CH653025A5 - Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique. - Google Patents

Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique. Download PDF

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CH653025A5 CH4879/81A CH487981A CH653025A5 CH 653025 A5 CH653025 A5 CH 653025A5 CH 4879/81 A CH4879/81 A CH 4879/81A CH 487981 A CH487981 A CH 487981A CH 653025 A5 CH653025 A5 CH 653025A5
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Description

La présente invention concerne certains dérivés 5-phényli-ques et 5-naphtyliques de l'oxazolidine-2,4-dione pouvant être utilisés comme agents hypoglycémiques.
Bien que l'insuline ait été découverte de bonne heure et malgré son utilisation répandue subséquente dans le traitement du diabète, malgré également la découverte et l'utilisation plus récente de sulfonylurées, (par exemple chlorpropa-mide, tolbutamide, acétohexamide, tolazamide) et des bigua-nides (par exemple phénformine) comme agents hypoglycémiques oraux, le traitement du diabète reste moins que satisfaisant. L'utilisation d'insuline, nécessaire pour un fort pourcentage de diabétiques chez lesquels les agents hypoglycémiques synthétiques disponibles ne sont pas efficaces, exige de multiples injections quotidiennes que le patient fait ordinairement lui-même. La détermination de la dose correcte d'insuline nécessite des estimations fréquentes du taux de sucre dans l'urine ou dans le sang. L'administration d'une dose excessive d'insuline provoque une hypoglycémie, avec des effets allant d'anomalies modérées du glucose sanguin jusqu'au coma ou même à la mort. Lorsqu'un agent hypoglycémique synthétique est efficace, il est préféré à l'insuline, étant plus commode à administrer et ayant moins tendance à provoquer de graves réactions hypoglycémiques. Toutefois, les hypoglycémiques disponibles en clinique sont malheureusement accompagnés d'autres manifestations toxiques qui limitent leur utilisation. En tout cas, là où l'un de ces agents peut échouer dans un cas individuel, un autre peut réussir. Un besoin continuel d'agents hypoglycémiques, qui peuvent être moins toxiques ou qui peuvent réussir là où d'autres échouent, est clairement évident.
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10
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20
25
30
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40
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65
Outre les agents hypoglycémiques précités, ce type d'activité a été attribué à divers autres composés, dont une révision a été récemment publiée par Blank [Burger's Médicinal Che-mistry, quatrième édition, partie II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), pages 1057-1080].
Les 5-naphtyloxazolidine-2,4-diones, de même que les plus actives des 5-phényloxazolidine-2,4-diones constituant des variantes de la présente invention, sont des composés nouveaux; il en est ainsi malgré le fait que les oxazolidine-2,4-dio-nes sont largement connues en tant que classe de composés [pour une étude détaillée, voir Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pages 63-99 (1958)]. Parmi les composés connus de cette classe, on mentionne la 5-phényloxazolidine-2,4-dione, qui a fait l'objet de diverses citations comme composé intermédiaire pour l'obtention de certains agents antibactériens du type ß-lactame (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 721 197), comme agent anti-dépressif (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 699 229) et comme agent anti-convulsif [Brink and Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pages 1783-1788 (1972)]; plusieurs 5-phényloxazolidine-2,4-diones substituées sur le noyau phényle, par exemple la 5-(4-méth-oxyphényl) oxazolidine-2,4-dione [King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3077-3079 (1961)], la 5-(4-chlorophényl) oxazolidine-2,4-dione [Najer et collaborateurs, Bull. Soc. Chim. France, pages 1226-1230 (1961)], la 5-(4-méthyl-phényl) oxazolidine-2,4-dione [Reibsomer et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 61, pages 3491-3493 (1939)] et la 5-(4-ami-nophényl)- oxazolidine-2,4-dione (brevet allemand n° 108 026); et la 5-(2-pyrryl)oxazolidine-2,4-dione [Ciamacian et Silber, Gazz. chim. ital. 16,357 (1886); Ber. 19,1708-1714 (1886)]. La Demanderesse vient de découvrir, comme indiqué en détail dans ce qui suit, que certains de ces composés possédaient également une activité hypoglycémique. Toutefois, à l'inverse, l'une des formes de réalisation préférées de la présente invention, à savoir la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione, ne possède pas d'activité anti-convul-sive, comme mesuré après l'action compétitive du pentylène-tétrazole ou de l'électrochoc. De plus, aucune activité antidépressive n'a été notée pour ce composé; au contraire, à des doses supérieures à celles pour lesquelles il est doué d'activité hypoglycémique, ce composé a fait preuve d'activité dépressive.
L'activité hypoglycémique qui a été déterminée pour des 5-aryloxazolidine-2,4-diones connues est reproduite sur le tableau I. La biométhodologie utilisée dans ces déterminations est indiquée en détail dans ce qui suit. On remarquera que le composé phénylique apparenté possède une bonne activité à la dose de 25 mg/kg. Le remplacement du noyau phényle par un groupe méthoxy en position 4 entraîne une baisse totale d'activité, même à la dose de 100 mg/kg. En outre, les analogues 2,4-diméthoxy et 2,3-diméthoxy sont également dépourvus d'activité à la dose testée de 10 mg/kg. Il est donc surprenant et inattendu de constater que, lorsque le groupe méthoxy occupe la position 2, seul ou avec d'autres groupes choisis en positions 5 ou 6, il s'ensuit une activité hypoglycémique remarquable à des doses pour lesquelles le composé phénylique lui-même et d'autres analogues connus sont dépourvus d'activité.
Tableau I
Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones connues dans le test de tolérance du glucose chez le rat o
653 025
Pourcentage d'abaissement du taux de glucose dans le sang (h)
Ar
Réf.
