DE68915750T2

DE68915750T2 - Kathecholverbindungen, verfahren zur herstellung und arzneimittelzubereitung, die diese enthält.

Info

Publication number: DE68915750T2
Application number: DE68915750T
Authority: DE
Inventors: Isamu Terumo Kabushiki Ka Endo; Masashi Terumo Kabushi Isozaki; Hiroyuki Terumo Kabush Ohnishi; Yoshiyuki Terumo Kabus Shikata; Hideto Terumo Kabushi Ushijima
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1988-03-02
Filing date: 1989-03-02
Publication date: 1994-11-10
Anticipated expiration: 2009-03-03
Also published as: AU624366B2; DE68915750D1; EP0402469A4; AU3214989A; EP0402469A1; EP0402469B1; WO1989008093A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Brenzkatechinverbindung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die betreffende Verbindung enthaltende Arzneimittelzubereitungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine Brenzkatechinverbindung, ein Verfahren zur Herstellung derselben, einen Inhibitor für die 5-Lipoxygenasewirkung sowie ein eine Ulkusbildung unterdrückendes Mittel jeweils mit einem Gehalt an der betreffenden Verbindung.
Brenzkatechinverbindungen sind bereits bekannt. In diesem Zusammenhang sei hingewiesen auf:
1. US-PS 4 618 627, aus der Brenzkatechinderivate und deren Arzneimittelzubereitungen zur Anaphylaxiehemmung (SRS-A) bekannt sind. Diese Verbindungen besitzen die Formel:
worin bedeuten:
R&sub1; Wasserstoff;
R&sub2; Wasserstoff;
X eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 15 C oder eine Vinylengruppe;
Y ein Carbonyl und
Z eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en),
wobei die Summe der Kohlenstoffatome von X und Y mindestens 3 beträgt.
2. JP-A-61-12642. Aus dieser Literaturstelle sind Verbindungen der Formel:
worin u.a. R Wasserstoff darstellt, X für OH steht, n = 2 und m = 1 bis 7,
bekannt.

Stand der Technik

Leucotriene, wie Leucotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leucotrien D&sub4; (LTD&sub4;), bei denen es sich um kritische Allergiefaktoren handelt, werden biologisch aus Arachidonsäure durch die Wirkung von 5-Lipoxygenase synthetisiert.
In jüngster Zeit wurde gezeigt, daß Leucotriene an der Krise nicht nur von Allergie, sondern auch von krankhaften Zuständen, wie Nephritis und Magengeschwüren, beteiligt sind.
Es wurde folglich versucht, eine Substanz aufzufinden, die die Biosynthese von Leucotrienen zu zügeln und durch Leucotriene hervorgerufene Erkrankungen zu heilen vermag. Es wurde ferner versucht, eine Substanz aufzufinden, die sich bei der Unterdrückung der Bildung der verschiedensten Geschwüre, z.B. eines Magengeschwürs, als aktiv erweist.
Die Erfinder haben die verschiedensten Brenzkatechinverbindungen synthetisiert und deren Aktivitäten bezüglich einer Hemmung der Wirkung von 5-Lipoxygenase und einer Unterdrückung des Ulkuswachstums sorgfältig untersucht. Hierbei fanden sie, daß die erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen eine starke Aktivität hinsichtlich der Hemmung der 5- Lipoxygenasewirkung und einer Unterdrückung des Ulkuswachstums entfalten. Auf diesen Erkenntnissen beruht die vorliegende Erfindung. Die erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen mit 5-Lipoxygenaseaktivität-Hemmwirkting eignen sich zur Unterdrückung der Biosynthese von Leucotrienen und zur Heilung von Nephritis, Hepatitis, Rheumatismus und Magengeschwüren sowie allergischen Erkrankungen, wie Asthma und Rhinitis.
Weiterhin vermögen die erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen dem Wachstum von Geschwüren zu begegnen, und sie eignen sich folglich zur Heilung der verschiedensten Geschwüre, wie Magengeschwüre.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Brenzkatechinverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und zur Hemmung der Wirkung von 5-Lipoxygenase und zur Unterdrückung eines Ulkuswachstums verwendbare und die betreffenden Brenzkatechinverbindungen enthaltende Mittel bereitzustellen.

