BE889757A - Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique - Google Patents

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BE889757A
BE889757A BE0/205505A BE205505A BE889757A BE 889757 A BE889757 A BE 889757A BE 0/205505 A BE0/205505 A BE 0/205505A BE 205505 A BE205505 A BE 205505A BE 889757 A BE889757 A BE 889757A
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
tuées en position 5 douées d'activité hypoglycémique La présente invention concerne certains dérivés

  
 <EMI ID=2.1> 

  
Bien que l'insuline ait été découverte de bonne heure et malgré son utilisation répandue subséquente dans le traitement du diabète, malgré également la découverte et l'utilisation plus récente de sulfonylurées, (par exemple chlorpropamide, tolbutamide, acétohexamide, tolazamide) et des biguanides (par exemple phênformine)

  
 <EMI ID=3.1> 

  
diabète reste moins que satisfaisant. L'utilisation d'insuline, nécessaire pour un fort pourcentage de diabétiques chez lesquels les agents hypoglycémiques synthétiques disponibles ne sont pas efficaces, exige de multiples injections quotidiennes que le patient fait ordinairement lui-même. La détermination de la dose correcte d'insuline nécessite des estimations fréquentes du taux de sucre

  
dans l'urine ou dans le sang. L'administration d'une dose excessive d'insuline provoque une hypoglycémie, avec des effets allant d'anomalies modérées du glucose sanguin jusqu'au coma ou même à la mort. Lorsqu'un agent hypoglycémique synthétique est efficace, il est préféré à l'insuline, étant plus commode à administrer et ayant moins tendance à provoquer de graves réactions hypoglycémiques. Toutefois, les hypoglycémiques disponibles en clinique sont malheureusement accompagnés d'autres manifestations toxiques qui limitent leur utilisation. En tout cas, là où l'un de ces agents peut échouer dans un cas indi-

  
viduel, un autre peut réussir. Un besoin continuel d'agents

  
 <EMI ID=4.1> 

  
peuvent réussir là où d'autres échouent, est clairement évident.

  
Outre les agents hypoglycêmiques précités, ce type d'activité a été attribué à divers autres composés, dont une révision a été récemment publiée par Blank /Burger's

  
 <EMI ID=5.1>  

  
 <EMI ID=6.1> 

  
tuant des variantes de la présente .invention, sont des composés nouveau:: ; il en est ainsi Malgré le fait que

  
 <EMI ID=7.1> 

  
diverses citations comme compose intermédiaire pour l'obtention de certains agents antibactériens du type

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
La Demanderesse vient de découvrir, comme indiqué en détail dans ce qui suit, que certains de ces composés possédaient

  
 <EMI ID=10.1> 

  
l'inverse, l'une des formes de réalisation préférées de la présente invention, à savoir la 5-(2-chloro-6- 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
De plus, aucune activité antidépressive n'a été notée pour ce composé ; au contraire, à des doses supérieures à celles pour lesquelles il est doué d'activité hypoglycémique, ce composé. a fait preuve d'activité dépressive.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
pour des 5-aryloxazolidine-2,4-diones connues est repro-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ces déterminations est indiquée en détail dans ce qui suit. On remarquera que le composé phénylique apparenté possède une bonne activité à la dose de 25 mg/kg. Le remplacement du noyau phényle par un groupe méthoxy en position 4 entraîne une baisse totale d'activité, même

  
à la dose de 100 mg/kg. En outre, les analogues 2,4diméthoxy et 2,3-dimêthoxy sont également dépourvus d'activité à la dose testée de 10 mg/kg. Il est donc surprenant et inattendu de constater que, lorsque le groupe méthoxy occupe la position 2, seul ou avec d'autres groupes choisis en positions 5 ou 6, il s'ensuit une activité hypoglycémique remarquable à des doses pour lesquelles le composé phénylique lui-même et d'autres analogues connus sont dépourvus d'activité. 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
dans la test de tolérance du glucose chez le rat
 <EMI ID=16.1> 
 (a) Voir le texte. (b) D'autres homologues sont connus <EMI ID=17.1> 

  
58, pages 63-99. (1958). (c) Voir Clark-Lewis, Loc. cit. 5(d) King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc. pages 3077-3079
(1951). (e) Najer et collaborateurs, Bull. Soc. Chim.

  
France, pages 1226-1230 (1961) ; Chem. Abs. 55, pages
27268-27269. (f) Riebsomer et collaborateurs, J. Am. Chem.

  
Soc. 61, pages 3491-3493 (1939). (g) Brevet allemand

  
 <EMI ID=18.1> 

  
comme inactif. 

  
En outre, la substitution d'un groupe amino en position 4 du composé phénylique pour produire la 5-(4aminophényl)oxazolidine-2,4-dione connue entraîne Inégalement une inactivité, même à la dose de 100 mg/kg,

  
tandis que le dérivé 2-acétamidophénylique analogue de la présente invention a une activité comparable à celle des composés 2-iaéthoxy. De même, la substitution d'un halogène
(chloro) en position 4 réduit l'activité, tandis que <EMI ID=19.1> 

  
activité remarquable, comparable là encore aux composés 2-méthoxy.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
acides qui conviennent pour la formation de sels d'addition d'acides avec les biguanides basiques hypoglycémiques

  
(voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2 961 377).

  
 <EMI ID=21.1> 

  
présente invention.

  
On a mentionné récemment un groupe de dérivés de

  
 <EMI ID=22.1> 

  
35d'aldose-réductase, qui trouvent donc une utilité dans le

  
traitement de certaines complications du diabète (brevet

  
 <EMI ID=23.1>  

  
 <EMI ID=24.1> 

  
diones (dont le groupe aryle comprend 6 à 12 atomes de carbone, non substitués ou substitués avec un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux.méthyle ou méthoxy) est décrit dans un autre brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
 <EMI ID=25.1> 

  
L'utilité de ces composés,qui sont les isomères de divers composés de la présente invention, n'est pas spécifiée.

  
La présente invention concerne des composés de formule 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
dans laquelle (1)

  
R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en Cl-C4

  
 <EMI ID=27.1> 

  
R" est un groupe

  
de formule
 <EMI ID=28.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=29.1> 

  
thio, chloro ou fluoro ; et

  
 <EMI ID=30.1> 

  
l'hydrogène ou un reste méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle ; et

  

 <EMI ID=31.1> 


  
dans laquelle

  
R a la définition donnée ci^dessus ; 

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
Y est l'hydrogène ou un reste méthyle, benzyloxy,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Y est le reste fluoro ou chloro ; - 

  
et des sels cationiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, des composés (1) et (2) lorsque R est l'hydrogène. 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
composés réside principalement dans les composés dans lesquels R est l'hydrogène et que ceux dans lesquels

  
 <EMI ID=37.1> 

  
enlevée par hydrolyse dans des conditions physiologiques, en donnant les composés totalement actifs dans lesquels

  
R est l'hydrogène.

  
L'expression "sels cationiques 'acceptables du point de vue pharmaceutique" est utilisée pour désigner des sels sous la forme des sels de métaux alcalins (par exemple sodium et potassium, des sels de métaux alcalino-terreux
(par exemple calcium et magnésium, des sels d'aluminium, des sels d'ammonium et des sels d'amines organiques telles

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Les composés de la présente invention possèdent une activité hypoglycémique, qui reflète leur utilité clinique dans l'abaissement du taux sanguin de glucose de 

  
mammifères hyperglycémiques, y compris l'homme, à des valeurs normales. Ils ont l'avantage particulier d'abaisser les taux de glucose dans le sang dans une plage normale sans risquer de provoquer une hypoglycémie. Les composés de la présente invention ont été soumis à des tests d'activité hypoglycémique (anti-hyperglycémique ) chez le rat, en utilisant le test dit de tolérance du glucose, comme décrit en détail dans ce qui suit.

  
Des composés appréciés en raison de leur très bonne activité hypoglycémique sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, ou leurs sels acceptables du point de vue

  
 <EMI ID=39.1>  

  

 <EMI ID=40.1> 


  
(la)

  
dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, R'  est un groupe

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
cyano ou méthyle ; 

  
et leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique lorsque R est l'hydrogène. Les analogues connus de ces composés sont, ou bien dépourvus d'activité hypoglycémique ou bien au moins doués d'une moins grande activité que le composé phénylique apparenté ; en revanche, ces composés ont un degré d'activité surprenant et étonnamment élevé. Comme le fait apparaître le tableau II, tous montrent une activité au taux de 5 mg/kg ou moins, taux pour lequel tous les composés connus, y compris le composé phénylique de base, sont inactifs. En raison de leur niveau d'activité particulièrement remarquable, les composés phényliques d'une valeur extraordinaire dans la

  
 <EMI ID=44.1> 

  
un reste.alkoxy en C1 ou C2 et X2 est l'hydrogène, le chlore ou le fluor, en particulier :

  
 <EMI ID=45.1>  

  
 <EMI ID=46.1> 

  
sont tous nouveaux, les composés que l'on préfère sont ceux dans lesquels Riel est un groupe de formule : 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
où Y est 1[deg.]hydrogène, un reste méthyle, méthoxy ou fluoro

  
 <EMI ID=48.1> 

  
reste méthoxy. On apprécie particulièrement la 5-(2-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
activité hypoglycémique extraordinairement élevée. 

TABLEAU II

  
 <EMI ID=50.1> 

  
dans le test de tolérance du glucose chez le rat
 <EMI ID=51.1> 
(a) 14 après 2 heures, (b) 13 après 2 heures. (c) Des tests préliminaires ont montré une absence d'activité à ce niveau. . On prépare les composés de la présente invention <EMI ID=52.1> 

  
lequel

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
méthyle ou éthyle) ;

  
R <3> est l'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou un reste phényle et

  
R 4 est l'hydrogène ou un reste acyle tel qu'acétyle ou benzoyle.

  
Une synthèse particulièrement commode pour des composés de la présente invention consiste à passer par le carboximidate (3). Ce dernier composé est amène à réagir avec le phosgène dans un solvant inerte tel que le titrahydrofuranne en présence de 2 à 2,3 équivalents d'une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine, la N&#65533;méthylmorpholine). Un autre équivalent d'aminé tertiaire est utilisé si le carboximidate est introduit sous la forme du

  
 <EMI ID=55.1> 

  
température de la réaction n'est pas déterminante, mais

  
 <EMI ID=56.1> 

  
sont préférables au cours des stades initiaux de la réaction, notamment si l'on désire isoler la 4-alkoxyoxazole-2one (4) intermédiaire. L'isolement de ce composé intermédiaire est effectué par simple évaporation du mélange réactionnel à sec. Par réaction subséquente à des tempes

  
 <EMI ID=57.1> 

  
aqueux, le composé intermédiaire (4) est converti en l'oxazolidine-2t4-dione désirée. Lorsqu'une fonction amine primaire ou secondaire doit exister dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par l'intermédiaire d'une oxazolidine-2,4-dione portant un groupe sélectivement réductible (par exemple par hydrogénation catalytique ou

  
 <EMI ID=58.1> 

  
daire. Par exemple, une fonction nitro ou hydroxylamino substituée peut être utilisée comme précurseur d'une fonction amino. 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 
 <EMI ID=61.1> 
 Le carboximidate (3) est avantageusement préparé  à partir de l'aldéhyde correspondant diaprés le schéma 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
(13)

  
L'aldéhyde (11) est converti en la cyanhydrine

  
(13) par des procèdes classiques (par.exemple en passant par le produit bisulfitique d'addition qui est amené à

  
 <EMI ID=63.1> 

  
phase aqueuse et une phase organique) . A titre de variante, l'aldéhyde est converti en la trimêthylsilyl-cyanhydrine

  
(12) par réaction avec le triméthylsilylcarbonitrile en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis,

  
 <EMI ID=64.1> 

  
de la réaction (par exemple le chlorure de méthylène, l'éther) est généralement utilisé lorsque l'aldéhyde est solide, mais il est facultatif lorsque l'aldéhyde est liquide. La température de la réaction n'est pas détermi-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
laisser se développer à la température ambiante pendant

  
plusieurs heures ou plusieurs jours, selon la durée nécessaire à l'obtention d'une réaction totale. Le cas échéant, l'éther de triméthylsilyle peut être hydrolyse en cyanhydrine, avantageusement à température réduite
(par exemple -10[deg.]C) dans un système de deux phases comprenant un acide aqueux fort et un solvant organique.

  
On convertit ou bien la cyanhydrine (13) ou bien  <EMI ID=66.1> 

  
par alcoolise catalysée par un &#65533;cide fort (en utilisant des conditions strictement anhydres). Un procédé pratique consiste à dissoudre simplement le nitrile dans de L'alcool qui a été saturé de chlorure d'hydrogène et à laisser reposer la solution jusqu'à ce que la formation

  
 <EMI ID=67.1> 

  
déterminante, bien que des températures assez basses
(par exemple de 0 à 25[deg.]C) conduisent généralement à des résultats plus optimaux.

  
Les aldéhydes nécessaires pour les synthèses ci-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
par des procédés décrits dans la littérature, tels que la réaction de Sommelet /par exemple le o-tolualdêhyde,

  
 <EMI ID=69.1> 

  
1945, page 156 ; le 1-naphtaldëhyde, Angyal et collaborateurs, Org. Synthèses 30, page 67 (1950) ; le 2-naphtal-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
diazonium par un halogène, /par exemple le m-chlorobenzal-

  
déhyde et le m-bromobenzaldéhyde, Buck et Ide, Org.

  
 <EMI ID=71.1> 

  
exemple 2-naphtaldéhyde, Hershberg et Cason, Org. Synthèses
21, page 84 (1941)7, la réduction de nitriles d'après Stephen &#65533;par exemple le m-tolualdéhyde, Bowen et Wilkinson,

  
 <EMI ID=72.1>  

  
D'autres procédés sont indiqués dans les Préparations décrites en détail ci-après.

  
Un autre précurseur convenable pour le^ oxazolidine-2,4-diones de la présente invention n'ayant pas

  
de fonction amino primaire ou secondaire est l'a-hydroxyamide (5). Ce dernier composé est converti en l'oxazolidine2,4-dione (1) désirée, soit par réaction avec un chloroformiate d'alkyle en présence d'un catalyseur basique

  
tel que le carbonate de potassium, soit par réaction avec

  
un carbonate de dialkyle en présence d'un catalyseur plus fortement basique tel que le méthylate de sodium ou le

  
 <EMI ID=73.1> 

  
convenable comme solvant pour cette dernière réaction,

  
en utilisant 1 à 3 équivalents tant de carbonate de dialkyle que de base, de préférence 2 à 3 équivalents

  
de chaque. Lorsqu'une fonction amino primaire ou secondaire est désirée dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par l'intermédiaire d'une oxazolidine-2,4dione contenant un groupe précurseur convenable, comme décrit ci-dessus. 

