CS195337B2 - Process for selective production of optical acive 6a,10a-trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,7,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo/b,d/pyran-9-ones - Google Patents
Process for selective production of optical acive 6a,10a-trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,7,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo/b,d/pyran-9-ones Download PDFInfo
- Publication number
- CS195337B2 CS195337B2 CS774519A CS451977A CS195337B2 CS 195337 B2 CS195337 B2 CS 195337B2 CS 774519 A CS774519 A CS 774519A CS 451977 A CS451977 A CS 451977A CS 195337 B2 CS195337 B2 CS 195337B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyran
- hexahydro
- hydroxy
- dibenzo
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- -1 5-substituted resorcinol Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- NNPXUZFTLBPVNP-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-4-one Chemical compound C1C2C(C)(C)C1C=CC2=O NNPXUZFTLBPVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMHXPSAHLRZYKH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,6a-hexahydrobenzo[c]chromen-1-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)CCCC3OCC21 XMHXPSAHLRZYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XMHXPSAHLRZYKH-JOYOIKCWSA-N (4aR,6aR)-2,3,4,4a,6,6a-hexahydrobenzo[c]chromen-1-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)CCC[C@H]3OC[C@@H]21 XMHXPSAHLRZYKH-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NNPXUZFTLBPVNP-BQBZGAKWSA-N (1r,5r)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-4-one Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C=CC2=O NNPXUZFTLBPVNP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRKUDYZEVQXTE-UHFFFAOYSA-N 2-chloropentane Chemical compound CCCC(C)Cl NFRKUDYZEVQXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZPFQGNHPSZTC-UHFFFAOYSA-N 5-heptan-4-ylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCC(CCC)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOZPFQGNHPSZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu vyznačujícího· se reakcí 5-substituovaného· · resorcinolu s optiCky aktivním apoverbenonem v přítomnosti chloridu hlinitého, za vzniku opticky aktivního 6a,10a-trans-l-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo( b,d ] pyran-9-onu.
Přípravu l-hydra>Ky-3-subst.-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo·(b,d]pyr-an-9-onů, prvně popsali Fahrenholtz, Lurle a Kierstead v J. Am. Chern. Soc., 88, 2079 (1966) · a 89, 5934 (1967). ·Popisovaná syntéza vede převážně k dl-6a,10a-trans-derivátu a izoluje· se při ní jen malé množství odpovídajícího· dl-6a,10a-cis-isomeru. Tyto · sloučeniny se podle Fahrenholtze používají pouze jako meziprodukty a není jim připisována žádná farmakologická aktivita. V poslední době bylo však zjištěno, že zmíněné hexahydrodibenzopyranony mají řadu užitečných biologických1 * * * V vlastností a že jsou užitečné k léčbě různých1 chorobných stavů u savců. Americké patentové spisy číslo 3 953 603, 3 944 6731 a 3 928 598 popisují použití hexahydrodibenzopyranonů k léčbě úzkostných stavů, depresí a jako analgetik.
V centru pozornosti stojí dl-6a,10a-trans-l-hydroxy-3- (1,1-^ (^^ii^m^tth^ll^í^ ) -6,6a,7,8,lO,JOa-hexahydro-9H-dibenzoí b,d] py2 ran-O-on, což je zvlášť, účinné léčivo, známé obecně pod názvem' Nabilon.
Nyní bylo zjištěno, že určité dl-6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranony jsou farmakologicky účinnější než odpovídající· dlt6a,10a,-cis-isomery. Další· štěpení . těchto dlttranstracemátů vedlo k objevu, že prakticky všechna biologická účinnost, kterou vykazují dlttrainιs-hexahydrodibenzo!pyгímoιny, je způsobována opticky aktivními isomery, v nichž oba vodíkové atomy v polohách 6a a 10a mají absolutní konfiguraci R. Opticky aktivní trans-isomery, v nichž oba vodíkové atomy v polohách 6a, 10a mají absolutní konfiguraci S, jsou zvlášť cenné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vykazujících užitečnou účinnost na centrální nervový systém. Je tedy žádoucí mít k dispozici stereoselektivní syntézu těchto opticky aktivních trans-hexahydrodibenzopyranonů.
Opticky aktivní isomery popisované vynálezem jsou označovány za použití Cahn-Ingold-Prelogovy konvence, · což je jednoznačná metoda popisu konfigurace na asymetrických uhlíkových atomech, nepřipouštějící žádný jiný výklad. Tato konvence je již · dlouhou dobu známa z literatury (viz •například Cahn, Ingold a Pretog, Angew. Chem. Intern.
