KR19980028082A - 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제 - Google Patents

혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR19980028082A
KR19980028082A KR1019960047068A KR19960047068A KR19980028082A KR 19980028082 A KR19980028082 A KR 19980028082A KR 1019960047068 A KR1019960047068 A KR 1019960047068A KR 19960047068 A KR19960047068 A KR 19960047068A KR 19980028082 A KR19980028082 A KR 19980028082A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
substituted
oxirane
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1019960047068A
Other languages
English (en)
Inventor
강석구
고광호
김득준
김박광
김원기
김화정
문창규
박정일
서영거
이봉진
이지우
정기화
주상섭
천문우
허훈
백소영
Original Assignee
김박광
서영거
고광호
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김박광, 서영거, 고광호 filed Critical 김박광
Priority to KR1019960047068A priority Critical patent/KR19980028082A/ko
Publication of KR19980028082A publication Critical patent/KR19980028082A/ko

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

옥시란 카르복실산 유도체의 CPT I에 대한 억제작용 기전에 근거를 두면서 하기 일반식 (I)로 표시되는 새로운 옥시란 카르복실산의 유도체들을 개발하였다.
상기구조에서 R1은 치환 및 비치환된 저급알킬, 치환 및 비치환된 알킬카르보닐, 치환 및 비치환된 알콕시알킬 및 치환 및 비치환된 알콕시에톡시메틸이며, 특히 바람직하게는 메틸, 알릴, 아세틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 옥톡시메틸이다.

Description

혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제
본 발명은 혈당강하 작용을 가지는 하기의 일반식(I)로 표시되는 옥시란 카르복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이들을 함유하는 당뇨병 치료제에 관한 것이다.
상기구조에서 R1은 치환 및 비치환된 저급알킬, 치환 및 비치환된 알킬카르보닐, 치환 및 비치환된 알콕시알킬 및 치환 및 비치환된 알콕시에톡시메틸이며, 특히 바람직하게는 메틸, 알릴, 아세틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 옥톡시메틸이다.
당뇨병은 그 치료 방법에 따라 인슐린 의존형 당뇨병(Insulin Dependent Dabetes Mellitus, IDDM, Juvenile diabetes mellitus, Type I diabetes)과 인슐린 비의존형 당뇨병(Non Insulin Dependent Diabetes Mel1itus, NIDDM; Type II diabetes)으로 크게 두 가지로 구분되며 당뇨병환자의 약 95%가 인슐린 비의존형에 속하는 것으로 알려져 있다.
인슐린 비의존형 당뇨병은 뚜렷한 원인이 알려져 있지 않으며, 인슐린 비의존형 당뇨병 환자들이 가지고 있는 특징 중의 하나는 혈중 지방산의 농도가 높기때문에 간의 혈당생성을 촉진시켜 혈당치가 높아지는 것이다. 이는 인슐린 농도가 낮아짐으로써 지방세포에서 지방산의 유리, 산화가 용이해지며, 유리된 지방산의 산화가 시작되면 이를 생체내 에너지원으로 이용하게 되어, 세포의 혈당이용율이 낮아지게 된다. 더불어 인슐린의 감소와 글루카곤의 증가에 의한 간에서의 혈당생성이 증가한다. 따라서 지방산의 유리, 산화를 억제한다면, 생체내 에너지 공급을 위한 세포의 혈당 이용이 증가하게 될 것이며, 또한 간에서의 혈당생성이 감소되어 혈당치가 낮아질 것이다.
