧ）からのニューロンのサブセットが、ＴＲＰＶ１受容体を活性化させることによってそれらを励起する（非特許文献３３）神経毒素カプサイシンに対する固有の感受性を特徴とすることは周知である（非特許文献３４）。カプサイシンは、これらのニューロンの中心および末梢端からペプチド神経伝達物質カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）およびサブスタンスＰ（ＳＰ）を放出させる。
既に記載されている方法（非特許文献３５）を修正してラットＤＲＧ知覚ニューロンを培養した。この実験のために用いられた培養物は、知覚ニューロン、シュワン細胞および線維芽細胞を含んでいた。カプサイシン非存在下および存在下のＣＧＲＰ放出に対する試験化合物の効果を調べた。化合物１、２、４、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、６９、７１、７４、７６、８０、８１、８２、８３、８４および３‐ジンゲルジオンを試験した。
成熟ニューロンを、（ａ）ビヒクル（ＤＭＳＯ、０．１％）、（ｂ）試験化合物（３および３０μＭ）、（ｃ）カプサイシン（１μＭ）、（ｄ）試験化合物（３および３０μＭ）ならびにカプサイシン（１μＭ）、へ曝露した。
２０分間インキュベーションした後、上清中のＣＧＲＰの量をラットＣＧＲＰに特異的な酵素結合免疫吸着剤アッセイ（ＥＬＩＳＡ、ＳｐｉＢｉｏキットＡＯ５４８２）によって測定した。
結果を下記の表７に示す。
すべての化合物がＣＧＲＰ放出を増加させるかまたはカプサイシン誘導ＣＧＲＰ放出を阻害するかのどちらかによってＣＧＲＰ放出を調節した。
＜モルモット回腸中の平滑筋緊張の調節（アッセイ３）＞
ダンカンハートレイ（Ｄｕｎｃａｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）誘導オスモルモット（３２５±２５ｇ）をＣＯ２過剰曝露によって処分し、腹腔を露出させ、回腸セグメントを摘出した。回腸の小片を、クレブス溶液（組成はｇ／ｌでＮａＣｌ ６．８９、ＫＣｌ ０．３５、ＣａＣｌ２ ０．２７７、ＫＨ２ＰＯ４ ０．１６３、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２９６、ＮａＨＣＯ３ ２．１、グルコース １．８）を含む有機浴中に懸架した。溶液を３２℃に保持し、Ｏ２（９５％）‐ＣＯ２（５％）を通気してｐＨを７．４に保った。等張トランスデューサによって機械的活動を記録した。試験化合物を加える前に、１ｇの静止張力を筋肉片へ加えてから１時間平衡化させた。平衡化の間に、１５分間隔で各調製物を２回洗浄した。
ヒスタミン（１．７μＭ、ＥＣ６０〜７０付近）または５‐ヒドロキシトリプタミン（５‐ＨＴ、２．６μＭ、ＥＣ６０〜７０付近）を５分間加え、収縮の大きさを記録した。次に、回腸組織がベースラインへ戻るまでヒスタミンまたは５‐ＨＴを洗い流した。ベースラインへ戻ってから５分後に試験化合物（３および３０μＭ）を加え、収縮の大きさ（あれば）を記録した。試験化合物を常時存在させて、ヒスタミンまたは５‐ＨＴを再び加え、応答の阻害を記録した。
結果を下の表８に示す。
＜ヒト肺線維芽細胞中の抗再構成活性（アッセイ４）＞
このアッセイではヒト胎児肺線維芽細胞系統（ＨＦＬ１細胞、ＡＴＣＣ参照番号ＣＣ１‐１５３）を用いた。細胞は、低レベルの胎児ウシ血清（ＦＢＳ、０．１％）を含む培地中で２４時間培養した。２４時間の培養後、培地を（ａ）対照培地（１０％ＦＢＳ、１％リン酸塩食塩水および０．５ｍＭ Ｌ‐グルタミンを含む培地）、（ｂ）対照培地および形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ、１０ｎｇ／ｍｌ）、（ｃ）対照培地およびＴＧＦβおよび試験化合物（３および３０μＭ）へ変えた。２４時間後、培地を集め、トリ（Ｔｒｉ）試薬中で全ｍＲＮＡを抽出した。α‐平滑筋アクチン（α‐ＳＭＡ）のためのｍＲＮＡコード化のレベルを、α‐ＳＭＡのｍＲＮＡの増幅を可能にするプライマー対を用いるリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｒｔＲＴ‐ＰＣＲ）によって評価した。肝臓グリセルアルデヒド３‐リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＤＰＨ）をこの実験における参照マーカーとして用いた。α‐ＳＭＡのｍＲＮＡのＴＧＦβ誘導過剰発現の試験化合物による阻害を定量した。
結果を下記の表９に示す。
試験化合物は、３および３０μＭで一定の範囲の抗再構成活性を示した。
＜ヒト２倍体肺線維芽細胞中の抗炎症作用（アッセイ５）＞