Dose
(mg/kg)
0,5 h lh
Phényle
(a,b)
25
25
21
10
10
11
5
6
4
Benzyle
(b,c)
10
3
3
25
9
12
4-méthoxy-
(d)
100
10
9
phényle
5
3
25
5
4
2,4-diméthoxy-
(d)
10
2
3
phényle
2,3-diméthoxy-
(e)
10
-8
-7
phényle
4-chlorophényle
(e)
100
16
19
25
7
2
4-méthyl-
(f,b)
100
10
9
phényle
50
6
6
2,5-diméthyl-
(f)
10
21
13
phényle
5
6
6
4-aminophényle
(g,b)
100
0
-2
2-pyrryle
(c)
100
11
8
(a) Voir le texte, (b) D'autres homologues sont connus [par exemple 5-méthyl-5-phényle; 5-(4-éthylphényle); 5-(4-méthylaminophényle)]. Voir Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pages 63-99 (1958). (c) Voir Clark-Lewis, Loc. cit.(d) King et Carlk-Lewis, J. Chem. Soc. pages 3077-3079 (1951). (e) Najer et collaborateurs, Bull. Soc. Chim. France, pages 1226-1230 (1961); Chem. Abs. 55, pages 27268-27269. (f) Riebsomer et collaborateurs J. Am. Chem. Soc. 61, pages 3491-3493 (1939). (g) Brevet allemand n° 108 026. (h) Un abaissement de 8% ou moins est considéré comme inactif.
En outre, la substitution d'un group amino en position 4 du composé phénylique pour produire la 5-(4-aminophényl)-oxazolidine-2,4-dione connue entraîne également une inactivité, même à la dose de 100 mg/kg, tandis que le dérivé 2-acét-amidophénylique analogue de la présente invention a une activité comparable à celle des composés 2-méthoxy. De même, la substitution d'un halogène (chloro) en position 4 réduit l'activité, tandis que l'analogue 2-fluorophénylique de l'invention est doué d'une activité remarquable, comparable là encore aux composés 2-méthoxy.
L'oxazolidine-2,4-dione et les oxazolidine-2,4-diones substituées (plus précisément les dérivés 5-méthylique et 5,5-diméthylique) ont été mentionnées comme portions acides qui conviennent pour la formation de sels d'addition d'acides avec les biguanides basiques hypoglycémiques (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 961 377). La Demanderesse a déterminé que ni l'oxazolidine-2,4-dione elle-même, ni la 5,5-diméthyloxazolidine-2,4-dione ne possèdent l'activité hypoglycémique des composés de la présente invention.
On a mentionné récemment un groupe de dérivés de spiro-oxazolidine-2,4-diones qui sont des inhibiteurs d'aldose-ré-ductase, qui trouvent donc une utilité dans le traitement de certaines complications du diabète (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 200 642).
Un procédé de synthèse de 3-aryloxazolidine-2,4-diones (dont le groupe aryle comprend 6 à 12 atomes de carbone, non substitués ou substitués avec un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux méthyle ou méthoxy) est décrit dans un autre brevet des Etats-Unis d'Amérique récent (brevet des
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Etats-Unis d'Amérique n° 4 220 787). L'utilité de ces composés, qui sont les isomères de divers composés de la présente invention, n'est pas spécifiée.
La présente invention concerne des composés de formule I définis à la revendication 1. Parmi ces composés, on nommera les composés de formule
(D
dans laquelle
R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en C]-C4 (par exemple formyle, acétyle, isobutyryle), benzoyle, carbalkoxy en C2-C4 (par exemple carbométhoxy, carbéthoxy, carbisoprop-oxy), (alkyle en Ci-C3)-carbamoyle (par exemple N-méthyl-carbamoyle, N-propylcarbamoyle), (cycloalkyle en C5-C7)-carbamoyle (par exemple N-cyclohexylcarbamoyle) ou di-(alkyle en C] à C3)-carbamoyle (par exemple N,N-diméthyl-carbamoyle); et
R" est un groupe de formule .1
dans laquelle
Z est un reste fluoro;
Z1 est un reste acétamido, amino, benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
Z2 est un reste acétamido, amino, benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
Z3 est un reste méthyle, alkoxy en Q -C2, méthylthio, chloro ou fluoro; et
Z4 et Z5 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un reste méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle; cependant, lorsque Z3 = méthyle, Z5 est autre que 5-méthyle; et de formule dans laquelle
R a la définition donnée ci-dessus; R'" est un groupe de formule ou
Y est l'hydrogène ou un reste méthyle, benzyloxy, alkoxy en Cj ou C2, chloro, bromo ou fluoro;
Y1 est l'hydrogène ou le reste méthoxy; et
Y2 est le reste fluoro ou chloro;
5 et des sels cationiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, des composés (1) et (2) lorsque R est l'hydrogène.
On pense que la grande activité propre à ces composés réside principalement dans les composés dans lesquels R est l'hydrogène et que ceux dans lesquels R est l'un de divers déri-10 vés carbonyliques définis ci-dessus représentent ce que l'on appelle des pro-médicaments, c'est-à-dire que la chaîne latérale carbonylique est enlevée par hydrolyse dans des conditions physiologiques, en donnant les composés totalement actifs dans lesquels R est l'hydrogène.
15 L'expression «sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique» est utilisée pour désigner des sels sous la forme des sels de métaux alcalins (par exemple sodium et potassium, des sels de métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium, des sels d'aluminium, des sels d'ammo-2onium et des sels d'amines organiques telles que la benzathine (N,N'-dibenzyléthylènediamine), la choline, la diéthanol-amine, l'éthylènediamine, la méglumine (N-méthylglucami-ne), la bénéthamine (N-benzylphénéthylamine), la diéthyl-amine, lapipérazine, la trométhamine (2-amino-2-hydroxy-2sméthyl -1,3- propanediol), la procaïne, etc.
Les composés de la présente invention possèdent une activité hypoglycémique, qui reflète leur utilité clinique dans l'abaissement du taux sanguin de glucose de mammifères hyperglycémiques, y compris l'homme, à des valeurs norma-30 les. Ils ont l'avantage particulier d'abaisser les taux de glucose dans le sang dans une plage normale sans risquer de provoquer une hypoglycémie. Les composés de la présente invention ont été soumis à des tests d'activité hypoglycémique (an-ti-hyperglycémique) chez le rat, en utilisant le test dit de tolé-35 rance du glucose, comme décrit en détail dans ce qui suit.
