FI68048C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxirankarboxylsyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxirankarboxylsyror Download PDF

Info

Publication number
FI68048C
FI68048C FI802790A FI802790A FI68048C FI 68048 C FI68048 C FI 68048C FI 802790 A FI802790 A FI 802790A FI 802790 A FI802790 A FI 802790A FI 68048 C FI68048 C FI 68048C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl ester
acid
acid ethyl
phenyl
ester
Prior art date
Application number
FI802790A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI68048B (fi
FI802790A (fi
Inventor
Hermann Amschler
Klaus Eistetter
Gerhard Ludwig
Erich Rapp
Horst Wolf
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of FI802790A publication Critical patent/FI802790A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68048B publication Critical patent/FI68048B/fi
Publication of FI68048C publication Critical patent/FI68048C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

rBl mi. KUULUTUSJULKAISU (LQ(\AQ
JIT* (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT OOU40 C (45) " v : V, T ;'y ] J J7 > ^ ^ ^ (51) Kv.lk.4/int.ci.4 C 07 D 303Λ8 // C 07 C 57A2 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802790 (22) Hakemispäivä — Ansökningtdag 05*09.80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 05 · 09.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 08.03.81
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 29.03.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 07.09*79 Sveitsi-Schweiz(CH) 8068/79_8 Toteennäytetty-Styrkt (71) Byk Guiden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, Byk-Gu1den-Strasse 2, D-7750 Konstanz, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Hermann Amschler, Radolfzell, Klaus Eistetter, Konstanz,
Gerhard Ludwig, Konstanz, Erich Rapp, Radolfzel 1 -Giittingen,
Horst Wolf, Konstanz, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen oksiraani-karboksyylihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av terapeutiskt användbara substituerade oxirankarboxylsyror
Keksinnön kohteena on menetelmäterapeuttisesti käytettä v.i en nubstituo.i tujen oksiraanikarboksyylihappojen valmis! ami sek s i..
Erään tutkimuksen yhteydessä, jossa kokeiltiin substitu-oitujen kolmirengasyhdisteiden kykyä toimia substraatteina tai inhibiittoreina marsuj en maksamikrosomi-epoksidihydraasille, käytettiin mm. fenyylioksiraanikarboksyylihappoestereitä, esim.
2-fenyylioksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä Oesch et ai.,
Biochem. 10 (1971) no. 26, 48 58-66,7. Isaamihapon rakenteen selvittämisen yhteydessä (V. de Mayo ja J.J. Ryan, Can.J. Chem. 45 (1967) 212 2-2190,7 saatiin metyyli-N-asetyyli-isatinaatin reaktiossa ylimäärin käytetyn diatsometaanin kanssa metyyli-2-(o-asetaminobentsyyli)-glysidaattia. Tällöin havaittiin tiettyjen substituoitujen oksiraanikarboksyylihappojen olevan farmaseuttisesti vaikuttavia aineita.
Keksinnön kohteena on menetelmä substituoitujen oksiraani-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
68048 Π1' C0-0-R3 jossa R·*· on vety, halogeeni, hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai trifluorimetyyli, 2 1 3 R :11a on jokin R :n merkityksistä, R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1-8, sekä näiden karboksyylihappojen suolojen valmistamiseksi.
Alempina alkyyliryhminä tulevat kyseeseen suoraketjuiset tai haarautuneet, 1-4 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät.
Suoraketjuisista voidaan esimerkkeinä mainita metyyli, etyyli, n-propyyli ja n-butyyli, joista metyyli ja etyyli ovat edullisia. Haarautuneista alkyyliryhmistä esimerkkejä ovat isopropyyli, iso-butyyli ja sek-butyyli, joista 3 hiiliatomia sisältävä on edullinen. Alempien alkoksiryhmien alkyyliryhmä voi olla suora tai haarautunut. Edullinen alempi alkoksi on metoksi.
Halogeeni voi olla fluori, kloori tai bromi. Näistä on fluori ja varsinkin kloori on edullinen.
1.2
Substituentit R ja R ovat edullisesta meta- tai para-asemissa.
Suoloina tulevat kyseeseen epäorgaanisten ja orgaanisten emästen suolat. Suolat, jotka eivät ole farmakologisesti hyväksyttäviä, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa farmakologisesti, so. biologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jotka ovat keksinnön mukaisesti valmistetuista suoloista edullisimpia. Kationeina suo-lanmuodostuksessa käytetään ennen kaikkea aikaiimetalli-, maa-alkalimetalli- ja maametallikationeja. Voidaan kuitenkin käyttää myös orgaanisten typpiemästen, kuten amiinien, aminoalkanolien, aminosokerien, emäksisten aminohappojen ym. kationeja.
Esimerkkeinä suoloista voidaan mainita litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium-, etyleenidiamiini-, dimetyyliamiini-, dietyyliamiini-, morfoliini-, piperidiini-, piperatsiini-, N-alempialkyylipiperatsiini- (esim. N-metyyli- 3 68048 piperatsiini-), metyylisykloheksyyliamiini-, bentsyyliamiini-, etanoliamiini-, dietanoliamiini-, trietanoliamiini-, tris-(hydrok-simetyyli)-aminometaani-, 2-amino-2-metyylipropanoli- , 2-amino- 2-metyyli-l, 3-propaanidioli-, glukamiini-, N-metyyliglukamiin.i- , glukosamiini-, N-metyyliglukosamiini-, lysiini-, ornitiini-, arginiini-, kinoliinisuolat.
Lähintä teknikan tasoa edustavat GB-patenttijulkaisucta 1 551 078 ja US-patenttijulkaisusta 4 132 720 tunnetut yhdisteet, jotka kuitenkin rakenteeltaan poikkeavat olennaisesti esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä.
Keksinnön eräässä suoritusmuodossa valmistetaan substi-tuoituja oksiraanikarboksyylihappoja, joilla on yleinen kaava I
Rl*
Ky “A· 4¾.
C0-0-R3* l’“' 2* · „ 1 * jossa R ja R ovat meta- tai para-asemassa, ja R on vety, kloori, metyyli, metoksi tai trifluorimetyyli, R on vety tai Q ϊ*{ jfif kloori, R° on vety tai alempi alkyyli ja n on kokonaisluku 3-7, sekä näiden karboksyylihappojen suoloja.
Keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan substituoituja oksiraanikarboksyylihappoja, joilla on ylei- ,1, -t.
«k
nen kaava I
^ ** °W (c¥n** (I”)· C0-0-R3** pA& . 2 * * . 3_ää jossa R ]a R ovat meta- tai para-asemassa, ja R on vety, , , . . . . o** 3** , .
kloori tai trifluorimetyyli, R on vety, R on vety, metyyli AA
tai etyyli 3a n on 3 tai 4, ja näiden karboksyylihappojen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
4 68048
Keksinnön mukaisen menetelmän erityisen edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan substituoituja oksiraanikarboksyyli-
Λ Ä A
happoja, joilla on yleinen kaava I
f***
R
U”*)·
^ CO-O-R
. taa A , 2 * * * · jossa R ja R ovat meta- tai para-asemassa, ja R on . 2 * * * 3 * * * vety, kloori tai trifluorimetyyli, R on vety, R on vety,
Λ A A
metyyli tai etyyli, ja n on 5, ja näiden karboksyylihappojen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat 2-/3-(3-kloorifenyyli)propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappoetyy-liesteri, 2-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteri, 2-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karbok-syylihappoetyyliesteri, 2-(5-fenyylipentyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteri, 2-/5-(4-kloorifenyyli)-pentyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteri, vastaavat oksiraani-2-karboksyylihapot ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
Λ A A Λ A A
Yleisten kaavojen I ja erityismuotojen I , I , ja I mukaisissa oksiraanikarboksyylihapoissa on kiraliteettikeskus. Keksintö käsittää sekä rasemaatit että enantiomeerit ja myös näiden seokset.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan siten käyttää kaupallisiin tarkoituksiin. Ne ovat hypoglykeemisia ja hypoketoneemisia.
Yleisen kaavan I mukaiset substituoidut oksiraanikarbok-syylihapot alentavat veren glukoositasoa ja ketonitasoa ja niiden kemiallinen rakenne ja vaikutustapa on täysin erilainen kuin haimaan vaikuttavilla, betasytotrooppisilla aineilla 5 68048 (esim. sulfonyylivirtsa-aineilla) niiden vaikuttaessa ekstrapankreaattisesti, ja ne ovat osoittautuneet ylivoimaisesti paremmiksi kuin tunnetut kaupalliset ekstrapankreaattisesti vaikuttavat valmisteet (esim. buformiini ja fenformiini).
Seuraavissa taulukoissa on tutkittuja yhdisteitä merkitty numeroin, jotka merkitsevät seuraavaa: no. Yhdisteen nimi 1 Buformiini 2 Fenformiini 3 2-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happoetyyliesteri 4 2-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happo (Na-suola) 5 2-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteri 6 2-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2 -karboksyylihappo (Na-suola) 7 2-/5-fenyylipentyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteri 8 2-/5-fenyylipentyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappo (Na-suola) 9 2-/5-(4-kloorif enyy1i)-pentyyli/-oks iraani-2-karboksyy1i-happoetyyliesteri 10 2-/5-(4-kloorifenyyli)-pentyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happo (Na-suola) 11 2-/4-fenyylibutyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteri 12 2-/3-(3-kloorifenyyli)propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteri 13 5-(4-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-esteri 14 5-(3-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyliesteri 15 2-metyleeni-7-fenyyliheptaanihappoetyyliesteri Taulukkoon I on koottu paastonneilla, aineenvaihdunnaltaan terveillä rotilla suoritetuissa kokeissa saatu yhden oraalisesti annetun keksinnön mukaisen yhdisteen 0,056-0,6 mmol/kg kehonpainoa olevan annoksen vaikutus veren glukoosikonsentraatioon 5 tunnin kuluttua antamisesta. Sarakkeessa A on vaikuttavan aineen määrä (mg/kg) jolla 50 %:lla eläimistä saadaan kontrolliryhmään verrattuna vähintään 25 %:n verenglukoosikonsentraation aleneminen. Sarakkeessa B on vastaava annos, jolla verenglukoosikonsentraa-tio alenee kontrolliryhmään verrattuna 15 %. Sarakkeessa C on 6 68048 yhdisteiden akuutti rayrkyllisyys ^^50’ P*°·^
Taulukko I
1 _ g c 1 Myrkyllisyys j No. ED5Q (25 %) [mg/kg] ED5q (15 %)[mg/kg] 1¾ tfng/kg? | rotta p.o. rotta p.o. hiiri p.o.