Beschreibung der Erfindung

Die geschilderte Aufgabe läßt sich mit einer Brenzkatechinverbindung der Formel I:
worin bedeuten:
X -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH-;
Y -CH=CH- und -CH&sub2;-CZ- mit Z gleich =O,
und n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8 lösen.
Die geschilderte Aufgabe läßt sich ferner bei einem Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ia:
worin bedeuten:
X -CH=CH-;
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,
lösen, wenn man eine Benzylidenacetonverbindung der Formel II:
worin R für eine Methoxymethyloxygruppe steht, mit mindestens einer basischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Alkalimetalldialkylamide, Alkalimetalldicycloalkylamide, Alkalimetallalkoxide, Alkylalkalimetalle und Alkalimetallhexamethylsilazid, zu einem Enolat reagieren läßt, das Enolat mit einem n-Alkansäureimidazolamid mit einer Alkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen zu einem ungesättigten β-Diketon umsetzt und das ungesättigte β-Diketon mit einer Mineralsäure behandelt.
Die Aufgabe wird weiterhin bei einem Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ib:
worin bedeuten:
X -CH&sub2;-CH&sub2;-;
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,
lösen, wenn man eine Brenzkatechinverbindung der Formel Ia in Gegenwart eines Reduktionskatalysators mit Wasserstoff reagieren läßt.
Die Aufgabe läßt sich ferner bei einem Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ic:
worin bedeuten:
X -CH=CH-;
Y -CH&sub2;-CH(OH)- und
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,
lösen, wenn man eine Benzylidenacetonverbindung der Formel II:
worin R für eine Methoxymethyloxygruppe steht, mit mindestens einer basischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Alkalimetalldialkylamide, Alkalimetalldicycloalkylamide, Alkalimetallalkoxide, Alkylalkalimetalle und Alkalimetallhexamethylsilazid, zu einem Enolat reagieren läßt, das Enolat mit einem n-Alkanaldehyd zu einem ungesättigten β-Hydroxyketon umsetzt und das ungesättigte β-Hydroxyketon mit Titantetrachlorid behandelt.
Die Aufgabe läßt sich ferner bei einem Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Id:
worin bedeuten:
x -CH&sub2;-CH&sub2;-;
Y -CH&sub2;-CH(OH)- und
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,
lösen, wenn man eine Brenzkatechinverbindung der Formel IC in Gegenwart eines Reduktionskatalysators mit Wasserstoff reagieren läßt.
Die Aufgabe läßt sich weiterhin bei einem Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ie:
worin bedeuten:
X -CH&sub2;-CH&sub2;-;
Y -CH=CH- und
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,
lösen, wenn man eine Brenzkatechinverbindung der Formel Id in Gegenwart einer Säure dehydratsiert.
Weiterhin wird die Aufgabe mit einem 5-Lipoxygenasewirkung- Inhibitor gelöst, der als aktive Komponente eine Brenzkatechinverbindung der Formel I enthält.