ヒト２倍体肺線維芽細胞（ＷＩ‐３８細胞）を、ＩＬ‐１α（１ｎＭ）および試験化合物（３および３０μＭ）の存在下、ウシ胎児血清（１０％）を含むｐＨ７．３の改良イーグル培地中３７℃で一夜培養した。ＰＧＥ２放出のラジオイムノアッセイによって上清を評価し、試験化合物によるＰＧＥ２の阻害率を計算した（表１０）。次に、ロズウェルパークメモリアルインスチチュート（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）培地で洗浄し、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）試薬を加えてから３７℃で４時間インキュベートして細胞の生存率を評価した。生細胞はアラマーブルーを取り込み、励起されると蛍光を放出する。５３０ｎｍで励起し、５９０ｎｍで発光させてスペクトルフルオルプラス（ＳｐｅｃｔｒｏＦｌｕｏｒ Ｐｌｕｓ）プレートリーダーを用いて蛍光強度を測定した（表１０）。
試験化合物は、３および３０μＭでＷＩ‐３８細胞において細胞生存率に影響せずに一定の範囲の抗炎症活性を示した。
＜ヒト末梢血単核白血球中の抗炎症作用（アッセイ６）＞
フィコール‐パック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ）密度勾配を用いてヒト末梢血単核白血球（ＰＢＭＬ）を単離した。ヒト末梢血単核白血球（５×１０６細胞）をアラキドン酸の生合成を開始させるために用いられる２価カチオンイオノホアであるＡ２３１８７（３０μＭ）、およびビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または試験化合物（３および３０μＭ）とともにハンク（Ｈａｎｋ）の均衡塩溶液（ＨＢＢＳ）緩衝液中３７℃、ｐＨ７．４で１５分間培養した。ＰＢＭＬ溶液をＮａＯＨ（１Ｎ）で中和し、１０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を集めた。エンザイムイムノアッセイキット（アッセイデザイン社（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎ Ｉｎｃ．））を用いて上清中のロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の濃度を測定した。ＬＴＢ４の濃度の減少は、酵素５‐リポオキシゲナーゼの阻害を示した（表１１）。
試験化合物は、３および３０μＭでヒトＰＢＭＬにおいて一定の範囲の抗炎症活性を示した。
＜インビボ喘息モデルのオボアルブミン感作モルモットに対する化合物２の効果（アッセイ７）＞
Ａｌ（ＯＨ）３ゲル（１．６５ｍｇ）中のオボアルブミン（２０μｇ）を第１日および第１１日の２回の腹腔内注射を用いて、ダンキン‐ハートレイモルモットをオボアルブミンに感作させた。第２５日から化合物２（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を強制経口給餌によって７日間投与した。第３１日に、化合物２を最後に投与した約２時間後、各モルモットをウレタン（１７５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、フライシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ）呼吸気流計（サイズ００）および示差圧力トランスデューサ（±２ｃｍＨ２Ｏ、ＰＴ５、グラスアストロメド社（Ｇｒａｓｓ Ａｓｔｒｏ−Ｍｅｄ Ｉｎｃ．）、米国）に連結した気管カニューレによって人工的に空気を補給した。流れ、一回換気量および肺圧差の積分によって、全肺抵抗（ＲＬ）をオンラインで計算した。コンピュータデータ取得システム（ポーネマー（Ｐｏ−ｎｅ−Ｍａｈ）、米国）を用いて、オボアルブミン投与（３００μｇ／ｍｌ、静脈内）の約５分前、オボアルブミン投与の約１５分後、およびリアルタイムで肺抵抗を記録した。
ビヒクル対照群では、オボアルブミンへの暴露（３００μｇ／ｋｇ、静脈内）の後に２２８±５７％の肺抵抗の増加があった。化合物２を経口投与した群では、オボアルブミンへの暴露の後に肺抵抗の増加は１３２±１５％であり、ビヒクル対照より有意に低かった。
＜喘息のインビボ慢性モデルのオボアルブミン感作マウスに対する化合物２および３２の効果（アッセイ８）＞
マウス（ハーランオラク（Ｈａｒｌａｎ−Ｏｌａｃ）からのＢＡＬＢ／ｃ）を、第１日および第１４日のオボアルブミン（１０μｇ）およびミョウバン（２００μｌ）の２回の腹腔内注射を用いてオボアルブミンに感作させた後、第１９日〜第２３日には１日２０分間オボアルブミンエーロゾル（５％）へ暴露し、次に第２４日〜第５５日には週に３度オボアルブミンエーロゾル（５％）へ２０分間暴露した。第３５日から強制給餌によって化合物２（３ｍｇ／ｋｇ／日）、化合物３２（３０ｍｇ／ｋｇ／日）、ブデソニド（１ｍｇ／ｋｇ／日）およびモンテルカスト（１０ｍｇ／ｋｇ／日を２０日間投与した。第５４日にマウスをＢＵＸＣＯ４チャンバ全身プレシスモグラフ中に入れ、呼吸関連圧力変化を記録した。次に、これを用いてメタコリン試験に対する応答としての気道抵抗の測定値である気道狭窄指数（ｐｅｎＨ）を計算した。