  
L'alpha-hydroxy amide désiré . est avantageusement préparé à partir de cyanhydrine (13) ou à partir d'un alpha-hydroxy acide ou ester (6) :

  

 <EMI ID=74.1> 


  
Des conditions convenables pour l'hydrolyse de

  
la cyanhydrine (13) consistent à traiter la cyanhydrine dans l'acide formique avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. Une plage de températures de 0 à 75[deg.]C est généralement satisfaisante, selon la stabilité de l'amide individuel dans ce milieu. Le cas échéant, un ester d'acide formique intermédiaire de (5) peut être isolé dans ces conditions. Une hydrolyse excessive en l'acide peut être évitée par contrôle de la réaction par chromatographie sur couche mince, comme indiqué en détail ci-après. Des conditions pratiques pour l'aminolyse de l'ester (6) consistent à chauffer simplement l'ester dans de l'hydroxyde d'ammonium concentré chaud.

  
L'alpha-hydroxy ester (6) proprement dit peut

  
 <EMI ID=75.1> 

  
zolidine -2,4-dione désirée. On fait réagir l'ester avec l'urée (ou l'une de certaines urées substituées

  
 <EMI ID=76.1> 

  
en présence d'un catalyseur basique tel que l'éthylate

  
de sodium (avantageusement 1 équivalent) dans l'alcool

  
à une température de 50-110[deg.]C. L'ester devant être utilisé à cette fin n'est nullement limite à un simple ester alkylique inférieur minais peut consister en l'un quelconque

  
 <EMI ID=77.1> 

  

 <EMI ID=78.1> 


  
et l'urée peut être remplacée par un uréthanne.

  
Deux autres précurseurs qui conviennent à la

  
 <EMI ID=79.1> 

  
composés thio (7) et (8). Le composé 2-thioxo (7) est converti en les oxazolidine-2,4-diones désirées dans des conditions oxydantes, par exemple en présence de l'ion mercurique, de brome ou de chlore aqueux ou' de peroxyde d'hydrogène aqueux, habituellement en excès

  
et en présence d'un cosolvant tel qu'un alcool inférieur La température de réaction n'est pas déterminante, des

  
 <EMI ID=80.1> 

  
oxydation concurrente au niveau de l'azote tend à réduire les rendements et complique l'isolement du produit désiré.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
composés alkylthio (8) par simple hydrolyse catalysée par un acide ou une base. Des conditions appréciables consistent à utiliser l'acide chlorhydrique aqueux dans une plage de températures de 0 à 50[deg.]C. 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
ralement effectué dans un milieu acide aqueux par l'action

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
(1968) ; Chem. Abstr. 69, 52050k7. Les composés 2-alkylthio

  
 <EMI ID=85.1> 

  
posés 2-thioxo (7), par exemple avec un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle, de préférence en présence d'au moins deux équivalents d'une base telle qu'un alcoolate

  
 <EMI ID=86.1> 

  
produit de cette réaction.

  
Un autre précurseur avantageux est le dérivé de 2-imino-oxazolidine-4-one (9) , aisément hydrolysé en l'oxazolidine-2,4-dione,. de préférence dans des conditions

  
 <EMI ID=87.1> 

  
obtenue par condensation de l'ester alpha-hydroxylique

  
(6) avec la guanidine ou avec la thiourée en présence d'un équivalent d'une base forte telle qu'un alcoolate de sodium, par ammonolyse du composé 2-alkoxylé (isomère

  
du composé 4) ou du composé 2-thioalkylé (8), par cyclisation, sous l'action d'un alcali, des alpha-halogénuré ides convenables (R CHZCONHCONHR où Z est un halogène tel que chloro ou brome) ou par condensation des alpha-halogénacétates d'alkyle convenables (RCHZCOOR ) avec l'urée ou

  
 <EMI ID=88.1> 

  
des dérivés 4-imino (isomères du composé 9). Ces derniers composés sont aussi facilement hydrolyses en oxazolidine-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
dione désirée.

  
Les acides dialuriques et des acides acyl-dialuriques (10) sont également très utiles comme précurseurs

  
 <EMI ID=90.1> 

  
sont aisément convertis, dans des conditions modérément basiques, en les oxazolidine-2,4-diones désirées. Des procédés qui conviennent à la préparation d'acides dialuriques précurseurs (10) sont illustrés sur le schéma

  
124

  
(II) , sur lequel les substituants R , R et R. ont les

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

SCHEMA II 

  

 <EMI ID=93.1> 
 

  
Un procédé général de préparation d'acides dialuriques qui conviennent comme précurseurs des oxazolidine2,4-diones de la présente invention consiste à partir des esters maloniques (14) , ce qui implique les deux étapes de condensation avec l'urée catalysée par une base et d'oxydation en le composé hydroxylé ou acyloxyl&#65533;. Lorsque la première étape est une oxydation, le composé intermédiaire est un dérivé d'acide tartronique (15), tandis que lorsque la première étape est une condensation, le composé

  
 <EMI ID=94.1> 

  
renferme une fonction amino (par exemple 2-aminophényle), il est préférable de conduire l'oxydation comme première étape,. en évitant des complications possibles d'oxydation du soufre. Lorsqu'une condensation constitue la seconde étape, l'acide dialurique n'est ordinairement pas isolé, du moins sous la forme pure, et il est encore transformé, dans les conditions basiques de la condensation, en

  
 <EMI ID=95.1> 

  
Les esters maloniques substitués nécessaires pour les synthèses ci-dessus, lorsqu'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, sont obtenus par des procédés décrits dans la littérature, par exemple par alcoolyse d'alpha-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Un procédé moins général pour la préparation de l'acide dialurique intermédiaire convenable consiste à

  
 <EMI ID=97.1> 

  
électrons, par exemple un alkoxybenzène à groupe alkoxy  en C ou C&#65533; ou un méthoxynaphtalène, avec l'hydrate d'alloxane. La réaction a lieu. en position para lorsque cette position est libre, sinon elle a lieu en position ortho. Par exemple : 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
On dispose encore actuellement d'un autre procédé

  
de préparation de certains acides dialuriques intermédiaires.

  
Ce procédé, préférable lorsque les composés de départ convenables sont faciles à obtenir, implique la réaction d'alloxane (de préférence sous la forme anhydre) avec les dérivés organométalliques convenablement choisis (par exemple organolithium, réactif de Grignard). Par exemple : 

  

 <EMI ID=99.1> 


  
Des mesures de protection sont nécessaires lorsqu'on utilise ce procédé pour la préparation de certaines

  
 <EMI ID=100.1> 

  
tuant qui n'est pas compatible avec des réactions organométalliques, par exemple un groupe acyle est protégé sous la forme de son eétal éthylénique. Dans d'autres cas,

  
 <EMI ID=101.1> 

  
pour ces dernières synthèses passant par l'alloxane sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus par des procédés décrits -dans la littérature. 

  
 <EMI ID=102.1> 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
(où Ox est l'abréviation utilisée pour désigner le noyau

  
 <EMI ID=104.1> 

  
à une température comprise dans la plage de 80 il 170[deg.]C. Du tertio-butylate de potassium, de l'hydrure de sodium, du sodium ou une autre base forte similaire peut remplacer

  
 <EMI ID=105.1> 

  

 <EMI ID=106.1> 


  
 <EMI ID=107.1> 

  
d'autres groupes peuvent être ainsi introduits par rempla&#65533; cément d'un halogène, par exemple : 

  

 <EMI ID=108.1> 
 

  
On conduit cette dernière réaction en faisant agir

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
125 à 175[deg.]C, avantageusement à la température de reflux du solvant.

  
Il est évident pour l'homme de l'art que le procédé de choix pour l'obtention des oxazolidine-2,4-diones de la

  
 <EMI ID=111.1> 

  
autre selon des facteurs tels que la disponibilité des matières de départ, les rendements, l'aptitude à éliminer les impuretés indésirables des produits finals, la nature chimique des groupes substituants contenus dans les produits finals, etc.

  
Les sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de la présente invention sont faciles à préparer par réaction des formes acides avec une base convenable, habituellement en quantité d'un équivalent, dans un cosolvant. Des bases représentatives sont l'hydroxyde de sodium, le mëthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, la benzathine, la

  
 <EMI ID=112.1> 

  
la bénéthamine, la diéthylamine, la pipérazine et la trométhamine. On isole le sel par concentration à sec ou par addition d'un non-solvant. Dans certains cas, on peut préparer des sels en mélangeant une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (éthylhexanoate de sodium, oléate de magnésium), en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite ou peut être isolé autrement par concentration et addition d'un non-solvant.

  
On prépare aisément des dérivés 3-acylés de la présente invention en utilisant des conditions classiques d'acylation, par exemple la réaction du sel d'oxazolidine2,4-dione (sous sa forme propre ou avantageusement formé

  
in situ par l'addition d'un équivalent d'une aminé tertiaire

  
 <EMI ID=113.1>  un équivalent du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide

  
 <EMI ID=114.1> 

  
avec l'isocyanate organique convenable, éventuellement en présence d'une quantité catalytique d'une base consistant en une am&#65533;ne tertiaire. Dans les deux cas, on conduit la réaction dans un solvant inerte tel que le

  
toluène, le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène, La température n'est pas déterminante et peut être choisie

  
 <EMI ID=115.1> 

  
évident pour l'homme de l'art qu'une telle acylation se complique d'une acylation concurrente ou même sélective

  
 <EMI ID=116.1> 

  
peuvent être sélectivement acétylées au niveau du groupe 2-amino et, le cas échéant, le groupe 3-acyle peut être introduit ensuite par l'un des procédés généraux décrits ci-dessus.

  
 <EMI ID=117.1> 

  
de la présente invention sont asymétriques et par conséquent capables d'exister sous deux formes énantiomères optiquement actives. Les composés racémiques de la présente invention, qui sont des acides, forment des sels avec des amines organiques. Ces formes racémiques ,sont donc généralement capables d'une résolution en les formes optiquement actives par le procédé classique de formation de sels diastéréoisomères

  
avec des amines optiquement actives, à présent séparables

  
par cristallisation sélective. On mentionne à titre d'exemple la cristallisation de l'énantiomère (+) de la 5-(5-chloro-2méthoxy)oxazolidine-2,4-dione sous la forme du sel de Lcinchonidine dans l'éthanol et la récupération de l'énantiomère (-) correspondant dans la liqueur-mère. On trouve géné-

  
 <EMI ID=118.1> 

  
activité que l'autre.

  
Les réactions utilisées pour préparer les composés de la présente invention peuvent généralement être contrôlées par des méthodes classiques de chromatographie sur couche mince utilisant des plaques disponibles dans le commerce.

  
Des éluants convenables sont des solvants usuels tels que le. chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'hexane ou leurs mélanges convenables qui différencient les matières de départ, les produits, les sous-produits et, dans quelques cas, les produits intermédiaires. L'application de ces procédés, qui sont bien connus dans la pratique, permet d'améliorer davantage la méthodologie des exemples particuliers illustrés en détail dans ce qui'. suit, par exemple le choix des durées et des températures de réaction les plus convenables, tout en facilitant le choix des procédés optimaux.

  
Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont aisément adaptées à l'usage clinique comme agents

  
 <EMI ID=119.1> 

  
cet usage clinique est définie par le test de tolérance

  
du glucose décrit ci-après. Des rats albinos mâles non castrés sont les animaux d'essai utilisés à ces fins expérimentales. On fait jeûner les animaux d'essai pendant environ 18 à 24 heures. On pèse les rats, on les numérote et on note les résultats par groupes de cinq ou six suivant les nécessités. On administre ensuite à chaque groupe d'animaux par voie intrapéritonéale du glucose (1 g par kg) et,par voie orale, de l'eau (témoins) ou le composé (à

  
une concentration habituellement choisie dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg. On note les taux de glucose dans le sang
(mg/100 ml) dans des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue en une période de 3 heures chez les groupes témoins et les groupes traités. Avec des taux équivalents de glucose sanguin au temps zéro dans les groupes témoins et les groupes traités, on calcule le pourcentage d'abaissement du glucose sanguin après 0,5 heure, une heure, 2 heures et 3 heures d'après l'expression :

  

 <EMI ID=120.1> 
 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
Ces tableaux reproduisent le pourcentage d'abaissement

  
du glucose sanguin aux temps 0,5 heure et 1 heure. Un abaissement du glucose sanguin de 9 % ou davantage reflète

  
 <EMI ID=123.1> 

  
statistique dans ce test. Les composés qui ne montrent une activité significative qu'après 2 heures ou 3 heures ont cette activité indiquée en "remarque".

  
 <EMI ID=124.1> 

  
l'homme, par voie orale ou par voie parentérale. On préfère l'administration par voie orale, qui est plus pratique et qui évite la douleur et l'irritation possibles d'une injection. Toutefois, dans les cas où le patient ne peut pas avaler de médicament, ou lorsque l'absorption

  
à la suite d'une administration orale est perturbée, par

  
exemple à cause d'une maladie ou d'une autre anomalie, il est essentiel que le médicament soit administré par voie parentérale. Pour l'une ou l'autre de ces deux voies, la posologie se situe dans la plage d'environ 0,10 à environ
50 mg/kg de poids corporel du sujet par jour, de préférence environ 0,10 à environ 10 mg/kg de poids corporel par jour, que l'on administre en une seule ou en plusieurs doses. Toutefois, la posologie optimale pour le sujet individuel en traitement est déterminée par le médecin traitant, des doses généralement plus faibles étant administrées initialement puis augmentées progressivement en' vue de déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette posologie varie conformément au composé particulier que l'on utilise et avec le sujet que l'on traite. 

, TABLEAU III

  
 <EMI ID=125.1> 
 <EMI ID=126.1> 
 Tableau III (Suite)
 <EMI ID=127.1> 
 Tableau III (Suite) 
 <EMI ID=128.1> 
 <EMI ID=129.1>  tiomère lévogyre. (e) 10 après 2 heures. (f) 19 après 2 heures.