Beste Art und Weise der Ausführung der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen lassen sich durch die Formel I darstellen:
In der Formel bedeuten:
X -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH-;
Y -CH=CH- und -CH&sub2;-CZ- mit Z gleich = O,
und n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8.
Wenn n in Formel I für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8 steht, sollte Y vorzugsweise für
stehen. Wenn n = 8, sollte Y vorzugsweise für eine Gruppe aus der Klasse -CH&sub2;-CH(OH)-, -CH=HC- und -CH&sub2;-CH&sub2;- stehen.
Von den genannten Brenzkatechinverbindungen erhält man eine solche der Formel Ia:
worin bedeuten:
X -CH=CH-;
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,
durch Reagierenlassen einer Benzylidenacetonverbindung der Formel II:
worin R für eine Methoxymethyloxygruppe steht, mit mindestens einer basischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Alkalimetalldialkylamide, Alkalimetalldicycloalkylamide, Alkalimetallalkoxide, Alkylalkalimetalle und Alkalimetallhexamethylsilazid, vorzugsweise einem Alkalimetalldialkylamid, zu einem Enolat, anschließendes Reagierenlassen des Enolats mit einem n-Alkanimidazolamid mit einer Alkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen zu einem ungesättigten β-Diketon und Behandeln des ungesättigten β-Diketons mit einer Mineralsäure.
Zur Bildung der basischen Verbindung verwendbare Alkalimetalle sind Lithium, Natrium und Kalium. Von den genannten Alkalimetallen hat sich Lithium als besonders bevorzugt erwiesen. Die für die Alkylamide verwendbaren Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en). Die Menge an der zu verwendenden basischen Verbindung liegt im Bereich von 1 bis 2 Mol Äquivalentgewicht, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol Äquivalentgewicht, bezogen auf 1 Mol einer Benzylidenacetonverbindung der Formel II. Die Umsetzung zur Bildung eines Enolats erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur im Bereich von -70ºC bis 0ºC, vorzugsweise -30ºC bis -10ºC, während 5 min bis 2 h, vorzugsweise 10 - 30 min. Da die genannten basischen Verbindungen mit Ausnahme der Alkalimetallalkoxide nicht isolierbar sind, erfolgt die Enolatbildung in der Regel durch Reagierenlassen eines Alkylamins mit einem Alkylalkalimetall in dem genannten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -70ºC bis 0ºC, vorzugsweise -30ºC bis -10ºC, und Einarbeiten der genannten Benzylidenacetonverbindung in das erhaltene Reaktionsprodukt. Indem man die erhaltene Reaktionslösung bei einer Temperatur im Bereich von -100ºC bis 0ºC, vorzugsweise -80ºC bis -50ºC, auf ein n-Alkansaureimidazolamid einwirken läßt, erhält man ein ungesättigtes β-Diketon. Die im vorliegenden Falle verwendbaren n-Alkansäureimidazolamide sind beispielsweise Buttersäureimidazolamid, Capronsäureimidazolamid, Caprinsäureimidazolamid und Caprylsäureimidazolamid. Die Menge an zu verwendendem n-Alkansäureimidazolamid liegt im Bereich von 1 bis 2, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol/Mol des ungesättigten β-Diketons. Diese Umsetzung erfolgt in einem der genannten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -100ºC bis 0ºC, vorzugsweise -80ºC bis -50ºC, während 2 bis 12, vorzugsweise 3 bis 4 h. Aus dem Reaktionsprodukt erhält man das ungesättigte β-Diketon durch Extrahieren des Reaktionsprodukts, Waschen desselben (in der angegebenen Reihenfolge) mit einer Säure, einem Alkali und danach einer gesättigten üblichen Salzlösung, Trocknen des gewaschenen Reaktionsprodukts und Destillieren des getrockneten Produkts zum Austreiben des Lösungsmittels. Das ungesättigte β-Diketon wird in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran, mit einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 20 - 80, vorzugsweise 50 - 60ºC während 10 bis 60, vorzugsweise 15 bis 20 min behandelt, um daraus eine als Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe dienende Methoxymethylgruppe zu entfernen. Danach wird zum Austreiben des Lösungsmittels destilliert. Schließlich wird die jeweilige Brenzkatechinverbindung der Formel Ia auskristallisiert.
Eine Brenzkatechinverbindung der Formel Ib:
worin bedeuten:
X -CH&sub2;-CH&sub2;-;
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,
erhält man durch Reagierenlassen einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ia mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalyators. Diese Hydrierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 50ºC, vorzugsweise 20 - 30ºC während 1 - 20, vorzugsweise 5 - 15 h. Im vorliegenden Falle wirksam verwendbare Reduktionskatalysatoren sind beispielsweise Platin, Palladium, Rhodium, Palladium/Kohlenstoff, Raney-Nickel und Raney-Kobalt. Der Katalysator wird in einer Menge im Bereich von 0,1 - 100, vorzugsweise 5 - 20 Gew.-%, bezogen auf die Menge Brenzkatechinverbindung der Formel Ia, eingesetzt.
Eine Brenzkatechinverbindung der Formel Ic:
worin bedeuten:
X -CH=CH-;
Y -CH&sub2;-CH(OH)- und
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,
erhält man durch Reagierenlassen einer Benzylidenacetonverbindung der zuvor angegebenen Formel II mit einer basischen Verbindung entsprechend den zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ia durchgeführten Maßnahmen zur Bildung eines Enolats, Reagierenlassen des Enolats mit einem n-Alkanaldehyd mit einer Alkylgruppe von 3 - 9 Kohlenstoffatomen zu einem ungesättigten β-Hydroxyketon und Behandeln des ungesättigten β-Hydroxyketons mit Titantetrachlorid.
Die Umsetzung mit Titantetrachlorid erfolgt durch Auflösen von Titantetrachlorid und des zuvor genannten Enolats in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, und Behandeln der erhaltenen Lösung bei einer Temperatur im Bereich von -100ºC bis 0ºC, vorzugsweise -80ºC bis -50ºC, während 1 min bis 5 h, vorzugsweise 15 min bis 1 h. Die Menge an zu verwendendem Titantetrachlorid liegt im Bereich von 50 - 200, vorzugsweise 60 - 150 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile des genannten Enolats.
Eine Brenzkatechinverbindung der Formel Id:
worin bedeuten:
X -CH&sub2;-CH&sub2;-;
Y -CH&sub2;-CH(OH)- und
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 - 8,
erhält man durch Reagierenlassen einer Brenzkatechinverbindung der zuvor genannten Formel Ic mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators. Die Bedingungen für diese Hydrierreaktion entsprechen denjenigen bei der Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ib.
Eine Brenzkatechinverbindung der Formel Ie:
worin bedeuten:
X -CH&sub2;-CH&sub2;-;
Y -CH=CH- und
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 - 8,
erhält man dadurch, daß man eine Brenzkatechinverbindung der zuvor genannten Formel Id in Gegenwart einer Säure dehydratisiert.
Eine Brenzkatechinverbindung der Formel If:
worin bedeuten:
X -CH&sub2;-CH&sub2;-;
Y -CH&sub2;-CH&sub2;- und
n eine ganze Zahl im Bereich von 2 - 8,
erhält man durch Reagierenlassen einer Brenzkatechinverbindung der zuvor genannten Formel Ie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators.
Die Dehydratisierungsreaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol/Benzol, Ethanol/Benzol, Methanol/Toluol oder Ethanol/Toluol, in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 50 - 120ºC, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, während 1 - 5, vorzugsweise 2 - 4 h. Die bei dieser Reaktion verwendbaren Säuren sind anorganische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie p-Toluolsulfon- und Essigsäure. Diese Säure wird in einer Menge im Bereich von 0,01 - 0,5, vorzugsweise von 0,05 - 0,1 Mol Äquivalentgewicht, bezogen auf 1 Mol an Brenzkatechinverbindung der zuvor genannten Formel Id, eingesetzt. Die Hydrierreaktionen der Brenzkatechinverbindungen der Formeln Ic und Ie werden unter denselben Bedingungen durchgeführt wie die Hydrierung der Brenzkatechinverbindung der Formel Ia.
Die erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen werden als Inhibitoren der 5-Lipoxygenasewirkung und zur Ulkusunterdrückung verwendet. Obwohl die Dosierung dieser Arzneimittel entsprechend den Symptomen einer zu behandelnden Erkrankung variieren, werden sie in der Regel an einen Erwachsenen in einer täglichen Dosis von 10 - 500, vorzugsweise 20 - 200 mg verabreicht. Erforderlichenfalls und symptomabhängig kann die Dosis auch in zwei oder drei Teile unterteilt werden. Die Verabreichung kann in beliebiger Form erfolgen. Obwohl sich eine orale Verabreichung als besonders wünschenswert erwiesen hat, kann auch die Verabreichung durch intravenöse Injektion erfolgen.
Die erfindungsgemäße Verbindung stellt die einzige wirksame Komponente oder eine von mehreren wirksamen Komponenten dar. Sie läßt sich zu zahlreichen Verabreichungsformen, beispielsweise Tabletten, zuckerbeschichteten Pillen, Pulvern, Kapseln, Granulaten, Suspensionen, Emulsionen und Injektionslösungen entweder alleine oder in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger oder einem Streckmittel üblicher bekannter Weise verarbeiten. Verwendbare Träger und Streckmittel sind Cakciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Traubenzucker, Milchzucker, Dextrin, Alginsäure, Mannit, Talkum und Magnesiumstearat.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, jedoch in keiner Weise beschränken.