Des composés appréciés en raison de leur très bonne activité hypoglycémique sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Parmi les dérivés phényliques [formule (1)], les composés 40 que l'on préfère à cause de leur excellente activité hypoglycémique sont les composés de formule:
(la)
dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, R' est un 50 groupe
(2)
dans lesquelles
55
X est un reste acétamido ou fluoro;
XI est un reste alkoxy en Ci ou C2; et
60 X2 est l'hydrogène ou un reste chloro, bromo, fluoro, cyano ou méthyle;
et leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique lorsque R est l'hydrogène. Les analogues connus de ces composés sont, ou bien dépourvus d'activité hypogly-65 cémique ou bien au moins doués d'une moins grande activité que le composé phénylique apparenté; en revanche, ces composés ont un degré d'activité surprenant et étonnamment élevé. Comme le fait apparaître le tableau II, tous montrent
7
653 025
une activité au taux de 5 mg/kg ou moins, taux pour lequel tous les composés connus, y compris le composé phénylique de base, sont inactifs. En raison de leur niveau d'activité particulièrement remarquable, les composés phényliques d'une valeur extraordinaire dans la présente invention sont les composés dans lesquels X1 est un reste alkoxy en Q ou C2 et X2 est l'hydrogène, le chlore ou le fluor, en particulier: la 5-(2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; la 5-(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; la 5-(5-chloro-2-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione;
Tableau II
Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones préférées, dans le test de tolérance du glucose chez le rat
Pourcentage d'abaissement du taux de glucose du sang
Ar Dose
(mg/kg)
0,5
1 h
2-Acétamidophényl-
5
1
5<a)
2-Chloro-6-methoxy-
5
14
18
26
19
2,5
17
18
2-Fluorophényl-
5
4
10(b)
6-méthoxy-
5
12
19
2,5
3
14
12
15
2-Méthoxyphényl-
5
14
8
14
14
9
10
5-bromo-
5
22
17
5-chloro
5
38
29
24
17
5-fluoro-
5
14
10
16
16
5-cyano-
5
20(c)
9<c)
5-méthyl-
5
10
11
2-Ethoxyphényl-
5
15
13
12
15
5-chloro-
5
11
12
5-fluoro-
5
9
1
6-fluoro-
5
9
2
(a) 14 après 2 heures, (b) 13 après 2 heures, (c) Des tests préli minaires ont montré une absence d'activité à ce niveau, la 5-(5-fluoro-2-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione; la 5-(2-chloro-6-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione;
et la 5-(2-fluoro-6-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione. Parmi les dérivés naphtaléniques [formule (2)], qui sont tous nouveaux, les composés que l'on préfère sont ceux dans lesquels R" est un groupe de formule:
io où Y est l'hydrogène, un reste méthyle, méthoxy ou fluoro et Y1 est l'hydrogène, ou bien Y et Y1 sont tous deux un reste méthoxy. On apprécie particulièrement la 5-(2-méthoxy-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione en raison de son activité hypoglycémique extraordinairement élevée.
15 On peut préparer les composés de la présente invention par divers procédés, tels que résumés sur le schéma I, dans lequel
R1 représente R" ou R'", comme défini ci-dessus, 20 R2 est un reste alkyle inférieur (par exemple méthyle ou éthyle);
R3 est l'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou un reste phényle; et
R4 est l'hydrogène ou un reste acyle tel qu'acétyle ou 25 benzoyle.
Une synthèse particulièrement commode pour des composés de la présente invention consiste à passer par le carbox-30 imidate (3). Ce dernier composé est amené à réagir avec le phosgène dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne en présence de 2 à 2,3 équivalents d'un amine tertiaire (par exemple la triéthylamine, la N-méthylmorpholine). Un autre équivalent d'amine tertiaire est utilisé si le carboximidate est 35 introduit sous la forme du sel d'addition d'acide (par exemple le chlorhydrate). La température de la réaction n'est pas déterminante, mais des températures assez basses (par exemple —10 à 10 °C) sont préférables au cours des stades initiaux de la réaction, notamment si l'on désire isoler la 4-alkoxyoxazo-40 le-2-one (4) intermédiaire. L'isolement de ce composé intermédiaire est effectué par simple évaporation du mélange réac-tionnel à sec. Par réaction subséquenté à des températures élevées (par exemple 20-150 ° C) ou par un traitement aqueux, le composé intermédiaire (4) est converti en l'oxazolidine-2,4-45 dione désirée. Lorsqu'une fonction amine primaire ou secondaire doit exister dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par l'intermédiaire d'une oxazolidine-2,4-dione portant un groupe sélectivement réductible (par exemple par hydrogénation catalytique ou par un couple acide/métal), so pour former l'amine primaire ou secondaire. Par exemple, une fonction nitro ou hydroxylamino substituée peut être utilisée comme précurseur d'une fonction amino.
Schema I
55 Précurseurs d'oxazolidine-2,4-diones
653 025
NH,
OR
Le carboximidate (3) est avantageusement préparé à partir de l'aldéhyde correspondant d'après le schéma:
OSi(CH3)3
45
R^CHO
(11)
L'aldéhyde (11) est (13) converti en la cyanhydrine (13) par des procédés classiques (par exemple en passant par le produit bisulfïtique d'addition qui est amené à réagir avec un cyanure dans un solvant comprenant une phase aqueuse et «s une phase organique). A titre de variante, l'aldéhyde est converti en la triméthylsilyl-cyanhydrine (12) par réaction avec le triméthylsilylcarbonitrile en présence d'une quantité catalyti-
que d'un acide de Lewis, par exemple l'iodure de zinc. Un solvant inerte vis-à-vis de la réaction (par exemple le chlorure de méthylène, l'éther) est généralement utilisé lorsque l'aldéhyde est solide, mais il est facultatif lorsque l'aldéhyde est liquide. La température de la réaction n'est pas déterminante, la réaction étant avantageusement conduite à une température réduite (par exemple 0-5 °C) et on peut la laisser se développer à la température ambiante pendant plusieurs heures ou plusieurs jours, selon la durée nécessaire à l'obtention d'une réaction totale. Le cas échéant, l'éther de triméthylsilyle peut être hydrolysé en cyanhydrine, avantageusement à température réduite (par exemple —10 °C) dans un système de deux phases comprenant un acide aqueux fort et un solvant organique.
On convertit ou bien la cyanhydrine (13) ou bien l'éther de triméthylsilyle (12) en le carboximidate (3) par alcoolyse catalysée par un acide fort (en utilisant des conditions strictement anhydres). Un procédé pratique consiste à dissoudre simplement le nitrile dans de l'alcool qui a été saturé de chlorure d'hydrogène et à laisser reposer la solution jusqu'à ce que la formation du carboximidate soit achevée. La température n'est pas déterminante, bien que des températures assez basses (par exemple de 0 à 25 °C) conduisent généralement à des résultats plus optimaux.