~ ' ' 1 194 >100 475 2 >343 > 150 410* 3 54 40 730 4 . 41 20 5 . 24 '6 -—<300 6 23 14 7 21** 10 230 8 12 2 9 24 3 275 10 16 3 11 I 67
12 _j 59____J
*Kirj. viite: Blickens, D.A.; Riggi, S.J.: Toxicol.Appi.Pharmacol. 14(1969) 393-400 **ED50 (23 %)
Taulukko I:
Sarake A = annos, joka 50 %:lla eläimistä vaikuttaa verenglukoosikonsentraa-tion 25-%:isen alenemisen
Sarake B = annos, joka 50 %:lla eläimistä vaikuttaa veren glukoosi-konsentraation 15-%:isen alenemisen Sarake C = akuutti myrkyllisyys (LD5Q mg/kg, hiiri p.o.) 7 68048
Myös keksinnön mukaisen menetelmän välituotteilla, oC-metyleenikarboksyylihapoilla on in vivo hypoglykeemistä vaikutusta, kuten taulukosta II ilmenee.
Taulukko II
*"Τ· I" 1 1
B
—- ED50 (15 %) fmg/kg/ rotta p.o.
13 252 14 >253 15 80 Taulukko II:
Saraka B = annos, joka 50 %:lla eläimistä vaikuttaa veren glukoo-sikonsentraation 15-¾risen alenemisen
Taulukkoon III on koottu keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadut tulokset kokeista, joissa tutkittiin yhden oraalisen annon (0,056-0,6 mmol/kg kehonpainoa) vaikutus paastonneiden, aineenvaihdunnaltaan terveiden marsujen veren glukoosipitoisuuteen 5 tunnin kuluttua annosta.
Sarakkeessa A on vaikuttavan aineen määrä (mg/kg), jolla 50 %:lla eläimistä saadaan kontrolliryhmään verrattuna 25 %:n veren glukoosikonsentraation aleneminen. Sarakkeessa B on vastaava annos, jolla veren glukoosikonsentraatio alenee kontrolliryhmään verrattuna 15 %. Sarakkeessa C on yhdisteiden akuutti myrkyllisyys (LD^q, marsu, p.o.).
8 68048
Taulukko III
No._A_ B C
** ‘ ' “ Ä- 1 40-50 - 58 5¾ * * s’: 2 20-25 - 47 3 22 11 4 26 12 500-600 5 <24 3 6 11 6 300-400 7 21 11 87 3 500-600 9 24 5 10 8 3 300-400
Taulukko III:
Sarake A = annos, joka 50 %:lla eläimistä vaikuttaa veren glukoosikonsentraation 25-%:isen alenemisen Sarake B = annos, joka 50 %:lla eläimistä vaikuttaa veren glukoosikonsentraation 15-%:isen alenemisen Sarake C = akuutti myrkyllisyys (LD5Qmg/kg, marsu p.o.) Ennakkotietoja tutkimustuloksista.
* KirjiViite: Proske, G.; Osterloh, G.; Beckmann, R.; Lagler,F.; Michael, G.; Muckter, H.: Arzneim.Forsch. 12(1962)314-318.
** Kirj.viite Beckmann, R.: Unveröffentlichte Untersuchungen 1960 in Hdb.exp.Pharmakol. XXIX, S. 477, Springer, Berlin 1971 * * *
Kirj.viite: Ungar, G.; Freedman, L.; Schapiro, S.L.: Proc.Soc. exp. Biol. (N.Y·) 95 (1957)190-192.
68048
Farmakologisia ominaisuuksia tutkittiin käyttäen seuraavLa menetelmiä: 1. Veren glukoosimääritys yhden oraalisen lääkeannon jälkeen
Koe-eläiminä käytettiin nuoria urospuolisia Sprague-
Dawley-rottia (paino 150-200 g) ja nuoria sekarotuisia marsuja (paino 250-300 g). Eläimiä pidettiin makrolon-häkeissä, 4 eläintä häkkiä kohti (lämpötila 23°C, suhteellinen ilmankosteus 55 %, kiinteä päivä/yö-ryhtmi 12 tuntia/12 tuntia, standardiruokinta: Altromin ). 18 tuntia ennen ensimmäistä verinäytettä rotat olivat ilman ruokaa (marsut paastosivat vastaavasti 42 tuntia). Vettä eläimet saivat vapaasti. Verinäytteet otettiin silmäkuopanta-kaisesta verisuonesta välittömästi ennen yhdisteen antamista ja 3 ja 5 tuntia annon jälkeen.
Valkuaisaineen poistamisen jälkeen perkloorihapolla suoritettiin veren glukoosimääritys entsymaattisella HK/G-6-PDH-menetelmällä (R. Richterich: Klinische Chemie, Theorie und Praxis, 3. painos, 1971, S. Karger Verlag, Zurich-Basel, sivu 275). Vertailuna tutkittiin samanaikaisesti pelkällä liuottimena käsitelty kontrolliryhmä.
2. Myrkyllisyyden määritys
Myrkyllisyysmääritykset suoritettiin NMRI-naarashiirillä (apino 22-26 g). Eläimet (5 eläintä annosta kohti) saivat 18
P
tuntia ennen käsittelyä pienennetyn rehuannoksen (Altromin), 50 g/50 eläintä ja vettä ad libitum. Koeyhdisteiden erilaisia annoksia annettiin oraalisesti nielusondilla (tilavuus 10 ml/kg). Tarkkailuaika oli 7 vrk. LD,-q eli annos, jolla 50 % eläimistä kuolee, saatiin graafisesti annosvaikutuskäyrästä.
On huomattava, että saadut myrkyllisyysarvot riippuvat kokeessa käytetyn eläimen ravitsemustilasta. Esimerkiksi rotilla, jotka olivat ennen koetta vain 4 tuntia ilman ravintoa, saatiin LD5Q p.o. arvoja yli 1 g/kehon-kg.
Yleisen kaavan I tai vastaavasti kaavojen I , I
ÄÄA
ja I mukaiset substituoidut oksiraanikarboksyylxhapot ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat sopivat edullisen vaikutuksen vuoksi käytettäviksi lääkkeinä ihmis- ja eläinlääketieteessä käsiteltäessä tai ennaltaehkäistäessä sairauksia, jotka johtuvat glukoosi- ja rasva-aineenvaihdunnan häiriöistä. Niitä 10 68048 voidaan käyttää esimerkiksi esidiabeettisen tilan käsittelyyn sokeritaudin puhkeamisen estämiseksi, julkitulleen sokeritaudin, esimerkiksi aikuisien sokeritaudin, nuorten ihmisten labiilin sokeritaudin hoitamiseen sekä kaikkien sellaisten tautitilojen käsittelyyn, joihin liittyy patologisesti kasvanut keto-niyhdisteiden muodostuminen.
Lääkevalmisteet valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin. Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään lääkkeinä joko sellaisenaan tai edullisesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Jos uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen lisäksi farmaseuttisia kantaja-aineita, niin vaikuttavan aineen pitoisuus seoksessa on 0,5-95, edullisesti 15-85 paino-% koko seoksen painosta. Lääkevalmisteet voivat olla oraaliseen, rektaaliseen tai paren-teraaliseen lääkeantoon sopivassa annosmuodossa.
Farmaseuttiset valmisteet koostuvat edullisesti keksinnön mukaisesti valmistetuista vaikuttavista aineista ja sellaisista myrkyttömistä, farmaseuttisesti hyväksyttävistä lääkekantaja-aineista, joita käytetään terapeuttisesti vaikuttavan aineosan seos- tai laimennusaineina tai päällysteaineina esimerkiksi kapseleita, tabletinpäällysteitä, tärkkelyskapseleita ym. valmistettaessa. Kantaja-aine voi olla esimerkiksi lääkeaineen imeytymistä välittävä aine, formulointiapuaine, makeutusaine, väri tai säilöntäaine.
Farmaseuttiset valmisteet voivat keksinnön mukaisesti valmistettujen substituoitujen oksiraanikarboksyylihappojen ohella, joissa substituenteilla edellä mainitut merkitykset, ja/tai niiden suolojen ohella sisältää lisäksi yhtä tai useampaa muuhun lääkeaineryhmään kuuluvaa farmakologisesti aktiivista aineosaa, kuten antidiabetes-lääkeaineita (sulfonamideja, sulfonyylivirtsa-aineita jne.), esim. karbutamidia, tolbutamidia, klorpropamidia, glibenklamidia, glibornuridia, glisokseptidia, glikidonia, glymidiiniä, tai hypolipideemisia aineita, kuten nikotiinihappoa tai sen johdannaisia ja suoloja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle substituoitujen oksiraanikarboksyylihappo j en valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
li 6 8 04 8 R1 °W(CV"-C^a2 <·>, ^ CO-O-R3 jossa R"1· on vety, halogeeni, hydroksi, alempi alkyyli, alempi 2 i alkoksi tai trifluorimetyyli, R :11a on jokin R :n merkityksis-3
tä, R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1-8, sekä näiden happojen suolojen valmistamiseksi, on tunnusomaista, että substituoitu Qi-metyleenikarboksyylihappo, jolla on yleinen kaava II
R1 /<CHA "Ον CH2 » c ' (II) \ 3 CO-O-R3 . 12 3 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, ja senjälkeen mahdollisesti saatu alempi alkyyliesteri saippuoidaan tai saatu happo muutetaan suolaksi tai alemmaksi alkyyli-esteriksi.
Kaavan II mukaisten t^-metyleenikarboksyylihappojen hapetus suoritetaan olosuhteissa, jotka ovat alalla tunnettuja hapetettaessa hiili-hiili-kaksoissidos epoksidiksi. Hapettimina tulevat kysymykseen esimerkiksi peroksiyhdisteet, kuten vetyperoksidi, peretikkahappo, trifluoriperetikkahappo, 3,5-dinitro-perbentsoehappo, edullisesti käytetään m-klooriperbentsoehappoa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä liuottimet -sa, esimerkiksi aromaattisessa tai klooratussa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueer.issa, dikloorimetaanissa, tai kloroformissa. Reaktiolämpötila voi olla 0°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä, edullisesti 20-70°C.
f 12 68048
Alempi-alkyyliesterin saippuoiminen suoritetaan tunnetulla tavalla. Se suoritetaan esimerkiksi alkalimetallihydroksi-din vesi- tai alkoholiliuoksella (esimerkiksi kaliumhydroksidin etanoliliuoksella) mahdollisesti käyttäen lisänä inerttiä lai- mennusainetta, kuten dioksaania tai tolueenia.