Beispiel 1

Unter einer Argongasatmosphäre wurden 6,11 g Diisopropylamin in 200 ml trockenen Tetrahydrofurans gelöst. Nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösung auf -15ºC wurden 40,2 ml einer Hexanlösung von 1,6 M n-Butyllithium zutropfen gelassen. Das erhaltene Gemisch und eine bei -15ºC tropfenweise zugegebene Lösung von 14,0 g 4-(3,4-Dimethoxymethyloxyphenyl)-3-buten-2-on in 50 ml trockenen Tetrahydrofurans wurden bei derselben Temperatur 20 min lang verrührt, worauf das Gemisch auf -78ºC gekühlt wurde. Hierauf wurden das gekühlte Gemisch und eine tropfenweise zugegbene Lösung von 11,7 g Caprylsäureimidazolamide in 50 ml trockenen Tetrahydrofurans bei derselben Temperatur 3 h lang und danach 12 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zusatz einer gesättigten wäßrigen Salzlösung in eine organische Schicht und eine wäßrigen Schicht getrennt. Hierauf wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte organische Phase wurde nach und nach mit einer 2N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zum Austreiben des Lösungsmittels vakuumdestilliert. Der Destillationsrückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion wurden 14,6 g 1- (3,4-Dimethoxymethyloxyphenyl)-1-tetradecen-3,5-dion erhalten.
Eine Lösung von 7,44 g des Claisen-Reaktion-Addukts in 150 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1:1 v/v) und 15 ml zugegebener 6N Salzsäure wurden 15 min bei 60ºC verrührt. Das erhaltene Gemisch wurde zum Austreiben des Lösungsmittels und zur Einleitung einer Kristallisation des Reaktionsprodukts unter Vakuum destilliert. Die durch Filtrieren abgetrennten und danach gewaschenen Kristalle bestanden aus 5,71 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-tetradecen-3,5-dion (III). Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel III.