상기에서 언급한 바와 같이 지방산의 유리, 산화를 억제하여 혈당을 낮추기 위해서는 지방산 산화에 필수적이며, 지방산을 산화가 일어나는 미토콘드리아 기질로 이동시켜주는 효소인 카르니틴 팔미토일 트렌스퍼라제 I(Crnitine palmitoy1 transferase I, CPT I)를 억제하는 방법이 가장 일반적이며, 이러한 목적에는 옥시란 카복실산 유도체들이 좋은 효과를 가지고 있다. 이들중 대표적인 화합물은 팔목시레이트(테트라데실 옥시란-2-카복실레이트, 2-TDGA), 클로목서(2-[5-(4-클로로페닐)펜틸]-옥시란-2-카복실레이트), 그리고 에토목시르(2-[6-(4-클로로페녹시)헥실]-옥시란-2-카복실레이트)등이다. 이 중에서 빅 굴덴에서 개발한 에토목시르가 가장 널리 알려져 있다. 옥시란 카복실산 유도체는 미토콘드리아의 외부 세포막에 존재하며, 긴사슬 지방산의 산화에 관여하는 CPT I을 비가역적으로 억제하므로, 경구 또는 정맥을 통하여 투여했을 때, 혈당의 회전율을 증가시키며 혈당생성을 억제시켜 강력한 혈당강하작용을 나타낸다.
에토목시르나 다른 CPT I 억제제의 개발에 있어서 가장 중요한 문제는 이들 약물들이 심장근육의 주요한 대사물질인 지방산의 산화를 억제하기 때문에 생기는 심장비대증으로 에토목시르의 개발을 중단하게 된 이유 중의 하나이다. 이 현상은 간에 대한 선택성을 향상시키면 제거할 수 있을 것으로 판단된다.
본 발명자들은 상기 옥시란 카르복실산 유도체의 CPT I에 대한 억제작용 기전에 근거를 두면서 새로운 옥시란 카르복실산의 유도체들을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 일반식(I)로 표시되는 옥시란 카르복실산 유도체를 제공하는데 있다.
(상기 식중, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물들의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물들을 함유하는 당뇨병 치료제를 제공하는데 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기 도식 1에 따라 제조될 수 있다.
도식1
(상기 식중, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 도식 1에 나타난 바와 같이, 디에틸 말로네이트에 수소화나트륨을 반응시켜 탈양성자화한 다음, 화합물(II)를 적가하여 화합물(III)을 합성하고, 디에스테르에 수산화칼륨을 사용하여 화합물(IV)를 얻는다. 다음은 에센모저염을 사용하여 이중결합을 도입한 화합물(V)를 얻고, 삼불화아세톤과 옥손으로 생성시킨 디옥시란을 이용하여 이중결합이 산화된 에폭사이드(VI)을 만들며, 테트라하이드로피란을 제거하여 화합물(VII)을 합성하고, 미쯔노브반응을 이용하여 화합물(VIII)을 합성한다. 팔라듐을 사용하여 벤질기를 분리해서 화합물(IX)을 만들고, 이 물질에 여러 할로겐화물을 반응시켜 일반식(I)로 표시되는 옥시란 카복실산의 유도체를 합성할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 당뇨병 치료제로 사용될 수 있다. 이때 상기 일반식(I)의 화합물의 유효량은 성인에게 10-50mg/Kg 이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 혈당강하 효과가 우수하고 LD50값이 300-500mg/Kg으로 안정하다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물을 주성분으로 하는 당뇨병 치료제의 투여방법은 정제, 주사제, 캡슐제등 통상의 투여방법에 의할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 자세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 6-[(20테트라하이드로피라닐)옥시]헥실 브로마이드(Ⅱ)의 제조
100㎖ 플라스크에 6-브로모헥사놀(4.42g,24.4mmole), 피리디니움 p-톨루엔설포네이트(촉매)소량과 3,4-디하이드로-2H-피란(3ml,32.9mmole)을 넣고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트(250ml)를 가하여 희석하고 물(50m1×3), 포화식염수(50ml)로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:n-헥산(1:10)으로 관 클로마토그라피하여 상기목적물 6.25g(96.5%)을 얻었다.
