DE2434661A1 - Alkoxydibenzo-(b,d)-pyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe - Google Patents

Alkoxydibenzo-(b,d)-pyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe

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DE2434661A1
DE2434661A1 DE2434661A DE2434661A DE2434661A1 DE 2434661 A1 DE2434661 A1 DE 2434661A1 DE 2434661 A DE2434661 A DE 2434661A DE 2434661 A DE2434661 A DE 2434661A DE 2434661 A1 DE2434661 A1 DE 2434661A1
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dibenzo
pyran
hydroxy
methyl
tetrahydro
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Bernard Loev
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
"Alkoxydibenzo-(b,d)-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneistoffe"
Priorität: 18. Juli 1973, V.St.A., Nr. 380 434
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände
Gemäß der hier verwendeten Nomenklatur werden die Stellungen am Dibenzo-(b,d)-pyranring wie folgt numeriert?
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A ein·Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 6a-10a-Stellung ist, R„ in der 1-Stellung und der Rest R,RC
-0-^-CH-Rg in der 3-Stellung steht, R3 eine Methylgruppe und R.
und Rj- jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe darstellen.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
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^ der A einen Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 6a-10a-Stellung, R1 eine Methylgruppe in der 9-Stellung, R„ eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe in der 1-Stellung darstellt, der Rest
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"OC-CH-Rg in ^er 3-stellung steht, R3 und R7 jeweils eine Methyl-
R4
gruppe, R. und Rg jeweils ein Wasserstoffatom und Rg eine Butylgruppe darstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aufgrund der Asymmetrie der Kohlenstoffatome in der Seitenkette und im Ring A als optische Isomere vorliegen. Die vorliegende Er-
findung umfaßt alle Isomere, die getrennten Isomere und deren Gemische.
Die Verbindungen allgemeinen Formel I, in der A einen Cyclohe.xen-
ring mit der Doppelbindung in der 6a-10a-Stellung und R„ ein Was-
.
serstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man ein 2-Carbalköxycyclohexanon, z»B. 2-Carbäthoxycyclohexanon, mit einem Di- oder Trihydroxybenzolmonoalkyläther kondensiert, das als Zwischenprodukt erhaltene Alkoxy-7,8,9,10-tetrahydro-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron mit einem Methyl- oder Äthyl-
magnesiumhalogenid umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch anschließend durch Eintragen in eine saure Lösung, z.B. Salzsäure, zum Alkoxy-7,8,9,1O-tetrahydro-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran cyclisiert. Die Verbindungsnder allgemeinen Formel I, in der A einen Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 8-Stellung und R„ ein Wasserstoff-
atom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, daß man Verbenol oder ein Analoges desselben mit einem Di- oder Trihydroxybenzolmonoalkyläther in Gegenwart einer Säure, wie p-To-
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luolsulfonsäure oder Bortrifluoriddiäthylätherat, kondensiert und das erhaltene Addukt mit Bortrifluoriddiäthylätherat nach dem Verfahren von Mechoulam et al. (Arzneimittel-Forschung, Bd. 22 (1972), S. 1995; gemäß dem nachfolgenden Reaktions schema umsetzt:
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3 f5 OC-CH-R,
15
20 25
, R
und R_ haben die vorstehende Bedeutung, und
R2 ist ein Wasserstoffatorn oder eine Hydroxylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 9-Stellung und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, daß man- die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der Cyclohexen-Doppelbindung in der 8-Stellung in Gegenwart von Zinkchlorid und Chlorwasserstoff isomerisiert und anschließend mit einer Base umsetzt (vgl. Mechoulam et al., Arzneimittel-Forschung, Bd. 22 (1972), S. 1995 und Petrzilka et al., HeIv.
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Chim. Acta, Bd. 52 (1969), S. 1102).
Weitere Verfahren, die zur Herstellung dieser Verbindungen angewendet werden können, sind beschrieben von Fahrenholtz et al., J.Am. Chem.Soc. Bd. 89 (1967), S. . 5934, Mechoulam et al., J. Am. Chem.Soc. Bd. 89 (1967)? S. 4552 und Razdam et al., J. Am. Chem.Soc. Bd. 92 (1970), S. 6061 sowie in der US-PS 3 388 136.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der A einen Benzolring und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Cyclohexenring darstellt, dehydriert. Die Dehydrierung wird entweder mit einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, oder mit einem chemischen Dehydrierungsmittel, wie 2,S-Dichlor-Sjö-dicyanchinon, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Cycloheaxanring und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, werden in an sich bekannter Weise durch chemische oder ka-
talytische Reduktion, z.B. in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff in Äthanol, aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I' hergestellt, in der A einen Cyclohexenring bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß man die Hydroxy-6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane oder Hydroxy-(6Hrdibenzo-(b,d)-pyrone mit dem entsprechenden Alkylhalogenid umsetzt
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und anschließend die isomeren Monoalkylather in an sich bekannter Weise voneinander trennt, z.B. durch Säulenchromatographie, und hierauf die Alkoxy-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrone zu den Alkoxy-(6H)-dibenzo- (b,d)-pyranen in der vorstehend beschriebenen Weise umsetzt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Alkoxyphenole werden dadurch hergestellt, daß man ein Di- oder Trihydroxybenzol mit dem entsprechenden Halogenalkan in Gegenwart einer Base umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R' einen niederen Alkanoylrest darstellt, werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen der Hydroxyverbindung mit einem niederen Carbonsäureanhydrid oder einem niederen Alkanoy!halogenid, aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in der R' ein Wasserstoffatom bedeutet«
Es wurde festgestellt, daß einige bekannte 3-n-Alkoxytetrahydro-(6H) dibenzo-(b,d)-pyrane keine oder eine nur schwache Wirkung im Cornea-
nach
Reflex Test/Gayer bei intravenöser Verabreichung in Dosen von bis zu 20 mg/kg an Kaninchen zeigen (vgl. Bergel et al., J. Chem.Soc, London, 1943, S. 286). Es handelt sich dabei um einen bekannten Test zur Bestimmung der dämpfenden Wirkung von Cannabinol-Verbindungen auf das Zentralnervensystem.