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,50 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-tetradecen- 3,5-dion in 10 ml Methanol und 0,10 g zugesetzte 5% Palladium (enthaltende) Kohle wurden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre 5 h lang reagieren gelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert und danach unter Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel auszutreiben. Der Destillationsrückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus der durch Eluieren mit Methylenchlorid erhaltenen Fraktion wurde 0,36 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,5-tetradecandion (IV) gewonnen. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel IV.

Beispiel 3

Unter einer Argongasatmosphäre wurden 8,74 g Diisopropylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf -15ºC gekühlt und tropfenweise mit 55,7 ml einer Hexanlösung von 1,6 M n-Butyllithium versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch und eine tropfenweise zugegebene, -15ºC kalte Lösung von 19,2 g 4-(3,4-Dimethoxymethyloxyphenyl)-3-buten-2-on in 200 ml trockenen Tetrahydrofurans wurden bei derselben Temperatur 0,5 h lang verrührt. Danach wurde das Gemisch auf -78ºC gekühlt. Das gekühlte Gemisch und eine tropfenweise zugesetzte Lösung von 13,6 g Caprinaldehyd in 60 ml trockenen Tetrahydrofurans wurden bei derselben Temperatur 2,5 h lang verrührt. Das Gemisch und zugesetzte 30 ml Methanol wurden auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen und durch Zusatz einer gesättigten wäßrigen Salzlösung in eine organische Schicht und eine wäßrige Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht mit Diethylether extrahiert. Die hierbei abgetrennte organische Phase wurde in der angegebenen Reihenfolge nach und nach mit 2N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Austreiben des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert. Der Destillationsrückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid/Hexan (1/1 v/v) eluierten Fraktion wurden 27,8 g 1-(3,4-Dimethoxymethyloxyphenyl)-5-hydroxy-1-tetradecen-3-on gewonnen.
Eine Lösung von 19,3 g Titantetrachlorid in 50 ml Methylenchlorid wurde auf -78ºC gekühlt. Die gekühlte Lösung und eine tropfenweise zugesetzte Lösung von 19,3 g des Aldolreaktionsaddukts in 250 ml Methylenchlorid wurden bei derselben Temperatur 0,5 h lang verrührt. Danach wurde das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von 1 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser in eine organische Schicht und eine wäßrige Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die hierbei abgetrennte organische Phase wurde in der angegebenen Reihenfolge nach und nach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Austreiben des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert. Wurden die bei der Destillation gebildeten rohen Kristalle mit Ethanol/Methylenchlorid (3/97 v/v) gewaschen, erhielt man 8,33 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-1-tetradecen-3-on (V). Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel V.

Beispiel 4

Eine Losung von 7,22 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-1- tetradecen-3-on in 200 ml Ethylacetat und 1,00 g zugesetzte 5% Palladium (enthaltende) Kohle wurden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre 15 h lang reagieren gelassen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde filtriert, danach zum Austreiben des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert. Der Destillationsrückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus der mit Methanol/Methylenchlorid (3/97 v/v) eluierten Fraktion wurden 5,94 g 1-(3,4-Hydroxyphenyl)-5- hydroxytetradecan-3-on (VI) erhalten. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel VI.

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,30 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-hydroxytetradecan-3-on und 0,30 g p-Toluolsulfonsäure, Monohydrat in 66 ml Methanol/Benzol (1/10 v/v) wurde 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde durch Zusatz einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung in eine organische Schicht und eine wäßrige Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die hierbei abgetrennte organische Phase wurde in der angegebenen Reihenfolge nach und nach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach zum Vertreiben des Lösungsmittels vakuumdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus der mit Methanol/Methylenchlorid (1/9 v/v) eluierten Fraktion wurden 3,00 g 1-(3,4- Dihydroxyphenyl)-4-tetradecen-3-on (VII) erhalten. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel VII.

Beispiel 6

Eine Lösung von 0,37 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-tetradecen- 3-on in 5 ml Methanol und 0,30 g zugegebene 5% Palladium (enthaltende) Kohle wurden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre 25 h lang reagieren gelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert und zum Austreiben des Lösungsmittels vakuumdestilliert. Der Destillationsrückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus der mit Methanol/Methylenchlorid (5/95 v/v) eluierten Fraktion wurde 0,32 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-tetradecanon (VIII) erhalten. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel VIII.

