DE2729844C2 - Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von optisch aktiven 6a,10a-trans-1- Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-onen - Google Patents

Description

(Π)

mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel III
OH

HO

(ΠΙ)

in der R obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem Halogenkohlenwasserstoff oder in einem aromatischen Lösungsmittel bei —20 bis +50"C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Dichlormethan durchführt

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses bei — 10 bis + 30° C durchführt.

Die Herstellung von l-Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8.10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen wird erstmals in J. Am. Chem. Soc, 88 (1966), 2079 und 89 (1967), 5934_; beschrieben. Die darin angeführte Synthese führt vorwiegend zur dl-6a,10a-trans-Verbindung, wobei sich nur geringere Mengen des entsprechenden dl-6a,10a-cis-Isomers isolieren lassen. Diese Verbindungen werden lediglich als Zwischenprodukte verwendet, und von einer pharmakologischen Wirksamkeit wird nichts berichtet. Vor kurzem wurde jedoch gefunden, daß solche Hexahydrodibenzopyranone über interessante biologische Eigenschaften verfügen, so daß sie sich zur Behandlung verschiedener Störungen bei Säugetieren verwenden lassen. In US-PS 39 53 603,39 44 673 und 39 28 598 wird die Verwendung von Hexahydrodibenzopyranonen zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und Schmerzen beschrieben. Besonderes Interesse gilt dem dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, bei dem es sich um ein mit dem Freinamen Nabilon bezeichnetes Arzneimittel handelt.

Es zeigte sich nun, daß bestimmte dl-6a,10a-trans-Hexahydrodibenzopyranone pharmakologisch wirksamer sind als die entsprechenden dl-6a,10a-cis-Isomeren. Eine Auftrennung solcher dl-trans-Racemate hat ferner auch zu der Erkenntnis geführt, daß praktisch die gesamte biologische Wirksamkeit eines dl-trans-Hexahydrodibenzopyranons von den optisch aktiven Isomeren herrührt, bei denen die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome die absolute Konfiguration R haben. Die optisch aktiven trans-lsomeren, bei denen die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome jeweils die absolute Konfiguration S besitzen, sind

besonders wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen, die eine interessante Wirkung auf das zentrale Nervensystem zeigen. Eine stereoselektive Synthese solcher optisch aktiver trans-Hexahydrodibenzopyranone wäre daher sehr von Vorteil.

Die optisch aktiven Isomeren werden nach der Übereinkunft von Cahn-Ingold-Prelog identifiziert, und hierbei handelt es sich um eine eindeutige Methode zur Beschreibung der Konfiguration asymmetrischer Kohlenstoffatome. Es wird hierzu beispielsweise auf Ahgew. Chem., Intern. Ed. Engl, 5 (1966), 385 bis 415; Experientia, 12 (1956), 81; J. Chem. Educ, 41 (1964), 116, verwiesen.

Ober eine stereospezifische Synthese, die zu (—)-^'-Tetrahydrocannabinol führt, wird in J. Am. Chem. Soo, 89 (1967), 4552, berichtet Diese Synthese geht aus von optisch aktivem (—)-Verbenol, das mit einem in Steliunjr 5 substituierten Resorcin kondensiert worden ist Das darin beschriebene Verfahren faßt sich jedoch auf eine Synthese von Hexahydrodibenzopyranonderivaten nicht anwenden, da diese Verbindungen in Stellung 9 eine Ketogruppe aufweisen und keinen Methylsubstituenten wie die in obiger Literatur beschriebenen Verbindungen. Man hat es daher hierbei mit zwei voneinander grundlegend unterschiedlichen Reaktionsmechanismen zu tun. Zudem sollen nach dem aus der Literatur bekannten Verfahren sowohl Protonensäuren als auch Lewis-Säuren als Katalysatoren verwendet werden, ohne daß sich darin irgendwelche Angaben befinden, wonach beide Katalysatorarten jeweils unterschiedliche optisch aktive Verbindungen ergeben. Es wird darin daher auch nur die Herstellung optisch aktiver trans-Dibenzopyrane beschrieben.

Obige Ausführungen zeigen, daß es sich bei den optisch aktiven 6a, 10a-trans-1-Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen um zur Herstellung von Arzneimitteln besonders wichtige und interessante Verbindungen handelt, ohne daß es bisher ein Verfahren gibt, durch das sich solche Verbindungen <3i?ekt stereoselektiv herstellen lassen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines solchen Verfahrens, und diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch das aus den Ansprüchen hervorgehende Verfahren gelöst

Der Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vor allem auch im Hinblick auf die oben erwähnte Literaturstelle J. Am. Chem. Soc, 89, als überraschend anzusehen. Darin wird nämlich die Lehre erteilt, daß sich Resorcin mit einem Pinen in Gegenwart einer Protonensäure vereinigen läßt, ohne daß sich hierbei irgendein Dibenzopyran ergibt Es war daher nicht zu erwarten, daß die Umsetzung eines Resorcins mit einem Pinenderivat, das einen Oxosubstituenten aufweist, wie Norpinanon, unter Kondensation in Anwesenheit von Aluminiumchlorid zu einem optisch aktiven Dibenzopyranonderivat führen würde.