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosen von etwa 5 bis 50 mg/kg eine stark dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Insbesondere die Verbindung der allgemeinen
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^ Formel II zeigt bei der Verabreichung an Ratten gegenüber dem analogen 3-n-Hexyl eine zehnfach stärkere Wirkung.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe. Sie haben eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind daher wertvolle Sedativa und Tranquillizer. Ferner sind sie Antiarthritika und Antiphlogistika. Außerdem haben die Verbindungen der Erfindung eine blutdrucksenkende, krampflösende und migränelösende, analgetische und diuretische Wirkung.
Die Wirkung auf das Zentralnervensystem zeigt sich bei oraler Ver-' abreichung an Ratten in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/kg durch eine verminderte spontane Motilität. Die Verbindung der allgemeinen Formel II erweist sich bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg als wirk
Die antiarthritische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit, die Adjuvanspolyarthritis bei Ratten bei einer täglichen oralen Dosis von etwa 50 mg/kg zu unterdrücken, be-
stimmt. Die Adjuvanspolyarthritis bei Ratten wird durch eine einzige Injektion von 0,75 mg einer Suspension von Mycobacterium butyricum in Paraffinöl in die linke Rattenhinterpfote erzeugt. Die Sofortreaktion zeigt sich durch eine entzündliche'Schwellung, die innerhalb von 3 bis 5 Tagen ihr Maximum erreicht. Während dieses primären
arthritischen Syndroms verlieren die Tiere'an Gewicht. Nach etwa 10 Tagen beginnt die sensibilisierte Hinterpfote erneut zu schwellen, die Tiere verlieren nochmals an Gewicht, und an der anderen, rechten
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^ Hinterpfote, den Vorderpfoten, Ohren und am Schwanz entwickeln sich sekundäre entzündliche Läsionen und Granulome. Die Verabfolgung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einer Dosis von 3,6 mg/kg^ beginnend am Tag der Adjuvansinjektion und während 17 Tagen danach,
ausgenommen den 4., 5., 11. und 12. Tag, schützt die Tiere sowohl gegen primäre als auch sekundäre Läsionen der Adjuvanspolyarthritis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen zu Arzneimitteln konfektioniert und in üblichen Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten oder flüssigen Präparaten' verabfolgt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
1-Hydroxy-7 ,8,9,1 0-tetrahydro-3- (1-methylhexyloxy) -6 ,6 , 9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
Eine Lösung von 126 g (1,0 Mol) Phloroglucin und 19,0 g (0,34 Mol) Kaliumhydroxyd in Dimethylformamid wird mit 186 g (1,04 Mol) 2-Bromheptan unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden auf 100 C erhitzt, sodann mit 250 ml Essigsäure versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, in Diäthylather gelöst, jnit Wasser gewaschen und mit lOprozentiger Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über
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4 getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 5-(1-Methylhexyloxy)-resorcin in Form eines Harzes vom Kp. 165-17O°C/
0,15 Torr.
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Eine Lösung von 11,2 g (0,05 Mol) 5-(1-Methylhexyloxy)-resorcin und 8,8 g (0,05 Mol) 5-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon in 50 ml Benzol wird unter Rühren mit 7,7 g (0,050 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nach zwei Stunden wird die Lösung 15 Minuten unter Rückfluß gekocht
"Ό und anschließend 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt.
Man erhält 1-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-S-.methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron vom F. 161-163°C (Nitromethan).
Eine Lösung von 50 mMol Methylmagnesiumbromid in 25 ml Benzol-Tetrahydrofuran wird unter Rühren und unter Stickstoff mit einer
^ Lösung von 2,9 g (8,8 mMol) Dibenzo-(b,d)-pyron in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 2 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, 72 Stunden bei 25°C gerührt, auf ein Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, 5prozentigem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, nochmals mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in
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100 ml Benzol gelöst und mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylather versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält die Titel- .
Verbindung vom Kp. 224-228°C/O,1 Torr.
Beispiel 2
7,8,9,1O-Tetrahydro-3- (1 -methylhexylbxy) -6 ,6 , 9-trimethyl- (6H) -dibenzo-(b,d)-pyran
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge Resorcin anstelle, von Phloroglucin verwendet. Man erhält-3-(1-Methy1-hexyloxy)-phenol.
Ein auf -5°C gekühltes Gemisch aus 8,5 g (0,041 Mol) 3-(1-Methy 1-hexyloxy)-phenol und 7,5 g (0,041 Mol) 5-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon wird bei einer Temperatur von höchstens 5 C mit 35 ml auf 0 C vorgekühlter konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei O0C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, nochmals 90 Minuten gerührt und dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 7,8,9,1O-Tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron.