Les aldéhydes nécessaires pour les synthèses ci-dessus sont largement disponibles dans le commerce, soit par des procédés décrits dans la littérature, tels que la réaction de Sommelet [par exemple le o-tolualdéhyde, Weygand, «Organic Prepara-
653 025
tions», Interscience, New York 1945, page 156; le 1-naphtal-déhyde, Angyal et collaborateurs, Org. Syntheses 30, page 67 (1950); le 2-naphtaldéhyde, Badgen, J. Chem. Soc., page 536 (1941)], la décomposition d'arylsulfonylhydrazides [par exemple, le o-chlorobenzaldéhyde, McCoubrey et Mathieson, J. Chem. Soc., page 701 (1949)], l'hydrolyse de gem-dihalogé-nures [ par exemple le o-fluorobenzaldéhyde, Marvel et Hein, J. Am. Chem. Soc. 70, page 1896 (1948)], le remplacement d'un groupe diazonium par un halogène, [par exemple le m-chlorobenzaldéhyde et le m-bromobenzaldéhyde, Buck et Ide, Org. Synthesis II, 130 (1943)], l'oxydation d'un alcool primaire [par exemple le 1-naphtaldéhyde, West. J. Am. Chem. Soc. 44, page 2658 (1922)], la réduction de Rosemund [par exemple 2-naphtaldéhyde, Hershberg et Cason, Org. Syntheses 21, page 84 (1941)], la réduction de nitriles d'après Stephen [par exemple le m-tolualdéhyde, Bowen et Wilkinson, J. Chem. Soc., page 750 (1950)], par réaction de réactifs de Gri-gnard avec des esters orthoformiques ou l'éthoxyméthylène-aniline [par exemple le 2-naphtaldéhyde et le o-tolualdéhyde, Sah, Ree. trav. chim. 59, page 1024 (1940)], ou l'alkylation d'hydroxyaldéhydes [par exemple le o-éthoxybenzaldéhyde, Icke et collaborateurs, Org. Syntheses 29, page 63 (1949)]. D'autres procédés sont indiqués dans les Préparations décrites en détail ci-après.
Un autre précurseur convenable pour les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention n'ayant pas de fonction amino primaire ou secondaire est l'a-hydroxyamide (5). Ce dernier composé est converti en l'oxazolidine-2,4-dione (1) désirée, soit par réaction avec un chloroformiate d'alkyle en présence d'un catalyseur basique tel que le carbonate de potassium,
soit par réaction avec un carbonate de dialkyle en présence d'un catalyseur plus fortement basique tel que le méthylate de sodium ou le tertio-butylate de potassium. Un alcool est généralement convenable comme solvant pour cette dernière réaction, en utilisant 1 à 3 équivalents tant de carbonate de dialkyle que de base, de préférence 2 à 3 équivalents de chaque. Lorsqu'une fonction amino primaire ou secondaire est désirée dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par l'intermédiaire d'une oxazolidine-2,4-dione contenant un groupe précurseur convenable, comme décrit ci-dessus.
L'alpha-hydroxy amide désiré est avantageusement préparé à partir de cyanhydrine (13) ou à partir d'un alpha-hy-droxy acide ou ester (6):
dione désirée. On fait réagir l'ester avec l'urée (ou l'une de certaines urées substituées telles que la phényl-urée ou la l-acétyl-3-méthylurée) en présence d'un catalyseur basique tel que l'éthylate de sodium (avantageusement 1 équivalent) dans 5 l'alcool à une température de 50-110 °C. L'ester devant être utilisé à cette fin n'est nullement limité à un simple ester alky-lique inférieure mais peut consister en l'un quelconque d'une grande variété d'esters, par exemple phénylique, benzylique, etc. En outre, l'ester peut être remplacé par une 1,3-dioxola-10 ne-4-one, par exemple rA
15
OH
OH
R~' "CN (13)
(6)
O
OH
/•nh.
R
Des conditions convenables pour l'hydrolyse de la cyanhydrine (13) consistent à traiter la cyanhydrine dans l'acide formique avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. Une plage de températures de 0 à 75 °C est généralement satisfaisante, selon la stabilité de l'amide individuel dans ce milieu. Le cas échéant, un ester d'acide formique intermédiaire de (5) peut être isolé dans ces conditions. Une hydrolyse excessive en l'acide peut être évitée par contrôle de la réaction par Chromatographie sur couche mince, comme indiqué en détail ci-après. Des conditions pratiques pour l'aminolyse de l'ester (6) consistent à chauffer simplement l'ester dans de l'hydroxyde d'ammonium concentré chaud.
L'alpha-hydroxy ester (6) proprement dit peut aussi être utilisé comme précurseur immédiat de l'oxazolidine -2,4-
et l'urée peut être remplacée par un uréthanne.
Deux autres précurseurs qui conviennent à la synthèse des 20 oxazolidine-2,4-diones désirées sont les composés thio (7) et (8). Le composé 2-thioxo (7) est converti en les oxazolidine-2,4-diones désirées dans des conditions oxydantes, par exemple en présence de l'ion mercurique, de brome ou de chlore aqueux ou de peroxyde d'hydrogène aqueux, habituellement 25 en excès et en présence d'un cosolvant tel qu'un alcool inférieur.
La température de réaction n'est pas déterminante, des températures comprises dans la plage de 25 à 100 °C étant généralement satisfaisantes. D'autres procédés sont appréciés 30 lorsqu R1 est une fonction amino, puisqu'une oxydation concurrente au niveau de l'azote tend à réduire les rendements et complique l'isolement du produit désiré. Les oxazolidine-2,4-diones sont obtenues à partir des composés alkylthio (8) par simple hydrolyse catalysée par un acide ou une base. Des con-35 ditions appréciables consistent à utiliser l'acide chlorhydrique aqueux dans une plage de températures de 0 à 50 °C.