Beispiel 7

Unter einer Argongasatmosphäre wurden 1,17 g Diisopropylamin in 30 ml trockenen Tetrahydrofurans gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf -15ºC gekühlt und tropfenweise mit 7,50 ml einer Hexanlösung von 1,6 M n-Butyllithium versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch und eine tropfenweise zugesetzte, -15ºC kalte Lösung von 1,67 g 4-(3,4-Dimethoxymethyloxyphenyl)-3-buten-2-on in 10 ml trockenen Tetrahydrofurans wurden bei derselben Temperatur 20 min lang verrührt und danach auf -78ºC gekühlt Das gekühlte Gemisch und eine tropfenweise zugesetzte Lösung von 1,95 g Caprylsäureimidazolamid in 50 ml trockenen Tetrahydrofurans wurden bei derselben Temperatur 3 h lang und danach 12 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Die hierbei erhaltene Reaktionslösung wurde durch Zusatz einer gesättigten wäßrigen Salzlösung in eine organische Schicht und eine wäßrige Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die hierbei angefallene organische Phase wurde in der angegebenen Reihenfolge nach und nach mit 2N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Vertreiben des Lösungsmittels unter Vakuum destilliert. Der Destillationsrückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid/Hexan (3/1 v/v) eluierten Fraktion wurden 2,07 g 1-(3,4-Dimethoxymethyloxyphenyl)-1-dodecen-3,5-dion erhalten.
Eine Lösung von 1,15 g des Claisen-Reaktionaddukts in 20 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1/1 v/v) und 2,0 ml an zugesetzter 6N Salzsäure wurden 20 min lang bei 60ºC verrührt. Das erhaltene Gemisch wurde zum Vertreiben des Lösungsmittels und zur Einleitung einer Fällung von Kristallen vakuumdestilliert. Nachdem die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen worden waren, erhielt man 0,81 g 1- (3,4-Dihydroxyphenyl)-1-dodecen-3,5-dion (IX). Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel IX.

Beispiel 8

Eine Lösung von 300 mg 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-dodecen- 3,5-dion in 6 ml Methanol und 0,10 g zugesetzte 5% Palladium (enthaltende) Kohlen wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre 20 h lang reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und danach zum Vertreiben des Lösungsmittels vakuumdestilliert. Der Destillationsruckstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion wurden 157 mg 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,5-dodecandion (X) erhalten. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel X.

Beispiel 9

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 7, jedoch unter Verwendung von Capronsäureimidazolamid, wurde 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-decen-3,5-dion (XI) (38%ige Ausbeute in zwei Stufen) erhalten. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel XI.

Beispiel 10

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 8, jedoch unter Verwendung von 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-decen-3,5-dion, wurde 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,5-decandion (XII) (in 54%iger Ausbeute) erhalten. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel XII.

Beispiel 11

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 7, jedoch unter Verwendung von n-Buttersäureimidazolamid, wurde 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-octen-3,5-dion (XIII) (Ausbeute: 43% in zwei Stufen) erhalten. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel XIII.

Beispiel 12

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 8, jedoch unter Verwendung von 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-octen-3,5-dion, wurde 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,5-octadion (XIV) (in 62%iger Ausbeute) erhalten. Die spektroskopischen Daten dieser Verbindung stützen die Struktur der folgenden Formel XIV.