Setzt man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin mit ( + )-Apoverbenon um, dann gelangt man zu einem 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-on, bei dem die in den Stellungen 6a unu 10a vorhandenen Wasserstoffatome jeweils die absolute Konfiguration R haben. Die erfindungsgemäße Umsetzung fines in Stellung 5 substituierten Resorcins mit (—)-Apoverbenon ergibt dagegen ein 6a,10a-trans-Hexahydrodibepzo[b,d]pyran-9-on der Formel I, bei dem die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome jeweils die r bsolute Konfiguration S haben.

Die C5- bis Cio-AIkylgruppen R (Formeln I und III) können sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen sein, wie n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Decyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylhexyl, 2-Ethylheptyl, 1,2,3-Trimethylhexyl. 1,2-Diethylbutyl, Isooctyl, 1-Methylnonyl oderS-Isopropylhexyl.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten, in Stellung 5 substituierten Resorcine der Formel III lassen sich am einfachsten nach dem in J. Am. Chem. Soc, 70 (1948), 644,"beschriebenen Verfahren herstellen. Einzelbeispiele solcher Verbindungen sind 5-n-Pentylresorcin, 5-n-Octylresorcin, 5-(1,2-Dimethylheptyl)-resorcin oder 5-( 1 -Propylbutyl)resorcin.

Als Ausgangsmaterialien der Formel II werden beim irrfindungsgemäßen Verfahren ( + )- und (—)-Apoverbenon benötigt, und diese Verbindungen lassen sich nach dem in J. Chem. Soc. Perkin I, 50 (1972). beschriebenen Verfahren herstellen. Dieses Verfahren besteht in einer Bromierung von ( + )- und (—)-/?-Pinen unter Bildung eines entsprechenden Brompinons, durch dessen nachfolgende Dehydrobromierung man ein optisch aktives Apoverbenon der Formel Il erhält.

(+ )-Apoverbenon oder (—)-Apoverbenon und ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin setzt man im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen ein, gewünschtenfalls kann jedoch auch einer der Reaktanten im Überschuß vorhanden sein. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge Aluminiumchlorid und in einem Halogenkohlenwasserstoff oder einem aromatischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel geeignete Halogenkohlenwasserstoffe sind Dichlormethan, Chloroform, 1,1-DichIoräthan, 1,2-Dichloräthan, Brommethan, 1,2-Dibrommethan, l-Brom-2-chloräthan, 1-BiOmpropan, 1,1-Dibromäthan, 2-Chlorpropan, 1-Jodpropan, l-Brom-2-chloräthan, Chlorbenzol, Brombenzol oder 1,2-Dichlorbenzol. Geeignete aromatische Lösungsmittel sind Benzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol. Das jeweils bei der vorliegenden Umsetzung verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch, doch werden als Lösungsmittel die Halogenkohlenwasserstoff bevorzugt verwendet, wie Dichloräthan, Dichlormethan, Bromäthan oder 1,2-Dibromäthan.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von —20 bis 50⁰C, vorzugsweise —10 bis 30°C, durchgeführt. Arbeitet man bei derartigen Temperaturen, dann ist die Reaktion normalerweise innerhalb von 24 bis 120 Stunden im wesentlichen beendet, wobei gewünschtenfalls jedoch auch bei längeren Umsetzungszeiten gearbeitet werden kann. Unter den bevorzugten Arbeitsbedingungen ist die Umsetzung innerhalb von 48 bis 96 Stunden beendet.

Das beim vorliegenden Verfahren erhaltene Produkt, nämlich ein optisch aktives 6a,I0a-trans-l-Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyI-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b.d]pyran-9-on, läßt sich ohne weiteres isolieren, indem man das Reaktionsgemisch einfach mit Wasser oder Eis verdünnt und das in Wasser unlösliche Produkt dann hieraus in ein geeignetes mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahiert, wie Benzol, Diäthyläther oder Chloroform. Die organische Schicht kann gewünschtenfalls mit einer wäßrigen Säure und einer wäßrigen Base in üblicher Weise gewaschen werden, und durch nachfolgendes Entfernen des Lösungsmit-

tels gelangt man zum gewünschten Produkt. Erforderlichenfalls läßt sich dieses Produkt auch noch durch übliche Maßnahmen wtiter reinigen, beispielsweise durch Chromatographie und Umkristallisalion.

Beispiele für optisch aktive ea.lOa-trans-l-HydroxyO-alkyl-ö.e-dimethyl-o.eaJÄlO.lOa-hexahydro-gH-dibenzo[b,d]pyran-9-one, die sich nachdem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind folgende:

l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6aR,7.8.IO,10aR-hexahydro-9H-dibenzo[b.d]pyran-9-on,
l-Hydroxy-S-n-octyl-ö.e-dimethyl-ö.öaS.T.B.lO.lOaS-hexahydro-gH-dibenzofb.dJpyran-g-on,

9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.

