PL104313B1 - Sposob stereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzopiranonow - Google Patents
Sposob stereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzopiranonow Download PDFInfo
- Publication number
- PL104313B1 PL104313B1 PL1977199367A PL19936777A PL104313B1 PL 104313 B1 PL104313 B1 PL 104313B1 PL 1977199367 A PL1977199367 A PL 1977199367A PL 19936777 A PL19936777 A PL 19936777A PL 104313 B1 PL104313 B1 PL 104313B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- optically active
- general formula
- trans
- temperature
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 5-substituted resorcinol Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- NNPXUZFTLBPVNP-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-4-one Chemical compound C1C2C(C)(C)C1C=CC2=O NNPXUZFTLBPVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NNPXUZFTLBPVNP-BQBZGAKWSA-N (1r,5r)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-4-one Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C=CC2=O NNPXUZFTLBPVNP-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WONIGEXYPVIKFS-YIZRAAEISA-N (1s,2s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-ol Chemical compound CC1=C[C@H](O)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 WONIGEXYPVIKFS-YIZRAAEISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 101100130497 Drosophila melanogaster Mical gene Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób ste¬
reoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych
6a,10a-transszesciawodorodwubenzopiranO'nów takich
jak podstawione w pozycji 3, optycznie czynne 6a,- 5
10a-trans-l-hydroksy-6,6-diwumetylo-6,6a,7,8yl0,10a-
-szesciowodoro-9HKlwubenzo-[b,d]Hpiranony-9.
Sposób wytwarzania podstawionych w pozycji
3 l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szescio- io
wodoro-9H^dwubenzo[b,d]piranO'nów-9 po raz pierw¬
szy opisal Fahrenboltz, Lurie i Kierstead w J.A.
Chem. Soc, 88, 2079 (1966) i 89, 5953 (1967). Zna¬
nym sposobem otrzymuje sie glównie dl-6a,10a-
-trans izomer oraz mniejsza ilosc odpowiedniego 15
dl-6a,10a-cis izomeru. Zwiazki te byly przez Fah-
renholtza stosowane wylacznie jako produkty po¬
srednie i nie okreslono ich dzialania farmakolo¬
gicznego. Niedawno odkryto, ze tego rodzaju szes-
ciowodorodwubenzopiranony wykazuja szereg ko- 20
rzystnych wlasciwosci biologicznych i w zwiazku
z tym stanowia wartosciowe leki w róznych scho¬
rzeniach u ssaków. W opisach patentowych Sta¬
nów Zjednoczonych Anneryki inr nr 3 953 603, 3 944 673
i 3 928 598 przedstawiono zastosowanie szescio- 25
wodorodwubenzopiranonów w leczeniu stanów le¬
kowych, stanów depresyjnych oraz do znieczulen.
Z tej grupy zwiazków szczególnie interesujacy jest
dl-6a,10a-trians-l-hydroksy-3T/l,l-dwumetyloheptylo/
/-6,6a,7,8,10,10a-sizesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]pi- 30
ranon-9, stanowiacy bardzo silny lek, znany pod
nazwa Nabilone.
Obecnie stwierdzono, ze niektóre dl-6a,10a-trans-
-size'sciowodiorodwubeinzopirano.ny wykazuja wiek¬
sza aktywnosc farmakologiczna od ich odpowied¬
nich dl-6a,10a-cis izomerów. Z kolei po rozdziele¬
niu dl-trans racematów okazalo sie, ze zasadniczo
cala aktywnosc biologiczna wykazywana przez dl-
-trans-s,zesciowodorodwubenzO'piranon jest zwiaza¬
na z optycznie czynnymi izomerami, w których
oba atomy wodoru 6a i lOa maja konfiguracje ab-
solunita R. Natomiast optycznie czynne izomery
trans, w których oba atomy wodoru 6a i lOa ma¬
ja konfiguracje absolutna S, stanowia szczegól¬
nie uzyteczne produkty posrednie w syntezie zwiaz¬
ków wykazujacych wartosciowe dzialanie na cen¬
tralny uklad nerwowy. Tak wiec bardzo korzyst¬
ne jest opracowanie stereoselektywnej syntezy te¬
go rodzaju optycznie czynnych trans-szescicwodo-
rodwubenzopiiranonów.