3 *
Yleisen kaavan I (R = H) tai sen erityismuotojen I , * ·:.· . ä λ λ I ja I mukaisten happojen muuttaminen suoloiksi voi tapahtua suoraan hydrolysoimalla vastaavat kaavan I mukaiset 3 happojohdannaiset (R = alempi alkyyli). Alkalisena reaktion osanottajana käytetään sitä epäorgaanista tai orgaanista emästä, jonka suola halutaan valmistaa. Suoloja voidaan valmistaa kuiten- 3 km myös saattamalla kaavan I mukainen happo (R = H) reagoimaan stökiometrisen määrän kanssa vastaavaa emästä, esim. natrium-hydroksidia tai natriummetanolaattia, tai muuttamalla helppoliukoinen suola vaihtoreaktiossa vaikealiukoiseksi suolaksi tai muuttamalla mikä tahansa suola farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3 *
Yleisen kaavan I (R = H) tai sen erityismuotojen I , ** iti, ä I ja I mukaisten oksiraamkarboksyylihappojen muuttaminen 3 alemmiksi alkyyliestereiksi (R = alempi alkyyli) tapahtuu tavallisella tavalla. Esteröinti voidaan suorittaa esim. alemmilla alkanoleilla vahvojen happojen, kuten rikkihapon, p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa tai happamilla ioninvaihtimilla olosuhteissa, joissa ei tapahdu dekarboksyloitumista, tai dial-kyylisulfaateilla tai alkyylihalogenideilla diatsabisyklounde-keenin tai diatsabisyklononeenin läsnäollessa inertissä liuotti-messa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai asetonissa.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan tavallisesti raseemisina seoksina, jotka voidaan tunnetuin menetelmin erottaa enantiomeereiksi. Rasemaatti muutetaan esimerkiksi optisesti aktiivisen yhdisteen avulla diastereomeereiksi, jotka sitten erotetaan selektiivisesti kiteyttämällä ja muutetaan vastaaviksi optisiksi isomeereiksi. Optisesti aktiivisena yhdisteenä rasemaatin hajottamiseksi voidaan käyttää esim. optisesti aktiivisia emäksiä, kuten 1- ja d-l-fenyylietyyliamiinia, kinkoni-diinia tai d-efedriiniä, joista voidaan valmistaa yleisen kaavan I mukaisten happojen suoloja, tai optisesti aktiivisia 13 68048 alkoholeja, kuten borneolia tai mentolia, joista voidaan valmistaa yleisen kaavan I mukaisten happojen estereitä. Raseemiset seokset voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi myös kromatogra-foimalla optisesti aktiivisella sorptioaineella. Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaiset ^-metyleenikarboksyylihapot voidaan ensin saattaa reagoimaan optisesti aktiivisen yhdisteen kanssa, esim. borneolin tai mentolin kanssa, ja saadut tuotteet hapettaa vastaaviksi diastereomeeriseoksiksi, joista sitten tavallisella tavalla saadaan kaavan I mukaiset optiset isomeerit.
. * * * it ft it . ...
Kaavojen I , I ja I mukaisten substituoitujen oksi-raanikarboksyylihappojen erityisten muotojen valmistukseen käy- A }*· Λ Λ Λ Λ
tetään yleisten kaavojen II , II ja II
1* JV... -oc'
CH2 " c R CH? * C !T
XC0-0-R3* XC0-0-R3** \ *★* (”***).
CH. . (/ VC0-0-R3*** . . / . ... 1Ä mukaisia c<-metyleenikarboksyylihappoja, joissa kaavoissa R , „2* 3* . , 1Λ it 2** 3 it it . . 1 ie it it 2*** 3*:'::': R , R 3a n* Rx , R , R ja n* j a Rx , R^ , R^ ja n*** merkitsevät samaa kuin edellä.
Yleisten kaavojen II, ΙΙΛ, II** ja II*** mukaiset o/rmetyleenikarboksyylihapot ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Ne ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa kaavojen I, I*, I** ja I*** mukaisia oksiraani- karboksyylihappoja. Lisäksi sellaisilla yleisen kaavan II** mukaisilla o^-metyleenikarboksyylihapoilla, joissa Rx" on kloo-. . 2** 3** ** n ja R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja sellaisilla yleisen kaavan II*** mukaisilla ^-metyleenikarboksyyli- 3ΛΑΑ hapoilla, joissa R , R , R ja n*** merkitsevät samaa kuin edellä, on myös hypoglykeemista vaikutusta. Esimerkkeinä näistä voidaan mainita 5-(3-kloorifenyyli)-ptmetyleenivaleriaana-happoetyyliesteri, 7-fenyyli-o^-metyleeniheptaanihappo, 7-(4-kloo- 111 68048 rifenyyli)-«^-metyleeniheptaanihappo ja varsinkin 5-(4-kloori-fenyyli)-c^metyleenivaleriaanahappoetyyliesteri. Yleisen kaavan ]_ * ή 9 ft ft 3ftΛ
II** mukaisia yhdisteitä, joissa R on kloori, ja R'~ , R
ja n** merkitsevät samaa kuin edellä, ja yleisen kaavan II
]_ ft * * 2 * * ft 3 Λ ft ft mukaisia yhdisteitä, joissa R , R , R merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan siis käyttää paitsi välituotteina myös lääkeaineina. Lääkevalmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla, edellä jo kuvatulla tavalla.
Kaavan II mukaisia ^-metyleenikarboksyylihappoja valmistetaan esimerkiksi analogisesti H. Stetter'in ja H. Kuhlmann*in /Synthesis 1979, 29/ kuvaaman menetelmän kanssa saattamalla malonihappopuoliesteri, jolla on yleinen kaava III
R1 COOH
^><«Vn -< 4 <1Π)·
^ CO-O-R 1C
. 12. . . .4 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja R on alempi alkyyli, reagoimaan formaldehydin kanssa pyridiinissä sekundaarisen amiinin, edullisesti piperidiinin läsnäollessa, ja mahdollisesti saippuoimalla saatu alempialkyyliesteri.
Vaihtoehtoisesti yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisesti Ph.E. Pfeffer'in et ai. /J.Org. Chem. 37 (1972) 1256/ ja W.S. Wadsworth, juniorin ja W.D.
Emmons'in /J.Am.Chem. Soc. 83 (1961) 1733/ kuvaamien menetelmien kanssa. C. Mannich ja E. Ganz /Ber. Dtsch. Chem. Ges. 55 (1922) 3486/ ovat kuvanneet 5-fenyyli-o^metyleenivalei’iaanahapon ja 3-fenyyli-o^-metyleenipropionihapon. Y. Ueno et ai. /Tetra-hydron Letters 1978, 3756/ ovat kuvanneet 3-fenyyli-*tmetyleeni-propionihappoetyyliesterin ja F. Hahne ja F. Zymalkowski /Arch.Pharm. 312 (1979) 472/ 4-fenyyli-*<cmetyleenivoihappo-etyyliesterin.
Kaavan III mukaisia malonihappopuoliestereitä valmis- 15 68048 tetaan alan asiantuntevan käy-ttämin tavallisin menetelmin, esim. saattamalla kaavan IV mukainen dialkyylimalcnaatti reagoimaan kaavan V mukaisen fenyylialkyyliyhdisteen kanssa ja suorittamalla osittainen hydrolyysi saadulle kaavan VI mukaiselle malonihappo-diesterille seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: C0-0-R R nl C0-0'R^
CH2 * 30^ (CH2)n - X (CVn ‘ -*HI
XCO-O-R4 R R NCO-O-R4 (IV) <v> (»„ . 12^.
jolloin R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on poistuva ryhmä, esim. kloori tai bromi, mesyylioksi- tai p-to-lueenisulfonyylioksiryhmä.
Kaavojen II*, II** ja II*** mukaisten o^-metyleenikarbok-syylihappojen valmistamiseksi käytetään vastaavasti lähtöyhdis-teitä III*, III** ja III***
1* COOH
^(ch2Vch- un*).
^CO-O-R ' R
R1** COOH
^ ... (,Π**)· ^ CO-O-R4
J*** COOH
4«. (ΠΙ"Μ·
^ CO-O-R
IV*, IV** tai IV*** CO-O-R4* ^CO-O-R4** CO-O-R4*** CH^ (IV*), C!·' (IV**), CH2 (IV**·}, CO-O-R4* X CO-O-R4** ''CO-O-R4 16 68048 y+# y** tai y*** r'* r1** r1"* R r2** r (V*), (V** ), (v***), VI*, VI** tai yj***· •'Vt, ^CO-O-R4* Rl** CO-O-R4** i&y iCH^"*' CHv ,. ..Ό- <ch2)„., c>/ R vco-o-R4* r2W \co-o-r4‘* (VI*), (VI**), r'*** CO-O-R4"* (CH2)n*r*CHv p4- — x. r- Λ -4**+ K CO-O-R4 (VI***), 1* 2* . 1** 2** . 1*** 9***
jolloin R , R ja n* ja R , R ja n** ja Rx , R
RA
ja n*** merkitsevät samaa kuin edellä, R on alempi alkyyli, R ft Λ 4 Λ ft * . ft ft ft
R ja R merkitsevät metyyli- tai etyyliryhmiä ja X , X
ft ft ft ja X ovat kloori- tai bromiatomeja, mesyylioksi- tai p-to-lueenisulfonyylioksiryhmiä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintö kuitenkaan rajoittamatta sitä. Sp. merkitsee sulamispistettä ja lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 2-(3-fenyylipropyyli)-oksIraani-2-karboksyylihappoetyyli-esteri a) 2-(3-fenyylipropyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteri 10 g 5-fenyyli-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-esteriä ja 18,3 g m-klooriperbentsoehappoa (85-%:ista) keitetään palautusjäähdyttäen 180 ml:ssa metyleenikloridia 40 tuntia.
Seos saa jäähtyä, erottunut m-klooriperbentsoehappo suodatetaan I’ 68048 pois, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 40 ml:aan asetonia, liuokseen lisätään 20 ml kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja sitä sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa. Seos laimennetaan 100 ml :11a vettä, uutetaan 3 kertaa 50 miellä metyleenikloridia, orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös tislataan. Saadaan 8,3 g nestemäistä otsikon yhdistettä, kp. 115°/0,03 torr (4 Pa).
b) 5-fenyyli-2-metyleenivaleriaanahappoetyyliesteri 50 g 3-fenyylipropyylimalonihappomonoetyyliesteriä, 7,5 g paraformaldehydiä, 37,5 ml pyridiiniä ja 2,5 ml piperidiiniä sekoitetaan 50°:ssa 5 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen lisätään 350 ml vettä ja se uutetaan 3 kertaa 150 ml:lla heksaa-nia. Orgaaninen faasi pestään 1-n kloorivetyhapolla, vedellä ja natriumvetykarbonaattiliuoksella , haihdutetaan kuiviin ja tislataan. Saadaan värittömänä nesteenä 5-fenyyli-2-metyleenivale-riaanahappoetyyliesteriä, kp. 78-79°/0,02 torr (2,66 Pa).
Vaihtoehtoisesti 5-fenyyli-2-metyleenivaleriaanahappo-etyyliesteri valmistetaan esteröimällä 5-fenyyli-2-metyleeni-valeriaanahappo etanolilla p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
Esimerkki 2 2-(3-fenyylipropyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo 6,0 g 2-(3-fenyylipropyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä, 26 ml 1-n natriumhydroksidiliuosta ja 60 ml etanolia sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan; liuokseen lisätään samalla jäillä jäähdyttäen 13 ml 2-n kloorivetyhappoa, ja liuos haihdutetaan 1/3 tilavuuteen. Liuokseen lisätään 50 ml vettä, ja se uutetaan sitten 3 kertaa 50 ml :11a dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4,3 g paksua öljyä.