Testbeispiel

(1) Hemmaktivität bezüglich der 5-Lipoxygenasewirkung

Ein von Ratten herrührender basophiler Leukämiezellenstamm RBL-1 wurde in einer Kulturlösung mit 10% FSC in einem basischen Kulturmedium (hergestellt von Gibco Laboratories und unter der Handelsbezeichnung "Eagle" vertrieben) suspendiert und in einem 5% CO&sub2; enthaltenden Inkubator bei 37ºC kultiviert. Die hierbei erhaltene Kulturbrühe wurde zum Sammeln von Zellen bei 4ºC zentrifugiert. Die Zellen wurden in einer Phosphatpufferlösung eines pH-Werts von 7,4 bis zu einer Zelldichte im Bereich von 1,0 x 10&sup7; bis 3,0 x 10&sup7; Zellen/ml resuspendiert. Die suspendierten Zellen wurden mit einer Ultraschallvorrichtung zum Aufbrechen von Zellen behandelt und danach 30 min lang bei 4ºC mit 15 000 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde als 5-Lipoxygenaselösung hergenommen. In ein Teströhrchen wurden 50 ug Arachidonsäure und eine zu testende erfindungsgemäße Brenzkatechinverbindung eingetragen, mit 0,30 ml einer Phosphatpufferlösung, 0,20 ml der zuvor genannten Enzymlösung und 5 ul einer 100 mM CaCl&sub2; (Calciumchlorid)-Lösung versetzt und 15 min lang bei 37ºC reagieren gelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit einem Tropfen 1N HCl (Salzsäure) versetzt und mit 2 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockene eingedampft und dann zur Herstellung einer Probe mit 100 ul Methanol vereinigt.
Diese Probe wurde in ein Umkehrphasen-Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie-System (HPLC) vom Octadecylsilantyp (ODS) eingespritzt. Das Adsorbat wurde mit einem 15/45/35/0,01 Methanol/Acetonitril/Wasser/Essigsäure-Lösungsmittel eluiert, um die Peakhöhe von 5-HETE (5-(s)- Hydroxy-6,8,11,14-eicosatetraensäure), eines 5-Lipoxygenaseprodukts, zu bestimmen. Die Aktivität der Probe zur Hemmung der 5-Lipoxygenasewirkung wurde durch Abnahme der Peakhöhe des zuvor genannten 5-Lipoxygenaseprodukts bestätigt. Als Ergebnis dieses Tests hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen deutliche Aktivitäten hinsichtlich einer Hemmung der 5-Lipoxygenasewirkung aufweisen (vgl. Tabelle 1). Die nicht in Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen haben sich bezüglich einer Hemmung der 5-Lipoxygenasewirkung ähnlich wirksam erwiesen. TABELLE 1 Aktivitäten hinsichtlich einer Hemmung der 5-Lipoxygenasewirkung Beispiel Strukturformel Konzentration (Mol) für eine 50%ige Hemmung
Der Ausdruck "Konzentration für eine 50%ige Hemmung" entspricht der Konzentration einer gegebenen Brenzkatechinverbindung, die zur Hemmung der Bildung von 5-HETE, d.h. des 5- Lipoxygenaseprodukts, von 100% in Abwesenheit der Brenzkatechinverbindung auf 50% in Anwesenheit der zugesetzten Brenzkatechinverbindung erforderlich ist.

(2) Aktivität bezüglich einer Unterdrückung eines Ulkuswachstums

Ein Rattenbock vom Wistar-Typ (Körpergewicht: 150 - 200 g) wurde 24 h lang hungern gelassen und erhielt dann oral eine Brenzkatechinverbindung gemäß der Erfindung. 1 h danach wurde ihm oral ethanolische Salzsäure (mit 150 mM Salzsäure in 60% Ethanol) in einer Menge von 0,5 ml/100 g Körpergewicht verabreicht.
1 h nach der oralen Verabreichung der ethanolischen Salzsäure wurde die Ratte mit Ether getötet. Aus dem Kadaver wurde der Magen herausgeschnitten, mit Formalin behandelt und visuell untersucht, um die Längen der am Drüsenteil des Magens entstandenen Verletzungen zu bestimmen. Das gesamte Maß an Verletzungen ist als Geschwürindex der fraglichen Ratte angegeben.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2. Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen hinsichtlich einer Unterdrückung eines Ulkuswachstums deutliche Aktivitäten entfalten. Die nicht in Tabelle 2 aufgeführten erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen zeigten hinsichtlich einer Ulkuswachstumsunterdrückung ähnliche Aktivitäten. TABELLE 2 Aktivität auf Ulcera Beispiel Nr. Verabreichte Menge Prozentuales Verhältnis einer Hemmung einer Ulkusbildung
Der Ausdruck "prozentuales Verhältnis der Hemmung einer Ulkusbildung" entspricht einem durch Subtrahieren des Ulkusindex einer Ratte, die eine orale Gabe einer erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindung erhalten hatte, vom Ulkusindex einer Ratte, die keine orale Gabe der Brenzkatechinverbindung erhalten hatte, und Multiplizieren des Unterschieds mit 100 gebildeten numerischen Wert.

Akute Toxizität

Mäuseböcke vom ICR-Typ (5 Wochen alt) dienten zur Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Brenzkatechinverbindungen bei oraler Verabreichung. Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen hierbei gefundenen LD&sub5;&sub0;-Werte lagen ausnahmslos nicht über 2 000 mg/kg, was eine hohe Sicherheit bei der Wirkmenge belegt.