メタコリン投与（５０ｍｇ／ｋｇ）後、オボアルブミン感作マウスでは対照マウスと比較してｐｅｎＨの増加があった（表１２および添付図面（図１））。化合物２（３ｍｇ／ｋｇ／日）および化合物３２（３０ｍｇ／ｋｇ／日）は、ｐｅｎＨのメタコリン誘導増加を減少させた（表１２、図１）。これに対して、ブデソニド（１ｍｇ／ｋｇ／日）およびモンテルカスト（１０ｍｇ／ｋｇ／日）は、ｐｅｎＨのメタコリン誘導増加を減少させなかった（表１２、図１）。
第５５日にマウスを死なせ、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）流体を集め、サイトスピン調製して好酸球浸潤を測定した。さらに、ＢＡＬ流体中のインターロイキン‐４（ＩＬ‐４）およびインターロイキン‐１３（ＩＬ‐１３）の濃度を測定した。さらに、肺試料を採取し、組織病理学者によって検査し、等級付けシステムを用いて採点し、肺再構成の程度を記述した。化合物２、化合物３２、ブデソニドおよびモンテルカストは、肺への好酸球浸潤およびＢＡＬ中のＩＬ‐１３濃度を減少させた。さらに、化合物３２、ブデノシドおよびモンテルカストは、ＢＡＬ中のＩＬ‐４濃度を減少させた。さらに、化合物２、化合物３２、ブデソニドおよびモンテルカストは、肺再構成の量を減少させた（表１２）。
以上の記載は本発明を広義に記載し、限定するものではない。当業者に自明な変化形および変更形は本出願および今後の特許の範囲内に含まれるものとする。

Claims (37)

  1. 一般式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ１〜１０アルキル）、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ２〜１０アルケニル）、任意置換のアリール、および任意置換の‐ＣＯ‐アリールから選ばれるか、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって任意置換の飽和または不飽和Ｃ１〜１０アルキリデン基または任意置換の飽和または不飽和Ｃ３〜１０シクロアルキリデン基を表すか、あるいはＲ１とＲ２とは、Ｒ１とＲ２とが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７または８の環炭素原子、および任意選択として１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた環ヘテロ原子を含む任意置換の飽和または不飽和有機環を表し、
    Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２のどちらかと同じであっても異なっていてもよく、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、および任意置換のアリールから選ばれ、
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、ＯＨ、任意置換のＣ１〜１０アルコキシ、ハロ、任意置換のアリールオキシ、ｎ＝０、１または２である任意置換の（Ｃ１〜１０アルキル）‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐、ｎ＝０、１または２である任意置換のアリール‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐から選ばれるか、あるいはＲ４とＲ５とは、一緒になって任意置換の飽和または不飽和有機鎖を表し、前記鎖は１、２、３、４、５、６または７の鎖炭素原子、および前記鎖が少なくとも３原子の長さである場合に、任意選択として１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた鎖ヘテロ原子を含むが、
    ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素なら、Ｒ３の任意置換のＣ１〜１０アルキルまたは任意置換のＣ２〜１０アルケニルにはすべて、Ｒ３が結合しているカルボニル基（またはその互変異性形）から数えてαおよびβの位置の１つ以上に分岐点がなければならない、
    で表され、
    薬物として用いるための、薬物として用いられるときの、薬物として提示され包装されるときの、食品または飲料（例えば機能性食品または機能性飲料）中で用いるための、食品または飲料（例えば機能性食品または機能性飲料）中で用いられるときの、補助食品または補助飲料として用いるための、補助食品または補助飲料として用いられるときの、補助食品または補助飲料として提示され包装されるときの、あるいはヒトまたはヒト以外の動物の処置におけるその他の任意の使用のための組成物としての、