Ed. Éngl. 5, 385—415 (1966), 12, (1956), J. Chem. Educ. 41, 116 1964)].
Stereospeclfickou syntézu vedoucí k (— )-A1-tetrahydrocannabldiolu popsali Mechoulam, Braun ' a · Gaonl v J. Am. Chem. Soc. 89, 4552 (1967). Při tomto postupu se vychází z opticky aktivního (-)-verbenoiu, · který se kondenzuje s 5-substituovaným · resorcinolem. Tuto· metodu nelze aplikovat na syntézu derivátů hexahydrodibenzopyranonu, protože tyto sloučeniny obsahují 9-k-etoskupinu na rozdíl od látek figurujících při postupu, který popsal Mechoulam, které obsahují methylový substituent.
Předmětem vynálezu je stereoselektlvní způsob výroby opticky aktivních 6a,10a-trans-l-hydroxy-3-subst,-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10o-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onů •obecného· vzorce I,
ve kterém
R znamená alkylCM/Ott skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, vyznačující · se tím, že se optický isomer apoverbenonu vzorce II
nechá· reagovat s · 5-substituovaným resorcinolem· obecného vzorce III,
OH
ve kterém
R má shora uvedený význam, v přítomnosti chloridu hlinitého · v nereaktivním organickém rozpouštědle, při teplotě od —20 do 50 °C.
Při práci způsobem podle vynálezu se jako rozpouštědla s výhodou používají halogenované uhlovodíky.
V souhlase se způsobem vynálezu se reakcí 5-substituovanéboi resorcinolu s ( + )-apoverbenonem získá 6a,10a-trans-hexahydrodibenzo [ b,d ] pyran-9-on odpovídající obecnému vzorci I, v němž oba vodíkové atomy v polohách 6a, · 10a mají absolutní konfi guraci R. Reakcí 5-substituovaného resorclnolu s · (-)-apoverbenonem vznikne 6a,10a-tra.ns-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-on· odpovídající obecnému vzorci I, · v němž .o'ba vodíkové atomy v polohách 6a, 10a mají absolutní konfiguraci S.
Alkylolvé skupiny s 5 až 10 atomy uhlíků zahrnují příslušné alkylové skupiny jak s přímým, tak i s rozvětveným řetězcem a jako příklady těchto· zbytků je možno uvést skupinu n-pentylovou, n-hexylovou, · n-hepty. lovou, n-decylovou, 1-methylpentyl·ovtu, 1,1-dlmethylhexylovou, 2-ethylheptylovou, 1,2,3-trimιethylhexyl·ovou, · 1,2-di.ethylbutyiovou, isooktylovou, l-methylno-nytovou a --isopropylhexyitvou.
V souhlase- se způsobem podle vynálezu se tedy opticky aktivní apoverbenon vzorce II nechá reagovat s 5-substituOTaným resorcinolem obecného· vzorce III. Jako příklady 5-substituovaných resorcinolů obecného· vzorce III, které se obvykle připravují postupem, který popsali Adams a spol., v J. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948), se uvádějí
5-n-penlylstrorcmol1 5^0^^^01^:^01, .
5- (1,2-dimethylheptyl) resor^ncl,
5- (1-propylbutyl) resorclnol.
Jak již bylo uvedeno výše, používají se jako výchozí materiály při práci způsobem podle vynálezu (+)- a (—^apoverbenon, které lze připravit podle metody, kterou popsali Grim-shaiw a spol. v J. Chem. Soc. Perkin I, 50· (1972). Podle této metody se snadno dostupný (-]-]- neb-0 (—)-/3-ppn-en brómuje za · vzniku brom-nopinonu, který · po' dehydrobromaci poskytne opticky aktivní a-poverbenon vzorce II. .
Jak · [-H-apoverbenon, tak i ·(—)-apoverbenon a 5-substltutva5ý resoroinol se obecně používají cca v · ekvimolárních . množstvích, i když, je-li to žádoucí, lze použít i nadbytku kterékoli v reakčních složek. Reakce se provádí v přítomnosti zhruba ekvlmolárníhti množství chloridu hlinitého a s výhodou se uskutečňuje v přít^o^m^r^tf^-tl nereaktivníhoi · organického rozpouštědla. Typickými, obvykle používanými rozpouštědly jsou halogenované uhlovodíky, jako dlchiormethan, chloroform, 1,1-dichlorethan, 1,2-diohloretha5, brommethan, Iž-dibromethan, 1-brom-2-chloгetha5, l-brompropan, 1,1-dibromJethan, 2-chlorpгtpan, l-jodpropan, 1-brom-2--0ι-orethan, chlorbenzen, brombenzen a l^-dichlorbenzen, a· aromatická rozpouštědla, jako benzen, nítrobenzen, toluen a xylen. I když charakter rozpouštědla · používaného· při reakci · nehraje rozhodující úlohu, jsou nicméně výhodnými rozpouštědly halogenované uhlovodíky, jakďdichlorethan, dichl'orme;tha5, bromethan a 1,2-dibromethan.
Reakce podle vynálezu se obvykle provádí při teplotě od — 20 do 50 °C, s výhodou od —10 do 30 °C. Při použití těchto· teplot je reakce normálně prakticky úplně ukončena za 24 až 120 hodin, je-li to však žádoucí, lze pracovat i delší dobu. V souhlase s nejtypičtějším provedením je reakce ukončena za 48 až 96 hodin.
Produkt rezultující při práci způsobem, podle vynálezu, jímž je opticky aktivní 6a,10a-trans-l-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyran-9-on, je možno· snadno· izolovat jednoduchým zředěním reakční směsi vodou nebo: ledem a extrakcí produktu nerozpustného ve vodě z této směsi vhodným organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako benzenem, diethyletherem nebo chloroformem. Organickou vrstvu je možno· promýt vodou a popřípadě vodnou bází, a odpařením rozpouštědla z ní získat žádaný produkt, který je pak možno, je-li to žádoucí, dále čistit obvyklým způsobem^ včetně chromatogafie a krystallzace.
6aR,10aR-hexahydrodibenzcpyranonové sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jako· analgetika, antidepresiva a činidla proti úzkostnými stavům. Užitečná aktivita těchto sloučenin byla prokázána řadou standardních laboratorních testů, jaké jsou popsány v amerických patentových spisech č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603. Farmakolo-. glcky účinné hexahydrodibenzopyranony připravená způsobem· podle vynálezu se na lékové formy upravují obdobně, jako je popsáno ve shora uvedených amerických patentových spisech.
Tak například l-h.ydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,810,10aR,hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on je možno •mísit s typickými farmaceutickými upotřebitelnými nosiči, ředidly, a pomocnými látkami, jako jsou škroby, sacharóza, podyvinylpyrrolidon apod. Připravené směsi je možno lisováním upravovat na tablety nebo· jimi lze plnit kapsle к běžné orální aplikaci. Při aplikaci v humánní medicíně se může dávkování účinné látky pohybovat zhruba od 0,1 do 100 mg na jednoho pacienta.
Trans-hexahydrodibenzopyranoňy, v nichž •oba vodíkové atomy v polohách 6a a 10a mají absolutní konfiguraci S, je možno· redukovat na1 9-ketoskuplně za vzniku odpovídajících trans-hexahydrodibenzopyranolů. Posledně zmíněné sloučeniny jsou užitečné v důsledku svého účinku na centrální nervový systém teplokrevných živočichů. Tak například redukcí l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6,6aS,7,8,10,10aS-hexahydro-9H-diibenzo[ b,d ] pyran-9-onu se získá 3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6aS,7,8,10aS-hexáhydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-l,9-diol, který je z farmakologického hlediska zvlášť důležitou látkou v důsledku své hypotenslvní účinnosti.
Způsob výroby opticky aktivních 1-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d ] pyran-9-onů podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném· směru neomezuje.
Příklad 1
1-Hydr oxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,10aR-hexahydro-9H-dibenžo[ b,d ] pyran-9-on
Roztok 1,6 g (4-)-apoverbenonu v 50· ml dichlormethanu, obsahující 2,8 g 5-(l,l-dl-methylheptyljresorcinolu, se v chladicí lázni tvořené ledem ochladí na O°C a za míchání se к němu v jediné dávce přidá 1,6 g chloridu hlinitého. Reakční směs se nechá ohřát zhruba na 25 °C a při této teplotě se 72 hodiny míchá, pak se vylije na 50 g ledu a vodná směs se několikrát extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, a nakonec ještě 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,5 g titulní sloučeniny ve formě surového oleje, který se podrobí chromatografli na sloupci silikagelu (Woelm, aktivita II) za použití benzenu jako elučního činidla. Frakce, které podle chroiúatografie na tenké vrstvě obsahu jí. žádaný produkt, se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 720 mg l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,10aR-hexahy dro-9H-ďibenzo [ b,d ]pyran-9-onu o [a]D 20 = —40,2° (c = 1 v chloroformu). Hmotové spektrum: m/e pro C24H36O3 vypočteno: 372,2664 nalezeno: 372 2663
Příklad 2 l-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6aS,7,8,10,10aS-hexahydrO’-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on·
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se reakcí (— )-apoverbenonU s 5- (1,1-dimethylheptyl jresorcinolem v přítomnosti chloridu hlinitého získá l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy 1-6,6aS,7,8,10,10aS-hexahydro-9H-.dibeitóo[b,d ] pyran-9-on.