Vaihtoehtoisesti sama yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti: liuos, joka on valmistettu 1,8 ml:sta 85-%:ista vetyperoksidia, 17 g:sta trifluorietikkahappoanhydridiä ja 15 ml:sta metyleenikloridia, tiputetaan kiehuvaan 5-fenyyli~2~metyleeni-valeriaanahapon (9,5 g) ja dinatriumvetyfosfaatin (28 g) seokseen 50 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta keitetään palautusjääh-dyttäen 30 minuuttia, siihen lisätään 150 ml jäävettä, orgaani- nen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute taan. Jäännöksenä saadaan otsikon yhdiste paksuna öljynä.
10 66048
Esimerkki 3 2-(4-fenyylibutyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyli-esteri a) 2-(4-fenyylibutyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 12 g:sta 6-fenyyli-2-metyleeniheksaanihappoetyyiiester.iä ja 26,5 g: sta m-klooriperbentsoehappoa 160 ml:ssa metyleenikloridia 7,6 g otsikon yhdistettä, kp. 105°/0,005 torr (0,66 Pa).
b) 6-fenyyli-2-metyleeniheksaanihappoetyyliesteri Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 72 g:sta 4- fenyylibutyylimalonihappomonoetyyliesteriä, 11,3 g:sta paraform-aldehydiäj 51,3 ml:sta pyridiiniä ja 3,4 ml:sta piperidii- niä 49 g 6-fenyyli-2-metyleeniheksaanihappoetyyliesteriä, kp. 120-125°/0,005 torr (0,66 Pa).
c) 4-fenyylibutyylimalonihappomonoetyyliesteri
Kaiiumhydroksidin (17,8 g) liuos 200 ml:ssa etanolia tiputetaan huoneen lämpötilassa 4-fenyylibutyylimalonihappo-dietyyliesterin (91 g) liuokseen 200 ml:ssa etanolia. Sekoitetaan 24 tuntia, sitten seos haihdutetaan tyhjössä, jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan 2- kertaa 100 ml :11a dietyyli-eetteriä. Vesifaasi tehdään happameksi väkevällä kloorivetyha-polla samalla jäillä jäähdyttäen ja uutetaan 3 kertaa 200 m]:11a dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 72,8 g viskoosista öljyä.
Esimerkki 4 2-/3-(2-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happoetyyliesteri a) 2-/3-(2-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 14 g:sta 5- (2-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyliesteriä ja 22,5 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 170 ml:ssa metyleenikloridia 5,0 g otsikon yhdistettä kp. 110-113°/0,005 torr (0,66 Pa).
19 68048 b) 5-(2-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-esteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 71 g:sta 3-(2-kloorifenyyli)-propyylimalonihappomonoetyyliesteriä, 10,42 g:sta paraformaldehydiä, 47 ml:sta pyridiiniä ja 3,1 ml:sta piperidiiniä 53,3 g 5-(2-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaana-happoetyyliesteriä, kp. 95-98°/0,005 torr (0,66 Pa) .
c) 3-(2-kloorifenyyli)-propyylimalonihappomonoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c)kuvatulla tavalla saadaan 92 g:sta 3-(2-kloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä ja 16,8 g:sta kaliumhydroksidia 400 ml:ssa etanolia 71,8 g 3-(2-kloorifenyyli)-propyylimalonihappomonoetyyliesteriä viskoo-sisena öljynä.
Esimerkki 5 2-/3-(3-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli- happoetyyliesteri a) 2-/3-(3-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyy-lihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 14 g:sta 5-(3-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyliesteriä ja 22,5 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 170 ml:ssa metyleeniklo-ridia 10,8 g otsikon yhdistettä, kp. 135-138°/0,005 torr (0,66 Pa).
b) 5-(3-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-esteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 57 g:sta 3-(3-kloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä, 8,36 g:sta paraformaldehydiä, 37,7 ml:sta pyridiiniä ja 2,5 ml:sta piperidiiniä 35,75 g 5-(3-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappo-etyyliesteriä, kp. 105-110°/0,005 torr (0,66 Pa) .
c) 3-(3-kloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 74 g:sta 3-(3-kloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä ja 13,5 g:sta kaliumhydroksidia 200 ml:ssa etanolia 57,7 g 3 - ( 3-kloorifenyyli) -propyylimalonihappoetyyli.esteriä viskoosi-sena öljynä.
68048 20 d) 3-(3-kloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteri
Natriumista (13,11 g) ja etanolista (650 ml) vastavalmis- tettuun natriumetylaattiliuokseen (50°) tiputetaan 91,3 g malo-nihappodietyyliesteriä. Seos saa olla tässä lämpötilassa 2,5 tuntia, sitten siihen tiputetaan 185 g p-tolueenisulfonihappo-/3-(3-kloorifenyyli)-propyyli/-esteriä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 50°:ssa 6 tuntia, sitten seokseen lisätään 800 ml vettä, ja seos uutetaan 3 kertaa yhteensä 1 litralla dietyyli-eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan natriumsul-faatilla, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan. Saadaan 74,2 g 3-(3-kloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyli-esteriä, kp. 145-152°/0,01 torr (1,33 Pa) · e) p-tolueenisulfonihappo-/3-(3-kloorifenyyli)-propyyli/-esteri 3-(3-kloorifenyyli)-propan-l-olin (90 g), p-tolueenisul-fonihappokloridin (124 g) ja kloroformin (300 ml) seokseen (0°) tiputetaan 86 ml pyridiiniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten liuos kaadetaan veden (400 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (120 ml) seokseen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 3 kertaa vedellä. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan viskoosista öljyä.
Esimerkki 6 2-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyy- lihappoetyyliesteri a) 2-/3-(4-kloorifenyy1i)-propyyli/-oksiraani-2-karbok-syy1ihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 10,0 g:sta 5-(4-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyliesteriä ja 20,3 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 150 ml:ssa metyleeni-kloridia 4,3 g otsikon yhdistettä, kp. 110°/0,005 torr (0,66 Pa).
b) 5-(4-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappo-etyyliesteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 91,7 g:sta 3-(4-kloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä, 14,5 g:sta paraformaldehydiä, 73,1 ml:sta pyridiiniä ja 4,8 ml:sta piperi-diiniä 58,8 g 5-(4-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappo-etyyliesteriä, kp. 120-123°/0,05 torr (6,55 Pa).
21 68048 c) 3-(4-kloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 125,15 g:sta 3-(4-kloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä ja 25,5 g:s-ta kaliumhydroksidia 500 ml:ssa etanolia 92,2 g 3-(4-kloorife-nyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.
d) 3-(4-klooritenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 220 g:sta p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-esteriä, 108,5 g:sta malonihappodietyyliesteriä ja natriumin (15,6 g) liuoksesta etanolissa (750 ml) 105,6 g 3-(4-kloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä, kp. 145-155°/0,01 torr (1,33 Pa).
e) p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-esteri
Esimerkissä 5 e) kuvatulla tavalla saadaan 150 g:sta 3-(4-kloorifenyyli)-propan-l-ol.ia, 206 ,6 g:sta p-tolueenisulfo-nihappokloridia ja 135 ml:sta pyridiiniä 300 ml:ssa kloroformia 285 g p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-esteriä viskoosisena, kellertävänä öljynä.
Esimerkki 7 2-/3-(4-metoksifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyy- lihappoetyyliesteri a) 2-/3-(4-metoksifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karbok~ syylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 10 g:sta 5-(4-metoksifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyliesteriä ja 20 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 150 mlrssa metyleeniklo-ridia 5,8 g otsikon yhdistettä, kp. 120-125°/0,005 torr (0,66 Pa).
b) 5-(4-metoksifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-esteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 50 g:sta 3-(4-metoksifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä, 33,7 g:sta ' pyridiiniä, 2,2 mlrsta piperidiiniä ja 7,4 g:sta paraformalde-hydiä 31,5 g 5-(4-metoksifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappo-etyyliesteriä, kp. 134-135°/0,05 torr (6,65 Pa).
22 68048 c) 3-(4-metoksifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 63 grsta 3-(4-metoksifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä ja 12,7 g:sta kaliumhydroksidia 250 mlrssa etanolia 50,3 g 3-(4-metoksifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä viskoosi-sena öljynä.
Esimerkki 8 2-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani- 2-karboksyylihappoetyyliesteri a) 2-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani- 2- karboksyylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 15 g:sta 2-me-tyleeni-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-valeriaanahappoetyyli-esteriä ja 21,27 g;sta m-klooriperbentsoehappoa 150 mlrssa me-tyleenikloridia 8,5 g otsikon yhdistettä, kp. 110°/0,07 torr (9,31 Pa).
b) 2-metyleeni-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-valeriaana-happoetyyliesteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 35,4 g:sta 3- (3-trifluorimetyylifenyyli)-propyylimalonihappoetyylieste-riä, 4,24 grsta paraformaldehydiä, 19,2 mlrsta pyridiiniä ja 1,27 mlrsta piperidiiniä 19,53 g 2-metyleeni-5-(3-trifluorimetyylif enyyli ) -valeriaanahappoetyy lies teriä , kp. 98-110°/0,07 torr (9,31 Pa).
c) 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyylimalonihappo-etyyliesteri
Esimerkissä 3c) kuvatulla tavalla saadaan 45,3 grsta 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyylimalonihappodietyylies-teriä ja 7,5 rsta kaliumhydroksidia 260 mlrssa etanolia 36,2 g 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.
d) 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyylimalonihappodietyy lies teri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 125 grsta p-tolueenisulfonihappo-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-esteriä, 58,1 grsta malonihappodietyyliesteriä ja natriumin (8,5 g) liuoksesta 400 mlrssa etanolia 50,6 g 3-(3-trifluorime- 23 68048 yylifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä, kp. 118-120°/0,07 torr (9,31 Pa).
e) p-tolueenisulfonihappo-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/esteri
Esimerkissä 5 e) kuvatulla tavalla saadaan 71,5 g:sta 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propan-l-olia , 83 g:sta p-tolueeni-sulfonihappokloridia ja 54 ml:sta pyridiiniä 160 ml:ssa kloroformia 125 g p-tolueenisulfonihappo-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-esteriä keltaisena öljynä.
f) 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propan-l-oli 14,8 g:sta magnesiumia ja 100 g:sta 3-(kloorimetyyli-bentsotrifluoridia 450 ml:ssa dietyylieetteria valmistettuun Grignard-liuokseen (0-10°) tiputetaan oksiraar.in (57 g) liuos 120 mlrssa dietyylieetteriä. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten lisätään 300 ml 10-%:ista rikkihappoa samalla jäillä jäähdyttäen. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi uutetaan vielä 2 kertaa dietyylieetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tislataan.
Saadaan 76^7 g 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propan-l-olia, kp. 85-95°/0,02 torr (2,66 Pa).
