JP3154298B2 - 製薬上活性の３―アリール及び３―ヘテロアリール―２―フルオロ―１―オレフィン類 - Google Patents

製薬上活性の３―アリール及び３―ヘテロアリール―２―フルオロ―１―オレフィン類

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬上活性のある３−アリール及び３−ヘテ
ロアリール−２−フルオロ−１−オレフィン類に関す
る。
〔従来の技術〕
ドパミンβ−ヒドロキシラーゼ（DBH）酵素を阻害す
る化合物の必要が存在する。酵素阻害の分野の研究によ
って、DBHが哺乳類に於けるドパミンのノルエピネフリ
ンへの転換を促進するという証拠が提案されている。こ
の酵素（DBH）の阻害は製造されるノルエピネフリンの
量を減少させ、このことは、なかでも血圧を低下させる
効果を生じる。DBH阻害剤は、例えば高血圧等のDBHで媒
介される症状の治療に価値を有する。
薬剤としての重要性の為、及び、種々の代謝及び酵素
過程を理解する為のプローブとして、フルオロ置換化合
物は興味が持たれている。例えばP.ベイ等は、モノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤として活性のある２−（3,4−ジ
メトキシフェニル）−３−フルオロアリルアミンを、J.
Med.Chem.,27,9（1984）を開示しており、M.コルブ等は
GABA−トランスアミナーゼ阻害剤として活性のあるモノ
フルオロエチル−GABA誘導体について、J.Med.Comm.,3
0,267（1987）中に報告をしている。
〔発明が解決しようとする課題〕
２−ブロモ及び２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−プロパン化合物はJ.Biol.Chem.,259,No.
11 6925（1984）中にDBHのメカニズムに基づく阻害剤と
して報告されているが、明らかにDBH阻害剤として活性
のあるビニルフルオライド化合物は、これまで開示され
ていない。
〔課題を解決する手段〕
本発明は式 〔式中Arは 未置換3,4−ジヒドロキシフェニル、 任意付加的に置換されていてもよい、４−ヒドロキシ
フェニル、４−（C1〜C4）アルコキシフェニル、２−チ
エニル、及び３−チエニル（ここで任意付加的な置換基
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C4）アルキル、
及びチオ（C1〜C4）アルキルからなる群から選ばれる１
又は２個の置換基である）、及び 任意付加的に置換されていてもよいフェニル（ここで
任意付加的な置換は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び
チオ（C1〜C4）アルキルからなる群から選ばれる１、２
又は３個の置換基である）からなる群から選ばれる〕の
化合物に関する。これらの化合物は例えば高血圧の治療
に於いてDBH阻害剤として有用である。本発明はまた、
本発明の化合物を使用する方法にも関し、これらの化合
物を含有する組成物にも関する。
任意付加的な置換基は、任意の利用できる炭素原子に
於いてAr環構造の任意の場所に結合でき、２又は３個の
置換基を有する化合物に於いては、置換基は同じか又は
異なるものであり得る。（C1〜C4）アルキル、及び（C1
〜C4）アルコキシという用語は１〜４個の炭素原子を有
している飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル又は
アルコキシを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、
第三ブチル、及び対応しているアルコキシ基等の基を含
んでいる。
治療上有効な化合物の多くの類がそうであるようにあ
る種のサブクラス及びある種の群が特に他のものよりも
有効であり好ましい。本発明の場合Arが任意付加的に置
換されていてもよい４−ヒドロキシフェニル、２−チエ
ニル、及び３−チエニルである式Ｉの化合物が好まし
い。本発明の２−フルオロ−１−オレフィン類は以下の
反応経路１として描かれる反応によって容易に製造でき
る。
式中Ｘは４−（４−メトキシベンジロキシ）フェニル