7,8,9,1O-Tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-
k 0 9 8 8 6 / U6.0
' (b,d)-pyron wird gemäß Beispiel 1 mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält 7,8,9,1O-Tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel3
3- (1 , 2-Dimethylhexy loxy)' -1 -hydroxy-7 ,8,9,10-tetr ahydro-6 ,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
130 g (1,0 Mol) 3-Methyl-2-heptanol (Bull. Soc. Chim. Fr. (1970), 10S. 3704) werden auf -5°C abgekühlt. 289 g, (1,0 Mol) Phosphor tr ibromid werden tropfenweise unter Rühren und bei einer Temperatur von unterhalb 5°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0 C gerührt und dann 1 Stunde auf 60 C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden langsam 300 ml Eiswasser zugesetzt, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit kalter konzentrierter Schwefelsäure, Eiswasser, kalter lOprozentiger, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSo4 getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand
unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 2-Brom-3-methylheptan'.
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine -äquivalente Menge 2-Brom-3-methylheptan anstelle von 2-Bromheptan verwendet. Man erhält
5-(1 ,2-Dimethylhexyloxy)-resorcin.
Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 1 mit 5-Methyl-2-
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carbäthoxycyclohexanon und anschließend mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und cyclisiert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 4 5
1-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1 , 1 , 2-trimethylhexyloxy) -6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 2,3-Dimethyl-2-heptanol (J.Gen.Chem. USSR, Bd. 18 (1948), S. 1328) anstelle von 3-Methyl-2-heptanol verwendet. Man erhält 2-Brom-2,3-dimethylheptan. ' > . ■>
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 2-Brom-2,3-dimethylheptan anstelle von 2-Bromheptan verwendet. Man erhält 5-(1,1,2-Trimethylhexyloxy)-resorcin.
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 5-(1,1,2-Trimethylhexyloxy)-resorcin anstelle von 5-(1-Methylhexyi~ oxy)-resorcin verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel5
1 -Hydroxy-3- (1 -äthy 1-2-methylhexyloxy) -7,8,9,10-tetrahydro-6, 6, 9-trimethyl- (GH) -dibenzo- (b',d) "-pvran Beispiel 1 wird wieuerholt, jedoch wird eine äquivalente Menge
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3-Brom-4-methyloctan (J.Am.Chem.Soc., Bd. 56 (1934), S. 1167)' anstelle von 2-Bromheptan verwendet. Man erhält 5-(1-Äthyl-2-methylhexyloxy)-resorcin.
Eine äquivalente Menge der erhaltenen Verbindung und 5-Methyl-.2-carbäthoxycyclohexanon werden gemäß Beispiel 1 kondensiert, mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert· Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 6
1-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6Ή)-dibenzo-(b,d)-pyran
Beispiel·1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 2 Bromnonan anstelle von 2-Bromheptan verwendet. Man erhält-5- (1-Methyloctyloxy) -resorcin.
Eine äquivalente Menge der erhaltenen Verbindung wird gemäß Beispiel 1 mit 5-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon kondensiert, mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält die Tite!verbindung.
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!-Hydroxy-7,8,9,lO-tetrahydro-3-(I-methyldecyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
' Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 2-Bromundecan anstelle von 2-Bromheptan verwendet. Man erhält 5-(T-Methyldecyloxy)-resorcin.
Eine äquivalente Menge der erhaltenen Verbindung und 5-Methyl-2-carbäthoxyeyelohexanon werden gemäß Beispiel 1 kondensiert, mit " Methylmagnesiumbromxd umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiele
3-(1-Äthylhexyloxy)-1-hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 3-Bromoctan anstelle von 2-Bromheptan verwendet. Man erhält 5-(1-Äthylhexyloxy)-resorcin.
Eine äquivalente Menge der erhaltenen Verbindung wird gemäß · Beispiel 1 mit 5-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon kondensiert, mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel9
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1-Hydroxy-6a,7, lO^IOa-tetrahydro-S- (1-methylhexyloxy) -6,6,9-trimethyl-(6H) -dibenzo-(b,d)-pyran
Eine Lösung von 0,2 3 g (1,4 mMol) wasserfreier p_Toluol-L _J
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sulfonsäure und 2,24 g (10 mMol) 5-(1-Methylhexyloxy)-resorcin in 500 ml Chloroform wird unter Rühren mit einer Lösung aus 1,9 g (13,5 mMol) cis-Verbenol (J.Chem.Soc, (1960), S. 2864) in 200 ml Chloroform 50 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch' wird 30 Minuten gerührt, dann mit Diäthylather und Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase mit 5prozenti- - ge_r wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und unter ve rmindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer mit Magnesiumsilikatgel (Florisil) gefüllten Säule chromatographiert und mit einer Lösung von 5 Prozent Diäthylather in.Petroläther eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 2,6-Dihydroxy-4-(1-methylhexyloxy)-1-verbenylbenzol, das in einem Gemisch aus 1 ml Bortrifluorid-ätherat und 99 ml MethyIeηchiorid gelöst und nach 30 Minuten mit Diäthyläther und Wasser versetzt wird. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase zweimal mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Sprozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer mit Magnesiumsilikatgel (Florisil) gefüllten Säule chromatographiert und mit einer Lösung von 2 Prozent Diäthyläther in Petroläther eluiert.^ach dem Eindampfen des £luats hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 10
1-Hydroxy-6a,7,8,1Oa-tetrahydro-3-C1-methylhexyloxy)-6,6 ,9- trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
.Jasserfreier gasförmiger Chlorwasserstoff wird 6 Stunden bei L ' _|
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-5 bis -15°C in eine Lösung aus 4,7 g (13 mMol)■1-Hydroxy-6a-7,10,1 Oa-tetrahydro'-3-(1-methylhexyloxy) -6 ,6 ,9-trimethyl- (6H) dibenzo-(b,d)-pyran in eine Lösung von 0,5 g (3,7 mMol) wasserfreies Zinkchlorid in 250 ml wasserfreiem Toluol gegossen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck bei 25°C eingeengt. Der Rückstand wird 12 Stunden bei 25°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 9-Chlor-1-hydroxy-6a,7,8,10,iOa-pentahydro-3-(1-methylhexyloxy ) ~ 6,6,9-trimethyl- (6H) -dibenzo- (b',d) -pyran.