IR(neat) : 1034 cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.502(1H,t,J=5.2Hz),3.797(1H,dt,J=4, 3.2Hz),
3.671(1H,dq, J=6.8, 2.6Hz), 3.459∼3.292(4H,m),1.84∼1.286(14H,m)
13C NMR(400MHz,CDC13)δ 98.73 67.23 62.20 33.68 32.62 30.63 29.42
27.87 25.37 25.34 19.56
MS : M+=265
실시예 2 : 디에칠 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시]헥실 말로네이트(Ⅲ)의 제조
100ml 플라스크에 60% 수소화나트륨(1.081g,27.0mmole)을 넣고 아르곤 가스로 치환하였다. 무수 n-헥산(3m1×2)으로 세척한 후, 0℃로 냉각하고 디에틸 말로네이트(4.14g,25.9mmole)의 무수 테트라하이드로퓨란 25m1용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 10분간 교반한 뒤, 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시]헥실 브로마이드(6.24g, 23.5mmole)의 무수 테트라하이드로퓨란 25m1용액을 10분에 걸쳐 적가한 후 10시간동안 70℃에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 남은 잔사를 에틸 아세테이트(250ml)를 가하여 희석하고 물(50ml×3), 포화식염수(50ml)로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:n-헥산(1:5)으로 관 클로마토그라피하여 상기목적물 8.06g(99.4%)을 얻었다.
IR(neat) : 1764cm-11034cm-1
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 4.494(1H,t,J=4.4Hz),4.131(4H,q,J=7.2Hz),
3.791(1H,dt,J=4, 3.2Hz),3.651(1H,dq, J=6.8, 3Hz), 3.452~3.399(1H,m),
3.300(1H,dq,J=6.8,2.4Hz),3.236(1H, t,J=7.6), 1.844∼1.22(16H.m),
1.21(6H, t,J=7.2Hz)
13C NMR (400MHz,CDCl3) δ 169.46 98.76 67.42 62.23 61.14 51.95 30.68
29.52 28.98 28.58 27.17 25.88 25.41 19.60 13.99
MS : M-29(C2H5)=315
실시예 3 : 6-[(2-트라하이드로피라닐)옥시]헥실 말로닌산 에스테르(Ⅳ)의 제조
100㎖ 플라스크에 디에틸 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시]헥실 말로네이트(8.06 g,23.4mmole), 85% 수산화칼륨(2.4g,35.lmmole), 그리고 무수 에탄올(50ml)를 넣고 실온에서 30시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 남은 잔사를 에틸 아세테이트(250ml)로 희석한 후, 묽은 염산을 가하여 pH4로 산성화하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 물(50m1×3), 포화식염수(50ml)로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 감압농축하여 상기목적물 7.4g(99.4%)을 얻었다.
IR(neat) : 3100cm-1(넓은 산 피크) 1735cm-11023cm-1
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 4.513(1H,t,J=3.4Hz), 4.151(2H,q,J=6.8Hz),
3.799(1H, dt, J=9.4, 3.2Hz), 3.649(1H, dq, J=6.8, 3.2Hz ),
3.467∼3.410(1H,m), 3.352∼3.277(2H,m), 1.901∼1.168(16H,m),
1.23(3H, t,J=6.8Hz)
실시예 4 : 에틸 8-(2-테트라하이드로피라닐)옥시-2-메틸렌 옥타네이트(V)의 제조
100m1 플라스크에 60% 수소화나트륨(2.0g,48.8mmole)을 넣고 아르곤 가스로 치환하였다. 무수 n-헥산(5m1×2)으로 세척한 후, 0℃로 냉각하고 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시]헥실 말로닌산 에틸 에스테르(7.4g.23.2mmole)의 무수 테트라하이드로퓨란 25m1용액을 10분에 걸쳐 적가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 여기에 에센모저염(5.6g,30.2mmole)를 고체상대로 한번에 넣고, 24시간동안 70℃에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 남은 잔사를 에틸 아세테이트(250ml)를 가하여 희석하고 물(30m1×2), 소듐 바이카보네이트 포화수용액(30ml), 물(30ml), 포화식염수(30ml)로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 감압농축하여 상기목적물 5.3g(80.2%)을 얻었다.