又は任意のAr基であり、PhSeClはフェニルセレニルクロ
ライドであり、AgFは弗化銀であり、O3はオゾンであ
り、SePhはフェニルセレナイドであり、Arは式Ｉに記載
した通りである。
一般に本発明の化合物は適当な化合物（II）をフェニ
ルセレニルクロライド（PhSeCl）及び弗化銀（AgF）
と、任意の中性溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反
応させ、化合物IIIを生じることによって造られる。次
に約25℃、即ち室温〜約−25℃、好ましくは−15℃〜−
25℃の温度に於いて化合物IIIをオゾンで任意の塩素化
溶媒、例えば塩化メチレン、ヘキサクロロエタン又は好
ましくは四塩化炭素中で処理する。オゾンでの処理は、
好ましくは溶液がオゾン（O3）で飽和されるまで続けら
れる。次に適当なアミン、好ましくはイソプロピルアミ
ンを溶液に加え、溶液を好ましくは還流で約１〜約24時
間好ましくは約16時間加熱し、式Ｉの化合物を生じる。
式IIの化合物を式IIIの対応するフェニルセレナイド
化合物に転換するときに、任意の中性溶媒という用語
は、プロトンを供与も受容もしない任意の溶媒であり、
ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの溶媒を含
んでいる。式IIIの化合物を対応する式Ｉの化合物に転
換するときに、任意の塩素化溶媒と言う用語は、オゾン
と反応しない任意の溶媒を意味し、塩化メチレン、四塩
化炭素、ヘキサクロロエタンなどの溶媒を含んでいる。
式IIIのフェニルセレノキシド化合物を対応する式Ｉの
生成物に転換するときに、適当なアミンと言う用語は、
非親核性のアミンを意味し、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン（DBU）な
どを含んでいる。Arが任意付加的に置換されていてもよ
い４−ヒドロキシフェニルであるときには、｛４−（４
−メトキシベンジロキシ）フェニル又はテトラヒドロフ
ラニルで｝保護されたフェノールを式IIの化合物中のＸ
成分として出発することが望ましく、そして式IIIのセ
レノキシド化合物が適当なアミンで還流に於いて処理さ
れるまで反応経路Ｉの反応を進行させる。次に保護基を
飽和メタノール性塩化水素酸で除去し、所望のフッ素化
４−ヒドロキシフェニル化合物を残す。
出発物質、即ち式IIの化合物は、容易に入手できるか
又はこれらは合成である。Ｘが任意付加的に置換されて
いてもよいフェニル基である化合物の合成は、J.Am.Che
m.Soc.,100,5800,（1978）又はOrganomet.,259（1982）
に記載された手順に従って達成することが出来る。Ｘが
任意付加的に置換されていてもよいフェニル基又は任意
付加的に置換されていてもよいチエニル基である化合物
の合成は、J.Amer.Chem.Soc.,90（20）,5531（1968）に
述べられた手順に従って達成することが出来る。
〔実施例〕
次の特定の実施例は本発明の化合物の合成を説明する
為に与えられるが、これらは本発明の範囲を限定するも
のと解釈されるべきではない。
実施例１ ３−（４−メトキシフェニル）−２−フルオロ−１−
（フェニルセレニル）−プロパン （III） 微粉砕した弗化銀（グローブバッグ）、乾燥アセトニ
トリル（100ml）及びフェニルセレニルクロライド（4.6
g、24mモル）を隔壁及びアルゴンバブラーを備えた乾燥
250mlフラスコに加えた。25mlのアセトニトリル中に溶
解した４−アリルアニソール（II）（Ar＝４−メトキシ
フェニル）（2.96g,20mモル）を注射器から加えた。反
応を室温で18時間攪拌し、その後反応物をセライトの詰
めるものを通して濾過し、約15mlのフラッシュシリカゲ
ルで処理した。混合物を30℃未満で蒸発させ、表題化合
物をフラッシュクロマトグラフィで分離した（ヘキサン
中10％エーテル）。生成物（3.39g,53％）が白色の結晶
として得られた。融点20〜23℃。1 H NMR（300MHz,CDCl3） δ 2.90〜3.19（m,4）,3.79（s,3）,4.80（dm,1,J＝47.
6Hz）,6.83（d,2,J＝8.7Hz）,7.10（d,2,J＝8.7Hz）,7.