Eine 1M Lösung von Kalium-tert.-amylat in 10 ml Benzol wird unter Argon bei 5 C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 3,1 mMol 9-Chlor- (6H )-dibenzo-(b,d)-pyran in 15 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf 65 C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und 30 Minuten mit Kohlendioxyd versetzt. Das Gemisch wird mit Diäthylather und E'iswasser versetzt und mit 5prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 11
1-Hydroxy-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
Jine Suspension von 660 mg lOprozentigein Palladiurn-auf-
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Kohlenstoff in 70 ml wasserfreiem p-Cymol, in die Stickstoff eingeleitet wird, wird 45 Minuten tropfenweise unter starkem Rühren und unter Rückflußkochen mit einer Lösung von 2,0 g 1-Hydroxy-7,8,9,IO-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran in 70 ml trockenem p-Cymol versetzt. Das Rückflußkochen wird noch eine weitere Stunde durchgeführt, dann wird das Gemisch abgekühlt, mit Chloroform versetzt und der Katalysator abfiltriert. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an einer mit "■ trockenem Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Fraktionen werden eluiert und destilliert. Man erhält die Titelverbindung. . ·■
In gleicher Weise kann die Titelverbindung aus 1-Hydroxy-6a,7, 8,10a-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran oder aus 1-Hydroxy-6a-7 ,10,-1 Oa-tetrahydro-3- (1 -methylhexyloxy) -6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran hergestellt werden.
Beispiel 12
l-Hydroxy-6a,7,8,9,i0,10a-hexahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran Ein Gemisch von 2,9 g (8,1 mMol) 1-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
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A 0 R 8 8 6 / H 6 0
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in 100 ml wasserfreiem Äthanol und 1 g lOprozentigem Palladium-. • auf-Kohlenstoff wird bei 3,4 at und 25°C hydriert, bis 8 mMol Wasserstoff absorbiert sind.. Das Gemisch wird mit einer kleinen Menge Chloroform versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält die ,-Titelverbindung . .:
"In gleicher Weise kann die Tite.l verbindung aus 1-Hydroxy-6a,7,8, i0a-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b/d)-pyran oder aus-1-Hydroxy-6a,7,10,10a-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy) -6,6,9-trimethyl- (6H) -dibenzo- (b,d) -pyran hergestellt ' werden.
'Beispiel 13
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2-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran, 2-Hydroxy-7,8,9,IO-tetrahydro-1 - (1 -methylhexyloxy) -6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran und 2-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-4-(1-methylhexyloxy)- . 6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 1,2,4-Trihydroxybenzol anstelle von Phloroglucin verwendet. Man erhält ein Gemisch von 4-(1-Methylhexyloxy)*brenzkatechin, 2-(1- · Methylhexyloxy)-hydrochinon und 4-(1-Methylhexyloxy)-resorcin.
Das Gemisch wird durch Chromatographie an einer mit feuchtem oder . trockenem Kieselgel gefüllten Säule getrennt.
Wenn man äquivalente Mengen 2-(1-Methylhexyloxy)-hydrochinon und
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- 13-
■j 5-Methyl-2-carbäthoxycyGlohexanon und anschließend itiit Methyl-• magnesiumbromid gemäß Beispiel 1 umsetzt und cyclisiert, erhält man ein Gemisch aus den Titelverbindungen, das durch Chromatographie an einer mit trockenem Kieselgel gefüllten Säule getrennt wird, " ·
Beispie 114
4-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-2-(1-methylheKyloxy)-6,6/9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran und ■ 4--Hy.drox.y-7,8,9,1Q- tetrahydro-1-(i-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H) - " dibenzo-(bfd)-^yran
Äquivalente Mengen 4-(1-Methylhexyloxy)-}3renzkatechin und 5-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon werden gemäß Beispiel 1 kondensiert/ mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält ein Gemisch aus den Titelverbindungen.
Das Gemisch wird durch Chromatographie an einer mit trockenem Kiselgel gefüllten Säule getrennt.
B e i s ρ i e 1 15
3-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-2-(ΐ-methyIhexyloxy) -6,6, 9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran, 1-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-2-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyT-(6H) -dibenzo-(b,d)-pyran und 1-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-4-(1- methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran Äquivalente Mengen 4-(1-Methylhexyloxy)-resorcin und 5-Methyl-
L -J
409886/1460
v - 19 -
2-carbäthoxycyclohexanon werden gemäß Beispiel 1 kondensiert, mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält ein Gemisch aus den Titelverbindungen. Das Gemisch wird durch Chromatographie an einer mit trockenem Kieselgel gefüllten Säule getrennt.