Le composé 2-thioxo (7) précurseur est préparé à partir de l'aldéhyde (11) correspondant, ce qui est généralement effectué dans un milieu acide aqueux par l'action de thiocyanate 4o (1-1,1-équivalent) et de cyanure (1 à 1,2 équivalent) à 0-70 °C, par le procédé de Lindberg et Pederson qui a servi à la préparation de la 5-(2-thiényl)-2-thiooxazolidine-4-one [Acta Pharm. Suecica 5 (1), pages 15-22 (1968); Chem. Abstr. 69, 52050k]. Les composés 2-alkylthio (8) précurseurs peuvent 45 être préparés par alkylation des composés -2-thioxo (7), par exemple avec un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle, de préférence en présence d'au moins deux équivalents d'une base telle qu'un alcoolate dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel qu'un alcanol. Le dérivé 3-alkyli-50 que peut être un sous-produit de cette réaction.
Un autre précurseur avantageux est le dérivé de 2-imino-oxazolidine-4-one (9), aisément hydrolysé en l'oxazolidine-2,4-dione, de préférence dans des conditions acides aqueuses. La 2-iminooxazolidine-4-one nécessaire est obtenue par con-55 densation de l'ester alpha-hydroxylique (6) avec la guanidine ou avec la thiourée en présence d'un équivalent d'une base forte telle qu'un alcoolate de sodium, par ammonolyse du composé 2-alkoxylé (isomère du composé 4) ou du composé 2-thioalkylé (8), par cyclisation, sous l'action d'un alcali, des e» alpha-halogénuréides convenables (R'CHZCONHCONHR3 où Z est un halogène tel que chloro ou bromo) ou par condensation des alpha-halogén-acétates d'alkyle convenables (R'CHZCOOR2) avec l'urée ou une urée substituée (R3NHCONH2).
65
L'ammonolyse des dérivés 4-alkoxylés (4) donne des dérivés 4-imino (isomères du composé 9). Ces derniers composés sont aussi facilement hydrolysés en oxazolidine-2,4-diones les
653 025 10
dérivés 4-alkoxylés eux-même sont également préparés à partir du sel d'argent de l'oxazolidine-2,4-dione désirée.
Les acides dialuriques et des acides acyl-dialuriques (10)
sont également très utiles comme précurseurs des oxazolidine-2,4-diones de la présente invention. Ils sont aisément convertis, dans des conditions modérément basiques, en les oxazoli-dine-2,4-diones désirées. Des procédés qui conviennent à la préparation d'acides dilauriques précurseurs (10) sont illustrés sur le schéma (II), sur lequel des substituants R1, R2 et R4 ont les définitions données ci-dessus et M représente Li, MgCl, MgBr, Mgl ou un autre métal convenable.
Schemall
R1«
R
^-V
(10) â
(16)
COOR
11 4 R C-OR
I 2 COOR
(15)
A
COOR
11 R CI!
COOR (14)
Un procédé général de préparation d'acides dialuriques qui conviennent comme précurseurs des oxazolidine-2,4-dio-nes de la présente invention consiste à partir des esters malo-niques (14), ce qui implique les deux étapes de condensation avec l'urée catalysée par une base et d'oxydation en le composé hydroxylé ou acyloxylé. Lorsque la première étape est une oxadation, le composé intermédiaire est un dérivé d'acide tartronique (15), tandis que lorsque la première étape est une condensation, le composé intermédiaire est un acide barbiturique (16). Lorsque R1 renferme une fonction amino (par exemple 2-aminophényle), il est préférable de conduire l'oxydation comme première étape, en évitant des complications possibles d'oxydation du soufre. Lorsqu'une condensation constitue la seconde étape, l'acide dialurique n'est ordinairement pas isolé, du moins sous la forme pure, et il est encore transformé, dans les conditions basiques de la condensation, en l'oxazolidine-2,4-dione.
Les esters maloniques substitués nécessaires pour les synthèses ci-dessus, lorsqu'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, sont obtenus par des procédés décrits dans la littérature, par exemple par alcoolyse d'alpha-cyano-esters [voir Steele, J. Am. Chem. Soc. 53,286 (1931)], par carbalkoxyla-tion d'esters [voir Horning et Finelli, Org. Syntheses 30,43 (1950)] et par décarbonylation d'alpha-céto esters obtenus par condensation d'oxalate de dialkyle avec des carboxylates [Reichstein and Morsman, Helv. Chim. Acta 17,1123 (1934); Blicke etZienty, J. Am. Chem. Soc. 63,2946 (1941)]
35
OC1I.
..OCH
->
CH,
CH
40
45
On dispose encore actuellement d'un autre procédé de préparation de certains acides dialuriques intermédiaires. Ce procédé, préférable lorsque les composés de départ convenables sont faciles à obtenir, implique la réaction d'alloxane (de préférence sous la forme anhydre) avec les dérivés organomé-talliques convenablement choisis (par exemple organoli-thium, réactif de Grignard). Par exemple:
oc2h5 _
MgCl
^OC2H5
Un procédé moins général pour la préparation de l'acide dialurique intermédiaire convenable consiste à faire réagir un composé hétéroarylique/arylique riche en électrons, par exemple un alkoxybenzène à groupe alkoxy en Ci ou C2 ou un méthoxynaphtalène, avec l'hydrate d'alloxane. La réaction a lieu en position para lorsque cette position est libre, sinon elle a lieu en position ortho. Par exemple:
Des mesures de protection sont nécessaires lorsqu'on utilise ce procédé pour la préparation de certaines oxazolidine-65 2,4-diones dans lesquelles R1 porte un substituant qui n'est pas compatible avec des réactions organométalliques, par exemple un groupe acyle est protégé sous la forme de son cétal éthylénique. Dans d'autres cas, par exemple lorsque R1 porte
11
653 025
un groupe tel que nitro ou amino, ce procédé manque généralement d'intérêt.
Les dérivés benzéniques/naphtaléniques nécessaires pour ces dernières synthèses passant par l'alloxane sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus par des procédés décrits dans la littérature.
Un autre procédé de préparation de certaines oxazolidine-2,4-diones substituées de la présente invention consiste à remplacer l'halogène de certaines 5-(haIogénaryl)oxazolidine-2,4-diones. Par exemple:
-F
OCH-
On conduit cette dernière réaction en faisant agir le cyanure cuivreux dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise dans la plage de 125 à 175 °C, avantageusement à la température de reflux du solvant. 5 II est évident pour l'homme de l'art que le procédé de choix pour l'obtention des oxazolidine-2,4-diones de la présente invention varie d'une valeur donnée de R1 à une autre selon des facteurs tels que la disponibilité des matières de départ, les rendements, l'aptitude à éliminer les impuretés indé-io sirables des produits finals, la nature chimique des groupes substituants contenus dans les produits finals, etc.