Příklad 3 l-Hydro'xy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,10a'R-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
10,2 g (-|-)-ap6verbenonu a 18 g 5-(1,1-dimethylheptyljresorcinolu se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu а к roztoku se za míchání přidá 10 g chloridu hlinitého. Reakční směs se 72 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к izolaci produktu podrobí chroimaitografii· nai sloupci silikagelu za použití chloroformu obsahujícího 1 % methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se· spojí a po· odpaření к suchu se z nich získá 9,5 g l-hydroxy-3-(l,l
-dimeíhylheptyl)-6,6-diitíethyl-6,6aR,7,8,10,ldaR-hexahy dro-9H-dibenzoi[b,d ] pyran-9-onu, který podie analýzy optických vlastností je identický s produktem připraveným· podle příkladu 1.
Claims (9)
- .1, Způsob stereoteelektivní výroby opticky aktivních 6a,10a-trans-l-hydroxy-3-subst,.6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo'[b,d]pyran-9-onů obecného vzorce I, (I) ve kterémR znamená, alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, vyznačující .se tím, že se optický isomer apoverbenonu vzorce II nechá reagovat s 5-substituovaným resorclnolem obecného vzorce III, ve kterémR má shora uvedený význam, v přítomnosti chloridu hlinitého v nere aktivním organickém rozpouštědle, zejména v halogenovaném uhlovodíku, při teplotě od —20 do· 50 st. Celsia.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od —10 do 30 °C.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se (.ψ) -apoverbenon nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceIII.
- 4. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se[—.j-apoverbenon nechá reagovat se. sloučeninou obecného vzorce III.
- 5. Žpůsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující sé. tím, že se sloučenina vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R znamená 1,1-dimethylheptylovou skupinu.
- 6. : Způsob, podle bodu 5, vyznačující se tím, že se (-j-j-apovérbenon nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako organického rozpouštědla použije- dlchlorměthanu.
- 8. Způsob podle bodu'7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od O°C do teploty místnosti.
- 9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/740,507 US4075230A (en) | 1976-11-10 | 1976-11-10 | Preparation of optically active trans-hexahydrodibenzopyranones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195337B2 true CS195337B2 (en) | 1980-01-31 |
Family
ID=24976797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774519A CS195337B2 (en) | 1976-11-10 | 1977-07-06 | Process for selective production of optical acive 6a,10a-trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,7,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo/b,d/pyran-9-ones |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075230A (cs) |
| JP (1) | JPS5943469B2 (cs) |
| AR (1) | AR213651A1 (cs) |
| AT (1) | AT351533B (cs) |
| AU (1) | AU511606B2 (cs) |
| BE (1) | BE856414A (cs) |
| BG (1) | BG28059A3 (cs) |
| CA (1) | CA1088081A (cs) |
| CH (1) | CH633789A5 (cs) |
| CS (1) | CS195337B2 (cs) |
| DD (1) | DD132967A5 (cs) |
| DE (1) | DE2729844C2 (cs) |
| DK (1) | DK146852C (cs) |
| ES (1) | ES460390A1 (cs) |
| FR (1) | FR2370743A1 (cs) |
| GB (1) | GB1580488A (cs) |
| GR (1) | GR66416B (cs) |
| HU (1) | HU177202B (cs) |
| IE (1) | IE45249B1 (cs) |
| IL (1) | IL52426A (cs) |
| MX (1) | MX4739E (cs) |
| NL (1) | NL180315C (cs) |
| NZ (1) | NZ184525A (cs) |
| PH (1) | PH13818A (cs) |
| PL (1) | PL104313B1 (cs) |
| PT (1) | PT66747B (cs) |
| SE (1) | SE428021B (cs) |
| SU (1) | SU740155A3 (cs) |
| YU (1) | YU163777A (cs) |
| ZA (1) | ZA773956B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL80411A (en) * | 1986-10-24 | 1991-08-16 | Raphael Mechoulam | Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2006297300B2 (en) | 2005-09-29 | 2012-05-10 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856823A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | DIBENZO (b,d) PYRANS |
| US3856821A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | ALKOXY DIBENZO (b,d) PYRANS |
-
1976
- 1976-11-10 US US05/740,507 patent/US4075230A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-29 GB GB27111/77A patent/GB1580488A/en not_active Expired
- 1977-06-30 SE SE7707634A patent/SE428021B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 PH PH19937A patent/PH13818A/en unknown
- 1977-06-30 ZA ZA00773956A patent/ZA773956B/xx unknown
- 1977-06-30 IL IL52426A patent/IL52426A/xx unknown
- 1977-06-30 PT PT66747A patent/PT66747B/pt unknown
- 1977-06-30 CA CA281,750A patent/CA1088081A/en not_active Expired
- 1977-06-30 NZ NZ184525A patent/NZ184525A/xx unknown
- 1977-07-01 DE DE2729844A patent/DE2729844C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 BG BG036776A patent/BG28059A3/xx unknown
- 1977-07-01 AU AU26683/77A patent/AU511606B2/en not_active Expired
- 1977-07-01 YU YU01637/77A patent/YU163777A/xx unknown
- 1977-07-04 JP JP52081490A patent/JPS5943469B2/ja not_active Expired
- 1977-07-04 ES ES460390A patent/ES460390A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 MX MX775868U patent/MX4739E/es unknown
- 1977-07-04 PL PL1977199367A patent/PL104313B1/pl unknown
- 1977-07-04 AR AR268311A patent/AR213651A1/es active
- 1977-07-04 SU SU772502044A patent/SU740155A3/ru active
- 1977-07-04 BE BE1008248A patent/BE856414A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 CH CH819577A patent/CH633789A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 NL NLAANVRAGE7707463,A patent/NL180315C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 DD DD7700199896A patent/DD132967A5/xx unknown
- 1977-07-05 GR GR53878A patent/GR66416B/el unknown
- 1977-07-05 HU HU77EI754A patent/HU177202B/hu unknown
- 1977-07-05 IE IE1390/77A patent/IE45249B1/en unknown
- 1977-07-05 FR FR7720646A patent/FR2370743A1/fr active Granted
- 1977-07-05 DK DK301577A patent/DK146852C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-06 AT AT483777A patent/AT351533B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-06 CS CS774519A patent/CS195337B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3278159B2 (ja) | （３ｒ，４ｒ）−δ▲上６▼−テトラヒドロカンナビノール−７−酸 | |
| US10538790B2 (en) | Bioenzymatic synthesis of THC-v, CBV and CBN and their use as therapeutic agents | |
| KR100395280B1 (ko) | 신규한3환성화합물및그를함유하는의약조성물 | |
| US20160184261A1 (en) | Methods for purifying trans-(-)-delta9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-delta9-tetrahydrocannabinol | |
| EP0506532A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| KR100709317B1 (ko) | 살리실산아미드유도체 | |
| JPS5943467B2 (ja) | トランス−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン類の製造法 | |
| JP3908270B2 (ja) | アシルフルベン類似体およびその医薬組成物 | |
| US5015666A (en) | Triarylcyclopropanes as antiestrogens and antitumor agents | |
| KR100335169B1 (ko) | 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를포함하는 의약 조성물 | |
| US4395560A (en) | Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones | |
| FI68048C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxirankarboxylsyror | |
| De la Torre et al. | [60] Fullerene–flavonoid dyads | |
| Mewett et al. | Synthesis and biological evaluation of flavan-3-ol derivatives as positive modulators of GABAA receptors | |
| CS195337B2 (en) | Process for selective production of optical acive 6a,10a-trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,7,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo/b,d/pyran-9-ones | |
| JPS5943468B2 (ja) | ６ａ，１０ａ−トランス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン誘導体の製造方法 | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| KR810000429B1 (ko) | 트랜스-헥사하이드로디벤조피라논의 제조방법 | |
| EP0259228B1 (fr) | Dérivés 5-aminoéthylés de l'oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4283413A (en) | Method for inhibiting aggregation of human thrombocytes | |
| CN108395431B (zh) | 一类吴茱萸碱拼合adt-oh类h2s供体衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2587979B2 (ja) | テルペン系化合物 | |
| FR2545488A1 (fr) | Nouveaux carbamates cycliques a chaine laterale du type arylmethyle ou aryloxymethyle, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| SU1098228A1 (ru) | Бисульфитное производное (1-фенил-2-метилиндено /1,2- @ / пиррол-4-онил-3)глиоксал обладающее противовирусной активностью | |
| US8222218B2 (en) | Cyclopropanated carbohydrates |