    化合物あるいは生理的に許容される前記化合物の塩、錯体またはプロドラッグ。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、前記薬物、食品、飲料、補助食品、補助飲料またはその他の組成物が、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防において用いられているかまたは用いられることになる化合物。
  3. 請求項１または請求項２に記載の化合物であって、前記薬物、食品、飲料、補助食品、補助飲料またはその他の組成物は、喘息、咳、痒み、食物不耐性、乾せん症、クループ、過敏性腸症候群、耳鳴り、メニエール病、ストレス誘発性潰瘍またはアセチルサリチル酸誘発性潰瘍、原発性月経困難症、早期分娩、早期陣痛、下痢、胃腸けいれん、憩室疾患、無弛緩症、ヒルシュスプルング病、胃食道逆流病、筋緊張性ジストロフィー、胆石症、便秘、術後胃不全麻痺症候群、麻痺性腸閉塞、術後腸閉塞、糖尿病性胃不全麻痺、腸管不全麻痺、腸偽閉塞、末梢動脈疾患、レイノー症候群および冠状動脈けいれん、扁桃炎、末梢動脈疾患、高血圧、低血圧、血管不全麻痺およびその他の血管障害、膀胱障害、吐き気、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、炎症、炎症性腸疾患、回腸炎、すい炎、胆のう炎、非アレルギー性鼻炎、食道炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、ハンチントン病、脳虚血、急性炎症性疼痛、神経障害性痛み、内臓痛、歯痛および頭痛の１つ以上の処置または予防において、あるいは以下、すなわち正常な腸機能の維持のために、腸のための鎮静剤として、正常な呼吸を維持するために、乗物酔いおよびめまいを和げるために、のどの痛みおよび咳を鎮めるために、吐き気および嘔吐を和げるために、正常な消化を維持する助けとして、胃のむかつきを和げるために、手足を暖めるために、正常な月経を助けるために、正常な血圧を維持するために、便通を正常にするために、健康な免疫系を維持するために、風邪および流感からの回復を助けるために、うっ血を除去手段として、頭痛を鎮めるために、筋肉痛を軽減するために、緩やかな疼痛および痛みを和げるために、歯痛を和らげるために、口内炎を和らげるために、健康な関節を維持するために、堆積脂肪の抑制を助けるために、および体重削減の助けとして、の１つ以上において用いられているかまたは用いられることになる化合物。
  4. 請求項１から３の任意の１項に記載の化合物であって、２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸およびそのベンジルエステルを除く化合物。
  5. 請求項１から３および４の任意の１項に記載の化合物であって、互いに独立に、
    Ｒ１は、水素および任意置換のＣ１〜１０アルキルから選ばれ、
    Ｒ２は、水素および任意置換のＣ１〜１０アルキルから選ばれ、
    Ｒ３は、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキルおよび任意置換のアリールから選ばれ、
    Ｒ４は、ヒドロキシルまたは任意置換のＣ１〜４アルコキシであり、
    Ｒ５は、ヒドロキシルまたは任意置換のＣ１〜４アルコキシであり、
    Ｒ６は、水素である
    化合物。
  6. 請求項１、２、３、４および５の任意の１項に記載の化合物であって、互いに独立に、
    Ｒ１は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル置換Ｃ１〜６アルキルから選ばれ、
    Ｒ２は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル置換Ｃ１〜６アルキルから選ばれ、
    Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換フェニル、モノフェニル置換フェニルまたはポリフェニル置換フェニル、（Ｃ１〜６アルキル）置換フェニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）置換フェニル、モノハロ置換フェニルまたはポリハロ置換基が同じであっても異なっていてもよいポリハロ置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）（ヒドロキシル）二置換フェニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル置換フェニルおよび非置換ナフチルから選ばれ、
    Ｒ４は、非置換メトキシであり、
    Ｒ５は、ヒドロキシルであり、
    Ｒ６は、水素である
    化合物。
  7. 請求項１、２、３、４、５および６の任意の１項に記載の化合物であって、明細書中に定義されている化合物１から３２および６９から８９から選ばれた化合物。