Pour résumer, et en faisant référence à ce qui précède, les composés de l'invention peuvent être préparés en particulier par les procédés suivants dont les produits de départ font égals lement partie de l'invention à ce titre:
(où Ox est l'abréviation utilisée pour désigner le noyau d'oxa-zolidine-2,4-dione substituée en position 5). Pour la mise en œuvre de ce procédé, on fait agir deux équivalents de méthylate dans le mélange diméthylsulfoxyde/méthanol à une température comprise dans la plage de 80 à 170 °C. Du tertio-butylate de potassium, de l'hydrure de sodium, du sodium ou une autre base forte similaire peut remplacer le méthylate. On a de la même façon:
OCH-
20
(i)
(4a)
O
(I)
Dans les formules 4a et I, R6 a la signification donnée à la 25 revendication 9, et R2 est un radical alkyle en C] à C3. La transformation (4a) -» (I) est obtenue en chauffant le composé 4a ou en lui faisant subir un traitement aqueux (Exemple 12, procédé B).
30
Dans ce dernier cas, le méthylmercaptan remplace le mé-thanol. D'autres moyens peuvent être utilisés et d'autres groupes peuvent être ainsi introduits par remplacement d'un halogène, par exemple:
H (2)
40
OCH.
OCII.
Dans les formules 3a et I, R7 est tel que défini à la revendication 10, et R2 est un radical alkyle en Ci à C3. Le procédé comprend la réaction du composé 3a avec du phosgène dans un solvant inerte en présence d'une amine tertiaire. Le composé intermédiaire mis entre parenthèses peut être isolé ou non. Par un traitement aqueux ou thermique, on obtient le 45 composé I (Exemple 3 etc.).
osi(CH3>3
OH
r2oh
CN aci<?e R
OR
(procédé 2) ^
NH
(12a) (3b)
Dans les formules 12a, 3b et I, R8 a la signification donnée à la revendication 11, et R2 est un radical alkyle en Ci à C3. L'alcoolyse en présence d'un acide se déroule aux conditions anhydres (voir les Exemples 2 et 3 etc.).
o
..s
O
(I)
(3)
Il s'agit d'un échange S -» O, voir l'Exemple 149, qui se déroule aux conditions oxydantes.
60
M
o
(7a)
h y NH
(4) R
65
(5)
(10)
O
(I)
653 025 12
L'acide dialurique 10 dans lequel R4 est l'hydrogène, et ses que des 5-(2-aminophényl)-oxazolidine-2,4-diones peuvent anhydrides mixtes (formule 10, R4 = alcanoyle inférieur ou être sélectivement acétylées au niveau du groupe 2-amino et, benzoyle) sont convertis en milieu basique en composés de le cas échéant, le groupe 3-acyle peut être introduit ensuite par l'un des procédés généraux décrits ci-dessus.
s II est évident pour l'homme de l'art que les composés de la présente invention sont asymétriques et par conséquent capables d'exister sous deux formes énantiomères optiquement actives. Les composés racémiques de la présente invention, qui sont des acides, forment des sels avec des aminés organiques. (6) io Ces formes racémiques sont donc généralement capables d'une résolution en les formes optiquement actives par le procédé classique de formation de sels diastéréoisomères avec des aminés optiquement actives, séparables par cristallisation sélective. On mentionne à titre d'exemple la cristallisation de l'énan-15 tiomère (+) de la 5-(5-chloro-2-méthoxy) oxazolidine-2,4-Ce procédé comprend une hydrolyse pour échanger le dione sous la forme du sel de L-cinchonidine dans l'éthanol et groupe NR3 contre un atome d'oxygène. Dans les formules, la récupération de l'énantiomère (—) correspondant dans la R9 est tel que défini à la revendication 14, et R3 est l'hydrogè- liqueur-mère. On trouve généralement que l'une des formes ne ou un radical alkyle inférieur. énantiomères a une plus grande activité que l'autre.
Les sels cationiques acceptables du point de vue pharma- 20 Les réactions utilisées pour préparer les composés de la ceutique des composés de la présente invention sont faciles à présente invention peuvent généralement être contrôlées par préparer par réaction des formes acides avec une base conve- des méthodes classiques de Chromatographie sur couche min-nable, habituellement en quantité d'un équivalent, dans un ce utilisant des plaques disponibles dans le commerce. Des consolvant. Des bases représentatives sont l'hydroxyde de so- éluants convenables sont des solvants usuels tels que le chlo-dium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydrure 25 roforme, l'acétate d'éthyle ou l'hexane ou leurs mélanges con-de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magné- venables qui différencient les matières de départ, les produits, sium, l'hydroxyde de calcium, la benzathine, la choline, la les sous-produits et, dans quelques cas, les produits intermé-diéthanolamine, l'éthylènediamine, la méglumine, la bénéth- diaires. L'application de ces procédés, qui sont bien connus amine, la diéthylamine, la pipérazine et la trométhamine. On dans la pratique, permet d'améliorer davantage la méthodo-isole le sel par concentration à sec ou par addition d'un non- 30 logie des exemples particuliers illustrés en détail dans ce qui solvant. Dans certains cas, on peut préparer des sels en mélan- suit, par exemple le choix des durées et des températures de géant une solution de l'acide avec une solution d'un sel diffé- réaction les plus convenables, tout en facilitant le choix des rent du cation (éthylhexanoate de sodium, oléate de magné- procédés optimaux.