Beispiel16
3-Hydroxy-7 ,8,9,1 0-tetrahydro-1 - (1 -methylhexyloxy) -6,6,9- trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
Äquivalente Mengen Phloroglucin und 5-Methyl-2-carbäthoxy- Ί cyclohexanon worden gemäß Beispiel 1 kondensiert. Man erhält 1 ,3-Dihydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron.
Eine Lösung von 34,4 g (0,1 Mol) Dibenzo-(b,d)-pyron und 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxyd in Dimethylformamid wird unter Rühren mit 18,6 g (0,104 Mol) 2-Bromheptan versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden auf 100 C erhitzt, mit 25 ml Essigsäure versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Diäthylather gelöst, mit Wasser gewaschen und mit lOprozentiger Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Diäthy1-äther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Di- · äthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO. getrocknet und eingeengt. Man erhält ein Gemisch aus 1-Hydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-9-methy1-(6h)-dibenzo-(b,d)-pyron und 3-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-1-(1-methylhexyloxy)
L J
Λ088Β6/1Α6ϋ
\ - 20 -
9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron,
Das Gemisch wird durch Chromatographie an einer mit trockenem Kiselgel gefüllten Säule getrennt.
5
Wenn man 3-Hydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-1-(1-methylhexyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron mit Methylmagnesiumbromid gemäß Beispiel 1 umsetzt und anschließend cyclisiert, erhält man die Titelverbindung.
10
Beispiel 17 ,
4-Hydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethy1-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran und 3-Hydroxy-7,8,9,10- tetrahydro-4-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b/d)-pyran
Äquivalente Mengen 1,2,3-Trihydroxybenzol und 5-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon werden gemäß Beispiel 1 kondensiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron.
Dibenzo-(b,d)-pyron wird gemäß Beispiel 16 mit 2-Bromheptan alkyliert. Man erhält ein Gemisch aus 4-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron und 3-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-4-(1-methylhexyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron. Das Gemisch wird durch Chromatographie an einer mit trockenem Kieselgel gefüllten Säule
L _J
A09886/U60
getrennt.
4-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron wird gemäß Beispiel 1 mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält 4-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H) dibenzo-(b,d)-pyran.
In gleicher Weise wird 3-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-4-(1-methylhexyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und-anschließend cyclisiert. Man erhält 3-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-4-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H) dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 18
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wirdHrenzkatechin anstelle von Phloroglucin verwendet. Man erhält 2-(1-Methylhexyloxy)-phenol.
Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 2-(1-Methylhexyloxy)-phenol anstelle von 3-(1-Methylhexyloxy)-phenol verwendet. Nach anschließender Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid und Cyclisierung erhält man 7,8,9,1O-Tetrahydro-4-(1-methylhexyloxy )-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge Hydrochinon anstelle von Phloroglucin verwendet. Man erhält 4-(1-Methylhexyloxy)-phenol.
L _J
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\ - 22 -
■j Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 4-(1-Methylhexyloxy)-phenol anstelle von 3-(1-Methylhexyloxy)-phenol verwendet. Nach anschließendem Umsetzen mit Methylmagnesiumbromid und Cyclisieren erhält man 7,8,9,1O-Tetrahydro-2-(1-Methy1-hexyloxy)-6,6, 9-.tr ime thy I-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 19
Eine äquivalente Menge 2-Brom-3-methylheptan oder 2-Bromnonan wird gemäß Beispiel 1 mit 1,2,4,-Trihydroxybenzol umgesetzt. Man erhält folgende Monoalkoxydihydroxybenzole:
4- (1 ,2-Dimethylhexyloxy)-tmizkatechin
2-(1,2-Dimethylhexyloxy)-hydrochinon
4-(1,2-Dimethylhexyloxy)-resorcin
4- (1 -Me thy locty loxy f"br3 nzkatechin
2-(T-Methyloctyloxy)-hydrochinon
4-(1-Methyloctyloxy)-resorcin.
Eine äquivalente Menge eines der vorstehenden Alkoxydihydroxy-
. benzole und 5-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon werden gemäß Beispiel 1 kondensiert, anschließend mit MethyImagnesiumbromid umgesetzt und cyclisiert. Die erhaltenen Gemische werden durch Chromatographie an einer mit trockenem Kieselgel gefüllten'Säule getrennt. Man erhält folgende Dibenzo-(b,d)-pyrane:
3-{1,2-Dimethylhexyloxy)-2-hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
L -J
40988 6/1460
1 -(1,2-Dimethylhexyloxy)-2-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
4-(1,2-Dimethylhexyloxy)-2-hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
2- (1 ,2-Dimethy lhexy loxy) -4-hydroxy-7 ,8,9,10-vte trahydro-6 ,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
1 -(1,2-Dimethylhexyloxy)-4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
2-(1 ,2-Dimethylhexyloxy)-3-hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran 15
2- (1 ,2-Dimethy lhexy loxy) -1-hydroxy-7 , 8, 9 ,1 O-te trahydro-6,6 , 9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
4-(1,2-Dimethylhexyloxy)-1-hydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
2-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-methyloctyloxy) -6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
2-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-1-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
L -J
A09886/U60
x - 24 -
2-Hydroxy-7 ,8, 9,10-tetrahydro-4- (1 -methyloctyloxy) -6 ,6,9-trimethyl-(6H) -dibenzo- (b,d) -pyran
4-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-2-(1-methyloctyloxy}-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
4-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-1-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
3-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-2-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
1-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-2-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-
trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran 15
1-Hydroxy-7 ,8 , 9 ,1 0-tetrahydro-4- (1-methyloctyloxy) -6,6,9-trimethyl- (6H) -dibenzo- (b,d) -pyran.