Esimerkki 9 2-/3-(4-metyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli- happoetyyliesteri a) 2-/3-(4-metyy1ifenyyli)-propyy1i/-oks iraani-2-karbok-syylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 10 g:sta 5-(4-metyylitenyyli)-2-metyleenivaleri aanahappoetyyliesteriä ja 11,8 g:sta 3,5-dinitroperbentsoehappoa 100 ml:ssa metyleeni-kloridia 6,8 g otsikon yhdistettä, kp. 110-115°/0,005 torr (0,66 Pa).
b) 5-(4-metyylifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-esteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 72 g:sta 3-(4-metyylifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä, 11,3 g:sta paraformaldehydiä , 51 ml:sta pyridiiniä ja 3,4 ml:sta piperi-diiniä 46,5 g 5-(4-metyylifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappo-etyyliesteriä, kp. 120-128°/0,008 torr (1,06 Pa).
24 68048 c) 3-(4-metyylifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteri Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 90 g:sta 3-(4-metyylifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä ja 17,6 g:sta kaliumhydroksidia 73,2 g 3-(4-metyylifenyyli)-propyyli-malohappoetyyliesteriä.
Esimerkki 10 2-(5-fenyylipentyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyli-esteri a) 2-(5-fenyylipentyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 13 g:sta 2-metyleeni-7-fenyyliheptaanihappoetyyliesteriä ja 21,4 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 160 ml:ssa metyleenikloridia 7,9 g otsikon yhdistettä, kp. 115-120°/0,005 torr (0,66 Pa) .
b) 2-metyleeni-7-fenyyliheptaanihappoetyyliesteri Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 44 g:sta 5-fenyylipentyylimalonihappoetyyliesteriä, 6,6 g:sta paraformal-dehydiä, 30 ml:sta pyridiiniä ja 2 ml:sta piperidiiniä 20,65 g 2-metyleeni-7-fenyyliheptaanihappoetyyliesteriä öljynä, kp. 122-125°/0,07 torr (9,31 Pa).
c) 5-fenyylipentyylimalonihappoetyyliesteri Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 60 g:sta t-fenyylipentyylimalonihappodietyyliesteriä ja 11,16 g:sta kaliumhydroksidia 250 ml:ssa etanolia 44,8 g 5-fenyylipentyyli-malonihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.
d) 5-fenyylipentyylimalonihappodietyyliesteri Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 80,8 g:sta l-bromi-5-fenyylipentaania ,64,1 g:sta malonihappodietyyliesteriä ja natriumin (8,2 g) liuoksesta etanolissa (400 ml) 66,8 g 5-fenyylipentyylimalonihappodietyyliesteriä öljynä, kp. 142-148°/ 0,02 torr (2,66 Pa).
Esimerkki 11 2-/5-(4-kloorifenyyli)-pentyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happoetyyliesteri a) 2-/5-(4-kloorifenyyli)-pentyyli/-oksiraani-2-karbok-syylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 15 g:sta 25 68048 7-(4-kloorifenyyli)-2-metyleeniheptaanihappoetyyliesteriä ja 23 g:sta m-klooriperbentsoehappo 180 ml:ssa metyleeniklori-dia 8,8 g otsikon yhdistettä, kp. 135-140°/0,005 torr (0,66 Pa).
b) 7-(4-kloorifenyyli)-2-metyleeniheptaanihappoetyyliesteri Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saaadaan 25 g:sta 5-(4-kloorifenyyli)-pentyylimalonihappoetyyliesteriä, 3,8 g:sta paraformaldehydiä, 16 ml:sta pyridiiniä ja 1 ml:sta piperidii-niä 15,5 g 7-(4-kloorifenyyli)-?-metyleeniheptaanihappoetyyli-esteriä, kp. 140-145°/0,008 torr (1,06 Pa).
c) 5-(4-kloorifenyyli)-pentyylimalonihappoetyyliesteri Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 34 g:sta 5-(4-kloorifenyyli)-pentyylimalonihappodietyyliesteriä ja 5,7 g:sta kaliumhydroksidia 150 ml:ssa etanolia 26,5 g 5-(4-kloorifenyy li) -pentyylimalonihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.
d) 5-(4-kloorifenyyli)-pentyylimalonihappodietyyliesteri Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 70,5 g:sta p-tolueenisulfonihappo-/5-(4-kloorifenyyli)-pentyyli/-esteriä, 32 g:sta malonihappodietyyliesteriä ja natriumin (4,6 g) liuoksesta etanolissa (250 ml) 35,5 g 5-(4-kloorifenyyli)-pen-tyylimalonihappodietyyliesteriä öljynä.
Esimerkki 12 2-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli- happo
Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla saadaan 1,0 g:sta 2-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja 3,7? g:sta 1-n natriumhydroksidiliuosta otsikon yhdiste viskoosisena öljynä.
Esimerkki 13 2-(3-fenyylipropyyli)-oksiraani-2-karboksyy1ihappometyy-liesteri
Otsikon yhdiste saadaan esimerkissä 3 a) kuvatulla tavalla värittömänä öljynä, kp. 75-80°/0,01 torr (1,33 Pa).
Lähtöaineena käytetty 5-fenyyli-2-metyleenivaleriaana-happometyyliesteri saadaan 3-fenyylipropyylimalonihappodimetyyli-esteristä analogisesti esimerkkien 3b) ja 3 c) kanssa.
26 6 8 0 4 8
Esimerkki IM-
Natrium-2-(3-fenyylipropyyli)-oksiraani-2-karboksylaatti 5 g 2-(3-fenyylipropyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappoa liuotetaan ekvivalenttiseen määrään 1-n natriumhydroksidiliuosta, vesiliuos pestään kerran dietyylieetterillä ja haihdutetaan sitten kuiviin saatu haihdutusjäännös kuivataan 20°:ssa tyhjössä, jolloin saadaan lasimaisena massana puhdasta natriumsuolaa.
Esimerkki 15 2-bentsyylioksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteri Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 15,0 g:sta 2-metyleeni-3-fenyylipropionihappoetyyliesteriä ja 32,0 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 300 ml:ssa metyleenikloridia 7,6 g otsikon yhdistettä, kp. 79-80°/0,003 torr (0,4 Pa).
Esimerkki 16 2-(2-fenyylietyyli)-oksIraani-2-karboksyylihappoetyylies-teri 9 g 4-fenyyli-2-metyleenivoihappoetyyliesteriä ja 22,3 g m-klooriperbentsoehappoa (85-%:ista) keitetään 150 ml:ssa mety-leenikloridia palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Seos saa jäähtyä, siitä suodatetaan erottunut m-klooriperbentsoehappo, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan asetoniin, ja liuokseen lisätään 15 ml kyllästettyä natriumkarbonaatti liuosta, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Sitten laimennetaan 100 ml :11a vettä, uutetaan 3 kertaa 50 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi haihdutetaan ja öljymäinen jäännös tislataan. Saadaan 7,3 g otsikon yhdistettä, kp. 110-112°/0,01 torr (1,33 Pa).
Esimerkki 17, ! Natrium-2-/3-(3-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2- karboksylaatti 2,7 g 2-/3-(3-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä ja 10 ml 1-n natriumhydroksidiliuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä värittömänä, lasimaisena jauheena.
27 68048
Esimerkki 18 2-/3-(2-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happoetyyliesteri
Seokseen (-78°), jossa on 104 ml 15-%:ista butyylilitiumia (heksaanissa), 19 g di-isopropyyliamiinia ja 400 ml tetrahydro-furaania, tiputetaan 39 g 5-(2-kloorifenyyli)-2-asetyylivaleri-aanahappoetyyliesteriä /valmistettu 3-(2-kloorifenyyli)-propyyli-tosylaatista ja asetetikkaesteristä/ ja sekoitusta jatketaan vielä 20 minuuttia. Jäähdytyshaude poistetaan, ja seokseen lisätään annoksittain 19,4 g paraformaldehydidiä (vedetöntä). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen seosta keitetään palautusjäähdyt-täen 5 tuntia, sitten seos saa seistä yön yli. Kiinteä aines suodatetaan, suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännökseen lisätään 500 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Seos uutetaan metyleeniklo-ridilla, uute haihdutetaan ja jäännös tislataan, jolloin saadaan 14 g 5-(2-kloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-est eriä , kp. 95-98°/0,005 torr (0,66 Pa) , josta otsikon yhdiste saadaan hapettamalla analogisesti esimerkin 4 a) kanssa.
Esimerkki 19
Natrium-2-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksylaatti
Natriumin (0,36 g) liuokseen etanolissa (15 ml) tiputetaan 2-/3-(4-kloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happoetyyliesterin (4,2 g) liuos, seokseen lisätään sitten 0,28 g vettä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Erottunut sakka suodatetaan, pestään dietyylieetterillä ja kiteytetään kerran uudelleen etanoli/dietyylieetteri-seoksesta. Saadaan 2,0 g otsikon yhdistettä, sp. 160-167°.
Esimerkki 20
Natrium-2-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksylaatti 1-n natriumhydroksidiliuoksen (92,6 ml) ja tetrahydrofu-raanin (50 ml) seokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa 28 g 2-/3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyy- 28 68048 lihappoetyyliesteriä 50 mlrssa tetrahydrofuraania. Saatu kirkas liuos haihdutetaan tyhjössä sitkeäksi massaksi. Massa liuotetaan 7 0 ml: aan tetrahydro'f uraania, liuos suodatetaan liukenemattoman aineksen poistamiseksi, ja kirkkaaseen suodokseen lisätään tipoittain 200 ml dikloorimetaania. Saatu tilaa vievä sakka suodatetaan, sitä sekoitetaan 200 ml:ssa dietyylieetteriä, se suodatetaan ja kuivataan kalsiumkloridin yllä. Saatu 2 moolia kidevettä sisältävä otsikon yhdiste, sp. 64-70°, muuttuu kuivattaessa fosforipentoksidin yllä yhjössä kidevedettömään muotoon, sp. >170° (saanto 22,8 g).
Esimerkki 21
Natrium-2-(5-fenyylipentyyli)-oksiraani-2-karboksylaatti 2-(5-fenyylipentyyli)-oks iraani-2-karboksyylihapon (43,6 g) liuokseen 90 ml:ssa tetrahydrofuraania tiputetaan 1-n natriumhydroksidin (166 ml) ja tetrahydrofuraanin (90 ml) seos. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä noin 45 minuuttia, jolloin saadaan kirkas liuos. Liuokseen tiputetaan 3 tunnin kuluessa 1,6 litraa asetonia, saatu kiteinen sakka suodatetaan ja pestään asetonilla. Tuote kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 42,9 g otsikon yhdistettä dihydraattina, sp. 82-86°.
Esimerkki 22
Natrium-2-/5-(4-kloorifenyyli)-pentyyli)-oksiraani-2-karboksylaatti 2-/5-(4-kloorifenyyli)-pentyyli/-oksiraani-2-karboksyyli-happoetyyliesterin (8,05 g), tetrahydrofuraanin (27 ml) ja 1-n natriumhydroksidiliuoksen (27 ml) seosta sekoitetaan noin tunnin ajan, jolloin saadaan kirkas liuos. Se haihdutetaan ja väritön haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen etanoli/dietyyli-eetteri-seoksesta. Saadaan 6,5 g otsikon yhdistettä, sp. 136-142°.