  
 <EMI ID=130.1> 

  
résultats concernant certains composés appréciés sont donnés sur le tableau II. (j) 9 après 2 heures. (k) 12 après 2

  
 <EMI ID=131.1>   <EMI ID=132.1> 

  
Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-dionesdans le test

  
 <EMI ID=133.1> 
 <EMI ID=134.1> 
 Les composés peuvent être utilisés dans des préparations pharmaceutiques qui les contiennent ou qui contiennent l'un de leurs sels d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Les supports acceptables du point de vue pharmaceutique qui conviennent sont des charges ou des diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif

  
 <EMI ID=135.1> 

  
tités suffisantes pour offrir la quantité posologique désirée dans la plage définie ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir des composants additionnels tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour l'administration parentérale, les composés peuvent être associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solutions

  
ou suspensions injectables.'Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou dans l'huile d'arachide, dans du propylèneglycol aqueux, etc, de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition

  
d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés . Les solutions injectables préparées de cette manière peuvent ensuite être administrées par voie intra-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
laire, l'administration intramusculaire étant préférable chez l'homme.

  
Il a aussi été découvert que certaines autres oxazolidine-2,4-diones substituées en position 5 étaient douées d'une activité hypoglycémique bénéfique. Ces composés comprennent certaines 5-pyrryloxazolidine-2,4diones, notamment celles qui sont substituées sur l'azote du noyau de pyrrole par un groupe alkyle inférieur ou phényle ; de même que certains dérivés de pyridine, de  <EMI ID=137.1> 

  
d'isoxazole dont la substitution a des configurations semblables à celles des dérivés phényliques ci-dessus.

  
Les oxazolidine-2,4-diones dont il est question dans le paragraphe précédent, de même que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs dérivés 3-acylês, sont préparés de la même façon et adaptés à l'usage clinique chez les mammifères comme agents antidiabétiques par le même mode d'administration et selon la

  
 <EMI ID=138.1> 

  
suivants, donnés à titre non limitatif.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=139.1> 

  
Reiche et Collaborateurs, Ber. 93, page 88 (1960)7 dans
150 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0-5[deg.]C. On ajoute 500 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 21,8 g (0,22 mole) de-trimëthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant environ
65 heures à la température ambiante. On le lave deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on le déshydrate sur 3u sulfate de sodium anhydre, on le filtre et on l'évapore

  
 <EMI ID=140.1>  

  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=141.1> 

  
d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit la suspension à 0-5[deg.]C et on ajoute de la triéthylamine (23,6 g, 0,234 mole). On fait passer du phosgène pendant 30 minutes dans le mélange réactionnel sous agitation. On continue

  
 <EMI ID=142.1> 

  
mélange réactionnel sur 1 litre de glace pilée et on extrait le produit dans 3 portions de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à la saumure,

  
 <EMI ID=143.1> 

  
dione (6,4 g, 42 % ; point de fusion 175-177[deg.]C ; m/e 207).

  
 <EMI ID=144.1> 

  
est obtenue à partir de la liqueur-mère toluênique.

  

 <EMI ID=145.1> 


  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=146.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on convertit du 2-éthoxybenzaldéhyde (25 g, 0,166 mole)

  
 <EMI ID=147.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on convertit 40 g de 2-(2-éthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthane-

  
 <EMI ID=148.1>  

  
 <EMI ID=149.1> 

  
phosgène conformément au mode opératoire de l'exemple 3.

  
Pour isoler le produit, on évapore le mélange réactionnel

  
à sec et on répartit le résidu 'solide entre 500 ml d'eau et
500 ml de chloroforme. On lave la phase aqueuse avec deux portions neuves de chloroforme. La phase et les ligueurs de lavage chloroformiques rassemblées sont déshydratées

  
sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées, évaporées

  
 <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=152.1> 

  
A la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures, on répète le-mode opératoire de l'exemple 1 pour faire réagir le 2-fluorobenzaldéhyde (10 g, 0,081 mole) dans 50 ml de chlorure de méthylène avec du trimëthyl-

  
 <EMI ID=153.1> 

  
de zinc (300 mg) pour obtenir le 2-(2-fluorophényl)-2-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
midate d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on

  
 <EMI ID=155.1> 

  
129-131[deg.]C' (décomposition)/. 

  

 <EMI ID=156.1> 


  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=157.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 2 heures à la température ambiante après l'étape d'introduction de phosgène, on convertit du chlorhydrate de 1-(2-

  
 <EMI ID=158.1> 

  

 <EMI ID=159.1> 


  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=160.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on fait réagir du 5-chloro-2-méthoxybenzaldéhyde (6g, 35 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (4,16 g, 42 mmoles) en présence de 200 mg de chlorure de zinc. On dilue le mélange réaction-  nel avec 50 ml de chlorure de méthylène immédiatement avant

  
 <EMI ID=161.1> 

  
Procédé A

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,

  
 <EMI ID=162.1> 

  
siloxyéthanenitrile (9 g) dans 250 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(S-chloro-2-

  
 <EMI ID=163.1>  

  
On transforme le chlorhydrate en base libre par partage entre du chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium saturé. La phase chlorométhylénique est lavée deux fois avec du bicarbonate additionnel puis avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en prenant comme produit la base libre sous la forme d'une huile visqueuse L5,62 g, 70 %, m/e 245/243 ; 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
Procédé B

  
On refroidit 100 ml d'éthanol dans un bain d'eau et de glace et on fait passer du gaz chlorhydrique pendant une minute. On met en suspension 4 g de 2-(5chloro-2-méthoxy)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans du chlorure d'hydrogène éthanolique froid. On ajoute 50 ml

  
de tétrachlorure de carbone pour solubiliser le nitrile et on agite le mélange froid pendant 2 minutes et on le concentre à sec pour obtenir 2,58 g de cyanhydrine de 5chloro-2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 71-74[deg.]C, m/e 199/

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
éthanolique saturé à 0-5[deg.]C et on maintient la solution

  
 <EMI ID=167.1> 

  
pour obtenir le produit brut. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate

  
 <EMI ID=168.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, à la différence qu'on n'utilise que 2 équivalents de triéthylamine, et que l'on extrait le produit dans du chlorure de méthylène, après désactivation sur de la glace, on trans- <EMI ID=169.1> 

  

 <EMI ID=170.1> 


  
On met en suspension 14,2 g (0,05 mole) de chlorhy-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
carboximidate d'éthyle-dans 350 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la suspension au bain de glace. On ajoute
16,2 g (0,16 mole) de triéthylamine et on fait passer du phosgène dans le mélange réactionnel froid pendant 2 heures, et à ce moment, la chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle:chloroforme 1:1) n'indique que la

  
 <EMI ID=172.1> 

  
entre de l'acétate d'éthyle.et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée au bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant le composé intermédiaire (m/e 271/269). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante tout en poursuivant le passage de phosgène pendant une heure, en agitant à la température ambiante pendant 16 heures. On verse lentement le

  
 <EMI ID=173.1> 

  
trait trois fois avec des portions de 250 ml de chlorure

  
de méthylène. Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant le produit (14,7 g). Des  portions aliquotes sont diversement recristallisées dans

  
un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène et un mélange d'acétone et d'hexane. La majeure partie du produit (14,2 g)  <EMI ID=174.1> 

  
sodium IN, le produit est extrait au toluène (une portion de 140 ml et deux portions de 50 ml) , on le traite au carbone activé, on le filtre et on le reprêcipite en le versant dans 100 ml d'acide chlorhydrique 3N sous agita-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée de réaction de 4 jours à la température ambiante, on fait réagir 9,5 g (0,062 mole) de 5fluoro-2-méthoxybenzaldéhyde dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 7,3 g (0,074 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en,présence d'une quantité catalytique d'iodure de

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction de 2 heures seulement à

  
 <EMI ID=179.1> 

  

 <EMI ID=180.1> 


  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=181.1>  

  
39

  
 <EMI ID=182.1> 

  

 <EMI ID=183.1> 


  
EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=184.1> 

  
On refroidit au bain de glace 15 g (0,107 mole)

  
de 2-chlorobenzaldéhyde. On ajoute en agitant 500 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 12,7 g (0,128 mole)

  
 <EMI ID=185.1> 

  
16 heures à la température ambiante, on le dilue avec du chlorure de méthylène, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé puis avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le

  
 <EMI ID=186.1> 

  
EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=187.1> 

  
midate d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,on transforme le 2-(2-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
(15 g) dans 375 ml de chlorure d'hydrogène &#65533;thanolique

  
 <EMI ID=188.1> 

  
méthanecarboximidate d'éthyle L13,4 g, 85 % ; point de fusion 127-129[deg.]C (décomposition). ; spectre infrarouge (KBr)

  
 <EMI ID=189.1> 

  
tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange au bain d'eau et de glace. On ajoute 16,77 g (0,166 mole) de triéthylamine et on fait passer du phosgène dans le mélange sous agitation pendant 45 minutes à 0[deg.]C. Après avoir maintenu le mélange pendant encore une heure à la même température, on le verse lentement sur un litre de glace pilée, en isolant le produit et en le recristallisant dans du toluène conformément à l'exemple 3 pour obtenir la 5-(2-

  
 <EMI ID=190.1> 

  
de fusion 106-108[deg.]C).

  

 <EMI ID=191.1> 


  
EXEMPLE 19

  
 <EMI ID=192.1> 

  
En suivant le mode opératoire de 1 ' exemple 16, on fait réagir 25 g (0,178 mole) de 3-chlorobenzaldéhyde

  
 <EMI ID=193.1> 

  
midate d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 10 g de 2-(3-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 250 ml de chlorure d'hydrogène éthano-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=195.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme 9 g (38 moles) de chlorhydrate de 1-(3-chloro-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
point de fusion 142-144[deg.]C). 

  

 <EMI ID=197.1> 


  
EXEMPLE 22

  
 <EMI ID=198.1> 

  
On dissout 3,4 g (0,019 mole)de 2-méthoxy-5nitrobenzaldéhyde dans 125 ml de chlorure de méthylène.

  
On ajoute de l'iodure de zinc (50 mg) puis du triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé, puis une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate

  
de magnésium anhydre, on le filtre puis on le concentre à

  
 <EMI ID=199.1> 

  
EXEMPLE 23

  
Chlorhydrate de méthanecarboximidate d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais

  
 <EMI ID=200.1> 

  
siloxyéthanenitrile dans 150 ml de chlorure d'hydrogène êthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-

  
 <EMI ID=201.1> 

  
EXEMPLE 24

  
 <EMI ID=202.1> 

  
phényl)méthanecarboximidate d'éthyle (4,5 g, 0,015 mole)

  
dans 400 ml de tétrahydrofuranne en produit brut. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 5-(2-méthoxy-

  
 <EMI ID=203.1>  

  

 <EMI ID=204.1> 


  
EXEMPLE 2 5

  
 <EMI ID=205.1> 

  
dans 50 ml d'éther et on refroidit la solution au bain d'eau et de glace. On ajoute 300 mg d'iodure de zinc puis, goutte

  
 <EMI ID=206.1> 

  
On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'éther, on

  
 <EMI ID=207.1> 

  
et une portion de saumure, on 1[deg.] déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour

  
 <EMI ID=208.1> 

  
midate d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on

  
 <EMI ID=209.1> 

  
EXEMPLE 27

  
 <EMI ID=210.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures à la température ambiante après passage à froid de phosgène et que le produit est extrait au chlorure de méthylène après désactivation sur de la glace pilée, on transforme 16 g (0,068 mole) de chlorhydrate de 1-(3-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
5- (3-fluorophênyl) oxazolidine-2, 4-dione recristallisée dans le toluène (7,51 g ,56 % ; point de fusion 147-l49[deg.]C). 

  

 <EMI ID=212.1> 


  
EXEMPLE 28

  
 <EMI ID=213.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16,

  
à la différence qu'on utilise une durée de réaction de

  
5 jours à la température ambiante, on fait réagir 15 g
(0,125 mole) de 2-mêthylbenzaldéhyde avec 14,9 g (0,15 mole) de trimêthylsilylcarbonitrile pour produire le 2-(2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une

  
 <EMI ID=214.1> 

  
de fusion 123-125[deg.]C (décomposition) ? m/e 1937.

  

 <EMI ID=215.1> 


  
EXEMPLE- 30

  
 <EMI ID=216.1> 

  
recristallisée dans du toluène (9,1 g, 77 %, point de fusion 111-113 [deg.]C (m/e 191).

  

 <EMI ID=217.1> 
 

  
EXEMPLE 31

  
 <EMI ID=218.1> 

  
En suivant le mode opératoire de.l'exemple 16, on fait réagir 10 g (0,057 mole) de 2-trifluorométhylbenzaIdéhyde avec 6,73 g (0,068 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 250 mg d'iodure de zinc pour obtenir

  
 <EMI ID=219.1> 

  
chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-hydroxy-1-
(2-trif luoromëthylphényl) méthanecarboximidate, d'éthyle

  
 <EMI ID=220.1> 

  
2,4-dione recristallisée dans le toluène (5,3 g, 54 % ; point de fusion 91-93[deg.]C ; m/e 245)..

  

 <EMI ID=221.1> 


  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1>  45

  
 <EMI ID=224.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 15 g de 2-(3-phénoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène êthano-

  
 <EMI ID=225.1> 

  

 <EMI ID=226.1> 


  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir du 2-benzyloxybenzaldéhyde (25 g, 0,118 mole) dans 250 ml de chlorure de méthylène avec du triméthyl-

  
 <EMI ID=229.1> 

  
de zinc (500 mg) pour obtenir le 2-(2-benzyloxyphënyl)2-trimêthylsiloxyêthanenitrile saus la forme d'une huile L35,6 g, m/e 311, spectre infrarouge (CH2C12) 1605, 1493,

  
 <EMI ID=230.1> 

  
En suivant le mode opératoire des exemples 2 et 11
(Procédé A) , on transforme 20 g de 2- (2-benzyloxyphényl) 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure  <EMI ID=231.1> 

  
1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile visqueuse L13,2 g, 72 % m/e 285 spectre infra-

  
 <EMI ID=232.1> 

  
recristallisée dans le toluène (7,23 g, 55 % ; point de fusion 191-193[deg.]C ; m/e 283).

  

 <EMI ID=233.1> 


  
 <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
d'éthyle

  
En suivant les modes opératoires des exemples 2 et

  
 <EMI ID=236.1>   <EMI ID=237.1> 

  
fusion 93-96[deg.]C). Une seconde recristallisation dans le toluène donne le produit purifié (4,9 g, 53 % au total point de fusion 97-99[deg.]C, m/e 245).

  

 <EMI ID=238.1> 


  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
méthylbenzaldéhyde dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 1,27 g (12,8 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(5-

  
 <EMI ID=241.1> 

  
On sature 100 ml d'éthanol de chlorure d'hydrogène à 0[deg.]C. On ajoute goutte à goutte 2,9 g de 2-(5-chloro-

  
 <EMI ID=242.1> 

  
environ 1 heure, on l'évaporé à sec et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de

  
 <EMI ID=243.1>   <EMI ID=244.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, à la différence qu'on utilise du chlorure de méthylène à la place du chloroforme pour l'extraction du produit après la

  
 <EMI ID=245.1> 

  
mélange réactionnel lentement sur 1 litre de glace pilée.