Beispiel 20
Beispiel 16 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 2-Brom-3-methylheptan anstelle" von 2-Bromheptan verwendet. Man erhält ein Gemisch aus 3-(1,2-Dimethylhexyloxy)-1-hydroxy-7,8,9,10-tetra- hydro-9-methyl-(6H) -dibenzo- (b,d) -pyron und 1- (1-, 2-Dimethy lhexyloxy) -
3-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron. Das Gemisch wird durch Chromatographie an einer mit trockene ni Kieselgsl gefüllten Säule getrennt. 1-(1 ,2-Dimethylhexyloxy)-3-hydroxy- -
L -J
409886/U6Q
^ - 25 -
7,8,9, IO-tetrahydro-9-methyl- (6H) -dibenzo- (b,d) -pyran wird gemäß Beispiel 1 mit Methylmagnesiumbroinid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält 1 -(1,2-Dimethylhexyloxy)-3-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
' Beispiel 16 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 2-Bromnonan anstelle von 2-Bromheptan verwendet. Die isomeren Dibenzo-(b,d)-pyrone werden getrennt und das 3-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-1-(1-methyloctyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron wird mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält 3-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-1-(1-methyloctyloxy)-6,6p9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 21
wird
Beispiel 17 wird wiederholt, jedoch/eine äquivalente Menge 2-Brom-
3-methylheptan anstelle von 2-Bromheptan verwendet. Die erhaltenen
Dibenzo ~-(b, d)-pyrone werden gemäß Beispiel 1 mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und cyclisiert. Man erhält 3-(1,2-Dimethylhexyloxy) 4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b, d) pyran und 4-(1,2-Dimethylhexyloxy)-3-hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 17 wird wiederholt, jedoch wird 2-Bromnonan anstelle von 2-Bromheptan verwendet.
Die Dibenzo-(b,d)-pyrone werden anschließend mit Methylmagnesium-L _J
409886/U60
^ - 26 -
Γ ~Ι
bromid umgesetzt und cyclisiert. Man erhält 4-Hydroxy-7,8,9 > 1 Cite trahydro-3-(1-me thyloc ty loxy) -6,6,9-trimethyl- (6H) -dibenzo- (b,d) pyran und 3-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-4-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-trimethy1-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 22
Gemäß Beispiel 1 werden äquivalente Mengen 4-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon und 5-(IrMethyIhexyloxy)-resorcin kondensiert. Das erhaltene Dibenzo —(b,d)-pyron wird mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und cyclisiert. Man erhält 1 -Hydroxy-7 ,8,9,10-tetrahydro-31-(1 -me thy Ihexyloxy) -6 , 6 ,8-trimethyl- (6H) -dibenzo- (b,d) -pyran.
In gleicher Weise wird aus 3-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon und 5-(1-MethyIhexyloxy)-resorcin das 1-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methyIhexyloxy)-6,6,7-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran, und aus 6=Methyi-2-carbäthoxycyclohexanon und 5-(1-MethyIhexyloxy)-resorcin das 1-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-methyIhexyloxy)-6,6,10-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran hergestellt. 20
Beispiel 23
1-Hydroxy-7 ,8, 9,10-tetrahydro-3- (1-methylhexyloxy) -6,6-dimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
Gemäß Beispiel 1 wird 5-(1-MethyIhexyloxy)-resorcin mit einer äquivalenten Menge 2-Carbäthoxycyclohexanon kondensiert. Das Pyron wird anschließend mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und cyclisiert.
L -J
409886/U60'
V - 27 -
Γ ' "1
Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 24
9-Ä,thyl-1 -hydroxy-7 ,8,9,1 Q-tetrahydro-3- (1 -methylhexyloxy) -6 , 6 ,-dimethyl- (6H) -dibenzo- (b,d) -pyran
Gemäß Beispiel 1 wird eine äquivalente Menge' 5-Äthyl-2-carbäthoxycyclohexanon mit 5-(1-Methylhexyloxy)-resorcin kondensiert. Das erhaltene Dibenzo-(b,d)-pyron wird mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt und cyclisiert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 25
6 / 6-Diäthy 1-1-hydroxy-7 ,8,9,1 O-tetrahydro-3- (1 -me thy lhexyloxy) -9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
Gemäß Beispiel 1 wird 1-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methy1-hexyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron mit Athylmagnesiumbromid umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 26
Beispiel 1 wird wiederholt. Äquivalente Mengen 4-Methyl-2-carbäthoxyeyelohexanon und eines der nachstehend angegebenen Alkoxyresorcine oder Alkoxyphenole
25
5-(1,1,2-Trimethylhexyloxy)-resorcin
5-(1-Äthy1-2-methylhexyloxy)-resorcin
L -1
409886/146 0
ν - 28 Γ
5-(1 -Methyloctyloxy)-resorcin
3-(1-Methylhexyloxy)-phenol
werden als Ausgangsve'rbindungen verwendet. Man erhält folgende Alkoxyhydroxy oder Alkoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,8-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane:
1-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1,1,2-trimethylhexyloxy)-6,6,8-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
10
3- (1 -Äthyl-2-methylhexyloxy) -1 -hydroxy-7,8,9,1 O-tetrahydro-6 ,6,8- ~ trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
1-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methyloctyloxy)-6,6,8-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
7,8,9,10-Tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,8-trimethy1-(6H) dibenzo-(b,d)-pyran.
in gleicher Weise können das entsprechende 6,6,7-Trimethyl- und das 6, C, 10-Trimethyl- (6H) -dibenzo- "(brd) -pyran dadurch hergestellt werden, daß man die vorstehend genannten Alkoxyresorcine oder das Alkoxyphenol mit 3-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon bzw. 6-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon kondensiert.