Esimerkki 23
Natrium-2-/3-(4-metyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksylaatti
Esimerkissä 19 kuvatulla tavalla saadaan natriumin (0,7 g) liuoksesta etanolissa (70 ml), 0,5 ml:sta vettä ja 7,0 g:sta 2-/3-(4-metyylitenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä 2,7 g otsikon yhdistettä, sp. >250° (metanoli/di- 29 68048 etyylieetteri-seoksesta).
Esimerkki 2 4 2-/3-( 4-f luorifenyyli) -propyyli/ -oksiraani-2-karboksyyli-.
happoetyyliesteri a) 2-/3-(4-fluorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyy- lihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 25,4 g:sta 5-( 4-f luorifenyyli) -2 -metyleeniv^leriaanahappoetyyliesteriä ja 23,2 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 330 ml:ssa metyleeni-kloridia 23,8 g otsikon yhdistettä, kp. 115-117°/0 ,02 torr (2,65 Pa).
b) 5-(4-fluorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-esteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 43,5 g:sta 3-(4-fluorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä, 5,1 g:sta paraformladehydiä , 50 ml:sta pyridiiniä ja 1,6 ml:sta 25,7 g piperidiiniä 5-(4-fluorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappo-etyyliesteriä, kp. 84-86°/0,01 torr (1,33 Pa).
c) 3-(4-fluorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 80 g:sta 3-(4-fluorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä ja 16,6 g:sta kaliumhydroksidia 170 ml:ssa etanolia 43,5 g 3-(4-fluorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä kellertävänä öljynä.
d) 3-(4-fluorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 83 g:sta p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-fluorifenyyli)-propyyli/-esteriä, 43,3 g:sta malonihappodietyyliesteriä ja natriumin (6,5 g) liuoksesta etanolissa (400 ml) 80 g 3-(4-fluorifenyyli)-propyyli-malonihappodietyyliesteriä kellertävänä öljynä.
e) p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-fluorifenyyli)-propyyli/-esteri
Esimerkissä 5 e) kuvatulla tavalla saadaan 39,7 g:sta 3-(4-fluorifenyyli)-propan-l-olia, 54 g:sta p-tolueenisulfoni-happokloridia ja 83 ml:sta pyridiiniä 200 mlrssa tolueenia 40 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 83 g p-tolueenisulf onihappo-/3-(4-fluorifenyyli)-propyyli/-esteriä kellertävänä öljynä.
30 6 Ö 0 4 8 f) 3-(4~fluorifenyyli)-propan-l-oli
Litiumaluminiumhydridin (19,7 g) suspensioon 300 ml:ssa tetrahydrofuraania tiputetaan noin 45°:ssa sekoittaen 3-(4-fluo-rifenyyli)-propionihapon (43,6 g) liuos 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä pidetään lämpötila edelleen 45°:ssa 2,5 tuntia, sitten seokseen tiputetaan peräkkäin 80 ml vettä ja 20 ml 3-n natriumhydroksidiliuosta. Sakka suodatetaan, pestään useita kertoja dietyylieetterillä, yhdistetyt liuokset kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 39,7 g 3 — (h -fluorifenyyli)-propan-l-olia lähes värittömänä öljynä.
g) 3~(4-fluorifenyyli)-propionihappo
Natriumin (12,6 g) liuokseen etanolissa (300 ml) tiputetaan 91,6 g malonihappodietyyliesteriä, seosta sekoitetaan 15 minuuttia, sitten siihen tiputetaan 98,3 g 4-fiuori-bentsyylibromidia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia, suurin osa liuottimesta tislataan pois, jäännökseen lisätään jäävettä (800 ml) ja metyleenikloridia (600 ml) ja seosta ravistellaan. Orgaaninen faasi erotetaan, haihdutetaan kuiviin, jäännöksenä saatuun öljymäiseen 4-fluoribentsyylimalonihappodi-etyyliesteriin (137,6 g) lisätään kaiiumhydroksidin (133 g) liuos metanolissa (780 ml), ja seosta sekoitetaan 12 tuntia.
Seos haihdutetaan lähes kuiviin, jäännökseen lisätään vesi/di-etyylieetteri-seosta ja seosta ravistellaan. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi tehdään happameksi 10-n rikkihapolla (jäähdytys jäillä) ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan, öljymäistä jäännöstä sekoitetaan petrolieetteri/ etikkaesteri-seoksessa (3:1), jolloin saadaan 53,6 g kiteistä 4-fluoribentsyylimalonihappoa, sp. 134-136°.
4-fluoribentsyyl.imalonihappoa kuumennetaan 1,5 tuntia 170-175°:ssa.Reaktiotuote jäähdytetään ja sekoitetaan sitten pieneen määrään dietyylieetteriä. Saadaan 41,6 g kiteistä 3-(4-fluorifenyyli)-propionihappoa, sp. 85-88° /etikkaesteri/petro-lieetteri-seoksesta (1:4)/.
31 68048
Esimerkki 25 2-(6-fenyyliheksyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyli- esteri a) 2-(6-fenyyliheksyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 4 g:sta 2-metyleeni-8-fenyylioksitaanihappoetyyliesteriä ja 5,4 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 150 ml:ssa metyleenikloridia 2,1 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, joka puhdistetaan kroma-tografoimalla silikageelipylväässä /eluentti: petrolieetteri/ etyyliasetaatti-seos (95:5)/.
b) 2-metyleeni-8-fenyylioksitaanihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 7 g:sta 6-fenyyiiheksyylimalonihappoetyyliesteriä, 0,8 g:sta paraformal-dehydiä, 10 mlrsta pyridiiniä ja 0,5 ml:sta piperidiiniä 4,0 g 2-metyleeni-8-fenyylioktaanihappoetyyliesteriä värittömänä öljynä, joka puhdistetaan silikageelipylväässä (eluentti: metyleeni-kloridi).
c) 6-fenyyliheksyylimalonihappoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 20 g:sta 6-fenyyliheksyylimalonihappodietyyliesteriä ja kaliumhydrok-sidista 14,5 g 6-fenyyliheksyylimalonihappoetyyliesteriä viskoo-sisena öljynä.
d) 6-fenyyliheksyylimalonihappodietyyli-steri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 24 g:sta 6-fenyyliheksyylibromidia, 24 g:sta malonihappodietyyliesteriä ja natriumin (2,6 g) liuoksesta etanolissa (150 ml) 22 g 6-fe-nyyliheksyylimalonihappodietyyliesteriä vaaleana öljynä.
Esimerkki 26 2-(5-fenyylipentyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo 3 g natrium-2-(5-fenyylipentyyli)-oksiraani-2-karboksylaa-tia ravistellaan jääkylmän 1-n kloorivetyhapon (70 ml) ja dietyy-lieetterin (50 ml) kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1,7 g otsikon yhdistettä viskoosisena, värittömänä öljynä.
32 68048
Esimerkki 27 2-( 7-fenyyliheptyyli) -oksiraani-2-karboksyylihappoetyyli-esteri a) 2-(7-fenyyliheptyyli)-oksiraani-2~karboksyylihappo-etyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 4,88 g:sta 2-metyleeni-9-fenyylinonaanihappoetyyliesteriä ja 6,2 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 1,7 g otsikon yhdistettä, kp. 126-132°/ 0,15 torr (2 Pa).
b) 2-metyleeni-9-fenyylinonaanihappoetyyliesteri Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 7,77 g:sta 7-fenyyliheptyylimalonihappoetyyliesteriä, 1,08 g:sta paraform-aldehydiä, 4,8 ml:sta pyridiiniä ja 0,32 ml:sta piperidiiniä 5,88 g 2-metyleeni~9-fenyylinonaanihappoetyyliesteriä, kp. 136°/ 0,05 torr (6,65 Pa).
c) 7-fenyyliheptyylimalonihappoetyyliesteri Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 10,2 g:sta 7-fenyyliheptyylimalonihappodietyyliesteriä ja 1,71 g:sta kaliumhydroksidia 30 ml:ssa etanolia 7,77 g 7-fenyyliheptyyli-malonihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.
d) 7-fenyyliheptyylimalonihappodietyyliesteri Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 17 g:sta 7-fenyyliheptyylibromidia, 16 g:sta malonihappodietyyliesteriä ja natriumin (2,0 g) liuoksesta etanolissa (100 ml) 12,1 g 7-fenyylimalonihappodietyyliesteriä värittömänä öljynä.
Esimerkki 28 2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karbok-syylihappoetyyliesteri a) 2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteri Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 33,1 g:sta 5-(3,H-dikloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyylieste-riä ja 45,6 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 27,0 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, joka puhdistetaan silikageelipylväässä (eluointi metyleenikloridilla).
33 6 8 0 4 8 b) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappo-etyyliesteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 53,9 g:sta 3-(3,4-dikloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä, 5,4 g : sta paraformaldehydiä, 55 ml:sta pyridiiniä ja 1,7 ml:sta piperi-diiniä 33,1 g 5-(3,4-dikloorifenyyli)~2-metyleenivaleriaana-happoetyyliesteriä, kp. 128~130°/0,02 torr (2,66 Pa).
c) 3-( 3,4-dikloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 81 g:sta 3-(3,4-dikloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä ja 14,8 g:sta kaliumhydroksidia 340 ml:ssa etanolia 53,9 g 3 — (3,4-dikloorifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä vaaleana öljynä.
d) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-propyylimalonihappodietyyli-esteri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 82,1 g:sta p-tolueenisulfonihappo-/3—(3,4-dikloorifenyyli)-propyyli/-esteriä, 38,4 g:sta maionihappodietyyliesteriä ja natriumin (5,3 g) liuoksesta 400 ml:ssa etanolia 79 g 3-(3,4-dikloorifenyyli) -propyylimalonihappodietyyliesteriä kellertävänä öljynä.
e) p-tolueenisulfonihappo-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-pro-pyyli/-esteri
Esimerkissä 5 e) kuvatulla tavalla saadaan 125 g:sta 3-(3,4-dikloorifenyyli)-propan-l-olia, 117,4 g:sta p-tolueeni-sulfonihappokloridia ja 200 ml:sta pyridiiniä 600 mlrssa tolu-eenia 175,4 g p-tolueenisulfonihappo-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-propyyli/-esteriä viskoosisena öljynä.
Esimerkki 29 2-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karbok- syylihappometyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 19,2 g:sta 5—(3,4-dikloorifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappometyyli-esteriä ja 27,5 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 8,0 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, joka puhdistetaan kromatografoi-malla silikageelipylväässä /eluentti: metyleenikloridi/petro-lieetteri (1:1)/.
68048 Lähtöaineena käytetty 5-(3,4-dikloorifenyyli)-2-metylee-nivaleriaanahappometyyliesteri (Öljy) saadaan 3-(3,4-dikloori- t fenyyli)-propyylimalonihappodimetyyliesteristä analogisesti esimerkkien 3 b) ja 3 c) kanssa.