Optycznie czynne zwiazki, wytwarzane sposobem
wedlug wynalazku, sa okreslane wedlug konwencji
Cahna, Ingolda i Preloga, która stanowi jedno¬
znaczny sposób zapisu konfiguracji asymetrycz¬
nych atomów wegla. Konwencja ta jest znana od
dawna w literaturze chemicznej, np. Cahn, IngoId
i Prelog Angew. Chem. Intern. Ed. Engl. 5, 383—
—415 (1966), Experientis 12, 81 (1956), J. Chem. Educ.
104313\
3
104313
41, 116 (1964). Slownik polskiej terminologii che¬
micznej N.T. 1975 stir. 92.
Stereospecyificzna synteze prowadzaca do (-)-A1
ozterowodoroikaninabinolu opisali Mechoulam, Braun
i Gaoni w J. Am. Chem. Soc. 89, 4)562 (1967). W
pierwszym etapie tej syntezy przeprowadza sie
kondensacje optycznie czynnego (-)-werbenolu z
5ipodstaiwiona rezercyna. Sposobem tym nie mozna
wytwarzac pochodnych szesciowodorodwubenzopi-
ranonu, ponieiwaz zwiazki te zawieraja grupe ke¬
tonowa w polozeniu 9 zamiast podstawndka me¬
tylowego, jak w syntezie Mechoulama.
Pdizedimiotem wynalazku jest sposób stereoselek-
tywnego wytwarzania podsitawionych w pozycji 3,
optycznie czynnych 6a40aHtrans-l^hydTOksy-6,6-
-dwumetyk)-6,6a,7,8,10,10anszesciow^
benzo[bjd]piranonów-9 o* ogólnym wzorze 1, w
którym R oznacza grupe alkilowa o 5-h10 ato¬
mach wegila, który polega na tym, ze optycznie
czynny izomer apowerbenonu o wzorze 2 poddaje sie
rea'kcji z 5-podstawiona rezorcyna o ogólnym
wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬
nie w obecnosci chlorku glinowego, w obojetnym
rzopuszczalniku organiczoiym, zwlaszcza w aroma¬
tycznym lub chlorowcowanym weglowodorze w
temperaturze —20 do 50°C.
Przykladami grup alkilowych o 5^10 atomach
wegla sa zarówno grupy alkilowe o lancuchu pro¬
stym, jak i rozgalezionym, takie jak grupa n^pen-
tylowa, n-hetasylowa, n*eptylowa, n-decylowa,
1-metylopentylowa, 1,1-dwumetyaoheksyilowa, 2-
-etyloheptyloiwa, l,2^Htir6jmetyloheksylowa, 1,2-
dwuetytlobutyllowa, izooktylowa, lnmetylononylowa i
i 3^zopropyloheksylowa.
Sposobem wedlug wynalazku, w reakcji 5-podsta-
wionej rezorcyny z (+)Hapowerbenonem wytwarza
sie 6a40a-itrans-Eizesciowodorodwutoenzo[!b,d]jpira-
non-9 o ogólnym wzorze 1, w którym oba atomy
wodoru 6a i lOa maja konfiguracje absolutna R.
Reakcja 5-podstawionej rezorcyny z (—)-apower-
benonem prowadzi do wytworzenia 6a,10antrans-
-szesciowodorodwu/benzo{ib^i]piranonu-9 o ogólnym
wzorze 1, w którym oba atomy wodoru 6a i lOa
maja konfiguracje absolutna S.
Wedlug wynalazku, optycznie czynny apowerfoe-
non o iwzorze 2 poddaje sie reakcji z 5-podsta-
wiona rezorcyna o ogólnym wzorze 3. Przykla¬
dami 5-podstawionych rezorcyn o ogólnym wzo¬
rze 3, które dogodnie wytwarza sie metoda Adam¬
sa i innych, opisana w J.Am dnem. Soc, 70, 664
(1048), sa nastepujace zwiazka' 5nnipentylorezorcy-
na, 5-n-ofctylorezorcyna, S^l^^wiumetyloheptylo/-
^rezorcyina i 5-lft^propylobutylo/rezorcyna.
Jak wspomniano, jako zwiazki wyjsciowe w
sposobie wedlug wynalazku stosuje sie (+)-apo-
werbenon i (—)-apowerbenon, które mozna otrzy¬
mac metoda Griimshawa i innych opisana w J.
ChemY Soc. Parkin I, 50 (H972). Wedlug tej metody
latwo dostepny (+) i (—)-p-pineh bromuje sie do
bromonopiinonu, z którego po reakcji odszczepienda
bromowodoru otrzymuje sie optycznie czynny apo-
werbenon o wzorze 2.