Beispiel 27
Beispiel 23 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge L
409886/U6Q
Γ "1
eines der in Beispiel 26 aufgeführten Alkoxyresorcine oder des Alkoxyphenols anstelle von 5-(1-Methylhexyloxy)-resorcin verwendet. Man erhält folgende Alkoxy oder Alkoxyhydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-
6,6-dimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane: 5
1-Hydroxy-7/8,9,10-tetrahydro-6,6-dimethyl-3-(1, 1 ,2-trimethylhexyloxy)-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
3-(1-Äthyl-2-methylhexyloxy)-1-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
1-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methyloctyloxy)-6,6-dimethyl-6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
7,8,9,1 0-te trahydro-3- (1 -me thy lhexy loxy) -6 ,6-dime thyl- (611) -dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 28
Beispiel 24 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge eines der in Beispiel 26 aufgeführten Alkoxyresorcine oder des' Alkoxyphenols anstelle von 5-(1-Methylhexyloxy)-resorcin verwendet. Man erhält folgende Alkoxy-oder Alkoxyhydroxy-9-äthyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane:
9-Äthy1-1-hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6,6-dimethy1-3-(1,1,2-trimethylhexyloxy)-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
L -i
409886/H60
\ - 30 -
9-Äthyl-3- d-ethyl-2-methylhexyloxy) -1 -hydroxy-7 ,8 ,9,TO-tetrahydro-6,6-dimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
9-Äthyl-1-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-methyloctyloxy)-6,6-dimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
9-Äthyl-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6~dimethyΙ- -dibenzo- (b,d) -pyran.
B e i s ρ i e 1 29
Gemäß Beispiel 1 werden äquivalente Mengen eines der in Beispiel 26 aufgeführten Alkoxyresorcine oder des Alkoxyphenols und 5-Methyl-2-carbäthoxycyclohexanon kondensiert. Die erhaltenen Alkoxy- oder Alkoxyhydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrone werden mit Äthylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend cyclisiert. Man erhält die folgenden Alkoxy- oder Alkoxyhydroxy-6,6-diäthyl-7,8,9,iO-tetrahydro-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane:
6,6-Diäthyl-1-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro~9~methyl-3~(1,1,2-trimethylhexyloxy)-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
3-(1-Äthyl-2-methylhexyloxy)-6,6-diäthy1-1-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
6,6-Diäthyl-1-hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methyloctyloxy)-9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
409886/1460
x - 31 -
6, 6-Diäthyl~7 ,8,9,1 O-tetrahydro-3- (1 -methylhexyloxy) -9-methyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 30
Beispiel 11 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge eines der nachstehend aufgeführten Alkoxy- oder Alkoxyhydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-6,6,9—trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane:
1 -Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1,1,2-trimethylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
3-(1-Äthyl-2-methylhexyloxy)-1-hydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-6,6,9-triraethyl-(6H)-dibenzo-(b,d) -pyran
1 -Hydroxy-7 ,8,9,1 O-tetrahydro-3- (1 -methyloctyloxy) -6 , 6 ,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
7,8,9,iO-Tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H) dibenzo-(b,d)-pyran
anstelle von 1-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran verwendet. Man erhält folgende aromatische Dibenzo(b,d)-pyrane:
1-Hydroxy-3-(1,1,2-trimethylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo (b,d)-pyran
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3- (1 -Äthyl-2-methylhexyloxy) -1 -hydroxy-6,6, 9-trimethyl- (6H) dibenzo-(b,d)-pyran
1-Hydroxy-3-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
3-(1-Methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
Beispiel 31 10
Beispiel 12 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge eines der in Beispiel 30 aufgeführten Alkoxy- oder Alkoxyhydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane anstelle von 1-Hydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran verwendet. Man erhält folgende Alkoxy- oder Alkoxyhydroxy-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane:
1-Hydroxy-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-3-(1,1,2-trimethylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
3-(1-Äthyl-2-methylhexyloxy)-1-hydroxy-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
1-Hydroxy-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-3-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
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V - 33 -
Γ · "I
63,7,8,9,10,1 Oa-Hexahydro-3- (1 -methy lhexyloxy) -6,6, 9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
Beispiel 32
5
1 -Acetoxy-7 ,8,9,10-tetrahydro-3- (1 -methylhexyloxy) -6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
Eine Lösung von 1,0g 1-Hydroxy-7,8,9,iO-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6, 9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran in 20 ml o,5 g Natriumacetat enthaltendes Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird ' unter vermindertet Druck aLdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, sodann getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an einer mit trockenem Kieselgel gefüllten Säule chrornatographiert. Das Eluat wird eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 33
20
Beispiel 32 wird wiederholt:, jedoch wird Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet. Man erhält 7,8,9,10-Tstrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-1-propionyloxy-
(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
25
In gleicher Weise wird unter Verwendung von n-Buttersäureanhydrid das 1-n-Butyryloxy-7,8,9,1O-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-
L -
409886/U6Q
ν - 34 Γ
trimethyl- (6H) -dibenzo- (b,d) -pyran, und unter Verwendung von
n-Valeriansäureanhydrid das 7,8,9,1O-Tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy) 6,6,9-trimethyl-i-n-valeryloxy-(6h)-dibenzo-(b,d)-pyran erhalten.