IR(neat) : 산 피크 사라짐. 1718cm-11034cm-l
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 6.052(1H,d,J=1.2Hz), 5.434(1H,d,J=1.2Hz),
4.502(1H,t,J=4.0Hz), 4.132(2H,q,JJ=7.2Hz), 3.799(1H,dt,J=9.6,3.2Hz),
3.66(1H,dq,J=6.8,2.4Hz), 3.456∼3.402(1H,m), 3.31(1H.dq, J=6.6,3.0Hz),
2.224(2H,t,J=7.6Hz), 1.793∼1.213(14H,m), 1.26(3H, t,J=7.2Hz)
13C NMR (400MHz,CDCl3) δ 167.31 141.01 124.09 98.79 67.53 62.27 60.45
31.73 30.72 29.62 28.98 28.28 25.99 25.45 19.63 14.14
MS : M+1=285
실시예 5 : 에틸 2-(6-테트라하이드로피라닐)헥실-옥시란-2-카복실레이트(Ⅳ)의 제조
에틸 8-(2-테트라하이드로피라닐)옥시-2-메틸렌옥타네이트(223mg,0.78mmole)를 아세토니트릴(5ml)에 녹인 용액에 4×10-4M Na2EDTA수용액(5ml)을 가하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후 삼불화아세톤(5ml)을 가하였다. 여기에 소듐 바이카보네이트(262.lmg,3.12mmole)와 옥손(1.4386g,2.34mmole)의 혼합물을 소랑씩 30분에 걸쳐 가하였다. 30분 더 교반한 후 에틸 아세테이트(50ml)를 가하여 희석하고, 물(10m1×3), 포화식염수(10ml)로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:무수 n-헥산(1:10)으로 관클로마토그래피하여 상기목적물 170.2mg(72.3%)를 얻었다.
IR(neat) : 1766 cm-1,1034cm-1
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 4.495(1H,t.J=4.0Hz), 4.143(2H,q,J=7.0Hz),
3.786(1H,dt,J=8.6,3.2Hz), 3.652(1H,dq,J=6.8,2.6Hz), 3.437∼3.398(lH,m),
3.302(1H,dq,J=6.6,2.6Hz), 2.949(1H,d,J=6.0Hz), 2.704(1H,d,J=6.0Hz),
2.06∼1.33(16H,m), 1.24(3H, t,J=7.1Hz)
13C NMR (300MHz,CDCl3) δ 170.36 98.78 67.44 62.27 61.46 56.95 51.70
31.12 30.71 29.53 29.30 25.98 25.43 24.66 19.63 14.03
MS : M+1=301
실시예 6 : 에틸 2-(6-하이드록시)헥실-옥시란-2-카복실레이트(Ⅶ)의 제조
25m1 플라스크에 에틸 2-[(6-테트라하이드로피라닐)헥실]-옥시란-2-카복실레이트(211mg,0.7mmole), 피리디니움 p-톨루엔 설포네이트(촉매)소량과 무수 에탄올(5ml)를 넣고 55℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 남은 잔사를 에틸 아세테이트(20ml)를 가하여 희석하고 물(5m1×3), 포화식염수(5ml)로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:무수 n-헥산(1:3)으로 관 클로마토그래피하여 상기목적물 116.2mg(76.6%)을 얻었다.
IR(neat) : 3368cm-1(br.) 1733cm-l
1H NMR (400 MHz,CDC13) δ 4.1395(2H,q,J=7.0Hz), 3.569(2H,t,J=6.4Hz),
2.956(1H,d,J=5.9Hz), 2.71(1H,d,J=5.9Hz), 2.Q9∼1.30(10H,m),
1.24(3H,t,J=7.1Hz))
13C NMR (400MHz,CDCl3) δ 170.38 62.74 61.51 56.96 51.74 32 47 31.06
29.16 25.41 24.64 14.03
MS : M+1=217
실시예 7 : 에틸 2-[6-(3-벤족시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(Ⅷ)의 제조
25ml 플라스크에 에틸 2-(6-하이드록시)헥실-옥시란-2-키복실레이트(33mg,0.15mmole), 벤질레조르시놀(30.6mg,0.15mmole), 그리고 트리페닐포스핀(47.2mg.0.18mmole)을 넣고 아르곤치환한 후, 테트라하이드로퓨란(5ml)로 녹였다.