  
On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec trois portions de chlorure de méthylène. Après avoir rassemblé la

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
on l'extrait à l'éther et on l'acidifie avec de 1[deg.] acide chlorhydrique 3N pour précipiter le produit désiré (1,81 g,
83 %, point de fusion 184-186[deg.]C). Par recristallisation dans

  
 <EMI ID=248.1> 

  
phényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (1,57 g, rendement &#65533;otal 72 % ; point de fusion 187-189 [deg.]C) .

  

 <EMI ID=249.1> 


  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 25,

  
à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'une heure à la température ambiante, on fait réagir du 2-chloro-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
d'éther avec du triméthylsilylcarbonitrile (4,30 g, 0,042 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg), ce qui donne

  
 <EMI ID=253.1> 

  
nitrile sous la forme d'une huile (5,62 g, 99 %, résonance  <EMI ID=254.1> 

  
la différence qu'on maintient le mélange réactionnel pendant une heure seulement à 0-8[deg.]C, , on transforme le

  
 <EMI ID=255.1> 

  

 <EMI ID=256.1> 


  
EXEMPLE 48 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme du chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-

  
 <EMI ID=258.1> 

  
l'acétone déplacée par l'acétate d'éthyle, comme indiqué en détail dans l'exemple 92 donné plus loin, est utilisée pour purifier davantage le produit.

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 2,5 heures à la température ambiante, on fait réagir du 2chloro-6-fluorobenzaldéhyde (10 g, 0,063 mole) dans 150 ml

  
 <EMI ID=261.1> 

  
0,126 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg) pour  <EMI ID=262.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise une durée réactionnelle de 40 minutes seulement à 0-5[deg.]C, on fait réagir du 2-(2-chloro-6-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
incomplètement anhydre de l'exemple précédent dans 540 ml de chlorure d'hydrogène ëthanôlique saturé pour produire

  
 <EMI ID=264.1> 

  
EXEMPLE 51

  
 <EMI ID=265.1> 

  
d'éthyle et 16,8 g (23,3 ml, 0,167 mole) de triéthylamine dans 560 ml de,tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0[deg.]C. On fait barboter du phosgène dans le mélange réactionnel pendant 35 minutes. On agite ensuite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante, on le verse dans 600 ml de glace pilée et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassembles sont lavés à l'eau, avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés sous

  
vide en donnant 14,4 g de produit. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la. 5-(2-chloro-6-fluorophényl)

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1>  

  

 <EMI ID=268.1> 


  
EXEMPLE 52

  
 <EMI ID=269.1> 

  
On fait réagir 15 g (0,069 mole) de 5-bromo-2méthoxybenzaldéhyde dans 100 ml de chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=270.1> 

  
mole) en présence de 100 mg d'iodure de zinc conformément à l'exemple 1. Au bout de 24 heures à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène et on isole encore conformément à

  
 <EMI ID=271.1> 

  
triméthylsiloxyéthanenitrile L21,1 g, matières solides ;  Rf (acétate d'éthyle/chloroforme 1:1) 0,78 ; résonance

  
 <EMI ID=272.1> 

  
EXEMPLE 53 

  
 <EMI ID=273.1> 

  
siloxyéthanenitrile (20 g) dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-(5-

  
 <EMI ID=274.1> 

  
d'éthyle (17,4 g, matière solide, résonance magnétique des protons/CDCl3': DMSO 1:1) 1,5 (3H) , 4,0 (3H) , 4, 6 (2H) ,

  
 <EMI ID=275.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on fait réagir avec du phosgène 16 g (0,049 mole) de 2-(5-

  
 <EMI ID=276.1> 

  
dans 320 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant
16 heures à la température ambiante, on désactive le  mélange réactionnel dans 1 litre de glace pilée et. on l'extrait avec deux portions de 500 ml d'acétate d'éthyle. 

  
Après avoir rassemblé les phases d'extraction dans ]L'acétate d'éthyle, on les rince avec deux portions de 200 ml de saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les évapore à sec. Les matières solides sont recristallisées dans du toluène en

  
 <EMI ID=277.1> 

  
2,4-dione purifiée fondant à 166-167[deg.]C.

  

 <EMI ID=278.1> 


  
EXEMPLE 55

  
 <EMI ID=279.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 10 g (0,054 mole) de 5-chloro-2-êthoxybenzaldéhyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 6,4 g

  
 <EMI ID=280.1> 

  
présence de 100 mg d'iodure de zinc. Après 2,5 heures à la température ambiante, on effectue l'isolement conformément

  
 <EMI ID=281.1> 

  
EXEMPLE 56

  
 <EMI ID=282.1> 

  
d'éthyle 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais

  
 <EMI ID=283.1> 

  
siloxyéthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en le produit sous la forme du chlorhydrate. En solvant le mode opératoire de l'exemple 11, excepté l'utilisation de chloroforme à la place de chlorure de méthylène, on convertit le chlorhydrate en la

  
 <EMI ID=284.1>  (deux triplets, 6H), 3,8-4,6 (deux quadruplets, 4H), 5,5

  
 <EMI ID=285.1> 

  
pendant 2 heures à la température ambiante, on isole également, conformément à l'exemple 54 en substituant.le chloroforme à l'acétate d'éthyle pour obtenir de la 5-(5-

  
 <EMI ID=286.1> 

  

 <EMI ID=287.1> 


  
 <EMI ID=288.1> 

  
 <EMI ID=289.1> 

  
0,06 mole) dans 120 ml de chlorure de méthylène avec du

  
 <EMI ID=290.1> 

  
présence d'iodure de zinc (150 mg) pour obtenir le 2-(2-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, on convertit 14 g de 2-(2-éthoxy-5-fluorophényl)-2triméthylsilyléthanenitrile dans 420 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(2-

  
 <EMI ID=292.1>   <EMI ID=293.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27 et  en utilisant le chloroforme comme agent d'extraction, on

  
 <EMI ID=294.1> 

  
1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (11 g) en produit brut (11,3 g). Par recristallisation dans l'alcool isopro-

  
 <EMI ID=295.1> 

  

 <EMI ID=296.1> 


  
 <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 15 g (0,1 mole)'de 2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde  dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 19,8 g (0,2 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 200 mg d'iodure

  
 <EMI ID=299.1>  En suivant le mode opératoire de 1 ' exemple 3, et en utilisant une durée d'agitation de 16 heures à la température ambiante avant la désactivation, on transforme

  
 <EMI ID=300.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène

  
 <EMI ID=301.1> 

  
en utilisant une durée d'agitation de 16 heures à la température ambiante, on fait réagir 8,2 g (0,059 mole) de

  
 <EMI ID=302.1> 

  
méthylène avec du trimêthylsilylcarbonitrile (8,9 g, 0,09 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg) pour obtenir

  
 <EMI ID=303.1> 

  
nitrile sous la forme d'une huile (13,6 g, résonance magnétique des protons/CDC13 comprend un pic à 0,2 ppm dû aux protons du groupe triméthylsilyle.

EXEMPLE '65

  
 <EMI ID=304.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en

  
 <EMI ID=305.1> 

  
d'éthyle solide /4,4 g, résonance magnétique des protons/

  
 <EMI ID=306.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, mais en utilisant 3 au lieu de 3,2 équivalents de triéthyl- <EMI ID=307.1> 

  
en produit brut (1,36 g). Par recristallisation dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de chloroforme

  
 <EMI ID=308.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione (m/e 209 ; la résonance' magnétique des protons indique une contamination d'environ 10 % par un produit isomérique).

  

 <EMI ID=309.1> 


  
EXEMPLE,67

  
 <EMI ID=310.1> 

  
éthanenitrile

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, on

  
 <EMI ID=311.1> 

  
méthylbenzaldéhyde dans 25 ml de chlorure de méthylène avec 0,5 g (0,6 ml, 4,5 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (10 mg) pour former le

  
 <EMI ID=312.1> 

  
nance magnétique des protons (CH2C12) présente une perte du pic aldéhydique à 10 ppm7.

  
EXEMPLE 68

  
 <EMI ID=313.1>   <EMI ID=314.1> 

  

 <EMI ID=315.1> 


  
EXEMPLE 70

  
 <EMI ID=316.1> 

  
éthanenitrile

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, on

  
 <EMI ID=317.1> 

  
EXEMPLE 71

  
 <EMI ID=318.1> 

  
carboxymidate d'éthyle /1,74 g, 91 % ; point de fusion
132-134[deg.]C (décomposition) ; spectre infrarouge (KBr)

  
 <EMI ID=319.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, on transforme 1,5 g (5,7 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3-

  
 <EMI ID=320.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène

  
(0,84 g, 57 % ; point de fusion 177-179[deg.]C ; spectre infra-

  
 <EMI ID=321.1>  

  
EXEMPLE 73

  
 <EMI ID=322.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant une durée de réaction d'une heure à la température ambiante, en fait réagir 1,3 g (7,7 mmoles) de 2-éthoxy-6-fluorobenzaldéhyde dans 30 ml de chlorure de

  
 <EMI ID=323.1> 

  
En.suivant le mode opératoire de l'exemple 66 et

  
en utilisant une durée de réaction de 3 heures à la température ambiante, on transforme en produit brut 0,56 g

  
 <EMI ID=324.1> 

  
têtrahydrofuranne. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-éthoxy-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4dione purifiée (147 mg, point de fusion 127-128[deg.]C) .

  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
On refroidit 25 g (0,24 mole) de benzaldéhyde dans un bain d'eau et de glace. On ajoute 500 mg d'iodure de

  
 <EMI ID=327.1> 

  
silylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, on le dilue avec
100 ml de chloroforme, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé, on le lave à la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on le concentre à sec pour obtenir 46,1 g

  
 <EMI ID=328.1> 

  
d'ëthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,

  
 <EMI ID=329.1> 

  
siloxyéthanenitrile dans 750 ml de-chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-l-phénylméthanecarboximidate d'éthyle L42,2 g, 89 %, point de

  
 <EMI ID=330.1> 

  
On prépare la base libre en répartissant 20 g du chlorhydrate entre 500 ml de chlorure de méthylène et de

  
 <EMI ID=331.1> 

  
lênique, on la lave deux fois avec de l'hydroxyde de sodium

  
 <EMI ID=332.1> 

  
du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concen-

  
 <EMI ID=333.1> 

  
carbôximidate d'éthyle (12,1 g, point de fusion 65-67[deg.]C) .

  
EXEMPLE 78

  
 <EMI ID=334.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à

  
la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures à la température ambiante et que l'on fait ensuite passer du phcsgène à froid, on transforme 22 g ( 0,102 mole)

  
 <EMI ID=335.1> 

  
d'éthyle dans 450 ml de tétrahydrofuranne en 5-phényloxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène

  
 <EMI ID=336.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16 et en utilisant une durée de réaction de 64 heures, on fait bU

  
 <EMI ID=337.1> 

  
8,91 g (0,09 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 200 mg d'iodure de zinc pour produire du

  
 <EMI ID=338.1> 

  
sous la forme d'une huile (15,4 g, 88 % m/e 233).

EXEMPLE 80

  
 <EMI ID=339.1> 

  
siloxyéthanenitrile avec 350 ml de chlorure d'hydrogène êthanolique saturé pour obtenir le chlorhydrate de 1-(2,5-

  
 <EMI ID=340.1> 

  
sition) ; m/e 2017.

  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9 et en utilisant le chlorure de méthylène comme solvant, on

  
 <EMI ID=343.1> 

  
phényl)-oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (5,82 g ; point de fusion 134-136[deg.]C, point de fusion

  
 <EMI ID=344.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant une durée d'agitation de 2,5 heures à la température ambiante, on fait réagir 33 g (0,22 mole) de 2nitrobenzaldéhyde dans 400 ml de chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=345.1>  

  
EXEMPLE 83

  
 <EMI ID=346.1> 

  
midate d'éthyle

  
En suivant le mode.. opératoire de l'exemple 2, en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0-5[deg.]C, on fait réagir 54,0 g (0,216 mole) de 2-(2-nitrophênyl)-2-

  
 <EMI ID=347.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 66, on transforme 49 g (0,188 mole) de chlorhydrate de 1-hydroxy-

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  

 <EMI ID=350.1> 


  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
On reprend 5 , 0 g (22,5 mmoles) de 5-(2-nitrophényl) oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de 11,5 ml de méthanol et de 12,3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute

  
du fer en poudre (3,77 g, 67,5 mmoles) en 30 minutes, période pendant laquelle une réaction exothermique porte

  
la température au reflux et le mélange devient homogène.

  
On laisse refroidir le mélange à la température ambiante

  
et on l'agite pendant 3 heures. On ajoute encore 1,2 g de fer en poudre et on agite le mélange pendant 0,5 heure,

  
on le verse dans 100 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince avec de l'eau et de la. saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une mousse solide. On reprend le produit brut dans 55 ml d'éthanol, on le

  
 <EMI ID=353.1> 

  
pendant 10 minutes (la cristallisation débute à ce stade) , on le dilue avec de l'éther et on le filtre pour recueillir le chlorhydrate de 5-(2-aminophényl)oxazolidine-2,4-dione

  
 <EMI ID=354.1> 

  
m/e 1927.

  

 <EMI ID=355.1> 


  
EXEMPLE 86

  
 <EMI ID=356.1> 

  
d'acétate de sodium puis, goutte à goutte, 449 mg (0,41 ml, 4,37 mmoles) d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, on le verse dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés

  
 <EMI ID=357.1> 

  
saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous vide (0,72). par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient en deux

  
 <EMI ID=358.1> 

  

 <EMI ID=359.1> 


  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1>   <EMI ID=362.1> 

  
position) ; spectre infrarouge (KBr) 3175, 2899, 1681,

  
 <EMI ID=363.1> 

  

 <EMI ID=364.1> 


  
EXEMPLE 89

  
 <EMI ID=365.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en utilisant 3 au lieu de 3,2 équivalents de triéthyl-

  
 <EMI ID=366.1> 

  
m/e 252).