25（m,3）,7.50（m,2）.19F NMR（CDCl3）δ（vs.CFC
l3,282MHz）−171.6（dtt,J＝46.2,27,21Hz）； MS（Cl/CH4）m/z 325（MH+ 80Se） C16H17FOSeの分析、計算値、C,59.44;H,5.30。実測値、
C,59.50;H,5.29。
実施例２ ３−（４−メトキシフェニル）−２−フルオロ−１−プ
ロペン （Ｉ） 四塩化炭素（100ml）中の実施例１の化合物（1.0g,3m
モル）の溶液を−20℃に冷却し、オゾンを溶液を通して
明るい青色が続くまで泡立てた。ジイソプロピルアミン
（0.6g,6mモル）を加え、溶液を還流で16時間加熱し、
氷冷希塩酸（50ml各２回）で洗浄し、炭酸ナトリウム水
溶液（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶液を油にまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラ
フィで生成し（ヘキサン）、415mg（83％）の３−（４
−メトキシフェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを
無色の油として得た。少量の試料の50〜60℃（0.05mm）
でのクーゲルロア蒸留によって、分析的に純粋な３−
（４−メトキシフェニル）−２−フルオロ−１−プロペ
ンが得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ 3.43（d,2,J＝14.9Hz）,3.8
0（s,3）,4.21（ddt,1,J＝49.4,2.8,0.9Hz）4.58（dd,
1,J＝16.8,2.7Hz）6.86（d,2,J＝8.7Hz）,7.17（d,2,J
＝8.7Hz）;19F NMR（CDCl3）δ（vs,CFCl3,282MHz）−9
5.0（ddt,J＝49.1,15.8,15.2Hz）;MS Cl/CH4）m/z 167
（MH+）。
C10H11FOの分析、計算値は、C,72.27;H,6.67。実測値
は、C,72.33;H,6.78。
実施例３ ４−アリル−１−（４−メトキシベンジロキシ）ベンゼ
ン （II） ４−アリルフェノール（6.14g,0.046モル）、４−メ
トキシベンジルクロライド（6.3ml,0.046モル）、炭酸
カリウム（8.3g,0.06モル）及び触媒量のヨウ化カリウ
ムを約200mlのアセトン中で混合し、攪拌しながら還流
に加熱した。反応を一夜進行させ、次に室温に冷却し、
約100mlの水で希釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出
し（各300ml三回）、そして硫酸マグネシウム／炭酸カ
リウム上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮し、明るい
黄色の固体の表題化合物を生じた。融点59〜61℃。
実施例４ ３−（４−メトキシベンジロキシフェニル）−２−フル
オロ−１−（フェニルセレニル）−（プロパン） （III） フェニルセレニウムクロライド（1.81g,9.432mモル）
及び2.5g（19.65mモル）の弗化銀（グローブバッグ）を
各々別のオーブン乾燥した一つ首フラスコ中に窒素下で
秤量して入れた。アセトニトリル（15ml）を各フラスコ
に加えた。実施例３の化合物2gを15mlのアセトニトリル
中に溶解し、弗化銀を含有しているフラスコに加えた。
フェニルセレニウムクロライドを次に加え、反応物を室
温で一夜攪拌した。反応物を少量のシリカゲルを通して
濾過し、クロロホルムで溶離し、減圧で濃縮し、2.9gの
油を生じた。フラッシュクロマトグラフィによる精製
（10％エーテル／ヘキサン）によって、1.83gの白色固
体を生じた（収率64.3％）。
分析、C23H23FO2Se計算値C,64.33;H,5.40。
C23H23FO2Se実測値C,64.42;H,5.37。
実施例５ ３−（４−メトキシベンジロキシフェニル）−２−フル
オロ−１−プロペン 実施例２に記載したのと類似の方法で、実施例４の化
合物1.37g（3.19mモル）を100mlの四塩化炭素中に溶解
し、−20℃に冷却し、青色が続くまでオゾンで処理し
た。反応を323mg（3.19mモル）のジイソプロピルアミン
で停止させ、一夜還流した。フラッシュクロマトグラフ
ィによる精製（20％エーテル／ヘキサン）によって、回
収された出発物質に基づいて、387mg（66.4％）の表題
化合物が得られた。
分析、C17H17FO2の計算値は、C,74.97;H,6.29。
C17H17FO2の実測値は、C,74.50,74.32;H,6.10,6.
23。融点は77〜78℃。
実施例６ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルオロ−１−
プロペン （Ｉ） ３−（４−メトキシベンジロキシフェニル）−２−フ
ルオロ−１−プロペン、即ち実施例５の化合物（30mg、
0.110mモル）を飽和メタノール性塩化水素酸で処理し室
温で１時間攪拌した。溶液を次に50mlの冷たい飽和塩化
ナトリウムに注ぎ、20mlのエーテルで希釈し、そして冷
たい0.5N水酸化ナトリウムでpHを10に調節した。混合物
を15ml部分の0.5N水酸化ナトリウムで更に三回洗浄し、
そして一緒にした水相を次に50mlのエーテルで洗浄し
た。水相を次に1.0N塩酸でpH1に酸性化し、固体の塩化
ナトリウムを加え、生成物をエーテルで抽出し（３×50
ml）、乾燥し（MgSO4）、減圧で濃縮し、8mgの透明な油
（48％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ 3.42（d,2,J＝15Hz）,4.22
ddt,1,J＝46.5,2.1,0.6Hz）,4.61（dd,1,J＝16.8,2.7H
z）,6.79（d,2,J＝8.4Hz）,7.12 d,2,J＝8.7Hz）;19F N
MR（CDCl3）（vs.CFCl3282MHz）−95.05（ddt,J＝6.64,
49.1 15.2Hz）MS（Cl/CH4）m/z 153（MH＋）HRMS C9H9
FOの分析値は152.0367。実測値は152.0636。
同様の方法で４−アリルアニソール（即ち式IIの化合
物）の代わりに次の化合物を用い、そして実施例１及び
２に述べた手順に従って次の化合物が製造された。
3,5−ジ（４−メトキシベンジロキシ）アリルベンゼン
から３−（3,5−ジヒドロキシフェニル）−２−フルオ
ロ−１−プロペンを生じる。
アリルベンゼンから３−フェニル−２−フルオロ−プ
ロペンを生じる。
２−アリルチオフェンから３−（２−チオフェニル）
−２−フルオロ−１−プロペンを生じる。
３−アリルチオフェンから３−（３−チオフェニル）
−２−フルオロ−１−プロペンを生じる。
３−フルオロ−１−アリルベンゼンから３−（３−フ
ルオロフェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを生じ
る。
3,5−ジメチル−４−メトキシ−１−アリルベンゼン
から３−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）−
２−フルオロ−１−プロペンを生じる。
４−アリル−２−メチルチオアニソールから３−（４
−メチルチオ−３−メチル）−２−フルオロ−１−プロ
ペンを生じる。
４−アリル−３−メチルアニソールから３−（２−メ
チル−４−メトキシフェニル）−２−フルオロ−１−プ
ロペンを生じる。
５−メチル−２−アリルチオフェンから３−（５−メ
チル−２−チエニル）−２−フルオロ−１−プロペンを
生じる。
５−クロロ−３−アリルチオフェンから３−（５−ク
ロロ−３−チエニル）−２−フルオロ−１−プロペンを
生じる。
４−アリルチオアニソールから３−（４−チオメチル
フェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを生じる。
４−クロロ−１−アリルベンゼンから３−（４−クロ
ロフェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを生じる。
2,5−ジクロロ−３−アリルチオフェンから３−（2,5
−ジクロロ−３−チエニル）−２−フルオロ−１−プロ
ペンを生じる。
3,5−ジメチル−１−アリルベンゼンから３−（3,5−
ジメチルフェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを生
じる。
２−クロロ−４−アリルトルエンから３−（４−メチ
ル−３−クロロフェニル）−２−フルオロ−１−プロペ
ンを生じる。
３−フルオロ−４−（４−メトキシベンジロキシ）ア
リルベンゼンから３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ
フェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを生じる。
５−ブロモ−２−アリルチオフェンから３−（５−ブ
ロモ−２−チエニル−２−フルオロ−１−プロペンを生
じる。
3,4−ジ（４−メトキシベンジロキシ）アリルベンゼ
ンから３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−フル
オロ−１−プロペンを生じる。
3,5−ジフルオロ−４−（４−メトキシベンジロキ
シ）アリルベンゼンから３−（3,5−ジフルオロ−４−
ヒドロキシフェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを
生じる。
又、実施例３の４−アリルフェノールの代わりに次の
出発物質に置き換えて、そして実施例３〜６に述べた手
順にしたがって、次の化合物が製造される。
３−メチル−４−（４−メトキシベンジロキシ）アリ
ルベンゼンから３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−フルオロ−１−プロペンを生じる。
３−メチルチオ−４−（４−メトキシベンジロキシ）
アリルベンゼンから３−（３−チオメチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを生じ
る。
3,5−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジロキシ）
アリルベンゼンから３−（3,5−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）−２−フルオロ−１−プロペンを生じ
る。
本発明の化合物は、例えば高血圧の治療の為に、ドパ
ミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用である。本
発明の化合物のドパミンβ−ヒドロキシラーゼ（DBH）
阻害性は標準の良く知られた手順によって容易に測定で
きる、例えばDBH阻害剤が時間に依存する反応速度論を
示すかどうかを測定することは、DBHによる酵素的に酸
素化が分子状酸素の存在かで、そして電子供与体、例え
ばアスコルベート、及び必要な酵素に対する共同因子の
存在かで、約pH5で、約37℃の温度で、水溶液中で測定
される手順によって例示できる。試験化合物を所望の濃
度で加え、系を培養する。異なる時間間隔で、チラミ
ン、即ちDBHの基質が培養された酵素溶液のアリコート
に導入され、そしてDBH活性が、エス．メイ等、J.Biol.
Chem.256,2258（1981）の方法によって測定され、ここ
でチラミンの酵素活性化による転換がポーラログラフに
よる電極及び酸素モニターの手段によって酸素消費をモ
ニターすることによって追跡され、DBH活性の水準が測
定される。上記の手順を用いる試験に於いて、試験化合
物のDBH阻害活性は、培養の時間の関数として表１に示
されるように増加した。
標準の毒性試験及び標準の哺乳類に於ける高血圧活性
の測定についての薬理検定によって、そしてこれらの結
果を既知の高血圧剤と比較することによって、本発明の
化合物の完全に投与されるべき有効抗高血圧投与量は容
易に測定できる。本発明の目的の為には、患者は人を含
めた高血圧等の特定の症状、障害、及び病気の治療を必
要とする哺乳類である。
高血圧の治療の為に患者に投与されるべき活性成分、
即ち式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、使用の特定適
量単位、処置期間、処置を受ける患者の年齢と性別、及
び処置される高血圧の程度によって、広範囲に変わりう
る。静脈内投与される活性成分の全量は一般に約0.1mg/
kgないし30mg、及び好ましくは1.0mg/kg〜10.0mg/kgの
範囲にあろう。単位適量は5mg〜525mgの活性成分を含有
出来、一日当り１又はそれ以上の回数投与できる。例え
ば、50kgの患者には、約50mg〜約700mgの活性化合物を
１日当たり４回投与でき、合計で１日当たり200mg〜280
0mgである。
経口的に投与されるべき活性成分の合計量は、0.1mg/
kg〜100mg/kg、そして好ましくは1.0mg/kg〜50mg/kgの
範囲である。単位投与形は、5mg〜1000mgの活性成分を
含有し、１日あたり１又はそれ以上の回数投与である。
例えば、50kgの患者には、約50mg〜約2500mgの活性化合
物を１日当たり４回投与でき、合計で１日当たり200mg
〜1000mgである。
本発明の化合物は必要とする患者に適当に処方された
製剤組成物を投与することによって所望の薬理学的効果
を達成する為に利用する。従って本発明は製薬上受入れ
られる担体及び製薬上有効な式Ｉの化合物の量を含んで
いる製剤組成物を包含する。製薬上受入れられる担体は
比較的無毒で活性成分の有効活性と両立する濃度で患者
に無毒な、従って担体に起因する副作用が活性成分の有
益な効果を損わない、任意の担体である。化合物の製薬
上有効な量は、処置される特定の症状に影響を及ぼすか
又は結果を生じる量である。式Ｉの化合物は慣用の投与
単位形を用いて、経口的、非経口的、局所的、エロゾル
等で、製薬上受入れられる担体と共に投与できる。
経口投与には、化合物は固体又は液体製剤、例えば、
カプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶
融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液に処方でき、製
剤組成物にこの技術で知られた方法に従って造ることが
出来る。固体単位適量形式は、例えば、表面活性剤、潤
滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、蔗糖、燐酸カル
シウム、及びコーンスターチを含有する通常の硬殻又は
軟殻ゼラチン型のカプセルでありうる。別の態様では、
本発明化合物類は、アラビアゴム、コーンスターチ、又
はゼラチンのような結合剤、投与後に錠剤の崩壊と溶解
を助けるように意図されたポテトスターチ、アルギニン
酸、コーンスターチ、及びグアーゴムのような崩壊剤、
錠剤粒剤の流動を改善し、錠剤ダイスや打抜き機表面へ
の錠剤材料の付着を防ぐことを意図した滑石、ステアリ
ン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム又は
亜鉛のような潤滑剤、錠剤の美観を強め、錠剤を患者に
受入れやすくすることを意図した染料、着色剤及び香料
と組み合わせた乳糖、蔗糖、及びコーンスターチのよう
な慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。経口液体適量形式用
に適した賦形剤は、製薬学的に受入れられる表面活性
剤、懸濁剤、又は乳化剤を伴った、又は伴わない水とア
ルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、
及びポリエチレンアルコールのような増量剤を包含す
る。
本発明化合物類は、非経口的に、すなわち皮下、静脈
内、筋肉内、又は腹腔内に、製薬担体を伴った生理学的
に受入れられる増量剤中の化合物の注射可能な適量とし
て投与できる。担体は水、食塩水、デキストロース水溶
液、及び関連糖溶液のような無菌液体又は液体混合物、
エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコ
ールのようなアルコール、プロピレングリコールやポリ
エチレングリコールのようなグリコール類、2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−メタノールのようなグ
リセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）400
のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグ
リセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドであって、
石鹸又は洗剤のような薬学的に受け入れられる表面活性
剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチル
セルロースのような懸濁剤、又は乳化剤その他の薬学的
助剤を伴っても、伴わなくともよい。
本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石
油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油、ごま油、綿実油、オリーブ油、ペトロラタム、及
び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリ
ン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸
エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イ
ソプロピルである。適当な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、
アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類を包含し、
適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキル
アンモニウムハライド、アルキルビリジニウムハライ
ド、及びアルキルアミンアセテート；陰イオン洗剤、例
えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホネー
ト、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセ
リドスルフェート、及びスルホサクシネート；非イオン
洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノー
ルアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重
合体；及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロ
ピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アン
モニウム塩類、並びに混合物を包含する。本発明の非経
口組成物は典型的には溶液中に約0.5〜約25重量％の活
性成分を含有しよう。防腐剤と緩衝液も有利に使用でき
る。注射位置での刺激を最少限に押え、また排除するた
めには、このような組成物は約12〜約17の親水親油バラ
ンス（HLB）をもった非イオン性表面活性剤を含有でき
る。このような処方剤中の表面活性剤の量は約５〜約15
重量％の範囲にある。表面活性剤は上のHLBをもった単
一成分であるか、又は所望のHLBをもった二つ以上の成
分の混合物でありうる。
非経口処方剤中に使用される表面活性剤の例は、ポリ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルの部類、例えばソル
ビタンモノオレエートや、プロピレンオキシドとプロピ
レングリコールとの縮合で形成される疎水性基剤とエチ
レンオキシドとの高分子量アダクトである。
製剤組成物は滅菌注射水性懸濁液の形態であり得る。
その様な懸濁液は、適当な分散又は湿潤化剤及び懸濁
剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナト
リウムアルギネート、ポリビニルピリリドン、トラガカ
ントゴム、及びアラビアゴム、を使用して、既知の方法
に従って処方出来、分散又は湿潤化剤は天然のホスファ
チド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸と
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレー
ト、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合
生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、
エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導
される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオ
キシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導され
る部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエートなどを用いて既知の方法
に従って処方できる。
懸濁液は１又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又は
ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又はそれ
以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、１又はそれ以
上の甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含有してもよ
い。油状懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ
油、胡麻油、ココナツ油又は鉱油、例えば液化パラフィ
ン中に、活性成分を懸濁することによって処方できる。
油状懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又
はセチルアルコールを含有し得る。滅菌注射用製剤は無
毒の非経口的に受入れられる希釈剤又は溶媒中の滅菌注
射用溶液又は懸濁液であり得る。用いられる希釈剤及び
溶媒は、例えば水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリ
ウム溶液である。更に滅菌不揮発油が溶媒又は懸濁媒体
として慣用的に用いられる。この目的には合成モノ又は
ジグリセリドを含めた、任意の非刺激性の不揮発油が用
いられ得る。更にオレイン酸等の脂肪酸を注射用製剤中
に使用できる。
本発明の組成物は又薬物の直腸投与の為の座薬の形態
で投与できる。これらの組成物は薬物を、常温で固体で
あるが直腸温度で液体である適当な非刺激性の賦形剤中
に混合することによって造られ、従って直腸内で溶融
し、薬物を放出する。そのような物質は例えばココアバ
ター及びトリエチレングリコールである。
分散可能な粉末及び顆粒は、水性懸濁液の製造の為に
適している。これらは分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又
はそれ以上の防腐剤と混合して活性成分を提供する。適
当な分散又は湿潤化剤及び懸濁剤は上に既に述べたもの
で例示される。
追加的な賦形剤、例えば上に記載した甘味剤、香味
剤、着色剤も存在できる。
本発明の化合物は溶液、懸濁液、エマルジョン及び粉
末及び半固体製剤で処方され、又ガス状又は液化噴射
剤、例えばジクロロジフルオロメタン、ジクロロジフル
オロエタンとジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、
窒素、プロパン等と一緒に、加圧エロゾル容器手段によ
ってエロゾル製剤として投与され、通常の助剤、例えば
共溶媒及び湿潤剤を、必要に応じて、又は所望により併
用する。化合物は非加圧下の形態、例えばネブライザー
及びアトマイザー中から投与できる。エロゾルは細かい
固体の粒又は液体の霧として、呼吸器系を通じて投与さ
れることが意図され、そして肺への投与に意図されるエ
ロゾル製剤の粒径は多くの場合50μ以下である。
本発明の製剤組成物は水中の油の形態のエマルジョン
であり得る。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は
植物油の混合物である。適当な乳化剤は（１）天然のゴ
ム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、（２）天
然のホスファチド、例えば大豆及びレシチン、（３）脂
肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は
部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、
（４）上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生
成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートでありうる。エマルジョンはまた甘味剤及び香味剤
を含有できる。
シロップ及びエルキシルは、甘味剤、例えばグリセロ
ール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等
と処方できる。そのような処方剤は刺激緩和剤、及び防
腐剤、及び香味及び着色剤を含有し得る。
本発明の組成物は、担体及び希釈剤と呼ばれる、他の
慣用の製薬上受入れられる配合成分を、必要に応じ、又
は所望により含有できる。本発明の任意の組成物は、ア
スコルビン酸等の抗酸化剤の添加、又は他の適当な防腐
剤の添加によって保存できる。慣用のそのような組成物
を適当な投与形で調製する為の手順を用いることが出来
る。
次の特定製剤例は本発明組成物例示の為与えられる。
これらは本発明の範囲をいかなることがあっても限定す
るものと解釈されるべきではない。
製剤例１ ３−（４−メトキシフェニル）−２−フルオロ−１−プ
ロペン 250mg 澱粉 40mg 滑石 10mg マグネシウム 10mg から錠剤が造られた。
製剤例２ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フルオロ−１−
プロペン 400mg 滑石 40mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 40mg 澱粉 120mg からカプセルが造られた。
本発明の化合物は研究及び診断に於いて、又は分析標
準又は分析参照物などとして使用できる。従って本発明
は不活性担体と有効量の式Ｉの化合物又はその塩からな
っている組成物一般を含んでいる。不活性担体は、担持
されるべき化合物と相互作用しない任意の物質であり、
担持される化合物に対し、支持、運搬手段、嵩、追跡可
能物質を与えるものである。化合物の有効量は、実施さ
れる特定の手順に対し、結果を生じ、影響を及ぼす量で
ある。
ここに述べた本発明の精神又は範囲からそれることな
しに、本発明に対し変更や修正を行なうことができるこ
とは当業者に自明である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 25/24 Ｃ０７Ｃ 25/24 37/62 37/62 41/22 41/22 43/225 43/225 Ｃ Ｃ０７Ｄ 333/12 Ｃ０７Ｄ 333/12 333/28 333/28 (72)発明者 ドナルド ポール マシュース アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエストチェスター レッドミル ドラ イブ 7911 (72)発明者 シャーロット ルイス バーニー アメリカ合衆国 45212 オハイオ州 シンシナチ フェア ウェイ ドライブ 6152 (56)参考文献 Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（1984）259 （11），6925〜6930 日本化学会誌（1978）（２），280〜 283

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中Arは 未置換3,4−ジヒドロキシフェニル、 置換されていてもよい、４−ヒドロキシフェニル、４−
    （C1〜C4）アルコキシフェニル、２−チエニル、及び３
    −チエニル（ここで置換することもある置換基は、フル
    オロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C4）アルキル、及びチオ
    （C1〜C4）アルキルからなる群から選ばれる１又は２個
    の置換基である）、及び フルオロ、クロロ、ブロモ、及びチオ（C1〜C4）アルキ
    ルからなる群から選ばれる１、２又は３個の置換基を有
    するフェニル、 からなる群から選ばれる〕の化合物を製造する方法に於
    いて、 （ａ）式 Ｘ−CH2−CH＝CH2 II 〔式中ＸはAr基である〕を有する化合物を、非プロトン
    性溶媒（中性溶媒）中で、フェニルセレニルクロライド
    及び弗化銀と反応させ、式 を有する３−（アリール）−２−フルオロ−１−（フェ
    ニルセレニル）プロパンを生成し、 （ｂ） 上記３−（アリール）−２−フルオロ−１−
    （フェニルセレニル）プロパンを、塩素化溶媒中に−25
    ℃〜25℃の温度で溶解し、そして塩素化溶媒溶液を飽和
    するまでオゾンで処理し、 （ｃ） 上記飽和溶液を適当なアミンで室温から上記溶
    液の還流温度迄の範囲の温度で１〜48時間処理し、 （ｄ） 所望の３−アリール−２−フルオロ−１−オレ
    フィンをそこから回収することからなる方法。
  2. 【請求項２】Arが４−ヒドロキシフェニル、２−チエニ
    ル又は３−チエニル基である特許請求の範囲第１項に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】Arが3,4−ジヒドロキシフェニル基である
    特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  4. 【請求項４】Arが４−メトキシフェニル基である特許請
    求の範囲第１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】アミンがトリエチルアミン又はジイソプロ
    ピルアミンである特許請求の範囲第１項に記載の方法。
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