Die oaRJOaR-Hexahydrodibenzopyranone der Formel I sind wertvolle Heilmittel, und sie eignen sich insbesondere als Analgetika, Antidepressiva sowie Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Diese Wirksamkeit dieser Verbindungen ist anhand verschiedener Standarduntersuchungen ermittelt worden, wie sie in US-PS 39 28 598,39 44 673 und 39 53 603 beschrieben werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten pharmakologisch wirksamen Hexahydrodibenzopyranone lassen sich in ähnlicher Weise zu Heilmitteln formulieren, wie dies in den obenerwähnten US-PS beschrieben wird. So kann man beispielsweise I-Hydroxy-3-(l,1-dimethylheptyl)-6.6-dimethyl-6,6aR.7,8,10,10aR-hexahydro-9H-dibenzo[b.d]pyran-9-on mit typischen pharmazeutisch unbedenklichen Trägern. Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen "ermischen, wie Stärke, Saccharose oder Polyvinylpyrrolidon. Die dabei erhaltene Formulierung läßt sich für eine orale Verabfolgung zu Tabletten verarbeiten oder entsprechend einkapseln. Die Wirkstoffdosis bei der Behandlung von Menschen kann etwa 0,1 bis 100 mg pro Patient betragen.

Die trans-Hcxahydrodibcnzopyranone, bei denen die in Stellung 6a und 10a vorhandenen VVassersioffatome beide die absolute Konfiguration S haben lassen sich an ihrer in Stellung 9 befindlichen Ketogruppe reduzieren, wodurch man die entsprechenden trans-HexahydrodibenzopyranoIe erhält. Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem bei Warmblütern aus. Durch Reduktion von 1-Hydioxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aS,7,8,10,10aS-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on erhält man beispielsweise S-O.l-DimethylheptylJ-e.e-dimethyl-öaSJ.S.lO.lOaS-hexahydro-eH-dibenzofb.djpyran-i.g-diol, und diese Verbindung ist aufgrund ihrer hypotensiven Wirkung pharmakologisch besonders wichtig.

Beispiel 1

1 - Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylhepty l)-6,6-dimethyl-6,6a R,7,8,10,1 Oa R-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 1,6 g (-t-)-Apoverbenon in 50 ml Dichlormethan, die 2,8 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin enthält, wird in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und unter Rühren mit 1,6 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf etwa 25° C kommen und rührt es 72 Stunden bei dieser Temperatur. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 50 g Eis und extrahiert das wäßrige Gemisch mehrmals mit Diäthyläthes. Die

Ätherextrakte werden vereinigt, worauf man sie mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäurelösung, mit Wasser und schließÜL/i mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung wäscht. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet. Durch nachfolgendes Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck gelangt man zu 4,5 g der Titelverbindung in Form eines rohen Öls. Das Öl Chromatographien man über einer mit Silicagel (Woelm-Aktivität II) gefüllten Säule unter Eluieren mit Benzol. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 720 mg !-Hydroxy-3-(l,l dimethylhep.yl)-6,6-aimethyl-6,6aR.7,S₁10,10aR-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on gelangt,
[alpha]? =-40,2° (c= 1,CHCIj).
m/e-Wert fürC₂4Hi_bOj = 372,2664;gefunden 372,2663.

Beispiel 2

l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aS,7,8.10,10aS-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyrnn-9-on

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man jedorh( — )-Apoverbenon mit 5-(1.l-D·- methylheptyl)resorcin in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt. Auf diese Weise gelangt man zu 1-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyi-6,6aS,7,8,10.IOaS-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.

Beispiel 3

l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6.6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,10aR-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

10,2 g(+ )-Apoverbenon und 18 g 5-(l.l-Dimethylhcptyl)resorcin löst man m 250 nr,l Dichlormethan und rührt die Lösung anschließend unter Zugabe von 10g Aluniniumchloiid. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 72 Stunden bei Umgcbui gstemperatur gerührt. Hierauf isoliert man das Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch

Chromatographie über eine Silicagelsäule unter E-'luicren mit Chloroform, das 1"/» Methanol enthält. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 9.5 g I-Hydroxy-3-(l,l-dimelhylhcptyl)-6.b-dimethyl-6.6aR.7.8.IO.IOaR hexahydro-9H-diben/o[b.d]pyran-9-oM gelangt, das aufgrund optischer Analysen mit dem Produkt von Beispiel I identisch ist.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von optisch aktiven ea.iOa-trans-l-Hydroxy-S-alkyl-e.e-dimethyI-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b.d]pyran-9-onen der Formel I

OH

CH₃

in der R für Cs- bis Cio-Alkyl sieht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisches isomer von Apoverbenon der Formel Il