-
Beispiel 34
Beispiel 32 wird wiederholt, jedoch/eines der in Beispiel 30 auf geführten Alkoxyhydroxy-7 ,8,9,1 O-te trahydro-6 , 6 ,9-trimethyl- (6H) -
dibenzo- (b,d) -pyran-? anstelle von 1 -Hydroxy-7 ,8,9,10-tetrahydro-3-(1-methylhexyloxy)-6,6, 9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran verwendet. Man erhält die entsprechenden Acetoxyderivate:
1-Acetoxy-7 ,8, 9,10-tetrahydro-J- (1,1 ,2-trimethylhexyloxy) -6 ,6 ,.9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
1-Acetoxy-3-(1-ethy1-2-methyIhexyloxy)-7,8,9,1O-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran
ΐ-Acetoxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-methyloctyloxy)-6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran.
In gleicher Weise werden die 1-Propionyloxy-, die 1-n-Butyryloxy- und 1-n-Valeryloxy-3-alkoxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6,6,9-trimethy1-
(6H)-dibenzo-(b,d)-pyrane erhalten.
L -J
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    IO IO
    in der A ein Benzol-, Cyclohexan- oder Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 6a-10a, 8 oder 9*- Stellung, R1 ein Wasser-
    stoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R„ ein Wasserstoffin den R1 ·, atom oder den Rest OR'j/ein Wasserstoff atom oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R. und Rp. jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen und mindestens einer der Reste R-., R4 und R1- kein Wasserstoff atom bedeutet, Rfi einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffstomen und R7 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
    20
  2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R0 in der 1-Stellung und der Rest -O-^-^H-P,- in der 3-Stellung steht
    R.Rr 4 -5
  3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 6a-1Oa-Stellung, R, eine Methylgruppe und R. und R,- jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine
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    Methylgruppe in der 9-Stellung, R eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe, R. und R5 jeweils ein Wasserstoffatom, Rfi eine Butylgruppe und R7 eine Methylgruppe bedeuten.
  5. 5.1-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1 -methy lhexyloxy) 6,6,9-trimethyl-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran der Formel II
    OH
    >-CH-(CH2)4-CH3 10
    CH3 QI3
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbin&ungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    (a) wenn R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, ein Hydroxy-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron oder ein Hydroxy-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyran mit einem Alkylhalogenid umsetzt, die erhaltenen isomeren Monoalkylather voneinander trennt und, wenn ein Hydroxy-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron als Ausgangsverbindung ver-. wendet wird, das als Zwischenprodukt erhaltene Alkoxy-(6H)-dibenzo-(b,d)-pyron mit einem Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid behandelt und die erhaltene Verbindung anschließend durch Eintragen des Reaktionsgemisches in eine saure Lösung cyclisiert, oder
    (b) wenn A einen Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 6a-10a-Stellung und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, ein 2-CarbaIkoxycyclohexanon mit einem Dioder Trihydroxybenzolmonoalkylather umsetzt, das als Zwischen-
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    produkt erhaltene Alkoxy-7 ,8, 9 , 1 O-tetrahydroxy- (6H) -dibenzo- (b,d)·
    pyron mit einem Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid umsetzt und die erhaltene Verbindung anschließend durch Eintragen des Reaktionsgemisches in eine saure Lösung cyclisiert, oder
    (c) wenn A einen Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 3~ Stellung und R„ ein Wasserstoffatorn oder eine Hydroxylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R-,
    R-
    in der R1 und R_ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Di- oder Trihydroxybenzolmonoalkyläther in Gegenwart einer Säure umsetzt und die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    R/
    in der R- ein Wasserstoffatorn oder eine Hydroxylgruppe darstellt und R1, R-,, R., Rr, Rfi und R_ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Bortrifluorid-ätherat umsetzt, oder" (d) wenn A einen Cyclohexenring mit der Doppelbindung in der 9-Stellung und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, ein gemäß (c) hergestelltes Alkoxydibenzo-(b,d)-pyran
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    I" - 33 -
    in Gegenwart von Zinkchlorid und Chlorwasserstoff isomerisiert und anschließend mit einer Base umsetzt, oder
    (e) wenn A einen Benzolring und R„ ein Wasserstoffatorn oder eine Hydroxylgruppe darstellt, ein gemäß (a), (b), (c) oder (d) hergestelltes Alkoxydibenzo-(b,d)-pyran, in dem A einen Cyclohexenring und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dehydriert, oder
    (f) wenn A einen Caclqhexanring und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, ein gemäß- (a) , (b) , (c) oder (d) hergestelltes Alkoxydibenzo-(b,d)-pyran, in dem A einen Cyclohexenring und R^ ein Wasserstoffatorn oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, reduziert, oder (g) wenn R2 den Rest OR' darstellt
    "~ und R1 einen niederen Alkanoylrest bedeutet, ein gemäß (a) , (b) , (c), (d), (e) oder (f) hergestelltes Alkoxydibenzo-(b,d)-pyran, in dem R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid oder einem niederen Alkynoylhalogenid umsetzt.
  7. 7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und. . übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffen.
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