이 반응액에 디에틸아자디카르복실레이트(26㎕,0.17mmo1e)을 가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 남은 잔사를 에틸 아세테이트(20ml)를 가하여 희석하고 물(10ml×3), 포화식염수(10ml)로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과. 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸 아세데이트:n-헥산(1:10)으로 관 클로마토그라피하여 상기목적물 43.7mg(72.0%)을 얻었다.
IR(neat) : 1732cm-l1592cm-11181cm-11152cm-11028cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42∼7.28(5H,m),7.16∼7.12(1H,m),6.566.47(3H,m),
5.02(2H,s), 4.24∼4.15(2H,m), 3.90(2H,t,J=6.2Hz), 3.01(1H,d,J=6.0Hz),
2.76(1H, d, J=6.0Hz), 2.19∼1.34(10H,m), 1.27(3H,t,J=7.3Hz)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 170.36 160.28 159.95 136.95 129.78 128.81
128.50 128.35 127.88 127.44 107.08 106.79 101.74 69.92 67.77
61.51 56.94 51.76 31.12 29.18 29.03 25.79 24.66 14.07
MS : M+=398
실시예 8 : 에틸 2-[6-(3-하이드록시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(Ⅸ)의 제조
25m1 플라스크에 에틸 2-[6-(3-벤족시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(252.8mg,0.63mmole), 10%팔라듐-카본(68mg,0.061mmole)을 넣고 무수 메탄올을 용매로 하여 수소가스 하에서 2시간동안 교반하였다. 팔라듐을 셀라이트를 이용하여 제거한 후 에틸 아세테이트:n-헥산(1:5)로 관클로마토그래피하여 상기목적물 159.6mg(81.6%)을 얻었다.
IR(neat) : 3436cm-1(br.) 1733cm-11597cm-11495cm-11471cm-11289cm-1
1181cm-11149cm-1
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 7.11∼7.06(1H,m),6.46~6.38(3H,m),
5.12~5.08(1H.m), 4.24∼4.16(2H,m), 3.90(2H,t,J=6.6Hz),
3.01(1H,d,J=5.8出), 2.76(1H,d,J=5.8Hz), 2.08∼1.34(10H,m),
1.27(3H,t,J=7.0Hz)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 170.60 160.36 156.92 129.99 107.61 106.86
101.98 67.80 61.71 57.08 51.85 31.10 29.12 28.92 25.72 24.62
14.05
MS : M+=308
실시예 9 : 에틸 2-[6-(3-메톡시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(Ⅹ)
에틸 2-[6-(3-하이드록시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(69.5mg,0.23mmole)를 탄산칼륨(0.1g)/아세톤(2ml), 메틸 아이오다이드(21μ1,0.34mmole)와 함께 교반하여 실온에서 2시간동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트:n-헥산(1:10)으로 관클로마토그래피하여 상기 목적물 59.7mg(82.2%)을 얻었다.
IR(neat) : 1731cm-11602cm-11495cm-11288cm-11153cm-11045cm-l
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11∼7.07(1H,m). 6.43∼6.36(3H,m),
4.19~4.11(2H,m), 3.86(2H,t,J=6.4Hz), 3.72(3H,s), 2.96(1H,d,J=5.9Hz),
2.71(1H,d,J=5.9也),2.06∼1.26(10H,m),1.22(3H, t,J=7.1Hz)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 170.32 160.74 160.28 129.72 106.59 106.04
100.85 67.73 61.47 56.90 55.15 51.73 31.10 29.16 29.01 25.78
24.62 14.03
MS : M+=322
실시예 10 : 에틸 2-[6-(3-(2-프로페녹시)페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(XI)
에틸 2-[6-(3-하이드록시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(59mg,0.19mmole)를 탄산갈륨(0.1g)/아세톤(2ml), 알릴브로마이드(19.4μ1.Q.23mmole)와 함께 교반하여 실온에서 2시간동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트:n-헥산(1:10)으로 관클로마토그래피하여 상기 목적물 53.7mg(80.5%)을 얻었다.
IR(naet) : 1723cm-11592cm-11494cn1-11289cm-11182cm-1
lH NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.11~7.06(1H,m), 6.44∼6.40(3H.m),
5.99(1H,ddt.J=17.2,10.6,5.3Hz), 5.34(1H.dd,J=17.2,1.5Hz ),
5.21(1H,dd,J=10.6,1.5Hz), 4.44(2H,dd,J=5.3,1.4Hz),4.20~4.09(2H,m),
3.85(2H,t,J=6.5Hz), 2.96(1H,d,J=5.9Hz), 2.70(1H,d,J=5.9Hz),
2.02∼1.36(10H,m), 1.22(3H,t.J=7.2Hz)
13C NMR (400MHz,CDCl3) δ 170.36 160.25 159.75 133.25 129.72 117.53
106.92 106.76 101.63 68.72 67.75 61.51 56.94 51.76 31.12 29.18
29.03 25.79 24.66 14.05
MS : M+=348
실시예 11 : 에틸 2-[6-(3-아세톡시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(XII)
에틸 2-[6-(3-하이드록시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(63.7mg.0.21mmole)를 아세틱안하이드라이드(23.8μl,0.25mmole)/피리딘(2ml)과 함께 교반하여 실온에서 2시간동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트:n-헥산(1:10)으로 관클로마토그레피하여 상기 목적물 68.5mg(94.6%)을 얻었다.
IR(neat) : 1768cm-11735cm-11592cm-11211cm-11138cm-1
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.25∼7.23(1H,m), 6.75∼6.59(3H,nl),
4.25∼4.14(2H.m), 3.90(2H,t,J=6.4Hz), 3.01(1H,d,J=5.8Hz),
2.76(lH,d,J=5.8Hz), 2.26(3H,s), 2.13∼1.34(10H,m), 1.27(3H,t,J=7.0Hz)
13C NMR (400MHz,CDCl3)δ 170.31 169.26 159.88 151.49 129.63 113.47
112.06 107.99 67.89 61.46 56.88 51.71 31.06 29.10 28.88 25.70
24.59 21.02 14.02
MS : M+=350
실시예 12 : 에틸 2-[6-(3-메톡시)메톡시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(XIII)
에틸 2-[6-(3-하이드록시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(23.2mg,0.08mmole)를 N,N-디이소프로필에틸아민(17.2U1,0.19mmole)/메틸렌클로라이드(2ml), 클로로메틸메틸에테르(6.9μ1,0.lmmole)와 함께 교반하여 0℃에서 1시간동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트:n-헥산(1:10)으로 관클로마토그래피하여 상기 목적물 19.8mg(74.5%)을 얻었다.
IR(neat) : 1733cm-11593cm-11494cm-l1146cm-l
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 7.16∼7.12(1H.ml) 6.61∼6.51(3H,m) 5.14(2H,s),
4.24∼4.16(2H,m), 3.91(2H,t,J=6.4Hz), 3.46(3H,s), 3.01(1H.d,J=5.8Hz),
2.76(1H,d,J=5.8Hz), 2.06∼1.32(10H.m). 1.27(3H.t,J=7.1Hz)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 170.40 160.25 158.38 129.83 108.27 107.96
103.10 94.41 67.82 61.55 56.98 55.97 51.80 31.19 29.16 25.83
24.70 14.09
MS : M+=352
실시예 13 : 에틸 2-[6-(3-(2-메톡시에톡시메톡시)페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(XIV)
에틸 2-[6-(3-하이드록시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(47mg, 0.15mmole)를 60% 수소화나트륨(7.3mg.0.18mmole)/테트라하이드로퓨란(2ml), MEMCI(21μ1,0.18ml)과 함께 교반하여 실온에서 0.5시간동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트:n-헥산(1:10)으로 관클로마토그래피하여 상기 목적물 44.2mg(73.2%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.15∼7.10(1H.m). 6.62∼6.49(3H.m), 5.22(2H.s),
4.24∼4.13(2H,m), 3.89(2H,t.J=6.5Hz), 3.81∼3.78(2H,m).
3.55∼3.52(2H,m), 3.35(3H,s), 3.00(1H,d,J=6.0Hz), 2.75(1H,d,J=6.0Hz),
2.07∼1.29(10H.m), 1.26(3H,t.J=7.2Hz)
13C NMR(400MHz,CDCl3) δ 170.36 160.20 158.36 129.77 108.22 108.03
102.99 93.40 71.55 67.77 67.56 61.51 58.96 56.95 51.76 31.12
29.20 29.03 25.79 24.66 14.06
실시예 14 : 에틸 2-[6-(3-(옥톡시)메톡시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(XV)
에틸 2-[6-(3-하이드록시페녹시)]헥실-옥시란-2-카복실레이트(50.7mg,0.16mmole)를 60% 수소화나트륨(7.9mg,0.2mmole)/테트라하이드로퓨란(2ml), 클로로메틸옥틸에테르(37.1μ1,0.2mmole)와 함께 교반하여 실온에서 0.5시간동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트:n-헥산(1:10)으로 관클로마토그래피하여 상기 목적물 59.4mg(80.2%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.16∼7.11(1H,m), 6.62~6.50(3H,m), 5.17(2H,s),
4.25∼4.14(2H,m), 3.90(2H,t,J=6.5Hz), 3.63(2H,t,j=6.7Hz),
3.00(1H.d,J=5.9Hz), 2.76(1H,d,J=5.9Hz), 2.11∼1.22(22H,m),
1.27(3H,t,J=7.1Hz), 0.85(3H,t.J=6.7Hz)
13C NNIR (400MHz.CDCl3) δ 170.37 160.18 158,56 129.72 108.24 107.85
103.00 93.33 68.79 67.76 61.52 56.95 51.77 31.73 31.12 29.52
29.24 29.21 29.17 29.06 26.00 25.81 24.67 22.58 14.06 14.03
실험예 1 : 혈당 강하 효과
실시예 12 화합물의 혈당 강하 효과를 조사하였다.
실험동물은 당뇨병이 유발된 스프라그-달리(Spraque-Dawley)계 웅성 래트 200-250g인 것을 사용하였다. 이때 16시간 절식시킨 래트에 0.1 M 시트르산염 완충액 (Citrate Buffer, pH 4.5, 0-4℃)에 용해시킨 스트렙토조신(Streptozocin) 45mg/kg을 주사하고, 7일후 혈중 포도당 농도를 측정하여 이중 혈중 포도당 농도가 350 mg/㎗ 이상인 래트를 당뇨병 래트로하여 사용하였다. 정맥 주사랑은 1 mg/kg을 기준으로 하였으며, 정상 대조군은 0.1 M 시트르산염 완충액을 동량으로 주사하였다.
스트렙토조신 처치후 생후 6주령이 되었을 때, 당뇨병 유발 래트에 실시예 12의 화합물 50mg/kg을 경구투여하고, 90분, 120분, 180분후에 복부 대동맥에서 혈액을 채취하여 실온에서 30분간 방치후 3000 rpm으로 20분간 원심분리하여 혈청을 얻어 혈중의 포도당 농도를 측정하였다.
혈당 강하 효과는 혈당강하율 (%)과 그 보정치 (%)로 나타내었으며, 이는 다음과 같이 계산하였다.
혈당강하율 (%) = (1 - A/B) x 100
A = 약물 투여 30분전 혹은 약물 투여 직후의 혈당
B = 약물 투여 60분-270분 사이에 측정된 혈당중 가장 낮은 값
혈당강하율의 보정치(%) = [1-(A-100)/(B-100)] x 100
실험결과는 표 l에 나타낸 바와 같다.