<+)^apowenbenon lub (—)-apowerbenon oraz 5-
Hpodstawiona rezorcyne stosuje sie w przyblizeniu
w ilosciach równomolowych chociaz, w razie po-
tnzeby, mozna stosowac nadmiar jednego lub dru¬
giego reagenitiu. Reakcje te prowadzi sia wobec
w przyblizendiu równomolowej ilosci chlorku gli¬
nowego, przy czym zachodzi ona najlepiej w obec¬
nosci organicznego obojetnego rozpuszczalnikai. Do
tyjpowych, ogólnie stosowanych w tym przypadku,
rozpuszczalników naleza chlorowcowane weglowo¬
dory, jak dwuchlorometan, chloroform, l,l^dwu-
chiloroetan, l,2Hdwuchloroetan, bromometan, 1,2-
-dwubromoetan, 1-bmmo^-chloroetan, l^bromopro-
pan, l,l-dwu)baromoetan, 2^chloxopropan, 1-jodopro-
pan, l-bromo-2-chloroetan, chlorobenzen, bromo-
benzen i 1,2-dwuchlorobenzen oraz rozpuszczalniki
aromatyczne jak, benzen, nitrobenzen, toluen i
ksylen. Mimo, ze rozpuszczalnik stosowany w
sposobie wedlug wynalazku nie ma decydujace¬
go znaczenia, korzystnie stosuje sie chlorowcowane
weglowodory, jak dwuohloroetan, dwuchlorometan,
bromoetan i l,2Hdwuibromoetan.
Sposobem wedlug wynalazku reakcje prowadzi
sie zwykle w temperaturze od -^20°C do 50°C, a
korzystnie w temperaturze «od ^10°C do 30°C.
Przy prowadzeniu reakcji w tej temperaturze nor¬
malnie jest ona zasadniczo zakonczona w ciagu
24 do 120 godzin, ale w razie potrzeby, moze
byc stosowany równiez dluzszy czas reakcji. Zwy¬
kle reakcja jest zakonczona w ciagu 40 do 96 .
godzin.
Wytworzony sposobem wedlug wynalazku op¬
tycznie czynny eajlOa-^rans-l-hyKlroksy-S-fpodsta-
wiony-6,6Hdjwiumetylo-€,6a,7,840,10a-szesciowcdOTO-
-9HHdwubeinaoi|]b,d]piranon-9 mozna latwo wy¬
odrebnic przez rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej
woda lub lodem, a nastepnie wyekstrahowanie nie-
rozposzczailnego w wodzie produktu odipowiednim,
niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem or¬
ganicznym takim, jak benzen, eter dwuetylowy
lub chloroform. Warstwe organiczna mozna w ra¬
zie potrzeby przemyc wodnym roztworem kwasu
i wodnym roztworem zasady w typowy sposób,
po czym usunac rozpuszczalnik, otrzymujac zada¬
ny produkt. Produkt ten mozna w razie potrzeby
oczyscic dalej znanymi metodami, jak chromato- /
©rafia i krystalizacja,
feR,10aR-szesciowodorodwubenzopiranony o ogól¬
nym wzorze 1 sa dogodnymi srodkami znieczulaja¬
cymi, srodkami przeciwdepresyjnymi i przeciwle-
kowymi. Zwiazki te wykazywaly tego typu aktyw¬
nosc w róznorodnych standardowych testach la¬
boratoryjnych opasanych w opisach patentowych
Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 928 598,
3 944 673 i 3 953 603. Preparaty zawierajace farma¬
kologicznie aktywne szesciowodorodwubenzopira-
nony, wytworzone sposobem wedlug wynalazku,
sporzadza sie podobnie, jak opisano w wyzej wy¬
mienionych opisach patentowych. Przykladowo,
l-hydroksy^^l,l^wumetyloheptylo/^6,6^wumety-
lo^,6alR,7,8,lÓ,10aR-szesciowodom-9H-dwubenzo([bJd]
60 pkanon-9 mozna mieszac z typowymi, dopuszczal¬
nymi w farmacji nosnikami, n>zcienczalndikami i
zarobkami, jak skrobia, sacharoza, poliwinylopiro-
lidyna lub tym podobne. Otrzymany preparat mo¬
zna formowac w postaci tabletek lub kapsulek,
w odipowiednich do podawania doustnego. W lecze-
45
55104313
niu ludzi dawka skladnika aktywnego moze wy¬
nosic od okolo 04 do okolo 100 mg.
W trans-szesciowodorodwubenzopiranonach, w
których oba atomy wodoru 6a i lOa maja kon¬
figuracje absolutna S, mozna zredukowac grupe
ketonowa w polozeniu 9, wytwarzajac odpowied¬
nie tran£^zesciawodorodiwuibenzoipiranole. Zwiazki
te sa uzyteczne ze wzgledu na ich dzialanie na
centralny uklad nerwowy u zwierzat cieplokrwi-
styoh. Na przyklad w wyniku redukcji 1-hydro-
iksyH3H^l,l-dwumetyloheptylo/-6,6^dwumetylo-6,6aS,
7,8,10,10aS-szesriowodoro-9HHdwubenzo[b,d]pdrano-
nu-0 otrzymuje sie 3Vl,l-dwmnetyloheptylo/-6,6-
-dwimietyio^S,7,8,10,10aS-szesaowodoro-6H-dwu-
benzo(ib4Jpiranodiol-l,9, który ma szczególne zna¬
czenie farmakologiczne ze wzgledu na dzialanie
obnazajace cisnienie.
Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug
wynalazku.
Przyklad I. l-hydroksy-3-/l,l*-dwuimetylohep-
tylo/-6,6Hdwumetylo-6,6aR,7,8,10,10aR-szesciowodo-
ro-9HHdwulbenzo[b,d]piranon-9. ^
Roztwór 1,6 g (+)-apowerbenonu w 50 ml dwu-
chlorometanu, zawierajacy 2,8 g 5-/l,l-dwumetylo-
heptylo/irezoircyny, schlodzone do temperatury 0°C
na lazni z lodem i przy mieszaniu dodano w je¬
dnej porcji 1,6 g chlorku glinowego. Mieszani¬
ne reakcyjna pozostawiono do osiagniecia tempe¬
ratury okolo 25°C, po czym kontynuowano mie¬
szanie w tej temperaturze w ciagu 72 godzin. Na¬
stepnie mieszanine reakcyjna wylano do 50 g
lodu i wodna mieszanine ekstrahowano kilkakrot¬
nie eterem dwuetylowym. Ekstrakty eterowe po¬
laczono, przemyto 2N roztworem kwasu solnego,
woda i 5% wodnym roztworem- kwasnego we¬
glanu sodowego.
Warstwe organiczna oddzielono, osuszono i od¬
parowano rzopuszczalnik pod zmniejszonym cis¬
nieniem, otrzymujac 4,5 g wymienionego zwiazku
w postaci surowego oleju. Otrzymany olej pod¬
dano chromatografii kolumnowej na zelu krze¬
mionkowym Woelm o aktywnosci II, stosujac jako
eluenit benzen. Frakcje, zawierajace wedlug chro-
matogsraifliii cienkowarstwowej zadany produkt la¬
czono, po czym usunieto rozpuszczalnik otrzymu¬
jac 720 mg 14iydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-
-6,6-dwumetylo-6,6aR, 7,8,10,10aR-szesoiowodoro-0H-
-
Md20 —40,2° (c = 1, chloroform), m/e obliczony
dla C^HtaOa = 372,2664, znaleziony 372,2663.
"Przyklad II. l-hydroksy-3-/l,l^dwumetylo-
hap*ylo/H6,6^dwumetylo-6,6aS,7,8,10,10aS-szesciowo-
doro-9H-dwubeozo[b,d]piranon-9.
Postepujac, jak w przykladzie I, poddano re¬
akcji (—)-ajpoweribenon z 5V14ndwumetyloheptylo-
/rezorcyna w obecnosci chloirlku glinowego. Otrzy¬
mano lHhydiroksy-3n/ll,l-dwumetyloheptylo/-6,6-
dwaimetylo-6,6aS,7,8,1040aS-szesciowodoro-0HTdwu-
benzo[b,d]ipiranon-9.
Przyklad III. l-hydiroksy^3-l/lyl-diwumetylo-
heptylo/-6,6-dwumetylo-6,6aR,7,8,10,10aR-szesciowo-
doro-9HHdwubenzo[b,d] piranon-9.
10,2 g (H-)^apowerbenonu i 18 g 5-/l,l^dwiumety-
loheptylo/^rezorcyny rozpuszczono w 250 ml chlor¬
ku metylenu i przy mieszaniu do roztworu doda¬
no 10 g chlorku glinowego. Calosc mieszano w
temperaturze otoczenia w ciagu 72 godzin.
Produkt wyodrebniono z mieszaniny poreakcyj¬
nej metoda chromatografii kolumnowej na zelu
krzemionkowym, stosujac jako eluent chloroform
zawierajacy 1% metanolu. Frakcje, zawierajace
produkt polaczono i odparowano do sucha, otrzy-
imujac 9,5 g l-hydroksy-3-/l,l-dwumetylohepftylo/-
-6,6Hdwuimetylo-6,6aR,7,8,10,10aR-szesoiowodorOi-9H-
^dwubenzo(b,d]piranon-9, który wedlug analizy
optycznej byl identyczny z produktem, otrzyma¬
nym w przykladzie I.
Claims (6)
1. Sposób stereoselektywnego wytwarzania op¬ tycznie czynnych 6a,10a-teans-szesciowodorodwu- 30 benzopiranonów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla, znamienny tym, ze optycznie czynny izomer apo- werbenonu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 5- ^podstawiona rezorcyna o ogólnym wzorze 3, w 35 którym R ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci chlorku glinowego, w obojetnym rozptusz- czalniku organicznym, zwlaszcza w aromatycznym lub chlorowcowanym weglowodorze, w temperatu¬ rze od —20 do 50°C. 40
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —10°C do ? 30°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiaz- « kiem o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe 1,1-dwumetyloheptylowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze (+) apowerbenon poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe 50 l,l^dwumetyloheptylowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwuchlorometanie.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do 55 temperatury otoczenia.104313 WzOr 2. OH HO Wzór 3. Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 527/79 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/740,507 US4075230A (en) | 1976-11-10 | 1976-11-10 | Preparation of optically active trans-hexahydrodibenzopyranones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL199367A1 PL199367A1 (pl) | 1978-05-22 |
| PL104313B1 true PL104313B1 (pl) | 1979-08-31 |
Family
ID=24976797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977199367A PL104313B1 (pl) | 1976-11-10 | 1977-07-04 | Sposob stereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzopiranonow |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075230A (pl) |
| JP (1) | JPS5943469B2 (pl) |
| AR (1) | AR213651A1 (pl) |
| AT (1) | AT351533B (pl) |
| AU (1) | AU511606B2 (pl) |
| BE (1) | BE856414A (pl) |
| BG (1) | BG28059A3 (pl) |
| CA (1) | CA1088081A (pl) |
| CH (1) | CH633789A5 (pl) |
| CS (1) | CS195337B2 (pl) |
| DD (1) | DD132967A5 (pl) |
| DE (1) | DE2729844C2 (pl) |
| DK (1) | DK146852C (pl) |
| ES (1) | ES460390A1 (pl) |
| FR (1) | FR2370743A1 (pl) |
| GB (1) | GB1580488A (pl) |
| GR (1) | GR66416B (pl) |
| HU (1) | HU177202B (pl) |
| IE (1) | IE45249B1 (pl) |
| IL (1) | IL52426A (pl) |
| MX (1) | MX4739E (pl) |
| NL (1) | NL180315C (pl) |
| NZ (1) | NZ184525A (pl) |
| PH (1) | PH13818A (pl) |
| PL (1) | PL104313B1 (pl) |
| PT (1) | PT66747B (pl) |
| SE (1) | SE428021B (pl) |
| SU (1) | SU740155A3 (pl) |
| YU (1) | YU163777A (pl) |
| ZA (1) | ZA773956B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL80411A (en) * | 1986-10-24 | 1991-08-16 | Raphael Mechoulam | Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CN102766128A (zh) | 2005-09-29 | 2012-11-07 | 阿尔巴尼分子研究公司 | δ-9-四氢大麻酚的生成方法 |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856821A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | ALKOXY DIBENZO (b,d) PYRANS |
| US3856823A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | DIBENZO (b,d) PYRANS |
-
1976
- 1976-11-10 US US05/740,507 patent/US4075230A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-29 GB GB27111/77A patent/GB1580488A/en not_active Expired
- 1977-06-30 CA CA281,750A patent/CA1088081A/en not_active Expired
- 1977-06-30 IL IL52426A patent/IL52426A/xx unknown
- 1977-06-30 ZA ZA00773956A patent/ZA773956B/xx unknown
- 1977-06-30 PT PT66747A patent/PT66747B/pt unknown
- 1977-06-30 PH PH19937A patent/PH13818A/en unknown
- 1977-06-30 SE SE7707634A patent/SE428021B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 NZ NZ184525A patent/NZ184525A/xx unknown
- 1977-07-01 AU AU26683/77A patent/AU511606B2/en not_active Expired
- 1977-07-01 DE DE2729844A patent/DE2729844C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 BG BG036776A patent/BG28059A3/xx unknown
- 1977-07-01 YU YU01637/77A patent/YU163777A/xx unknown
- 1977-07-04 ES ES460390A patent/ES460390A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 CH CH819577A patent/CH633789A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 MX MX775868U patent/MX4739E/es unknown
- 1977-07-04 JP JP52081490A patent/JPS5943469B2/ja not_active Expired
- 1977-07-04 BE BE1008248A patent/BE856414A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 SU SU772502044A patent/SU740155A3/ru active
- 1977-07-04 AR AR268311A patent/AR213651A1/es active
- 1977-07-04 PL PL1977199367A patent/PL104313B1/pl unknown
- 1977-07-05 DD DD7700199896A patent/DD132967A5/xx unknown
- 1977-07-05 DK DK301577A patent/DK146852C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 GR GR53878A patent/GR66416B/el unknown
- 1977-07-05 HU HU77EI754A patent/HU177202B/hu unknown
- 1977-07-05 IE IE1390/77A patent/IE45249B1/en unknown
- 1977-07-05 FR FR7720646A patent/FR2370743A1/fr active Granted
- 1977-07-05 NL NLAANVRAGE7707463,A patent/NL180315C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-06 AT AT483777A patent/AT351533B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-06 CS CS774519A patent/CS195337B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yagi et al. | Synthesis and reactions of the highly mutagenic 7, 8-diol 9, 10-epoxides of the carcinogen benzo [a] pyrene | |
| Eyong et al. | A mechanistic study on the Hooker oxidation: synthesis of novel indane carboxylic acid derivatives from lapachol | |
| Poˆças et al. | Structure–activity relationship of wedelolactone analogues: Structural requirements for inhibition of Na+, K+-ATPase and binding to the central benzodiazepine receptor | |
| US4395560A (en) | Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones | |
| US4088777A (en) | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as anticonvulsant drugs | |
| US3930022A (en) | Certain tetrahydronaphthalenes used in the treatment of cardiac arrhythmia | |
| Kym et al. | Progestin 16. alpha., 17. alpha.-dioxolane ketals as molecular probes for the progesterone receptor: synthesis, binding affinity, and photochemical evaluation | |
| Valderrama et al. | Synthesis and in vitro antiprotozoal activity of thiophene ring-containing quinones | |
| Goossens et al. | Brønsted-and Lewis acid-catalyzed cyclization giving rise to substituted anthracenes and acridines | |
| US3856821A (en) | ALKOXY DIBENZO (b,d) PYRANS | |
| PL104313B1 (pl) | Sposob stereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzopiranonow | |
| US3931232A (en) | 3-Alkyl xanthene compounds | |
| US3026330A (en) | Chroman compounds having antioxidant activity | |
| Baeckstroem et al. | Photochemical transformations of protonated phenols. A one-step synthesis of umbellulone from thymol | |
| GB1584169A (en) | Process for the preparation of 6a,10a-trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo-(b,d) pyran-9-ones | |
| US3987188A (en) | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as sedative drugs | |
| Cuny | Stereoselective synthesis of spiroacetal domain derivatives of the plant glycoside ranuncoside and of okadaic acid and dinophysistoxins-1 and 2 from marine algae | |
| Kurokawa | The Thermal Reaction of 3-Acetylguaiazulene with Sulfur | |
| Borchardt et al. | Stereopopulation control. VI. Conformational selection of alternative oxidation pathways | |
| US4152451A (en) | Benzocycloheptapyrans, compositions, and method of treatment | |
| YAMAMOTO et al. | Studies on the metabolic products of Oospora sp. Part II. Chemical structure of oospolactone (O-1) | |
| Adelwöhrer et al. | Synthesis of novel 3-oxa-chromanol type antioxidants | |
| CZ180699A3 (cs) | Nové fenantridiniové deriváty | |
| Zhang et al. | Syntheses of oxidized metabolites implicated as active forms of the highly potent carcinogenic hydrocarbon dibenzo [def, p] chrysene | |
| Rao et al. | Facile Synthesis of Linear and Angular 2-Methylfurobenzopyranone. |