Esimerkki 30 2-/3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappoetyyliesteri a) 2-/3-( 5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyyli/-oksiraani- 2- karboksyylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 19,5 g:sta 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappoetyyli-esteriä ja 28 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 250 ra]:ssa metylee-nikloridia 8,8 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, kp. 150°/0,005 torr (0,66 Pa).
b) 5~(5-kloori-2-metoksifenyyli)-2-metyleenivaleriaana-happoetyyliesteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 28,5 g:sta 3- (5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyylimalonihappoetyylieste-riä, 3,2 g:sta paraformaldehydiä, 16,3 ml:sta pyridiiniä ja 1,1 ml:sta piperidiiniä 20,3 g 5-(5-kloori-2-metoksifenyyli)- 2- metyleenivaleriaanahappoetyyliesteriä, kp. 136-140°/0,01 torr (1,33 Pa).
c) 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyylimalonihappo-etyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 34,8 g:sta 3- (5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyylimalonihappodietyyliesteriä ja 6,4 g:sta kaliumhydroksidia 400 ml:ssa etanolia 23,5 g 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyylimalonihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.
d) 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyylimalonihappodi-etyyliesteri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 38 g:sta 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyylikloridia, 44 g:sta malo-nihappodietyyliesteriä ja natriumin (3,9 g) liuoksesta 150 ml:ssa etanolia 19,1 g 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyylimalonihap-podietyyliesteriä, kp. 136-145°/0 ,01 torr (1,33 Pa).
35 68048 e) 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propyylikloridi 58,2 g 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propan-1-oiia ja 50 ml tionyylikloridia sekoitetaan 50°:ssa 8 tunxia. Ylimääräinen tio-nyylikloridi tislataan suurtyhjössä.Saadaadaan 50,9 g 3-(5 — kloori-2-metoksifenyyli)-propyylikloridia, kp. 87-95°/0,005 torr (0,66 Pa).
f) 3-(5-kloori-2-meoksifenyyli)-propan-l-oli
Esimerkissä 24 f) kuvatulla tavalla saadaan 96,6 g:sta 3-(5-kloori-2~metoksifenyyli)-propioninappoa ja 14 g:sta litiumaluminiumhydridiä 900 ml:ssa dietyylieetteriä 66,7 g 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propan-l-olia, kp. 94-97°/0,001 torr (0,13 Pa).
g) 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propionihappo
Esimerkissä 24 g) kuvatulla tavalla saadaan 100 g:sta 5-kloori-2-metoksibentsyylikloridia , 120 ml:sta malonihappodi-etyyliesteriä ja natriumin (12,07 g) liuoksesta 1,1 litrassa etanolia 124 g 5-klocri-2-metoksibentsyylimalonihappodietyyli-esteriä, josta saippuoimalla kaliumhydroksidilla ja kuumentamalla saatua 5-kloori-2-metoksibentsyylimalonihappoa 160-170°:ssa saadaan 63,2 g 3-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-propionihappoa, sp. 91-92°.
Esimerkki 31 2 -(8-fenyylioktyyli)-oksIraani-2-karboksyylihappoetyyli- esteri a) 2-(8-fenyylioktyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 11,3 g:sta 2-metyleeni-10-fenyylidekaanihappoetyyliesteriä ja 16 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 300 ml:ssa metyleenikloridia 10,4 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, joka puhdistetaan kroma-tografoimalla silikageelipylväässä (eluointi: metyleenikloridi).
b) 2-metyleeni-10-fenyylidekaanihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 16,3 g:sta 8-fenyylioktyylimalonihappoetyyliesteriä, 1,65 g:sta paraform-aldehydiä, 20 ml:sta pyridiiniä ja 0,5 ml:sta piperidiiniä 11,4 g 2-metyleeni-10-fenyylidekaanihappoetyyliesteriä värittömänä 36 6 8 0 4 8 öljynä, joka puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylväässä (eluointi kloroformilla).
c) 8-fenyylioktyylimalonihappoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 25,3 g:sta 8-fenyylioktyylimalonihappodietyyliesteriä ja 4,6 g:sta kalium-hydroksidia 150 ml:ssa etanolia 16,7 g 8-fenyylioktyylimaloni-happoetyyliesteriä viskoosisena öljynä.
d) 8-fenyylioktyylimalonihappodietyyliesteri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 17,4 g:sta 8-fenyylioktyylikloridia, 13 g:sta malonihappodietyyliesteriä, natriumin (1,8 g) liuoksesta 70 ml:ssa etanolia ja kaliumjodi-dista (joitakin kiteitä) 25,3 g 8-fenyylioktyylimalonihappodi-etyyliesteriä kellertävänä öljynä.
e) 8-fenyylioktyylikloridi
Esimerkissä 30 e) kuvatulla tavalla saadaan 16,35 g:sta 8-fenyylioktan-l-olia ja 16 ml:sta tionyylikloridia 17,4 g 8-fenyylioktyylikloridia vaaleana öljynä.
Esimerkki 32 2-/3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karbok- syylihappometyyliesteri a) 2-/3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyyli/-oksiraani-2-karboksyylihappometyyliesteri
Esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan 13 g:sta 5-(4-tert-butyylifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappometyylies -teriä ja 17,7 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 300 ml:ssa metylee-nikloridia 10,7 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, joka puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylväässä /eluointi petrolieetteri/etyyliasetaatti-seoksella (90:10)/.
b) 5-(4-tert-butyylifenyyli)-2-metyleenivaleriaanahappo-metyyliesteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 18 g:sta 3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyylimalonihappometyyliesteriä, 1,94 g:sta paraformladehydiä, 20 ml:sta pyridiiniä ja 0,5 ml:sta piperidiiniä 13,1 g 5-(4-tert-butyylifenyyli)-2-metyleenivale-riaanahappometyyliesteriä värittömänä öljynä, joka puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä (eluointi metyleenikloridilla).
37 6804 8 c) 3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyylimalonihappometyyli-esteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 20,9 g:sta 3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyylimalonihappodimetyyliesteriä ja 4,5 g:sta kaliumhydroksidla 140 ml:ssa metanolia 18,0 g 3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyylimalonihappometyyliesteriä viskoosisena öljynä.
d) 3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyylimalonihappodimetyyli-esteri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 64,9 g:sta p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyyli/-esteriä, 26 g:sta malonihappodimetyyliesteriä ja natriumin (4,74 g) liuoksesta 250 ml:ssa metanolia 51,8 g 3-(4-tert-butyylif enyyli)-propyylimalonihappodimetyyliesteriä kellertävänä öljynä, e) p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyyli/-esteri
Esimerkissä 5 e) kuvatulla tavalla saadaan 33 g:sta 3-(4-tert-butyylifenyyli)-propan-l-olia, 38,5 g:sta tolueenisulfonihappokloridia ja 65 ml:sta pyridiiniä 200 ml:ssa tolueenia 64,9 g p-tolueenisulfonihappo-/3-(4-tert-butyylifenyyli)-propyyli/-esteriä vaaleankeltaisena öljynä.
Esimerkki 33 2-/7-(4-kloorifenyyli )-h.eptyyli/-oksiraani-2-karboksyyli- happoetyyliesteri a) 2-/7-(4-kloorifenyyli)-heptyyli/-oksiraani-2-karbok-syylihappoetyyliesteri
Esimerkissä la) kuvatulla tavalla saadaan 10,0 g:sta 9-(4-kloorifenyyli)-2-metyleeninonaanihappoetyyliesteriä ja 13,15 g:sta m-klooriperbentsoehappoa 50 ml:ssa metyleeniklo-ridia 6,13 g otsikon yhdistettä, kp. 145-148°/0 ,005 torr (0,66 Pa).
b) 9-(4-kloorifenyyli)-2-metyleeninonaanihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan 33 g:sta 7-(4-kloorifenyyli)-heptyylimalonihappoetyyliesteriä, 4,1 g:sta paraformaldehydiä, 17,8 mlrsta pyridiiniä ja 1,2 mlrsta piperi- 38 68048 diiniä 15,9. g 9-(4-kioorifenyyli)-2-metyleeninonaanihappoetyyli-esteriä värittömänä öljynä, kp. 134-136°/ 0,005 torn (0,66 Pa).
c) 7-(4-kloorifenyyli)-heptyylimalonihappoetyyliesteri
Esimerkissä 3 c) kuvatulla tavalla saadaan 37,37 g:sta 7-(4-kloorifenyyli)-heptyylimaianihappodietyyliesteriä ja 6,56 :sta kaliumhydroksidia, 100 ml:ssa etanolia 3 3 ,62 g 7 - ( 4-kloorifenyyli) -heptyy lim.alonihappoetyyl ies teriä viskoosi-sena öljynä.
d) 7-(4-kloorifenyyli)-heptyylimalonihappodietyyliesteri
Esimerkissä 5 d) kuvatulla tavalla saadaan 33,0 g:sta 7-( 4-kloorifenyyli)-heptyy libromidia, 27 ,36 g;sta malon.ihappo-dietyyliesteriä ja natriumin (2,62 g) liuoksesta 200 ml:ssa etanolia 37,37 g 7-(4-kloorifenyyli)-heptyylimalonihappodietyy-liesteriä, kp. 160-165°/0,005 torr (0,66 Pa) .
e) 7-( 4-kloorifenyyli)'-heptyylibromidi 30 g 7-(4-kloorifenyyli)-heptan-l-olia, 0,13 g punaista fosforia ja 37 ml 62-%:ista bromivetyhappoa keitetään 6 tuntia, sitten seokseen tiputetaan 8 ml väkevää rikkihappoa ja seosta keitetään jälleen 6 tuntia. Reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä ja uutetaan 2 kertaa dietyylieetterillä, eetteriuutteet haihdutetaan, ja jäännös tislataan. Saadaan 33,5 g 7-(4-kloori-fenyyli)-heptyylibromidia, kp. 125-127°/0,1 torr (13,3 Pa).
f) 7-(4-kloorifenyyli)-heptanpli
Esimerkissä 24 f) kuvatulla tavalla saadaan 51 g:sta 7-(4-kloorifenyyli)~heptaanihappoa ja 8,0 g:sta litiumaluminium-hydridiä 500 ml:ssa dietyylieetteriä 31,2 g 7-(4-kloor.if enyyli)-heptanolia, kp. 140°/0,3 torr (40 Pa).
g) 7-(4-kloorifenyyli)-heptaanihappo 80 g 5-(4-kloorifenyyli)-pentyylimalonihappoetyyliesteriä, 45 g kaliumhydroksidia, 230 ml vettä ja 110 ml etanolia keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä sen pH säädetään väkevällä kloorivetyhapolla arvoon 1-2, ja seos uutetaan 3 kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan ja jäännöksenä saatua 5-(4-kloorifenyyli)-pentyylimalonihappoa kuumennetaan 3,5 tuntia 160°:ssa. Saadaan 51 g 7-(4-kloorifenyyli)-heptaanihappoa , sp. 75-78°.