Industrielle Einsetzbarkeit

Die vorliegende Erfindung gibt eine neue Brenzkatechinverbindung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein jeweils die betreffende Verbindung enthaltendes Mittel zur Hemmung der 5-Lipoxygenasewirkung und Mittel zur Unterdrückung eines Ulkuswachstums an.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gezeigt, daß sie eine Aktivität bezüglich der Hemmung einer 5-Lipoxygenasewirkung und zur Unterdrückung eines Ulkuswachstums besitzen. Mit anderen Worten gesagt, würden die betreffenden Verbindungen infolge ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Wirkung von 5-Lipoxygenase das Auftreten von durch die 5-Lipoxygenasewirkung gebildeten Leukotrienen, wie LTC&sub4; und LTD&sub4; zu zügeln vermögen. Folglich können die Brenzkatechinverbindungen wirksam als Inhibitoren für eine 5-Lipoxygenasewirkung zur Heilung von Gastritis, Hepatitis, Rheumatismus, Magengeschwüren und dergleichen sowie allergischer Erkrankungen, wie Asthma und Rhinitis, verwendet werden.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Ulcera im Zaum zu halten vermögen, können sie ferner wirksam als Heilmittel für beispielsweise Magengeschwüre verwendet werden.

Claims

1. Brenzkatechinverbindung der Formel I

worin bedeuten:

X -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH-

Y -CH=CH- oder -CH&sub2;-CZ- mit Z gleich =O oder

n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8.

2. Brenzkatechinverbindung nach Anspruch 1, worin Y für

steht.

3. Brenzkatechinverbindung nach Anspruch 1, worin Y für die Gruppe -CH&sub2;-CH(OH)- steht und n = 8 ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ia:

worin bedeuten:

X -CH=CH-;

n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8, durch Reagierenlassen einer Benzylidenacetonverbindung der Formel II:

worin R für eine Methoxymethyloxygruppe steht, mit mindestens einer basischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Alkalimetalldialkylamide, Alkalimetalldicycloalkylamide, Alkalimetallalkoxide, Alkylalkalimetalle und Alkalimetallhexamethylsilazid zur Bildung eines Enolats, Umsetzen des Enolats mit einem N-Alkancarbonsäureimidazolamid mit einer Alkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen zur Bildung eines ungesättigten β-Diketons und Behandeln des ungesättigten β-Diketons mit einer Mineralsäure.

5. Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ib:

worin bedeuten:

X -CM&sub2;-CH&sub2;-;

n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8,

durch Reagierenlassen einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ia nach Anspruch 4 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators.

6. Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ic:

worin bedeuten:

X -CH=CH-;

Y -CH&sub2;-CH(OH)- und

worin R für eine Methoxymethyloxygruppe steht, mit mindestens einer basischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Alkalimetalldialkylamide, Alkalimetalldicycloalkylamide, Alkalimetallalkoxide, Alkylalkalimetalle und Alkalimetallhexamethylsilazid, zur Bildung eines Enolats, Umsetzen des Enolats mit einem N-Alkanaldehyd unter Bildung eines ungesättigten β-Hydroxyketons und Behandeln des ungesättigten β-Hydroxyketons mit Titantetrachlorid.

7. Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Id:

worin bedeuten:

X -CH&sub2; -CH&sub2;-;

Y -CH&sub2;-CH(OH)- und

n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8, durch Reagierenlassen einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ic von Anspruch 6 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators.

8. Verfahren zur Herstellung einer Brenzkatechinverbindung der Formel Ie:

worin bedeuten:

X -CH&sub2;-CH&sub2;-;

Y -CH=CH- und

n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8, durch Dehydratisieren einer Brenzkatechinverbindung der Formel Id von Anspruch 7 in Gegenwart einer Säure.

9. Die Wirkung von 5-Lipoxygenase hemmendes Mittel mit einer Brenzkatechinverbindung nach Anspruch 1 als wirksamer Komponente.

10. Die Wirkung von 5-Lipoxygenase hemmendes Mittel nach Anspruch 9, worin Y für

steht.

11. Die Wirkung von 5-Lipoxygenase hemmendes Mittel nach Anspruch 9, worin Y für -CH&sub2;-CH(OH)- oder -CH=CH- steht und n = 8 ist.

12. Ein Ulkusbildung hemmendes Mittel mit einer Brenzkatechinverbindung nach Anspruch 1 als aktiver Komponente.

13. Ein Ulkusbildung hemmendes Mittel nach Anspruch 12, worin Y für

steht.

14. Ein Ulkusbildung hemmendes Mittel nach Anspruch 12, worin Y für -CH&sub2;-CH(OH)- oder -CH=CH- steht und n = 8 ist.

15. Verwendung des Brenzkatechinderivats der Formel I

worin bedeuten:

X -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH-;

Y -CH&sub2;-CH&sub2;- und

n eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8, zur Herstellung eines Medikaments zur Ulkusunterdrückung.

16. Verwendung nach Anspruch 15 von Verbindungen der Formel (I), worin Y für -CH&sub2;-CH&sub2;- steht und n = 8 ist.