  8. 例えば喘息、咳、痒み、食物不耐性、乾せん症、クループ、過敏性腸症候群、耳鳴り、メニエール病、ストレス誘発性潰瘍またはアセチルサリチル酸誘発性潰瘍、原発性月経困難症、早期分娩、早期陣痛、下痢、胃腸けいれん、憩室疾患、無弛緩症、ヒルシュスプルング病、胃食道逆流病、筋緊張性ジストロフィー、胆石症、便秘、術後胃不全麻痺症候群、麻痺性腸閉塞、術後腸閉塞、糖尿病性胃不全麻痺、腸管不全麻痺、腸偽閉塞、末梢動脈疾患、レイノー症候群および冠状動脈けいれん、扁桃炎、末梢動脈疾患、高血圧、低血圧、血管不全麻痺およびその他の血管障害、膀胱障害、吐き気、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、炎症、炎症性腸疾患、回腸炎、すい炎、胆のう炎、非アレルギー性鼻炎、食道炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、ハンチントン病、脳虚血、急性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、歯痛および頭痛の１つ以上などであるがそれらに限定されない、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防において、あるいは前記処置または予防のための薬物の調製において、あるいは以下、すなわち正常な腸機能の維持のために、腸のための鎮静剤として、正常な呼吸を維持するために、乗物酔いおよびめまいを和げるために、のどの痛みおよび咳を鎮めるために、吐き気および嘔吐を和らげるために、正常な消化を維持する助けとして、胃のむかつきを和げるために、手足を暖めるために、正常な月経を助けるために、正常な血圧を維持するために、便通を正常化するために、健康な免疫系を維持するために、風邪および流感からの回復を助けるために、うっ血除去剤として、頭痛を鎮めるために、筋肉痛を軽減するために、緩やかな疼痛および痛みを和げるために、歯痛を軽減するために、口内炎を軽減するために、健康な関節を維持するために、脂肪堆積の抑制を助けるために、および体重削減への助けとして、の１つ以上において、請求項１、２、３、４、５、６および７の任意の１項に定義されている式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される前記化合物の塩、錯体またはプロドラッグを用いること。
  9. 処置または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の患者における過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みを処置するかまたは予防するための方法であって、請求項１、２、３、４、５、６および７の任意の１項に定義されている式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される前記化合物の塩、錯体またはプロドラッグの有効量を前記患者に投与することを含む方法。
  10. 請求項９に記載の方法であって、過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの症状をチェックする前記患者の事前検査、および／または前記患者の過敏症、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの存在の診断をさらに含む方法。
  11. 請求項９または請求項１０に記載の方法であって、治療としてではなく実行されるときの方法。
  12. 請求項１、２、３、４、５、６および７の任意の１項に定義されている式Ｉの化合物あるいは生理的に許容される前記化合物の塩、錯体またはプロドラッグ、ならびに生理的に許容される前記化合物、前記塩、前記錯体または前記プロドラッグのキャリアを含む組成物。
  13. 請求項１２に記載の組成物であって、ヒトまたはヒト以外の患者における過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防における使用に適し、前記使用を意図され、式Ｉの前記化合物あるいは生理的に許容される前記化合物の塩、錯体またはプロドラッグは、前記患者に適切な用量で投与されるとき前記目的に有効である量存在する組成物。
  14. 請求項１２または請求項１３に記載の組成物であって、医薬品組成物（薬物）である組成物。
  15. 請求項１２または請求項１３に記載の組成物であって、機能性食品および機能性飲料を含むがそれらに限定されない、食品、補助食品、飲料、補助飲料またはその他の非医薬品組成物である組成物。
  16. 請求項１２から１５の任意の１項に記載の組成物であって、一般式Ｉの前記化合物あるいは生理的に許容される前記化合物の塩、錯体またはプロドラッグは、１つ以上の一般式Ｉの別の化合物あるいは生理的に許容される前記別の化合物の塩、錯体またはプロドラッグとともに、あるいは過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みまたはそのような薬剤の副作用に対して活性を有する１つ以上の別の薬剤とともに存在する組成物。
  17. 請求項１２から１６の任意の１項に定義されている組成物を製造する方法であって、式１の前記化合物あるいは生理的に許容される前記化合物の塩、錯体またはプロドラッグならびに生理的に許容される前記化合物、前記塩、前記錯体または前記プロドラッグのキャリアを混合することを含む方法。
  18. 請求項１７に記載の方法であって、前記組成物を、ヒトまたはヒト以外の患者における過敏症、平滑筋障害、けいれん性疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患および／または痛みの処置または予防において用いるための指示とともに包装することをさらに含み、前記指示は、前記意図される使用に関する用量情報、適切な投与経路および投与プロトコルならびに安全情報に関する情報を含む方法。
  19. 一般式Ｉａ
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ１〜１０アルキル）、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ２〜１０アルケニル）、任意置換のアリールおよび任意置換の−ＣＯ−アリールから選ばれるか、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって任意置換の飽和または不飽和Ｃ１〜１０アルキリデン基または任意置換の飽和または不飽和Ｃ３〜１０シクロアルキリデン群を表すか、あるいは、Ｒ１とＲ２とは、Ｒ１とＲ２とが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７または８の環式炭素原子、および任意選択として１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた環式ヘテロ原子を含む任意置換の飽和または不飽和有機環を表し、
    Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２のどちらかと同じであっても異なっていてもよく、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、および任意置換のアリールから選ばれ、
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、ＯＨ、任意置換のＣ１〜１０アルコキシ、ハロ、任意置換のアリールオキシ、ｎ＝０、１または２である任意置換の（Ｃ１〜１０アルキル）‐Ｓ‐（Ｏ）ｎ‐、ｎ＝０、１または２である任意置換のアリール‐Ｓ（Ｏ）ｎ‐から選ばれるか、あるいは、Ｒ４とＲ５とは一緒になって、任意置換の飽和または不飽和有機鎖を表し、前記鎖は、１、２、３、４、５、６または７の鎖炭素原子、および前記鎖が少なくとも３原子の長さである場合に、任意選択として１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた鎖ヘテロ原子を含むが、
    ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素なら、
    （ｉ）Ｒ３の任意置換のＣ１〜１０アルキルまたは任意置換のＣ２〜１０アルケニルにはすべて、Ｒ３が結合しているカルボニル基（またはその互変異性形）から数えてαおよびβの位置の１つ以上に分岐点がなければならず、
    （ｉｉ）さらにＲ３が非置換フェニルであり、Ｒ６が水素なら、（ａ）Ｒ５＝水素のときＲ４は４‐ビニルまたは２‐クロロから選ばれた基であり得ず、（ｂ）Ｒ４が４‐ヒドロキシのときＲ５は３‐メトキシまたは３‐エトキシであり得ず、（ｃ）Ｒ４とＲ５との両方が水素ではあり得ず、
    （ｉｉｉ）さらにＲ４が４‐メトキシであり、Ｒ６が水素なら、（ａ）Ｒ５が３‐メトキシのときＲ３は２‐ヒドロキシ‐３，６‐ジメトキシフェニルであり得ず、（ｂ）Ｒ５が水素のときＲ３は２‐ヒドロキシフェニルでも４‐ヒドロキシフェニルでもあり得ず、
    さらに、Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素であり、Ｒ３がメチル、Ｒ４が４‐メトキシなら、Ｒ１は‐ＣＯ‐ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ６Ｈ４）ＯＭｅ、式中‐（Ｃ６Ｈ４）ＯＭｅは４‐メトキシフェニル基を表す、であり得ない、
    で表されるが、
    ２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸ベンジルエステル、
    ２‐［４‐［３‐オキソ‐５‐フェニル‐２‐（３，４，５‐トリメトキシベンゾイル）‐ペンチル］‐フェノキシ］‐安息香酸、
    １‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル）‐５‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン、
    １‐（２‐ヒドロキシフェニル）‐５‐フェニルペンタン‐１，３‐ジオン、
    ３‐アセチル‐４‐（４‐ニトロ‐ベンゾイル）‐７‐フェニル‐ヘプタン‐２，５‐ジオン、
    １，９‐ジフェニル‐４‐（３‐フェニルプロピル）‐３，５‐ノナンジオン、
    １，５‐ジフェニル‐２‐ベンジル‐１，３‐ペンタンジオン、
    ７‐メチル‐４‐（１‐メチル‐３‐フェニルプロピル）‐１，９‐ジフェニル‐３，５‐ノナンジオン、および
    １，７，９‐トリフェニル‐４‐（１，３‐ジフェニルプロピル）‐３，５‐ノナンジオン
    を含まない化合物あるいは生理的に許容される前記化合物の塩、錯体またはプロドラッグ。
  20. 請求項１９に記載の化合物であって、互いに独立に、
    Ｒ１は、水素および任意置換のＣ１〜１０アルキルから選ばれ、
    Ｒ２は、水素および任意置換のＣ１〜１０アルキルから選ばれ、
    Ｒ３は、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキルおよび任意置換のアリールから選ばれ、
    Ｒ４は、ヒドロキシルまたは任意置換のＣ１〜４アルコキシであり、
    Ｒ５は、ヒドロキシルまたは任意置換のＣ１〜４アルコキシであり、
    Ｒ６は、水素である
    化合物。
  21. 請求項１９または請求項２０に記載の化合物であって、互いに独立に、
    Ｒ１は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル置換Ｃ１〜６アルキルから選ばれ、
    Ｒ２は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル置換Ｃ１〜６アルキルから選ばれ、
    Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換フェニル、モノフェニル置換フェニルまたはポリフェニル置換フェニル、（Ｃ１〜６アルキル）置換フェニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）置換フェニル、モノハロ置換フェニルまたはポリハロ置換基が同じであっても異なっていてもよいポリハロ置換フェニル、ヒドロキシル置換フェニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）（ヒドロキシル）二置換フェニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル置換フェニル、および非置換ナフチルから選ばれ、
    Ｒ４は、非置換メトキシであり、
    Ｒ５は、ヒドロキシルであり、
    Ｒ６は水素である
    化合物。
  22. 請求項１９から２１の任意の１項に記載の化合物であって、明細書中に定義されている化合物１から３２および７０から８８から選ばれた化合物。
  23. 先行する請求項の任意の１項に定義されている一般式Ｉの化合物あるいは前記化合物の塩、錯体または生理的に許容されるプロドラッグを調製するための方法であって、一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物
    式中、Ｒ１からＲ６は、一般式Ｉに関する前記先行する請求項に定義されていると同じである、
    とを、任意選択として式ＩＶの中の２つのカルボニル基（または他の互変異性形）の間の炭素を不活性化して末端メチル炭素原子を有利にするキレート剤の存在下、縮合させ、その結果得られた二重結合の還元後に一般式Ｉの化合物を得ることを含む方法。
  24. 請求項１から２３の任意の１項に記載の一般式Ｉの化合物あるいは前記化合物の塩、錯体または生理的に許容されるプロドラッグを調製する方法であって、一般式ＩＩ
    式中、Ｒ１からＲ６は、一般式Ｉについて前記先行する請求項に定義していると同じである、
    の化合物あるいは前記一般式ＩＩの化合物の塩または錯体中の＊印を付けた脂肪族炭素‐炭素二重結合を選択的に還元して一般式Ｉの化合物を得ることを含む方法。
  25. 請求項２３または請求項２４に記載の方法であって、一般式Ｉの前記化合物は、明細書中に定義されている化合物１から３２および６９から８９あるいはそれらの化合物の塩または錯体から選ばれる方法。
  26. 一般式ＩＩａ
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ１〜１０アルキル）、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、任意置換の‐ＣＯ‐（Ｃ２〜１０アルケニル）、任意置換のアリールおよび任意置換の‐ＣＯ‐アリールから選ばれるか、あるいは、Ｒ１とＲ２とが一緒になって任意置換の飽和または不飽和Ｃ１〜１０アルキリデン基、あるいは、３、４、５、６、７または８の環炭素原子、および任意選択として１、２または３の、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた環ヘテロ原子を含む任意置換の飽和または不飽和有機環を表し、
    Ｒ３は、Ｒ１およびＲ２のどちらかと同じであっても異なっていてもよく、任意置換のＣ１〜１０アルキル、任意置換のＣ３〜１０シクロアルキル、任意置換のＣ２〜１０アルケニル、および任意置換のアリールから選ばれるが、
    ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素なら、（ａ）Ｒ３の任意置換のＣ１〜１０アルキルまたは任意置換のＣ２〜１０アルケニルにはすべて、Ｒ３が結合しているカルボニル基（またはその互変異性形）から数えてαおよびβの位置の１つ以上に分岐点がなければならず、（ｂ）Ｒ３は、非置換フェニルであり得ない、
    の化合物あるいは前記化合物の塩、錯体または被保護形。
  27. 請求項２６に記載の化合物であって、明細書中に定義されている化合物３３から６７および９０から１０４から選ばれた化合物あるいは前記化合物の塩、錯体または被保護形。
  28. Ｒ１とＲ２との一方または両方がアルキル基であり、Ｒ１とＲ２との他方はアルキル基でなければ水素原子である請求項１、７、２６または２７に定義されている一般式ＩまたはＩＩの化合物あるいは前記化合物の塩または錯体を調製するための方法であって、Ｒ１とＲ２の両方が水素原子である一般式ＩまたはＩＩの対応する化合物または前記化合物の塩を、適当な溶媒の存在下、塩基および保護基を用いて前記化合物のすべてのフェノール基を最初に保護し、次に、処理済みの化合物を塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて前記アルキル化化合物を得ることによって、アルキル化することを含む方法。
  29. 請求項２８に記載の方法であって、Ｒ１とＲ２との一方はアルキル基であり、Ｒ１とＲ２との他方は水素原子である方法。
  30. 請求項２８または請求項２９に記載の方法であって、前記フェノール基を保護するために適当な溶媒の存在下で水素化ナトリウムおよびトリメチルシリル塩化物を用いる方法。
  31. 請求項２８、２９または３０に記載の方法であって、前記アルキル化剤としてヨウ化アルキルが炭酸カリウムの存在下で用いられる方法
  32. Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであるか、あるいはＲ１とＲ２との一方はアルキル基またはアルケニル基（Ａｌｋによって示される）であり、Ｒ１とＲ２との他方は水素原子である請求項１、７、２６または２７に定義されている一般式ＩまたはＩＩの化合物あるいは前記化合物の塩または錯体を調製するための方法であって、（１）まず式ＨＯ．ＯＣＲ３、式中、Ｒ３は一般式ＩおよびＩＩの化合物について定義していると同じ、を有するカルボン酸のイミダゾール誘導体を調製し、次に前記イミダゾール誘導体を適当な溶媒中、塩基の存在下で式Ｖ
    を有するケトンと反応させて前記所望の化合物を得ることを含む方法。
  33. ヒト組織または他の組織における以下の生物活性、すなわちＴＲＰＶ１受容体の調節、平滑筋緊張の調節、組織再構築の阻害、および抗炎症活性のうちの少なくとも１つ、より好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも３つ、最も好ましくはすべてをインビトロまたはインビボで得るための方法であって、前記組織をインビトロまたはインビボで請求項１または請求項７に定義されている一般式Ｉの化合物あるいは前記化合物の生理的に許容される塩、錯体またはプロドラッグの有効量と接触させることを含む方法。
  34. 請求項１に定義されている一般式Ｉの化合物の生理的に許容されない塩または錯体。
  35. 請求項１９から２２の任意の１項に定義されている一般式Ｉａの化合物の被保護形。
  36. 請求項１９から２２の任意の１項に定義されている一般式Ｉａの化合物または前記化合物の被保護形の生理的に許容されない塩または錯体。
  37. 一般式Ｉの化合物あるいは前記化合物の生理的に許容される塩、錯体またはプロドラッグの調製における中間体として、請求項３４、３５または３６に定義されている塩、錯体または被保護形を用いること。
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