39 68048
Esimerkki 34
Kals'ium-2-( 5-fenyylipentyyli) -oksiraani-2 -karbcksylaatt i Natrium-2-(5~fenyylipentyyli)-oksiraani-2-karboksylaa-tin (1,0 g), liuokseen 3 0 ml:ssa vettä lisätään kalsiumklori-din (400 mg) liuos 5 ml:ssa vettä. Seosta hierretään perusteellisesti, saostuneen sitkeän sakan päältä oleva liuos dekan-toidaan, sakkaa hierretään vedessä ja vesi dekantoidaan jälleen. Sakka kuivataan fosforipentoksidin yllä, jolloin saadaan 820 mg otsikon yhdistettä, joka pehmenee 270°:ssa ja sulaa noin 300°:ssa samalla hajoten.

Claims (11)

40 68048
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen oksiraanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I ^C0-0-R3 jossa R3" on vety, halogeeni, hydroksi, alempi alkyyli, alempi 2 3. alkoksi tai trifluorimetyyli, R :11a on jokin Rx:n merkityksis-tä, R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1-8, sekä näiden happojen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että substituoitu <*-metyleenikarboksyylihappo, jolla on yleinen kaava II CH- = C R^ co-o-r3 12 3 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan ja saatu alempialkyyliesteri mahdollisesti saippuoidaan tai saatu happo muutetaan suolaksi tai alempi-alkyyliesteriksi.
2. A A 3 Λ ί: A vety, kloori tai trifluorimetyyli, R on vety, R on vety, metyyli tai etyyli, ja n*** on 5, sekä näiden happojen farmakologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten ja orgaanisten emästen suolojen valmistamiseksi käytetään °4-metyleenikarboksyylihap-poa, jolla on yleinen kaava II*** 1A A A ch2 . V 1 \ 3*** x FT X C0-0-RJ K . 1A A A 2 * * * 3 A Λ A ... jossa R , R , R ja n*** merkitsevät samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että substituoitujen oksiraanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I* 0V ,(CH2) (I lX 2 n ^ ^CO-O-R3 R 41 68048 1Ä 2 * . · · ' * jossa R ja R ovat meta- ja para-asemissa, ja F," on vety, 2* kloori, metyyli, metoksi tai trifluonmetyyli, R on vety tai 3 * kloori, R on vety tai alempi alkyyli, ja n* on kokonaisluku 3-7, tai näiden karboksyylihappojen suolojen valmistamiseksi käytetään<*-metyleenikarboksyylihappoa, jolla on yleinen kaava II* / (II*) ^CO-O-R3* ΤΛ 2* 3* jossa R , R R ja n* merkitsevät samaa kuin edellä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään kaavan II* mukaista yhdistettä, jossa n* on kokonaisluku 3-5.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että substituoitujen oksiraanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I** ,__ Rl** (I /(CH,> <Iäi> N. 3** / ^CO-O-R . 1** 2** . 1** jossa R ja R ovat meta- ja para-asemissa, ja R on vety, kloori- tai trifluorimetyyli, R on vety, RJ on vety, metyyli tai etyyli, ja n** on 3 tai 4, tai näiden karboksyylihappojen farmakologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen suolojen valmistamiseksi käytetään oC-metyleenikarboksyy-lihappoa, jolla on yleinen kaava II** 1** 2« CH„ = C. R^ 1 \ 3** CO-O-R 42 68048 1*ä 2 AA 3 ΛΑ jossa R , R , R ja n** merkitsevät samaa kuin edellä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään kaavan II** mukaista yhdistettä, jossa Rx on vety tai kloori.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että substituoitujen oksiraanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I*** ^ \C0-0-R ]_ Λ A A 2 *ΛΛ 1Λ Λ A jossa R ja R ovat meta- ja para-asemissa, ja R on
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-,/3-( 3-kloorifenyyli)-propyyli?-oksiraani-2-karboksyylihappo, sen etyyliesteri tai farmakologisesti hyväksyttävä epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen suola.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-Z.3-C 4-kloorifenyyli)-propyyli?-oksiraani-2-karboksyylihappo, sen etyyliesteri tai sen farmakologisesti hyväksyttävä epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen suola.
9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-Z.3-C 3-trifluorimetyylifenyyli)- 43 6 8 0 4 8 propyyli7-oksiraani-2-karboksyylihappo, sen etyyliesteri tai sen farmakologisesti hyväksyttävä epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen suola.
10. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(5-fenyylipentyyli)-oksiraani-2-karboksyylihappo, sen etyyliesteri tai sen farmakologisesti hyväksyttävä epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen suola.
11. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan 2-Z.5-(,+ -kloorifenyyli)-pentyyli7-oksiraani-2-karboksyylihappo, sen etyyliesteri tai sen farmakologisesti hyväksyttävä epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen suola . 44 68048
FI802790A 1979-09-07 1980-09-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxirankarboxylsyror FI68048C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH806879 1979-09-07
CH806879 1979-09-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802790A FI802790A (fi) 1981-03-08
FI68048B FI68048B (fi) 1985-03-29
FI68048C true FI68048C (fi) 1985-07-10

Family

ID=4334641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802790A FI68048C (fi) 1979-09-07 1980-09-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxirankarboxylsyror

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4324796A (fi)
EP (1) EP0025192B1 (fi)
JP (1) JPS5645464A (fi)
KR (1) KR840002306B1 (fi)
AT (1) ATE3291T1 (fi)
AU (1) AU534361B2 (fi)
CA (1) CA1149404A (fi)
DD (1) DD154017A5 (fi)
DE (2) DE3032669A1 (fi)
DK (1) DK380680A (fi)
ES (1) ES494791A0 (fi)
FI (1) FI68048C (fi)
GR (1) GR69822B (fi)
HU (1) HU183206B (fi)
IE (1) IE50998B1 (fi)
IL (1) IL60975A (fi)
NZ (1) NZ194850A (fi)
PL (1) PL129063B1 (fi)
PT (1) PT71773B (fi)
YU (1) YU226880A (fi)
ZA (1) ZA805499B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337267A (en) * 1980-08-25 1982-06-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenalkoxyalkyl- and phenoxyalkyl-substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
JPS57501478A (fi) * 1980-08-29 1982-08-19
DE3269811D1 (en) * 1981-07-24 1986-04-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Phenylalkyloxirane-carboxylic acids, process for their preparation, their use and medicines containing them
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
WO1987000751A2 (en) * 1985-08-02 1987-02-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Use of oxirancarboxylic acids for the treatment of hyperlipemia
JPH0610053Y2 (ja) * 1986-09-24 1994-03-16 株式会社西製作所 受金具
KR890701585A (ko) * 1987-07-16 1989-12-21 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 새로운 디아졸
US4788304A (en) * 1987-12-07 1988-11-29 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
US5545672A (en) * 1993-02-11 1996-08-13 The University Of Texas System Treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus with a thiol protease inhibitor
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
WO1998000422A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
KR19980028082A (ko) * 1996-10-21 1998-07-15 김박광 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제
DE19705718A1 (de) * 1997-02-14 1998-08-20 Horst P O Dr Wolf Neue Oxirancarbonsäuren zur Behandlung des Diabetes Typ 2 und anderer insulinresistenter Zustände
JP2006519229A (ja) * 2003-02-13 2006-08-24 アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オヴ・メディシン・オヴ・イェシヴァ・ユニヴァーシティ 視床下部内の長鎖脂肪アシルＣｏＡレベルの変調による摂食量およびグルコース産生量の調節
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
US20090012067A1 (en) * 2005-02-14 2009-01-08 Luciano Rossetti Modulation of Hypothalamic Atp-Sensitive Potassium Channels

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3967482A (en) * 1975-03-17 1976-07-06 American Can Company Production of closed bottom shells
US4196300A (en) * 1975-09-22 1980-04-01 Mcneilabs, Inc. α-Alkyl-substituted glycidates and thioglycidates
CA1103260A (en) 1975-09-22 1981-06-16 Richard J. Mohrbacher .alpha.-ALKYL-SUBSTITUTED GLYCIDATES AND THIOGLYCIDATES
US4132720A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneil Laboratories, Inc. Alkenylglycidic acid derivatives
US4132719A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneilab Inc. Dibromoalkylglycidic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6112907B2 (fi) 1986-04-10
PL226600A1 (fi) 1982-03-01
DD154017A5 (de) 1982-02-17
ES8105988A1 (es) 1981-07-01
FI68048B (fi) 1985-03-29
EP0025192B1 (de) 1983-05-11
ZA805499B (en) 1981-08-26
FI802790A (fi) 1981-03-08
IL60975A (en) 1984-03-30
KR830003462A (ko) 1983-06-20
PT71773B (de) 1982-03-26
ATE3291T1 (de) 1983-05-15
AU6209880A (en) 1981-03-12
DE3063144D1 (en) 1983-06-16
KR840002306B1 (ko) 1984-12-17
HU183206B (en) 1984-04-28
YU226880A (en) 1983-02-28
ES494791A0 (es) 1981-07-01
AU534361B2 (en) 1984-01-26
GR69822B (fi) 1982-07-13
PT71773A (de) 1980-10-01
DK380680A (da) 1981-03-08
NZ194850A (en) 1982-05-31
IL60975A0 (en) 1980-11-30
IE50998B1 (en) 1986-09-03
CA1149404A (en) 1983-07-05
DE3032669A1 (de) 1981-04-02
IE801861L (en) 1981-03-07
PL129063B1 (en) 1984-03-31
EP0025192A2 (de) 1981-03-18
US4324796A (en) 1982-04-13
JPS5645464A (en) 1981-04-25
EP0025192A3 (en) 1981-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68048B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxirankarboxylsyror
DK171890B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen(alk)oxyalkyl-substituerede oxirancarboxylsyrer eller derivater deraf og mellemprodukter til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden
JP2002527501A (ja) 新規化合物、その製造及び利用
JP2002527503A (ja) 新規化合物類、それらの調製及び使用
JP2002527507A (ja) 新規化合物類、それらの調製及び使用
CZ280121B6 (cs) Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifytickými 2-hydroxykyselinami, způsob jeho přípravy, meziprodukt tohoto postupu a farmaceutický prostředek, obsahující uvedený éter
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
JPS59176284A (ja) ８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
CZ280084B6 (cs) Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4205087A (en) Acetic acid derivatives
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
FI83958B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara, substituerade 8-tiotetrahydrokinoliner samt deras salter.
JPH02115166A (ja) ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
Kluge et al. Tricyclic aryl-substituted anticoccidial azauracils
US4605654A (en) 2-(arylalkyloxymethyl)morpholines and the central nervous system compositions
JP2008512384A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有するフィブラート化合物
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
WO1983000334A1 (en) Phenylalkyloxirane carboxylic acids, preparation and therapeutical use
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0329124A2 (en) Metabolites of pentanedioic acid derivatives
KR100361834B1 (ko) 폴리에톡실레이티드 피라졸로피리미디논 유도체, 그의제조방법 및 그를 포함하는 발기부전증 치료용 약제학적조성물
JPH0363279A (ja) イミダゾベンゾジアゼピン類及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH