HU177202B - Process for producing optically active trans-hexahydro-dibenzo/pyranone derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív 6a. 10a-transz-1 -hidroxi-3-szubsztituált-6.6-dimetil-6,6a.7.8.10,10a-hexahidro-9EI-dibenzo[b,d]piran-9-on előállításúra.

Úgy járunk el. hogy egy 5-szubsztituá)t rezorcini optikailag aktív apoverbenonnal reagáltatunk aluminiumklorid jelenlétében.

Az 1 -hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6.6a.7,8,10.10a-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-onok előállítását először Fahrenholtz. Lurie és Kierstead írták le; J. Am. I Chem. Soc. 88, 2079 (1966); 89, 5932 (1967). A közölt szintézis túlnyomó részben a dl-6a.l0a-transz vegyületet eredményezte, a megfelelő dI-6a,10a-cisz izomert kisebb mennyiségben izolálták. A vegyületeket Fahrenholtz csak intermedierként használta, és nem tulajdonított nekik 1 farmakológiai aktivitást. Az utóbbi időben felfedezték, hogy ezen hexahidro-dibenzo-piranonok számos hasznos biológiai tulajdonsággal bírnak, és ezért előnyösen használhatók bizonyos emlősök betegségeinek kezelésekor. A fenti eljárások többlépésesek, és bonyolultak, szem- 2 ben a jelen egylépéses eljárással.

Λ 3 953603. 3 944 673 és 3928598 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint a hexahidro-dibenzo-piranonok a szorongás, depresszió és fájdalom leküzdésében használhatók. Felhívják a figyelmet a dl-6a. 10a- 2 -transz-1 -hidroxi-3-( I, I -dimetil-heptil)-6.6a,7.8.10.10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onra. mely különlegesen hatásos gyógyszer, ismert nevén Nabilon.

Úgy találtuk, hogy bizonyos dl-6a.l0a-transz-hexahidro-dibénzo-piranonok farmakológiáikig aktívabbak, mint 3 a megfelelő dl-6a. lOa-cisz-izomerek. A dl-transz racemátok további elválasztása arra a felfedezésre vezetett, hogy a d 1 -transz-hexahidro-dibenzo-piranonoknak tulajdonított lényegében összes biológiai hatásért az az optikailag 5 aktív transz izomer felel, ahol a 6a- és a lOa-helyzetű hidrogénatomok egyaránt R abszolút konfigurációval bírnak. Azok az optikailag aktív transz izomerek, ahol a 6a- és a lOa-helyzetű hidrogénatomok egyaránt S abszolút konfigurációjúak. intermedierként előnyösen használhatók ér0 tékes. központi idegrendszerre ható vegyületek szintézisére. Ezért fontos a sztereoszelektív szintézis az optikailag aktív transz-hexahidro-dibenzo-piranonok előállításakor.

A. találmány oltalmi körébe tartozó optikailag aktív izomereket Cahn-lngold-Prelog szerint azonosítottuk, ez 5 egyértelmű módszer aszimmetrikus szénatomok konfigurációjának jellemzésére. E módszer régóta ismert az irodalomban; lásd például Cahn. Ingold és Prelog. Angew. Chem. Intern. Ed. Engi.. 5. 385—415 í 1966): Experientia,

12. 81 (1956): J. Chem. Educ.. 41. 116(1964).·

Mechoulam. Braun és Gaoni leírnak [J. Am. Chem. Soc. 89.4552 (1967)] egy sztereospecifikus szintézist, a reakcióson eredménye ( j-A'-tetrahidro-kannabino). A szintézis optikailag aktív ( )-verbenolból indul ki. ez

5-szubsztituált rezorcinnal kondenzál. A módszer nem al5 kalmas hexahidro-dibenzo-piranon-származékok szintézisére. mivel ez utóbbi vegyületek 9-oxo-csoportot tartalmaznak. s nem metil-szubsztituenst, mint a Mechoulam eljárásban.

Λ találmány tárgya eljárás az I általános képletű opti0 kaikig aktív 6a.H)a-transz-l-hidroxi-.3-szubsztituáll-6.6-di- metil-6,6a,7,8,10.10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d)piran-9-onok sztereoszelektív előállítására, ahol R 5—10 szénatomos alkil-csoport, oly módon, hogy a II képletű apoverbenon egy optikai izomerét egy III általános képletű 5-szubsztituált rezorcinnal reagáltatjuk egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben, alumíniumklorid jelenlétében, és ahol III általános képletben R az előzőekben megadott jelentésű.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint olyan rezorcinokból indulunk ki, ahol R 5—10 szénatomos alkilcsoport. Nem reagáló szerves oldószerekként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket használunk.

A találmány szerinti eljárás során az 5-szubsztituált rezorcin reakciója az (+ )-apoverbenonnal egy I általános képletű 6a, 10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont eredményez, ahol a 6a- és a lOa-helyzetű hidrogénatomok egyaránt R abszolút konfigurációjúak. Az 5-szubsztituált rezorcin reakciója (-)-apoverbenonnal egy olyan I általános képletű 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont eredményez, ahol a 6a- és a lOa-helyzetű hidrogénatomok egyaránt S konfigurációval bírnak.

Az 5—10 szénatomos alkilcsoportok egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportok lehetnek, mint például n-pentil-, η-hexil-, n-heptil-, n-decil-. 1-metil-pentil-, 1,1-dimetil-hexil-. 2-etiI-heptil-, 1,2,3-trimetil-hexil-. 1,2-dietil-butil-, izooktil-, 1 -metil-nonil- és 3-izopropil-hexil-csopórt.

A találmány szerinti eljárás értelmében az optikailag aktív II képletű apoverbenont a III általános képletű 5-szubsztituált' rezorcinnal reagáltatjuk. A III általános képletű 5-szubsztituált rezorcinok Adams és munkatársai [J. Chem. Soc., 70,664 (1948)] szerint állíthatók elő, a közlemény a következő példákat tartalmazza: 5-n-pentil-rezorcin. 5-n-oktilrezorcin, 5-(l,2-dimetil-heptil)-rezorcin, 5-( 1 -propil-butil)-rezorcin, 5-(2-metil-2-hexenil)-rezorcin, 5-( 1,2-dimetil-l-heptenil)-rezorcin, 5-(2-hexenil)-rezorcin. 5-(l-etil-l-heptenil)-rezorcin, 5-(2-decenil)-rezorcin, 5-ciklopentil-rezorcin, 5-cikloheptii-rezorcin, 5-ciklooktil-rezorein. 5-(l-cikk>oktenil)-rezorcin. 5-11 -cikloheptenil)-rczorcin és 5-(2-cikiopentenil)-rezorcin.

Mint fentebb közöltük, a találmány szerinti eljárás során kiindulási vegyületként ( + )- és (—[-apoverbenont használunk, melyet Grimshaw és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin I, 50 (1972)] módszerével állíthatunk elő, és ahol a könnyen hozzáférhető ( + )- és (-[-β-pinént brómozzuk; a kapott brómpinon dehidrobrómozása után megkapjuk a II képletű optikailag aktív apoverbenont.

Az (+ [-apoverbenont vagy a (-(-apoverbenont és az 5-szubsztituált rezorcint általában ekvimolekuláris menynyiségben adagoljuk, de adagolhatjuk a reagenseket feleslegben is. A reakciót előnyösen megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben jelenlévő aluminiumklorid jelenlétében \ égezzük. nem reagáló szerves oldószerben. Általában a legjobb oldószerek a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklórmetán. kloroform. 1,1 -diklóretán. 1.2-diklóretán. brómmetán. 1,2-dibrómetán. 2-klórpropán, 1-jódpropán. l-bróm-2-kióretán,klórbenzol,brómbenzol és

1,2-diklórbenzol; valamint az aromás oldószerek, mint például a benzol, nitrobenzol. toluol és xilol. Bár a találmány szerinti reakcióban az oldószernek nincs kritikus szerepe, legelőnyösebb halogénezett szénhidrogént használni, mint például diklóretánt, diklórmetánt, brómetánt és 1,2-díbrómetánt.

A reakciót előnyösen — 20 C és 50 C között, legelőnyösebben —10 C és 30 C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezen a hőmérsékleten a reakció 24 és 120 óra közötti idő alatt végbemegy, bár szükség esetén ennél hosszabb idő is alkalmazható. A reakció általában 48 és 96 óra közötti idő alatt lezajlik.

A találmány szerinti eljárás terméke egy optikailag aktív 6a, 1 Oa-transz-1 -hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6.6a,7.8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on. melyet egyszerűen, a reakcióelegy vízzel vagy jéggel kivitelezett hígításával izolálhatunk, majd a vízben oldhatatlan terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például benzollal, dietiléterrel vagy kloroformmal extraháljuk. Szükség esetén a szerves oldószeres fázist moshatjuk vizes savval és vizes lúggal, majd az oldószer eltávolítása után megkapjuk a terméket. A terméket ismert módszerekkel, mint például kromatográfiával és átkristályosítással tovább tisztíthatjuk.

A találmány szerinti eljárással például a következő optikailag aktív 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8.10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onokat állíthatjuk elő:

-hidroxi-3n-pentil-6,6-dimetil-6,6aR,7,8,10,1 OaR-hexa-hidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;

l-hidroxi-3n-oktil-6,6-dimetil-6.6aS,7,8,l0,10aS-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-on:

-hidroxi-3-(l ,2-dimetilhexil)-6,6-dimetil-6.6aR,7,8,10,10aR-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on,· és az ezekhez hasonlóak.

Az I általános képletű 6aR. lüaR-hexahidro-dibenzo-piranon-származékoknak fájdalomcsillapító, antidepreszszáns és szorongást megszüntető hatása van. A vegyületek számos olyan laboratóriumi tesztben mutatnak aktivitást, amelyek a 3 928 598, a 3 944 673, valamint a 3 953 603 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek. A jelen szabadalmi leírásban megadott eljárás szerint előállított farmakológiailag aktív hexahidro-dibenzo-piranonokból az előbbiekben megadott egyesült államokbeli szabadalmakban leírt módon készíthetők gyógyszerkészítmények. Például az l-hidroxi-3-(l.I-dimetil-heptil)-6,6-dimetíl-6.6a R.7.8.10.10a R-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-on hozzákeverhető gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokhoz, hígítókhoz és excipiensekhez. mint például keményítőhöz, szacharózhoz, polivinilpirrolidinhez vagy hasonlókhoz. A készítmény alkalmazható tablettában vagy kapszulában, orális kezeléshez. A humán gyógyászatban az aktív alkotórész adagolásának mértéke körülbelül 0,1 mg-tól 100 mg-ig változhat betegenként.

Azok a transz-hexahidro-dibenzo-piranonok, melyek 6a és a lOa-helyzetű hidrogénatomja egyaránt S konfigurációjú, a 9-oxo-helyzetben redukálhatok, amiután a megfelelő transz-hexahidro-dibenzo-piranolokat kapjuk. Ez utóbbi vegyületek a melegvérű állatok központi idegrendszerére gyakorolt hatásuk alapján használhatók fel. Például az l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-6.6aS.7.8.10. IOaS-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-on redukciójakor 3-(1,1 )-dimetil-heptil-6,6-dimetil-6aS.7,8,10,10aS-hexahidro-6H-dibenzo{b,d]piran-l ,9-diolt kapunk, mely vegyület vérnyomáscsökkentő hatása miatt farmakológiai jelentőséggel bír.

A következő példákban a találmány szerinti eljárást optikailag aktív I-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetiI-6,6u,7.8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo]b,d]piran-9-onok előállításának leírásával szemléltetjük.

1. példa

Az 1 -hidroxi-3-( 1,1 )-dimetil-heptil-6.6-dimetil-6.6aR,7.8,10,10aR-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on előállítása

1.6 g ( + )-apoverbenont oldunk 50 ml. 2,8 g 5-(l.I-dimetil-heptil)-rezorcint tartalmazó diklórmetánban, jégfürdőben 0 C hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, és keverés közben egy részletben hozzáadunk 1,6 g alumíniumkloridot. 25 C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni a 0 reakcióelegyet, majd a keverést 72 órán át ezen a hőmérsékleten folytatjuk. 50 g jégre öntjük az elegyet, és a vizes keveréket néhányszor dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, 2 n vizes hidrogénklorid oldattal. majd vízzel, végül pedig 5%-os vizes nátrium-hidro- 1 gén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk. vízmentesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amiután 4,5 g terméket kapunk nyers, olajos alakban. Ezt Woelm szilikagél II aktivitású oszlopon kromatografáljuk. az eluálást benzollal végezzük. A vékony- 3 rétegkromatográfiás vizsgálat szerint terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószer eltávolítása után 720 mg l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-

-6.6aR.7,8.10.10aR-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont kapunk. 2:

[3,,20. —40,2 (konc.: 1, CHC1J

Molekulasúly Cjjll,,,!^ képletre számítva: 372.2664 mért: 372,2663.

2. példa 31

Az 1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-6.6aS. 7.8,10,10aS-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on előállítása

Az 1. példában megadott eljárás szerint (—)-apoverbe- 3: nont alumíniumklorid jelenlétében 5-( 1,1 -dimetil-heptil)-rezorcinna! reagáltatunk, amikor l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6aS.7,8,10,10aS-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-ont kapunk.

3. példa

Az 1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6.6aR.7,8,10.10aR-hexahidro-9H-dibertzo[b,d]piran-9-on előállítása

10.2 g (+ )-apoverbenont és 18 g 5-(l,l-dimetil-heptil)-rezorcint oldunk 250 ml diklórmetánban, és keverés közben 10 g alumíniumkloridot adunk az elegyhez. 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A terméket szilikagéles oszlopkroinatográfiával. Γ’„ metanolt tartalmazó kloroformos eluálással izoláljuk. Egyesítjük a terméket tartalmazó frakciókat, és desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként 9,5 g, az optikai analízis szerint az 1. példában megadott vegyülettel azonos 1-hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptíl)-6,6-dimetil-6,6aR,7,8, í 0. lOaR-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont kapunk.

Claims (10)

1. Eljárás az I általános képletű optikailag aktív R vagy S konfigurációjú 6a,l0a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-onok sztereoszelektív előállítására, ahol R 5 10 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a II képletű apoverbenon jobbra-, vagy balraforgató optikai izomerét alumíniumklorid jelenlétében, egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben egy III általános képletű 5-szubsztituált rezorcinnal reagáltatjuk, ahol R az előzőekben megadott jelentésű.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként halogénezett szénhidrogént használunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —20 C és 50 C közötti hőmérsékleten végezzük.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —10 C és 30 C közötti hőmérsékleten végezzük.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az I általános képletű vegyületek 6aR, lOaR alakjának ahol R az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy az (+ )-apoverbenont egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R az I. igénypontban megadott.

6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek 6aS, lOaS alakjának ahol R az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy az (— )-apoverbenont egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R az 1. igénypontban megadott.

7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan optikailag aktív 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 1.1-dimetil-heptil-csoport. azzal jellemezve, hogy a II képletű vegyület egy olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. ahol R 1.1-dimetil-heptil-csoport.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz szerves oldószerként diklórmetánt használunk.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 C-tól szobahőmérsékletig végezzük.

10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten végezzük.