표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예 12 화합물은 당뇨병 래트의 혈당강하 효과가 우수하였다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식중, R1은 치환 및 비치환된 저급알킬, 치환 및 비치환된 알킬카르보닐, 치환 및 비치환된 알콕시알킬 및 치환 및 비치환된 알콕시에톡시메틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 메틸, 알릴, 아세틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 옥톡시메틸인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 일반식(VII)의 화합물에 R1X를 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 일반식(VII)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 출발물질로 하여, 에센모저염을 사용하여 이중결합을 도입한 화합물(III)을 얻고, 삼불화아세톤과 옥손으로 생성시킨 디옥시란을 이용하여 이중결합이 산화된 에폭사이드(IV)을 만들며, 테트라하이드로피란을 제거하여 화합물(V)을 합성하고, 미쯔노브반응을 이용하여 화합물(VI)을 합성한 후, 벤질기를 분리해서 얻는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항의 일반식(I)의 화합물을 주성분으로 하는 당뇨병 치료제.
KR1019960047068A 1996-10-21 1996-10-21 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제 KR19980028082A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960047068A KR19980028082A (ko) 1996-10-21 1996-10-21 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960047068A KR19980028082A (ko) 1996-10-21 1996-10-21 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19980028082A true KR19980028082A (ko) 1998-07-15

Family

ID=66289033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960047068A KR19980028082A (ko) 1996-10-21 1996-10-21 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR19980028082A (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324796A (en) * 1979-09-07 1982-04-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
US4337267A (en) * 1980-08-25 1982-06-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenalkoxyalkyl- and phenoxyalkyl-substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
US4340879A (en) * 1980-12-15 1982-07-20 Daniel Laflamme Personnel in and out indicator
KR840002306A (ko) * 1981-11-02 1984-06-25 토마스 아이. 데이븐포트 방사식 관절 궤도차

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324796A (en) * 1979-09-07 1982-04-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
US4337267A (en) * 1980-08-25 1982-06-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenalkoxyalkyl- and phenoxyalkyl-substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
US4340879A (en) * 1980-12-15 1982-07-20 Daniel Laflamme Personnel in and out indicator
KR840002306A (ko) * 1981-11-02 1984-06-25 토마스 아이. 데이븐포트 방사식 관절 궤도차

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100660738B1 (ko) 글루코피라노실록시 벤질벤젠 유도체, 그것을 함유하는의약조성물 및 그 제조중간체
US6627611B2 (en) C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) Ｃ−配糖体を含有する薬剤
JP5684726B2 (ja) 新規エイコサノイド誘導体
JPS6365657B2 (ko)
IE903241A1 (en) Quinone derivatives and pharmacological use
KR20010101339A (ko) 벤조피란 및 벤즈옥세핀, 이들을 함유하는 제약학적조성물 및 제조 방법
US6030993A (en) 2-hydroxypropionic acid derivative and its manufacturing method
US6013666A (en) Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
WO2002066024A1 (en) Use of cyclohexenone derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of dysuria
KR19980028082A (ko) 혈당 강하 작용을 갖는 신규 옥시란 카복실산의 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제
US4088779A (en) 9-Oxaprostaglandins
US5698585A (en) Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
US7109242B2 (en) Carboxylic compound and medicine comprising the same
EP1368013A1 (en) Use of a cyclohexenone derivatives in the manufacture of a medicament for treating diabetic complications
JPS6160062B2 (ko)
WO1999067261A1 (fr) NOUVEAUX COMPOSES DERIVES DE α-D-XYLOSE, PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
EP1627866B1 (en) Carboxylic acid compound and medicine containing the same
US20020198382A1 (en) Oxiran carboxylic acids for the treatment of diabetes
PL142152B1 (en) Process for preparing derivatives of arylthioazolidinodione
Imoto et al. Studies on non-thiazolidinedione antidiabetic agents. 3. Preparation and biological activity of the metabolites of TAK-559
US20230271908A1 (en) Methods, processes, and compositions for improved preparation of hu308 and hu433
US4740523A (en) Interfuranylene prostacyclins
JPH0118076B2 (ko)
JP3154298B2 (ja) 製薬上活性の３―アリール及び３―ヘテロアリール―２―フルオロ―１―オレフィン類

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application