  

 <EMI ID=367.1> 


  
EXEMPLE 90

  
 <EMI ID=368.1>   <EMI ID=369.1> 

  
en utilisant une période de réaction de 16 heures \ la température ambiante, on fait réagir du 2,6-difluorobenzaldéhyde (9,1 g, 0,064 mole) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (7,13 g, 0,072 mole) en présence de 100 mg d'iodure de zinc pour

  
 <EMI ID=370.1> 

  
éthanenitrile (14,3 g, 0,059 mole) dans 360 -,ni de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-

  
 <EMI ID=371.1> 

  
&#65533;13,1 g, 88 % ; point de fusion 135-137[deg.] (décomposition) ;

  
 <EMI ID=372.1> 

  

 <EMI ID=373.1> 


  
EXEMPLE 92

  
 <EMI ID=374.1> 

  
500 ml de tétrahydrofuranne en produit brut. Le produit brut est recristallisé dans environ 60 ml d'isopropanol en donnant la 5-(2,6-difluorophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée /5,8 g, 57 % ; point de fusion 196-198[deg.]C, m/e
213 ; spectre infrarouge (KBr) 3175, 1812, 1739, 1361,

  
 <EMI ID=375.1> 

  
éthanenitrile On suit le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 4 jours à la température ambiante, pour faire réagir le 3-

  
 <EMI ID=376.1> 

  
dans 25 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (535 mg, 5,4 mmoles) en présence d'iodure de zinc (10 mg) pour produire le 2-(3-chloro-6-

  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
EXEMPLE 94

  
 <EMI ID=379.1> 

  
EXEMPLE 95

  
 <EMI ID=380.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on transforme du chlorhydrate de 1-(3-chloro-6-méthoxy-2-

  
 <EMI ID=381.1> 

  
dans le toluène (470 mg, 54 % ; point de fusion 193-195[deg.]C).

  

 <EMI ID=382.1> 


  
EXEMPLE 96

  
 <EMI ID=383.1>   <EMI ID=384.1> 

  
sel et de glace, 3 mi d'acide chlorhydrique concentre.

  
On met en suspension 2 , 2 g de cyanhydrine de 5-chloro-2-

  
 <EMI ID=385.1> 

  
l'exemple 11) dans 5 ml d'éther et on ajoute la suspension à l'acide froid. On fait passer du gaz chlorhydrique dans

  
 <EMI ID=386.1> 

  
3 heures. On désactive le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec 3 portions d'acétate d'éthyle.

  
Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés à sec. Par trituration des matières solides à l'éther, on obtient

  
 <EMI ID=387.1> 

  
53 % ; point de fusion 12l-123[deg.]C, m/e 217/215).

  

 <EMI ID=388.1> 


  
 <EMI ID=389.1> 

  
 <EMI ID=390.1> 

  
(1,0 g, 4,6 =moles) et on agite le mélange pendant quelques minutes pour obtenir la dissolution, puis on le chauffe au reflux pendant 16 heures et, à ce moment, la chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle chloroforme 1:1) indique la présence d'un peu de matière de départ n'ayant pas réagi. L'addition d'une quantité supplémentaire de carbonate de diéthyle (625 mg) et de tertio-butylate de potassium (100 mg) et une durée additionnelle de reflux de 2,5 heures ne semblent pas réduire notablement le

  
taux d'acétamide de départ. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans de L'acide chlorhydrique IN en excès refroidi à la glace et

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1>   <EMI ID=393.1> 

  
au bicarbonate rassemblés sont versés lentement dans de l'acide chlorhydrique IN en excès pour.précipiter la 5-

  
 <EMI ID=394.1> 

  
On ajoute 41,6 g (0,4 mole) dé bisulfite de sodium à,une suspension sous agitation de 2-chloro-6-mêthoxybenzaldéhyde (38,9 g, 0,23 mole) dans 550 ml d'eau. On chauffe le mélange à 50-55[deg.]C pendant une heure, à 65-
68[deg.]C pendant 20 minutes, puis on le refroidit à 10[deg.]C. On ajoute en 15 minutes une solution de 38,7 g (0,57 mole) de cyanure de potassium dans 200 ml d'eau en maintenant la température à 10-13[deg.]C. On n'observe pas de réaction exothermique notable. On agite le mélange pendant 15 minutes au bain d'eau et de glace, on retire le bain et on

  
 <EMI ID=395.1> 

  
température s'élève à 18[deg.]C. On extrait le mélange réactionnel avec 2 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés avec

  
150 ml d'eau. L'extrait aqueux de 150 ml est rincé avec

  
100 ml de chlorure méthylénique frais. Toutes les phases organiques sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium, filtrées et évaporées sous vide en donnant une huile qui, par grattage, donne la cyanhydrine

  
 <EMI ID=396.1> 

  
Une variante de préparation de ce composé est donnée dans le procédé B de l'exemple 11.

  
EXEMPLE 99

  
 <EMI ID=397.1> 

  
On dissout 22,2 g (0,113 mole) de cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde dans 39,4 ml d'acide formique à 22[deg.]C. On refroidit le mélange à 10[deg.]C au bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte en 27 minutes
39,4 ml d'acide chlorhydrique concentré, en maintenant  <EMI ID=398.1> 

  
en 10 minutes à 220 ml d'eau, période pendant laquelle on  observe un dégagement de chaleur modéré. Le mélange réactionnel désactivé est extrait avec 235 ml de méthylisobutylcétone en trois portions. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur 5 4 g de sulfate de sodium anhydre, traitées avec 1 g de carbone activé, filtrées sur un entonnoir de Bûchner préalablement revêtu de terre de diatomées et évaporées sous vide avec dépla-

  
 <EMI ID=399.1> 

  
2-formoxyacétamide cristallin L17,7 g, point de fusion 
70-73[deg.]C, résonance magnétique des protons/CDC13/delta 

  
 <EMI ID=400.1> 

  
Procédé A

  
On dissout 700 mg (3,5 mmoles) de cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde dans 1,6 ml d'acide formique. On ajoute 1,6 ml d'acide chlorhydrique concentré

  
et on agite le mélange à 20[deg.]C pendant 4 heures tout en effectuant un contrôle par chromatographie sur couche mince (chloroforme : méthanol 49:1). Le mélange réactionnel  est ensuite extrait deux fois avec des portions de 25 ml

  
 <EMI ID=401.1> 

  
d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les agite avec 25 ml

  
 <EMI ID=402.1> 

  
l'hydrolyse de l'ester formique intermédiaire. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre  de magnésium et évaporée en donnant une huile qui, par

  
 <EMI ID=403.1> 

  
(500 mg, 65 % ; point de fusion 116-118[deg.]C). Procédé B

  
 <EMI ID=404.1> 

  
moyennement. La solution résultante est équilibrée avec 30 ml de bicarbonate de sodium saturé, par agitation pendant 30 minutes. La phase d'acétate d'éthyle est  séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, traitée avec du carbone activé, filtrée sur un lit de i terre de diatomées et concentrée sous vide en donnant une mousse. Par trituration àvec de l'hexane, on obtient

  
 <EMI ID=405.1> 

  
résonance magnétique des protons/CDC13/delta . pic disparaissant à 7,9 ppm, comprend deux doublets entre 5,1 et 5,9 ppm (scission OH-CH) qui se confondent en un singulet

  
 <EMI ID=406.1> 

  
EXEMPLE 101 

  
 <EMI ID=407.1> 

  
Procédé A 

  
On mélange 17,4 g (0,071 mole) de 2-(2-chloro-6-

  
 <EMI ID=408.1> 

  
22,6 g (0,23 mole) de carbonate de diméthyle et on agite

  
le mélange pendant 30 minutes. On ajoute par portions

  
12,9 g (0,24 mole) de mëthylate de sodium en 30 minutes, période pendant.laquelle la température s'élève de 22[deg.] à
55[deg.]C. Au bout de 15 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 260 ml d'eau froide sous agitation. On ajoute 1,7 g de carbone activé, on agite le mélange pendant 10 minutes et on le filtre sur un tampon de terre de diatomées avec 80 ml d'eau froide en vue du transfert et du lavage. On ajuste

  
le pH à une valeur inférieure à 1 par l'addition de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, période pendant laquelle

  
 <EMI ID=409.1> 

  
produit brut par filtration et on le sèche partiellement jusqu'à un poids de 27 g dans une étuve à air à 40[deg.]C. Le produit partiellement séché est dissous dans 150 ml d'acétone à 50[deg.]C et clarifié par filtration. On élimine la moitié

  
de l'acétone par distillation et on élimine la seconde moitié tout en ajoutant 150 ml d'acétate d'éthyle. Finale-

  
 <EMI ID=410.1> 

  
 <EMI ID=411.1>  on le granule pendant une heure. Après filtration, lavage 

  
 <EMI ID=412.1> 

  
nouvelle filtration et séchage à l'air à 40[deg.]C, on obtient

  
 <EMI ID=413.1> 

  
purifiée (13,1 g, 67 % ; point de fusion 203-205[deg.]C) .

  
Procédé B 

  
On reprend 2,50 g (22 mmoles) de tertio-butylate

  
 <EMI ID=414.1> 

  
chauffe le. mélange au reflux pendant 1,5 heure . On refroidit le mélange réactionnel, on le désactive par

  
 <EMI ID=415.1> 

  
avec deux portions de 100 ml de chloroforme. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile qui cristallise sous le vide de la pompe- Par recristallisation dans 100 ml de toluène, on

  
 <EMI ID=416.1> 

  
Procédé C 

  
En suivant le mode opératoire du procédé A de cet

  
 <EMI ID=417.1> 

  
point de fusion 204-205[deg.]C ; résonance magnétique des protons/DMSO/delta 3,80 (s, 3H) , 4,20 (s, large, 1H) , 6,40

  
 <EMI ID=418.1> 

  

 <EMI ID=419.1> 
 

  

 <EMI ID=420.1> 


  
EXEMPLE 102

  
 <EMI ID=421.1> 

  
On met en suspension 33,4 g (0,2 mole) de 2chloro-6-fluorobenzaldëhyde dans 300 ml d'eau, on ajoute

  
 <EMI ID=422.1> 

  
 <EMI ID=423.1> 

  
méthylène et on refroidit encore à 6[deg.]C. On ajoute ensuite
40,7 g (0,6 mole) de cyanure de potassium dans 200 ml d'eau au système de deux phases sous agitation. La tempéra-

  
 <EMI ID=424.1> 

  
 <EMI ID=425.1> 

  
la phase aqueuse avec deux portions de 100 ml de chlorure méthylénique frais. La phase organique et les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés avec 200 ml de chlorure de-sodium saturé, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium, filtrés et .évapores sous vide en donnant

  
 <EMI ID=426.1> 

  
 <EMI ID=427.1> 

  
 <EMI ID=428.1> 

  
On dissout la cyanhydrine de l'exemple 102 (5,0 g) dans 10 ml d'acide formique. On ajoute par portions 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à

  
la température ambiante pendant 2,5 heures, on le verse

  
sur 180 ml de glace pilée et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec

  
 <EMI ID=429.1> 

  
déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant un produit solide (4,4 g). Par recristallisation dans le toluène, on obtient le 2-(2-chloro-6-

  
 <EMI ID=430.1>  

  

 <EMI ID=431.1> 


  
 <EMI ID=432.1> 

  
 <EMI ID=433.1> 

  
Procédé A

  
On mélange 26,7 g (0,13 mole) de 2-(2-chloro-6fluorophényl)-2-hydroxyacétamide avec 200 ml de méthanol. )On ajoute 33,7 g (0,37 mole) de carbonate de diméthyle et on agite le mélange pendant quelques minutes pour obtenir la dissolution. On ajoute en 25 minutes 20,6 g

  
 <EMI ID=434.1> 

  
heures, on verse le mélange réactionnel dans 1 litre de glace et d'eau. Le mélange réactionnel désactivé est fortement acidifié par l'addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 6N et le produit précipité est recueilli par

  
 <EMI ID=435.1> 

  
produit partiellement séché est repris dans 100 ml d'acétone, traité avec du carbone activé, filtré avec 20 ml d'acétone

  
en vue du transfert et du lavage, dilué avec 120 ml d'acétate d'éthyle, évaporé sous vide à la moitié de son volume, dilué avec 80 ml d'acétate d'éthyle frais, évaporé sous vide à un volume de 100 ml, dilué lentement et sous agitation avec 100 ml d'hexane, granulé et filtré en donnant
18,8 g de 5-(2-chloro-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione

  
 <EMI ID=436.1> 

  
(6,7 g au total) sont obtenues par concentration de la liqueur-mère.

  
Procédé B

  
On reprend 3 g (15 mmoles) de 2-(2-chloro-6fluorophényl)-2-hydroxyacétamide dans 40 ml de tertiobutanol et 2,7 g (2,5 ml, 30 mmoles) de carbonate de diméthyle. On ajoute par portions 3,4 g (30 mmoles) de tertio-butylate de potassium et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 65 minutes, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le désactive par addition par portions de 60 ml d'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=437.1> 

  
3 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés

  
 <EMI ID=438.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione (3,5 g). Le produit purifié est obtenu par recristallisation dans le toluène (3,0 g,

  
 <EMI ID=439.1> 

  
 <EMI ID=440.1> 

  
 <EMI ID=441.1> 

  
 <EMI ID=442.1> 

  
et on continue de chauffer à 50[deg.]C pendant 1,5 heure . On refroidit le mélange à 0[deg.]C, on le recouvre de 150 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes un mélange de cyanure de.sodium (4,66 g, 0,095 mole) et de

  
100 ml d'éther. Le système de deux phases est agité à 0[deg.]C pendant une heure. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec deux portions additionnelles d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées

  
à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec en donnant la

  
 <EMI ID=443.1> 

  
point de fusion 79-82[deg.]C ;.spectre infrarouge (KBr) 3333,

  
 <EMI ID=444.1> 

  
La cyanhydrine du 2,6-dichlorobenzaldéhyde (10 g, 0,049 mole) est dissoute dans 30 ml d'acide formique. De l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) est ajouté en

  
3 minutes et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est versé sur
300 ml de glace pilée et extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés,  <EMI ID=445.1> 

  
de sodium IN et de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en donnant

  
 <EMI ID=446.1> 

  
point de fusion 155-158[deg.]C ; spectre infrarouge (KBr) 3390,

  
 <EMI ID=447.1> 

  
On dissout 5,16 g (0,046 mole) de tertio-butylate de potassium dans 60 ml de tertio-butanol. On ajoute 4,14 g
(0,046 mole) de carbonate de diméthyle, puis 5 g (0,023

  
 <EMI ID=448.1> 

  
laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute

  
 <EMI ID=449.1> 

  
extrait le mélange avec trois portions de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés

  
à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Par recristallisation du

  
 <EMI ID=450.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione purifiée (3,15 g, 50 % ; point de fusion 151-153[deg.]C), spectre infrarouge (KBr) 1818, 1739,

  
 <EMI ID=451.1> 

  

 <EMI ID=452.1> 


  
 <EMI ID=453.1> 

  
 <EMI ID=454.1> 

  
On reprend 22 g (0,096 mole) de 5-(2-chloro-6fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de

  
100 ml de diméthylsulfoxyde et de 31,5 ml de méthanol. On ajoute 10,8 g (0,2 mole) de mêthylate de sodium en 4 minutes environ, période pendant laquelle la température du mélange réactionnel s'élève à 57 [deg.]C . Par commodité, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante avant de le chauffer à 106[deg.]C pendant 5 heures. Après refroidissement à 65[deg.]C, on désactive le mélange réactionnel en le versant dans 450 ml de glace,et d'eau, on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on le rend fortement acide avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est recueilli par filtration et le gâteau humide est mis en suspension dans
100 ml de toluène. De l'eau est chassée par distillation azéotropique sous vide.

   La suspension résiduelle est dissoute par l'addition de 100 ml d'acétone et par chauffage. Après clarification, l'acétone est chassée 

  
par évaporation sous vide (volume final 70 ml). On obtient par filtration la 5-(2-chloro-6-méthoxyoxazolidine-2,4-

  
 <EMI ID=455.1> 

  
seconde récolte (0,9 g) de plus bas point de fusion est obtenue à partir de la liqueur-mère.

  
 <EMI ID=456.1> 

  
 <EMI ID=457.1> 

  
(18,8 mmoles) de tertio-butylate de potassium et on chauffe le mélange réactionnel au bain d'huile maintenu à 155[deg.]C pendant 4 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on.le verse dans 200 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau puis à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Les matières solides sont reprises dans de l'hydroxyde de

  
 <EMI ID=458.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione purifiée (1,32 g, 62 % ; point de fusion 138-142[deg.]C). En vue de l'analyse, on fait recristalliser le produit dans du toluène (930 mg recueillis ; point de fusion 139-1410C).

  

 <EMI ID=459.1> 
 

  
EXEMPLE 110 

  
 <EMI ID=460.1> 

  
On reprend 234 mg (2,1 mmoles) de tertio-butylate de potassium dans 2,0 ml de diméthylsulfoxyde. On condense 0,16 ml (146 mg, 3,0 mmoles) de méthylmercaptan et on ajoute au mélange réactionnel. Enfin, on ajoute 229 mg
(1,0 mmole) de 5-(2-chloro-6-fluoro)oxazolidine-2,4-dione

  
 <EMI ID=461.1> 

  
heures, on le laisse refroidir à la température ambiante,

  
 <EMI ID=462.1> 

  
l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec deux portions d'eau et une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile (223 mg). Par cristallisation dans le mélange

  
 <EMI ID=463.1> 

  
 <EMI ID=464.1> 

  
 <EMI ID=465.1> 

  
on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 22 heures. Pour parachever la réaction, on ajoute encore

  
0,1 portion (752 mg) de cyanure cuivreux et on poursuit le reflux pendant encore 7 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on chasse

  
 <EMI ID=466.1> 

  
sous vide. On répartit le résidu entre 250 ml d'acétate

  
 <EMI ID=467.1> 

  
phase organique, on la lave successivement avec 2 portions

  
 <EMI ID=468.1> 

  
de 100 ml de chlorure ferrique à 10 % dans l'acide chlorhydrique 3N et une fois avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre à sec. Par recristallisation dans un mélange toluène/méthanol, on obtient la 5-(5-cyano-2-

  
 <EMI ID=469.1> 

  
(3,32 et 0,45 g, 58 % ; point de fusion 207-2090C ; m/e
232).

  
 <EMI ID=470.1> 

  
 <EMI ID=471.1> 

  
On mélange 3,95 g (0,06 mole) de cyanure de potassium, 4,85 g (0,05 mole) de thiocyanate de potassium et 6 ml d'eau et on agite le mélange au bain d'eau et de glace. On ajoute goutte à goutte 5,3 g (0,05 mole)de benzaldéhyde. Après agitation pendant 20 minutes, on obtient une solution jaune clair pratiquement homogène.

  
En poursuivant le refroidissement au bain d'eau et de glace, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 20,5 ml d'acide chlorhydrique à 30 %. La solution jaune trouble résultante est chauffée au bain-marie bouillant pendant

  
1 heure, ce qui entraîne la séparation d'une huile qui est. moins dense que la solution. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on le dilue avec 50 ml

  
d'eau et on recueille les matières solides résultantes
(6,23 g) par filtration. Par recristallisation dans l'eau, on obtient la 5-phényloxazolidine-4-one-2-thione brute

  
 <EMI ID=472.1> 

  
dione (voir l'exemple suivant). Les première et seconde récoltes sont rassemblées et recristallisées une seconde fois dans l'eau (point de fusion 132-135[deg.]C, le point de fusion indiqué dans la littérature est de 130[deg.]C):.

  
EXEMPLE 113

  
 <EMI ID=473.1> 

  
Dans une recristallisation initiale dans l'eau, décrite dans l'exemple précédent, on obtient une troisième récolte de produit qui consiste en 5-phényloxazolidine-

  
 <EMI ID=474.1> 

  

 <EMI ID=475.1> 
 

  
 <EMI ID=476.1> 

  
dione par le procédé de l'exemple 149.- 

  
EXEMPLE 114

  
 <EMI ID=477.1> 

  
On ajoute en 10 minutes, du butyllithium dans l'hexane

  
(2,4 M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre -70 et -60[deg.]C. On ajoute 3,14 g (20 mmoles) de bromure de phényle en 20 minutes, en maintenant la température

  
 <EMI ID=478.1> 

  
température ambiante, puis on le refroidit à 5[deg.]C. On ajoute

  
 <EMI ID=479.1> 

  
phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec 10 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et concentrés en donnant la 5-hydroxy-

  
 <EMI ID=480.1> 

  
A titre de variante, on transforme du bromure de

  
 <EMI ID=481.1> 

  
correspondant par réaction avec de la tournure de magnésium. Le réactif est refroidi et amené à réagir avec de l'alloxane anhydre comme décrit ci-dessus.

  
Par les mêmes modes opératoires, on convertit respectivement le 2-bromanisole, le bromure de 2-éthoxy-

  
 <EMI ID=482.1>  

  
 <EMI ID=483.1> 

  
pyrimidinetrione.

  
EXEMPLE 115

  
 <EMI ID=484.1> 

  
(lH,3Hp5H)-pyrimidine-trione dans 15 ml d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=485.1> 

  
15 minutes, on extrait à l'acétate d'éthyle, on acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristallisable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Le dernier extrait à l'acétate d'éthyle est rincé avec environ 6,5 ml d'eau, filtré sur un lit de sulfate de magnésium anhydre et évaporé en donnant de la 5-phényloxazolidine2,4-dione.

  
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres pyrimidinetriones de l'exemple précédent en les composés suivants :

  
5- (2-méthoxyphényl) oxazolidine-2 , 4-dione

  
 <EMI ID=486.1> 

  
On dissout 2,4 g de 4-méthylanisole et de l'hydrate d'alloxane dans 25 ml d'êthanol chaud. On- ajoute 3 ml  <EMI ID=487.1> 

  
pendant 15 minutes. On refroidit le mélange et on chasse l'éthanol par distillation en ajoutant en même temps 15 ml

  
 <EMI ID=488.1> 

  
une solution de 830 mg d'hydroxyde de sodium dans 25 ml

  
de méthanol et on agite le. mélange à la température ambiante

  
 <EMI ID=489.1> 

  
fusion 224-226[deg.]C (décomposition)^. Par recristallisation dans l'éthanol absolu et dans l'éther d'isopropyle, on

  
 <EMI ID=490.1> 

  

 <EMI ID=491.1> 


  
EXEMPLE 119

  
 <EMI ID=492.1> 

  
un mélange de 300 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml de tétrahydrofuranne et on clarifie la solution par filtra-

  
 <EMI ID=493.1> 

  
et du lavage. On dilue la liqueur-mère,à présent à la température ambiante, avec 100 ml d'acétate d'éthyle,

  
 <EMI ID=494.1> 

  
sodium dans 25 ml de méthanol. On ajoute 4,3 ml d'eau et on déclenche la cristallisation en grattant ou en ensemençant. Après granulation pendant 4 heures, on obtient par filtration le sel de sodium désiré (21 g).

  
Par redispersion dans un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml d'eau, on obtient le sel de sodium

  
 <EMI ID=495.1> 

  
(19,6 g, point de fusion 96-98[deg.]C) .

  

 <EMI ID=496.1> 


  
On chasse l'eau par déshydratation sous vide pendant 3

  
 <EMI ID=497.1> 

  

 <EMI ID=498.1> 


  
L'acide libre (6,86 g) est séparé de la liqueurmère par évaporation partielle, extraction avec de l'hydroxyde de sodium en excès et acidification de l'extrait basique avec de l'acide chlorhydrique 6N.

  
EXEMPLE 120

  
 <EMI ID=499.1> 

  
Procédé A

  
En opérant à la température ambiante, on met en

  
 <EMI ID=500.1> 

  
phêny])oxazolidine-2,4-dione dans 25 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute 505 mg (0,7 ml, 5 mmoles) de triéthylamine et on agite le mélange pendant une minute pour obtenir la dissolution. On ajoute 393 mg (0,36 ml, 5 mmoles) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel à 5 ml et on précipite la matière solide par l'addition d'environ 25 ml d'éther. La matière solide isolée est repartie entre du chloroforme et du bicarbonate de sodium saturé. La phase

  
 <EMI ID=501.1> 

  
puis avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant la 3-acêtyl-5-

  
 <EMI ID=502.1> 

  
64 % ; point de fusion 161-164[deg.]C ; résonance magnétique des protons/DMSO-d6/delta 2,5 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 6,0

  
 <EMI ID=503.1> 

  
Par le même mode opératoire, en remplaçant le chlorure d'acétyle par une quantité équivalente de chlorure

  
 <EMI ID=504.1> 

  
Procédé B 

  
 <EMI ID=505.1> 

  
On ajoute de l'anhydride acétique en excès (4 gouttes) et

  
 <EMI ID=506.1> 

  
(acétate d'éthyle:chloroforme 1:1 ; point de fusion 160-

  
 <EMI ID=507.1> 

  
dine-2,4-dione. 

  
EXEMPLE 121

  
 <EMI ID=508.1> 

  
dine-2,4-dione 

  
On met en suspension 1,21 g (5 immoles) de 5-(5-

  
 <EMI ID=509.1> 

  
aminé puis 626 mg (5 mmoles) d'isocyanatocyclohexane. On agite le mélange réactionnel pendant 19 heures à la température ambiante, on le lave successivement avec deux

  
 <EMI ID=510.1> 

  
chlorhydrique IN et une fois avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre à sec. Par recristallisation dans

  
 <EMI ID=511.1> 

  
 <EMI ID=512.1> 

  
En suivant le même mode opératoire, et en rempla-

  
 <EMI ID=513.1> 

  
EXEMPLE 122

  
 <EMI ID=514.1> 

  
 <EMI ID=515.1> 

  
708 mg (5 moles) de chloroformiate d'éthyle et on fait refluer le mélange réactionnel pendant 4 heures et demie, on le maintient pendant 18 heures à la température ambiante, on le clarifie par filtration et on le concentre .pour obtenir une huile. L'huile est cristallisée par trituration avec une petite quantité d'éther (1,02 g) et recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et <EMI ID=516.1>   <EMI ID=517.1> 

  
(920 mg, 59 % ;:point de fusion 100-103[deg.]C, m/e 315/313).

  

 <EMI ID=518.1> 


  
En suivant le même mode opératoire, mais en remplaçant le chloroformiate d'éthyle par une quantité 

  
 <EMI ID=519.1> 

  
hydrofuranne. On ajoute 613 mg (0,57 ml, 6 mmoles) d'anhydride acétique et on agite la solution à la température ambiante pendant 44 heures. On concentre le mélange réac-

  
 <EMI ID=520.1> 

  
forme et du bicarbonate de sodium saturé. On lave la

  
phase chloroformique avec du bicarbonate frais puis de la  saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre en une matière solide. Par remise en suspension du résidu dans environ 50 ml 

  
 <EMI ID=521.1> 

  
 <EMI ID=522.1> 

  
on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, période pendant laquelle la dissolution a lieu.

  
 <EMI ID=523.1>  éthane, on lave la solution avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé, puis avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre pour obtenir le produit. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et

  
 <EMI ID=524.1> 

  
300/2987. 

  
EXEMPLE 125 

  
 <EMI ID=525.1> 

  
2,4-dione 

  
On mélange 542 mg (2,06 moles) de sel de sodium

  
 <EMI ID=526.1> 

  
refluer le mélange pendant 3 heures, on le laisse' refroidir à la température ambiante, on l'agite pendant

  
 <EMI ID=527.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione purifiée (212 mg, point de fusion 
196-200[deg.]C)..

  
EXEMPLE 126 

  
 <EMI ID=528.1> 

  
Le sel cristallise par lent refroidissement à la température

  
éthanol

  
 <EMI ID=529.1> 
-58,6[deg.]). On met la matière solide de côté. On répartit la liqueur-mère entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide <EMI ID=530.1> 

  
sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évaporé  à sec (520 mg). On reprend ce résidu dans 20 ml de méthanol et on le fait recristalliser par addition de 30 ml d'eau,  Au bout de 20 minutes, on recueille une première récolte

  
 <EMI ID=531.1> 

  
optique égale à 73 %. Par recristallisation de 50 mg de ce produit dans 1 ml de méthanol et 1,5 ml d'eau, on obtient  une matière de pureté optique égale 385 % (25,4 mg, point

  
 <EMI ID=532.1> 

  
Le sel solide précédemment mis de côté est décomposé par partage entre du chloroforme et de l'acide chlorhydrique IN, ce qui donne 0,488 g de matière solide par évaporation de la phase chloroformique déshydratée. Cette dernière matière solide est reprise dans 20 ml- de méthanol et la

  
 <EMI ID=533.1> 

  
dine est déclenchée par l'addition de 30 ml d'eau. Le produit est obtenu en deux récoltes,: 182,4 mg, point de

  
 <EMI ID=534.1> 

  
 <EMI ID=535.1> 

  
 <EMI ID=536.1> 

  
pouvoir rotatoire égal à +27,06[deg.] a essentiellement une pureté optique de 100 %.

  
EXEMPLE 127

  
 <EMI ID=537.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 7 et en

  
 <EMI ID=538.1> 

  
dans 100 ml d'éther avec 15,8 g (0,16 mole) de trimëthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (0,266 g) 

  
 <EMI ID=539.1>  EXEMPLE 128

  
 <EMI ID=540.1> 

  
d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple il,

  
 <EMI ID=541.1> 

  
delta : 1,0 (t, 3H), 3,8-4,3 (q et s, 5H) , 6,0 (s, 1H) ,

  
 <EMI ID=542.1> 

  
EXEMPLE 129

  
 <EMI ID=543.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, à la différence qu'on utilise 2,3 au lieu de 2,0 équivalents de triéthylamine, on transforme en produit brut

  
 <EMI ID=544.1> 

  
furanne. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène, on obtient la 5-(2-mëthoxy-lnaphtyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée 'en deux récoltes

  
 <EMI ID=545.1> 

  

 <EMI ID=546.1> 


  
EXEMPLE 130

  
 <EMI ID=547.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple
127, on fait réagir 4,5 g (22,5 mmoles) de 2-éthoxynaphtaldéhyde dans 50 ml d'éther avec 2,6 g (27 mmoles)

  
 <EMI ID=548.1> 

  
 <EMI ID=549.1> 

  
 <EMI ID=550.1>  

  
EXEMPLE- 131

  
 <EMI ID=551.1> 

  
carboximidate d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,

  
 <EMI ID=552.1> 

  
naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 140 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène, en 5,0 g de

  
 <EMI ID=553.1> 

  
carboximidate d'éthyle fondant à 110-112[deg.]C).

  
EXEMPLE 132

  
 <EMI ID=554.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 , et en utilisant une durée de réaction de 64 heures à la température ambiante, puis en faisant passer du phosgène froide on transforme 5,0 g (16,1 mmoles) de chlorhydrate

  
 <EMI ID=555.1> 

  
d'éthyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-éthoxy1-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans . le toluène (0,57 g, point de fusion 22l-224[deg.]C, m/e 271). 

  
EXEMPLE 133

  
 <EMI ID=556.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple
127 et en utilisant une durée de réaction de 48 heures, on fait réagir 9,0 g (0,034 mole) de 2-benzyloxy-1naphtaldéhyde dans 80 ml d'éther avec 4,0 g (0,041 mole)

  
 <EMI ID=557.1> 

  
carboximidate d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,

  
 <EMI ID=558.1> 

  
naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 190 ml de chlorure [pound]. 'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate

  
 <EMI ID=559.1> 

  
 <EMI ID=560.1> 

  
 <EMI ID=561.1> 

  
 <EMI ID=562.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, à la différence qu'on utilise 2,1 équivalents au lieu de 3,2 équivalents de triêthylamine, on transforme 4,0 g

  
 <EMI ID=563.1> 

  

 <EMI ID=564.1> 


  
EXEMPLE 136 

  
 <EMI ID=565.1> 

  
 <EMI ID=566.1> 

  
14 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de

  
 <EMI ID=567.1> 

  
 <EMI ID=568.1> 

  
2-triméthylsiloxyéthanenitrile.

  
EXEMPLE 137

  
 <EMI ID=569.1> 

  
carboximidate' d'éthyle

  
 <EMI ID=570.1> 

  
naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 85 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé et on agite la solution pendant une heure à la même température.. On  <EMI ID=571.1> 

  
 <EMI ID=572.1> 

  
résonance magnétique des protons/DMSO/delta 1,2 (t, 3H) ,

  
 <EMI ID=573.1> 

  
Par le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en

  
 <EMI ID=574.1> 

  
On suit le mode opératoire de l'exemple 3; à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures après le passage d'un courant de phosgène et

  
 <EMI ID=575.1> 

  
2,4-dione recristallisée dans le toluène (1,63 g, point de

  
 <EMI ID=576.1> 

  
recristalliser le produit dans du toluène (1,15 g, point de fusion 152-154[deg.]C).

  

 <EMI ID=577.1> 


  
En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré de l'exemple précédent en

  
 <EMI ID=578.1> 

  
 <EMI ID=579.1> 

  
différence que l'on utilise une durée de réaction de 12 heures

  
 <EMI ID=580.1> 

  
méthylène avec 0,40 g (3,9 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 10 mg d'iodure de zinc pour obtenir

  
 <EMI ID=581.1> 

  
nitrile (Rf 0,35, chloroforme). 

  
 <EMI ID=582.1> 

  
 <EMI ID=583.1> 

  
 <EMI ID=584.1> 

  
et d'éther, on obtient un échantillon analytique (point de

  
 <EMI ID=585.1> 

  

 <EMI ID=586.1> 


  
EXEMPLE :1'4 2

  
 <EMI ID=587.1> 

  
naphtaldéhyde dans 80 ml d'ëther avec 1,2 g (12,7 mmoles) de trimêthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de

  
 <EMI ID=588.1> 

  
 <EMI ID=589.1> 

  
 <EMI ID=590.1> 

  
 <EMI ID=591.1> 

  
d'éthyle En suivant les modes opératoires des exemples 2 et 11 (procédé A), à la différence que la durée de

  
 <EMI ID=592.1> 

  
 <EMI ID=593.1> 

  
forme d'une huile L3,2 g ; résonance magnétique des protons/

  
 <EMI ID=594.1> 

  
 <EMI ID=595.1> 

  
EXEMPLE 144

  
 <EMI ID=596.1> 

  
de tëtrahydrofuranne en le produit désiré. Pour isoler le produit, on désactive le mélange réactionnel en le versant lentement dans 200 ml de glace pilée et on l'extrait avec

  
 <EMI ID=597.1> 

  
287) .

  
 <EMI ID=598.1> 

  
 <EMI ID=599.1>  

  
 <EMI ID=600.1> 

  
 <EMI ID=601.1> 

  
carboximidate d'ëthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2

  
 <EMI ID=602.1> 

  
 <EMI ID=603.1> 

  
siloxyéthanenitrile dans 200 ml de chlorure d'hydrogène  éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(7-fluoro-l-

  
 <EMI ID=604.1> 

  
point de fusion 135-138[deg.]C'; résonance magnétique des protons/CDC13/delta : 1,2 (t, 3H) , 3,9-4,2 (q, 2H) , 5,6

  
 <EMI ID=605.1> 

  
En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple

  
 <EMI ID=606.1> 

  
EXEMPLE 147

  
 <EMI ID=607.1> 

  

 <EMI ID=608.1> 


  
En suivant le même mode -opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en.

  
 <EMI ID=609.1> 

  
On mélange du cyanure de potassium (4,9 g,  0,077 mole) et du thiocyanate de potassium (6,2 g, 0,064

  
 <EMI ID=610.1> 

  
On ajoute goutte à goutte en 20 minutes 10 g (0,064 mole) de 2-naphtaldéhyde. On ajoute ensuite 31,2 ml d'acide  <EMI ID=611.1> 

  
pendant 1,5 heure. , on le laisse refroidir à la température ambiante, on le verse dans 100 ml d'eau et on le filtre. On partage les matières solides entre 150 ml

  
 <EMI ID=612.1> 

  
On extrait la phase chloroformique avec deux portions de
80 ml de bicarbonate à 5 % frais puis on les réunit avec la phase initiale de bicarbonate, on acidifie le mélange et on recueille le produit par filtration (8,0 g à l'état humide). Par recristallisation dans le toluène, on obtient

  
 <EMI ID=613.1> 

  
EXEMPLE 149

  
 <EMI ID=614.1> 

  
dilue avec du chloroforme et de l'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase organique avec du bicarbonate de sodium saturé. La phase de bicarbonate est soigneusement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique  dilué et le produit précipité est recueilli par filtration. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la

  
 <EMI ID=615.1> 

  

 <EMI ID=616.1> 


  
EXEMPLE 150 

  
 <EMI ID=617.1>  7J

  
 <EMI ID=618.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple
149, on transforme 2,0 g (8,2 mmoles) de 5-(l-naphtyl)

  
 <EMI ID=619.1> 

  

 <EMI ID=620.1> 


  
EXEMPLE 152

  
 <EMI ID=621.1> 

  
benzaldéhyde et 200 mg d'iodure de zinc avec 10 0 ml

  
 <EMI ID=622.1> 

  
carbonitrile et on agite le mélange pendant la nuit. On dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et on isole ensuite par les opérations de l'exemple 1 pour

  
 <EMI ID=623.1> 

  
nitrile sous la forme d'une huile (31,7 g) .

  
 <EMI ID=624.1> 

  
 <EMI ID=625.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,

  
 <EMI ID=626.1> 

  
 <EMI ID=627.1> 

  
magnétique des protons/DMSO/delta : 1, 2 . (t, 3H), 4,6 (q, 2H),

  
 <EMI ID=628.1>  

  
EXEMPLE 154 

  
 <EMI ID=629.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée de réaction de 48 heures à la température ambiante, après le passage de phosgène, on

  
 <EMI ID=630.1> 

  
1200 ml de tétrahydrofuranne en 5-(4-fluorophênyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène

  
 <EMI ID=631.1> 

  

 <EMI ID=632.1> 


  
On obtient une seconde récolte par recristal-

  
 <EMI ID=633.1> 

  
EXEMPLE 155

  
 <EMI ID=634.1> 

  
dione

  
On réunit et on mélange pendant 30 minutes les

  
 <EMI ID=635.1> 

  

 <EMI ID=636.1> 


  
 <EMI ID=637.1> 

  
solvaté).

  
On broie le mélange (plateau de 1,016 mm) et on le malaxe pendant encore 30 minutes. On ajoute du stéarate de magnésium et du laurylsulfate de sodium en mélange à 90/10 (1,00 g) et on malaxe ce mélange pendant
20 minutes. On charge la formulation dans des capsules

  
de gélatine (poids de charge de 500 mg) de manière à obtenir des capsules à 250 mg.

  
De plus grands poids de charge dans des capsules plus grandes sont utilisés pour préparer des capsules plus puissantes . 

  
On utilise le même mode opératoire pour

  
 <EMI ID=638.1> 

  
suivants :

  

 <EMI ID=639.1> 


  
 <EMI ID=640.1> 

  
 <EMI ID=641.1> 

  
puissance. 

EXEMPLE 15 6

  
Comprimés

  
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids :

  

 <EMI ID=642.1> 


  
On incorpore à cette base pour comprimé, une quantité suffisante de sel de sodium dihydraté de 5-(2chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione pour former des comprimés contenant 50 mg, 100 mg ou 250 mg de médicament actif (poids équivalent à l'acide libre). La portion de mélange qui revient à la substance active se situe dans les limites de 1-0,167 à 1-1, par exemple, aux extrêmes,
62,0 mg de sel de sodium dihydraté et 300 mg de mélange dans un comprimé à 50 mg ou 310 mg de sel de sodium dihydraté et 250 mg de mélange dans un comprimé à 250 mg.

EXEMPLE 157

  
Préparation injectable 

  
 <EMI ID=643.1> 

  
phényl)oxazolidine-2,4-dione stérile est chargé à sec dans des fioles de manière que chaque fiole contienne 632,0 mg de sel de sodium dihydraté (équivalant à 550 mg d'acide libre. Avant l'utilisation. on ajoute de l'eau stérile pour injectables (11 ml) et on agite le mélange par secousses pour former une solution contenant 50 mg/ml

  
de médicament actif, ce qui convient à l'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.

  
A titre de variante, on charge des fioles par un procédé de lyophilisation. On introduit dans chaque fiole deux ml d'une solution aqueuse stérile contenant 341 mg/ml de sel de sodium mono hydraté. Les fioles sont lyophilisées sur des plateaux.

  
PREPARATION 1

  
 <EMI ID=644.1> 

  
goutte à goutte 30 g (17,4 ml, 0,16 mole) de tétrachlorure de titane. Au bout de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 12,7 g (0,088 mole) d'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant
90 minutes à 0-10[deg.]C,puis on le désactive dans du bicar-

  
bonate de sodium saturé en excès et du chlorure de méthylène. La phase organique est séparée et réunie avec un autre extrait chlorométhylénique de la phase aqueuse. Les phases organiques rassemblées sont rincées avec du chlorure de sodium saturé, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et évaporées sous vide

  
 <EMI ID=645.1> 

  
13,1 g (0,084 mole) d'iodure d'éthyle et 10,6 g (0,077 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 130 ml d'acétone et on chauffe le mélange sous agitation au reflux pendant 16 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu dans 300 ml de chloro-forme, on lave la solution successivement avec deux portions

  
 <EMI ID=646.1> 

  
PREPARATION 3

  
 <EMI ID=647.1> 

  
" En suivant le mode opératoire de la préparation 1 et en utilisant une durée de réaction de 2,5 heures à 0[deg.]C, après la fin de l'addition des réactifs, on transforme

  
 <EMI ID=648.1> 

  
3 et en utilisant une durée de réaction de 2 heures à

  
 <EMI ID=649.1> 

  
. PREPARATION 5 <EMI ID=650.1> 

  
 <EMI ID=651.1> 

  
mêthylanisole dans 300 ml de chlorure de méthylène. On

  
 <EMI ID=652.1> 

  
phase aqueuse avec deux autres portions de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumuré, déshydrates sur du sulfate anhydre de

  
 <EMI ID=653.1>  

  
PREPARATION 6

  
 <EMI ID=654.1> 

  
1 et en laissant le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante sous agitation pendant 16 heures après que l'addition des réactifs est terminée, on 

  
 <EMI ID=655.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la préparation 5, on transforme 2,0 g (14,2 mmoles) de 2-fluoro-4-méthylanisole dans 70 ml de chlorure de méthylène en produit brut

  
 <EMI ID=656.1> 

  
 <EMI ID=657.1> 

  
 <EMI ID=658.1> 

  
on obtient;, comme composant mineur, le moins polaire des

  
 <EMI ID=659.1> 

  
On dissout 50 g d'hydroxyde de sodium dans

  
 <EMI ID=660.1> 

  
 <EMI ID=661.1> 

  
mélange pendant 2 heures. L'addition de 3 0 ml de chloroforme et le chauffage au reflux pendant 2 heures sont répétés deux fois. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille le produit brut sous la forme du sel de sodium, par filtration. Le produit brut est repris dans l'eau et la solution est

  
 <EMI ID=662.1> 

  
6,6 g de produit sous la forme phénolique libre. Cette

  
 <EMI ID=663.1> 

  
silice, l'éluant étant un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 1:1. La colonne est contrôlée par chromatpgraphie sur couche mince. Les fractions contenant le produit pur sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le

  
 <EMI ID=664.1> 

  
point de fusion 80-83[deg.]C, Rf 0,49 (chlorure de méthylène :

  
 <EMI ID=665.1> 

  
On reprend 2,5 g (0,014 mole) de 3-chloro-5fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde dans 25 ml d'acétone. On ajoute successivement du carbonate de potassium (2,48 g, 0,018 mole) et de l'iodure de méthyle (2,55 g, 0,018 mole) et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir une huile. On répartit l'huile entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau fraîche,

  
 <EMI ID=666.1> 

  
sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrée en donnant

  
 <EMI ID=667.1> 

  
fondant à 59-62[deg.]C. 

  
PREPARATION 10

  
 <EMI ID=668.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la préparation 9, on fait réagir avec du chloroforme (3 portions .de. 58 ml) <EMI ID=669.1>  sodium et 133 ml d' eau. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre. On répartit les matières solides résul-  tantes entre de la saumure saturée et de l'acétate d'éthyle,

  
 <EMI ID=670.1> 

  
dilué et on sépare la phase d'acétate d'éthyle que l'on

  
 <EMI ID=671.1> 

  
de l'acide chlorhydrique concentré et ce filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les premier et second 

  
 <EMI ID=672.1> 

  
l'eau puis à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en produit brut partiel-

  
 <EMI ID=673.1>   <EMI ID=674.1> 

  
avec un mélange d'hexane et d'éther, à 6:1, avec contrôle par chromatographie sur couche mince. Le composant le moins polaire est recueilli dans les premières fractions qui sont réunies et évaporées en donnant le 2-fluoro-6hydroxybenzaldêhyde sous la forme d'une huile qui

  
 <EMI ID=675.1> 

  
(chloroforme:hexane 2:127-

  
PREPARATION 11

  
2-êthoxy-6-fluorobenzaldêhyde

  
En suivant le mode opératoire de la préparation 9, on transforme 1,4 g (10 mmoles) de 2-fluoro-6-hydroxybenzaldéhyde, 1, 7 g (11 mmoles) d'iodure d'éthyle et

  
 <EMI ID=676.1> 

  
d'acétone en 2-êthoxy-6-fluorobenzaldêhyde sous la forme

  
 <EMI ID=677.1> 

  
On reprend 51,5 g (0,030 mole) de 2-chloro-6-

  
fluorobenzaldêhyde dans 500 ml de méthanol. On ajoute
14, 4 g (0,35 mole) d'hydroxyde de sodium et on chauffe le

  
 <EMI ID=678.1> 

  
heures: On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on réduit le volume à 200 ml par distillation sous vide. On ajoute 400 ml d'eau et 200 ml de chlorure de méthylène et on équilibre le système de deux phases. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est

  
 <EMI ID=679.1> 

  
de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont  déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium, filtrées, et le chlorure de méthylène est chassé par distillation à la pression atmosphérique avec déplacement par 450 ml

  
 <EMI ID=680.1> 

  
produit, initialement présente sous la forme d'une huile,

  
 <EMI ID=681.1> 

  
mélange à la température ambiante, on granule pendant  <EMI ID=682.1> 

  
On dissout 25 g (0,163 mole) de p-nitroanisole

  
 <EMI ID=683.1> 

  
solution à 10[deg.]C. On ajoute 61,8 g (36 ml, 0,326 mole) de tétrachlorure de titane, puis on ajoute en 2 minutes de

  
 <EMI ID=684.1> 

  
le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 42 heures. On dilue le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=685.1> 

  
portions de 500 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés avec 2 portions d'eau et une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en. une huile
(20 g). L'huile est chromatographiée sur 600 g de gel de

  
 <EMI ID=686.1> 

  
de méthylène et d'hexane à 2:1, et on récueille des fractions de 15 ml en effectuant le contrôle par chromatographie sur couche mince. Les fractions 79-185 contenant le produit pur sont rassemblées et évaporées en donnant

  
3,8 g de 2-méthoxy-5-nitrobenzaldéhyde (point de fusion
87-89[deg.], la littérature indique un point de fusion de
89-90[deg.]).

  
 <EMI ID=687.1> 

  
2,6-difluorobenzaldêhyde

  
On dissout 25 g (0,22 mole) de 1,3-difluorobenzène dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à -50[deg.]C. On ajoute en 20 minutes 99 ml de butyl lithium 2,3M dans l' hexane (0,228 mole) en maintenant

  
 <EMI ID=688.1> 

  
à la même température, on ajoute en 20 minutes à -50[deg.]C
29,7 g (0,22 mole) de N-méthylformanilide dans 50 ml de tétrahydrofuranne . Après agitation pendant encore 1,5 heure à -50[deg.]C, on verse lentement le mélange réactionnel dans

  
 <EMI ID=689.1> 

  
trois portions d'éther. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en une huile. L'huile est distillée. Les fractions moyennes sont réunies en donnant 18,2 g de 2,6-difluorobenzaldéhyde (58 % ; point

  
 <EMI ID=690.1> 

  
PREPARATION 15 4-chloro-3-méthylanisole

  
On dissout 28,5 g (0,2 mole) de 4-chloro-3-

  
 <EMI ID=691.1> 

  
(0,24 mole)de carbonate de potassium puis 34,i g (0,24 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant
16 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat pour obtenir une huile contenant des matières solides. On répartit ce résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec

  
 <EMI ID=692.1> 

  
d'eau et une portion de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on la concentre pour obtenir le 4-chloro-3-mêthylanisole sous la forme d'une

  
 <EMI ID=693.1> 

  
PREPARATION 16

  
 <EMI ID=694.1> 

  
On reprend 15,4 g (0,10 mole) de 4-chloro-3méthylanisole dans 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0[deg.]C. On ajoute 37,9 g (0,2 mole) de tétrachlorure de titane,puis 13,8 g (0,12 mole) d'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle, chacun pendant une période de 2 minutes. On agite le mélange ,réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur 500 ml de glace et d'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec deux portions de chlorure de méthylène frais et on réunit ces extraits avec la phase organique originelle. Les phases

  
 <EMI ID=695.1>  tées sur du sulfate anhydre de magnésium. filtrées et

  
 <EMI ID=696.1> 

  
 <EMI ID=697.1> 

  
composés sont séparés par chromatographie sur 1 kg de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 1:1 ; on recueille des fractions de 15 ml et on effectue le contrôle par chromatographie sur couche mince. Les fractions 115-140 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant l'isomère de Rf 0,35 non désiré (860 mg, point de fusion 86-88[deg.]C).

  
 <EMI ID=698.1> 

  
 <EMI ID=699.1> 

  
 <EMI ID=700.1> 

  
 <EMI ID=701.1> 

  
naphtaldéhyde avec 120 ml d'acétone, 9,9 g (0,063 mole) d'iodêthane et 8,0 g (0,058 mole) de carbonate de potassium anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant 48 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre et on évapore le filtrat à sec (9,0 g). Par recristallisation dans l'éther

  
 <EMI ID=702.1> 

  
purifié en deux récoltes (4,5 g et 0,5 g, point de fusion
106-109[deg.]C) .

  
 <EMI ID=703.1> 

  
 <EMI ID=704.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la préparation 17, en remplaçant l'iodure d'éthyle par le bromure de benzyle équivalent (10,7 g, 0,063 mole . ) et en faisant recristalliser le produit brut dans un mélange d'éther  <EMI ID=705.1> 

  
dans 200 ml de chlorure de méthylène avec 25,5 g (14,7 ml, 0,136 mole) de tétrachlorure de titane et 10,1 g (0, 088

  
 <EMI ID=706.1> 

  
chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice en effectuant l'élution initialement avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 3:1, puis avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 3:2. On contrôle la colonne par chromatographie sur couche mince. Les fractions conte-

  
 <EMI ID=707.1> 

  
chloroforme 3:2)7 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le 2-fluoro-l-naphtaldéhyde purifié (2,8 g, point de fusion 60-62[deg.]C).

  
Par le même mode opératoire, on transforme le

  
 <EMI ID=708.1> 

  
chloro-1-naphtaldéhyde. 

  
 <EMI ID=709.1> 

  
 <EMI ID=710.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la préparation

  
 <EMI ID=711.1> 

  
 <EMI ID=712.1> 

  
 <EMI ID=713.1> 

  
avec 52,6 g (30,5 ml, 0,28 mole) de tétrachlorure de , titane et 24,1 g (0,2 1 mole) d'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle. Le produit brut obtenu sous la forme d'une huile est distillé en donnant 12,2 g de distillat

  
 <EMI ID=714.1> 

  
cristallin se sépare du distillat. On obtient par filtration le 2-méthyl-1-naphtaldéhyde purifié (0,53 g, point de fusion 48-50[deg.]C).

  
PREPARATION 21

  
 <EMI ID=715.1> 

  
dans 150 ml de chlorure de méthylène avec 19,7 g (11,4 ml,
104 mmoles) de tétrachlorure de titane et 8,9 g (78 mmoles) d'éther de méthyle et de l,l-dichlorométhyle. Le produit brut résultant est recristallisé dans du toluène, ce qui

  
 <EMI ID=716.1> 

  
point de fusion 285-288[deg.]C).

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composé racémique ou optiquement actif, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : <EMI ID=717.1>
    dans laquelle : <EMI ID=718.1>
    <EMI ID=719.1>
    <EMI ID=720.1>
    <EMI ID=721.1>
    carbamoyle ;
    <EMI ID=722.1> <EMI ID=723.1> où
    Z est le radical fluoro
    <EMI ID=724.1>
    chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle ;
    <EMI ID=725.1>
    phénoxy, nitro ou trifluorométhyle ;
    <EMI ID=726.1>
    <EMI ID=727.1>
    fluoro,
    <EMI ID=728.1>
    l'hydrogène, un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluoro-
    <EMI ID=729.1>
    radical méthyle, Z représente autre chose qu'un radical 5-méthyle ;
    y est l'hydrogène, un radical méthyle, bénzyloxy,
    alkoxy en C1 ou C2, chloro, bromo ou fluoro,
    <EMI ID=730.1>
    <EMI ID=731.1>
    ce composé.pouvant aussi se présenter sous la forme d'un sel acceptable du point dé vue pharmaceutique lorsque R est l'hydrogène.
    2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est l'hydrogène.
    3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que
    R est unreste de formule :
    <EMI ID=732.1>
    <EMI ID=733.1>
    R est un reste de formule :
    <EMI ID=734.1> <EMI ID=735.1>
    <EMI ID=736.1>
    <EMI ID=737.1>
    fluoro, cyano ou méthyle.
    4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R est le reste de formule :
    <EMI ID=738.1>
    5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé
    <EMI ID=739.1>
    <EMI ID=740.1>
    <EMI ID=741.1>
    par le fait que R est le reste de formule :
    <EMI ID=742.1>
    7. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que B<1> -est le reste de formule :
    <EMI ID=743.1>
    8. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R est un reste de formule : <EMI ID=744.1>
    y est l'hydrogène ou un radical méthoxy, méthyle
    ou fluoro et
    <EMI ID=745.1>
    Y et Y sont tous deux un reste méthoxy.
    <EMI ID=746.1>
    formule :
    <EMI ID=747.1>
    dans laquelle :
    <EMI ID=748.1>
    R6 est un reste de formule :
    <EMI ID=749.1> où
    <EMI ID=750.1>
    <EMI ID=751.1>
    <EMI ID=752.1>
    <EMI ID=753.1>
    trifluorométhyle ;
    <EMI ID=754.1>
    méthylthio, chloro ou fluoro ;
    <EMI ID=755.1>
    l'hydrogène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluoro-
    <EMI ID=756.1>
    10. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule :
    <EMI ID=757.1>
    dans laquelle :
    <EMI ID=758.1>
    R7 est un reste de formule :
    <EMI ID=759.1> où
    V est le radical fluoro :
    V est le radical benzyloxy, chloro, phéncxy,
    nitro ou trifluorométhyle ;
    <EMI ID=760.1>
    trifluorométhyle ;
    <EMI ID=761.1>
    tion que lorsque V<3> est le radical méthoxy
    <EMI ID=762.1>
    autre chose que de l'hydrogène ;
    <EMI ID=763.1>
    oxy, alkoxy en C. ou C2' chloro, bromo ou fluoro :
    <EMI ID=764.1>
    <EMI ID=765.1>
    11. Composé,caractérisé en ce qu'il répond à la formule
    <EMI ID=766.1>
    <EMI ID=767.1>
    <EMI ID=768.1> <EMI ID=769.1>
    T est le radical fluoro ;
    <EMI ID=770.1>
    nitro ou trifluorométhyle ;
    T<2> est le radical benzyloxy, phénoxy, nitro ou
    trifluorométhyle ; <EMI ID=771.1>
    gène ou un radical méthyle, brome, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle ;
    Y représente l'hydrogène ou un radical méthyle,
    <EMI ID=772.1>
    ou fluoro ;
    <EMI ID=773.1>
    <EMI ID=774.1>
    12. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule
    <EMI ID=775.1>
    <EMI ID=776.1>
    13. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule :
    <EMI ID=777.1>
    dans laquelle :
    <EMI ID=778.1> rieur ou benzoyle et
    R a la définition donnée ci-dessus.
    14. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule :
    <EMI ID=779.1>
    'dans laquelle :
    <EMI ID=780.1>
    ou phényle ; et
    <EMI ID=781.1>
    <EMI ID=782.1>
    Q est le radical fluoro ?
    <EMI ID=783.1>
    chloro, - phénoxy, nitro ou trifluorométhyle <EMI ID=784.1>
    phénoxy, nitro ou trifluorométhyle ;
    <EMI ID=785.1>
    méthylthio, chloro ou fluoro ;
    <EMI ID=786.1>
    gène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro. ou trifluorométhyle :
    Y est l'hydrogène ou un radical méthyle, benzyl-
    <EMI ID=787.1>
    fluoro ;
    <EMI ID=788.1>
    <EMI ID=789.1>
    à condition que lorsque R<3> est l'hydrogène, R représente autre chose que le radical 2-chlorophényle.
    15. Procédé pour abaisser la glycémie chez un mammifère hyperglycémique, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité, abaissant le taux de glucose sanguin, d'un composé racémique ou optiquement actif suivant la revendication 1.
BE0/205505A 1980-07-28 1981-07-27 Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique BE889757A (fr)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4617312A (en) * 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
EP0097453B1 (fr) * 1982-06-23 1990-04-11 Pfizer Inc. Oxazolidines-2, 4-dione contenant un substituant alicyclique à activité hypoglycémique

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EP0097453B1 (fr) * 1982-06-23 1990-04-11 Pfizer Inc. Oxazolidines-2, 4-dione contenant un substituant alicyclique à activité hypoglycémique
US4617312A (en) * 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones

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