sium), en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite ou peut être isolé autrement par concentration et 35
addition d'un non-solvant. Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont
On prépare aisément des dérivés 3-acylés de la présente in- aisément adaptées à l'usage clinique comme agents anti-dia-vention en utilisant des conditions classiques d'acylation, par bétiques. L'activité hypoglycémique nécessaire à cet usage cli-exemple la réaction du sel d'oxazolidine-2,4-dione (sous sa nique est définie par le test de tolérance du glucose décrit ci-forme propre ou avantageusement formé in situ par l'addition w après. Des rats albinos mâles non castrés sont les animaux d'un équivalent d'une amine tertiaire telle que la triéthyl- d'essai utilisés à ces fins expérimentales. On fait jeûner les ani-
amine ou la N-méthylmorpholine avec un équivalent du chlo- maux d'essai pendant environ 18 à 24 heures. On pèse les rats, rure d'acide ou de l'anhydride d'acide convenable) ou par on les numérote et on note les résultats par groupes de cinq ou réaction de l'oxazolidine-2,4-dione avec l'isocyanate organi- six suivant les nécessités. On administre ensuite à chaque que convenable, éventuellement en présence d'une quantité 45 groupe d'animaux par voie intrapéritonéale du glucose ( 1 g catalytique d'une base consistant en une amine tertiaire. Dans par kg) et, par voie orale, de l'eau (témoins) ou le composé (à les deux cas, on conduit la réaction dans un solvant inerte tel une concentration habituellement choisie dans la plage de 0,1 que le toluène, le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthy- à 100 mg/kg. On note les taux de glucose dans le sang (mg/ lène. La température n'est pas déterminante et peut être choi- 100 ml) dans des échantillons de sang prélevés au niveau de la sie dans une large gamme (par exemple de 0 à 150 °C). Il est so queue en une période de 3 heures chez les groupes témoins et évident pour l'homme de l'art qu'une telle acylation se com- les groupes traités. Avec des taux équivalents de glucose san-plique d'une acylation concurrente ou même sélective de la guin au temps zéro dans les groupes témoins et les groupes chaîne latérale (R1) lorsque cette chaîne porte une fonction traités, on calcule le pourcentage d'abaissement du glucose amino primaire ou secondaire. Dans le cas présent des 2-acét- sanguin après 0,5 heure, une heure, 2 heures et 3 heures d'a-amidophényloxazolidine-2,4-diones, il y a lieu de remarquer 55 près l'expression:
[Glucose sanguin «témoin»]-[Glucose sanguin «traité»] x ^
[Glucose sanguin «témoin»]
Des agents hypoglycémiques cliniquement utiles montrent d'importance statistique dans ce test. Les composés qui ne une activité dans ce test. Les activités hypoglycémiques déter- montrent une activité significative qu'après 2 heures ou 3 heu-
minées pour des composés de la présente invention sont réca- res ont cette activité indiquée en «remarque».
pitulées sur les tableaux III et IV. Ces tableaux reproduisent le «s Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont pourcentage d'abaissement du glucose sanguin aux temps 0,5 administrées cliniquement à des mammifères, y compris heure et 1 heure. Un abaissement du glucose sanguin de 9% l'homme, par voie orale ou par voie parentérale. On préfère ou davantage reflète en général une activité hypoglycémique l'administration par voie orale, qui est plus pratique et qui formule I (voir Exemples 114 à 117).
T
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Y E Y"
0
(9a) (I)
13
653 025
évite la douleur et l'irritation possibles d'une injection. Toutefois, dans les cas où le patient ne peut pas avaler de médicament, ou lorsque l'absorption à la suite d'une administration orale est perturbée, par exemple à cause d'une maladie ou d'une autre anomalie, il est essentiel que le médicament soit administré par voie parentérale. Pour l'une ou l'autre de ces deux voies, la posologie se situe dans la plage d'environ 0,10 à environ 50 mg/kg de poids corporel du sujet par jour, de préférence environ 0,10 à environ 10 mg/kg de poids corporel par jour, que l'on administre en une seule ou en plusieurs doses. Toutefois, la posologie optimale pour le sujet individuel en traitement est déterminée par le médecin traitant, des doses généralement plus faibles étant administrées initialement puis augmentées progressivement en vue de déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette posologie varie conformément au composé particulier que l'on utilise et avec le sujet que l'on traite.
Tableau III
Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones dans le test de tolérance du glucose chez le rat (i)
NH
Ar"
Pourcentage d'abaissement du taux de glucose dans le sang
Ar
Dose
(mg/kg)
0,5 h lh
Phényl-
25
25
21
2-acétamido-
5
1
5(a)
2-amino-
25
15
9
2-benzyloxy-
100
11
11
5-bromo-2-méthoxy-
10
20
16
2-chloro-
100
33
29
6-fluoro-
10
12
13
6-méthoxy-
5
14
18
5
26
19
6-méthylthio-
25
21
15
2,6-dichloro-
25
21
15
3-chloro-
100
26
21
5-fluoro-2-méthoxy-
10
15
11
6-méthoxy-2-méthyl-
10
12
9
5-chloro-2-éthoxy-
10
27
24
5
11
12
5-chloro-2-méthoxy-
5
38
29
5
24
17
(+).(b)
2,5
12
16
(-)-(c)
2,5
26
22
3-méthyl-
10
17
15
5-Cyano-2-méthoxy-
25
19
13
2-Ethoxy-
10
24
22
5-fluoro-
10
22
20
6-fluoro-
5
9
2
2-Fluoro-
10
30
22
6-méthoxy-
5
12
19
2,6-Difluoro-
25
25
22
3-Fluoro-
10
10
9
2-méthoxy-5-méthyl-
10
7
17®
4-Fluoro-
100
21
22
5-Fluoro-2-méthoxy-
5
14
10
5
16
16
5-Fluoro-2-méthyl-
25
19
19
2-Méthoxy-
10
19
18
5-méthyl-
10
14
12
5-nitro-
25
17
13
6-nitro-
25
6
10«
2-Méthyl-
10
14
9
2,5-Diméthyl-
10
21
13
2-Nitro-
25
8
H®
2-Phénoxy-
100
12
10
2-Trifluorométhyl-
10
11
13
3-Trifluorométhyl-
10
17
16
1-Naphtyl-
100
18
28
-1
31
2-benzyloxy-
100
-2
6®
2-éthoxy-
100
19
18
10
7
5(h)
2-fluoro-
10
12
13
7-fluoro-
10
10
5®
2-méthoxy-
10
20
17
10
21
21
2,6-diméthoxy-
10
11
13
2-méthyl-
10
9
9
2-Naphtyl-
100
11
10
8 .
26
(a) 14 après 5 heures, (b) énantiomère dextrogyre. (c) én-antiomère lévogyre. (e) 10 après 2 heures, (f) 19 après 2 heures. (g) 12 après 2 heures, (h) 11 après 3 heures, (i) d'autres résultats concernant certains composés appréciés sont donnés sur le tableau II. (j) 9 après 2 heures, (k) 12 après 2 heures.
Tableau IV
Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones dans le te-sterance du glucose chez le rat.
Ar
Pourcentage d'abaissement du taux de glucose Ar/R Dose dans le sang
(mg/kg) 0,5 h 1 h
5-Chloro-2-méthoxy-
phényle/acétyle
25
20
15
éthoxycarbonyle
25
13
15
cyclohexylcarbamoyle
25
11
11
2-Chloro-6-méthoxy-
phényle/acétyle
25
20
17
éthoxycarbonyle
25
14
14
méthylcarbamoyle
25
21
18
Les composés peuvent être utilisés dans des préparations pharmaceutiques qui les contiennent ou qui contiennent l'un de leurs sels d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Les supports acceptables du point de vue pharmaceutique qui conviennent sont des charges ou des diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est présent dans ces compositions pharmaceutiques en quantités suffisantes pour offrir la quantité posologique désirée dans la plage définie ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 025
peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir des composants additionnels tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour l'administration parentérale, les composés peuvent être associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou dans l'huile d'arachide, dans du propylèneglycol aqueux, etc. de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière peuvent ensuite être administrées par voie intraveineuse, intra-périto-néale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration intramusculaire étant préférable chez l'homme.
Il a aussi été découvert que certaines autres oxazolidine-2,4-diones substituées en position 5 étaient douées d'une activité hypoglycémique bénéfique. Ces composés comprennent certaines 5-pyrryloxazolidine-2,4-diones, notamment celles qui sont substituées sur l'azote du noyau de pyrrole par un groupe alkyle inférieur ou phényle; de même que certains dérivés de pyridine, de quinoléine, de benzo [b]pyranne, d'indole, de thiazole ou d'isoxazole dont la substitution a des configurations semblables à celles des dérivés phényliques ci-dessus.
Les oxazolidine-2,4-diones dont il est question dans le paragraphe précédent, de même que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs dérivés 3-acylés, sont préparés de la même façon et adaptés à l'usage clinique chez les mammifères comme agents antidiabétiques par le même mode d'administration et selon la même posologie que ci-dessus pour des oxazolidine-2,4-diones phényliques et naphty-liques.
La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
Exemple 1
2- (2-mêthoxyphènyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrïle
On dissout du 2-méthoxybenzaldéhyde [25 g, 0,18 mole; Reiche et Collaborateurs, Ber. 93, page 88 (I960)] dans 150 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0-5 °C. On ajoute 500 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 21,8 g (0,22 mole) de triméthylsilylcarboni-trile. On agite le mélange réactionnel pendant environ 65 heures à la température ambiante. On le lave deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le 2-(2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [41 g, 97%; spectre infrarouge (CH2C12) 1600,1486,1460,1075 cm-';m/e235],
14
Exemple 3
5- ( 2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
On met en suspension 18 g (0,073 mole) de chlorhydrate de l-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)méthanecarboximidate s d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit la suspension à 0-5 °C et on ajoute de la triéthylamine (23,6 g, 0,234 mole). On fait passer du phosgène pendant 30 minutes dans le mélange réactionnel sous agitation. On continue d'agiter à 0-5 °C pendant 1 heure. On verse lentement le mélange xo réactionnel sur 1 litre de glace pilée et on extrait le produit dans 3 portions de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans du toluène en donnant la 5-(2-méthoxy-
15 phényl)oxazolidine-2,4-dione (6,4 g, 42%; point de fusion 175-177 °C; m/e 207). Une seconde récolte (3,7 g 24%, point de fusion 175-177 °C est obtenue à partir de la liqueur-mère toluénique.
Analyse: C% H% N%
20 Calculé pour CI0H9O4N 57,97 4,38 6,76
Trouvé 57,86 4,27 6,65
Exemple 4
2- ( 2-éthoxyphényl) -2-triméthylsilyloxyéthanenitrile 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on convertit du 2-éthoxybenzaldéhyde (25 g, 0,166 mole) en 2-(2-éthoxy-phényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [40,6 g; spectre infrarouge (CH2C12) 1594,1481, 1073 cm-1; m/e 249].
30
Exemple 5
Chlorhydrate de l-hydroxy-l-(2-éthoxyphényl)-méthanecarb-oximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on convertit 35 40 g de 2-(2-éthoxyphényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile en chlorhydrate del-hydroxy-l-(2-éthoxyphényl) méthanecarb-oximidate d'éthyle [31,4 g, 75%; point de fusion 112-114 °C (décomposition); m/e 223],
40 Exemple 6
5-(2-éthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
On fait réagir 20 g de chlorhydrate de l-hydroxy-l-(2-éthoxyphényl)méthanecarboximidate d'éthyl avec du phosgène conformément au mode opératoire de l'exemple 3. Pour 45 isoler le produit, on évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu solide entre 500 ml d'eau et 500 ml de chloroforme. On lave la phase aqueuse avec deux portions neuves de chloroforme. La phase et les liqueurs de lavage chloroformiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre so de magnésium filtrées, évaporées à sec et recristallisées dans du toluène, ce qui donne 11,9 g (80%) de 5-(2-éthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione fondant à 165-167 °C, m/e 221. Analyse: C% H% N%
CalculépourC11H1104N 59,72 5,01 6,33
55 Trouvé 59,79 5,11 6,35
Exemple 2
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-l (2-méthoxyphényl)-méthane-carboximidate d'éthyle
On sature 250 ml d'éthanol de gaz chlorhydrique à 0-5 °C. On ajoute 20 g de 2-(2-méthoxyphényl)-2-triméthyl-silyléthanenitrile en maintenant la température en-dessous de 10 °C. On maintient le mélange réactionnel à 5 °C pendant 16 heures. L'évaporation du mélange réactionnel et la trituration du résidu avec de l'éther donnent le chlorhydrate de 1-hydr-oxy-1 -(2-méthoxyphényI)méthanecarboximidate d'éthyle [18,6 g, 89%; point de fusion 122-124 °C (décomposition); m/e 209].
Exemple 7
60 2- (2-fluorophényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile
A la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures, on répète le mode opératoire de l'exemple 1 pour faire réagir le 2-fluorobenzaldéhyde (10 g, 0,081 mole) dans 50 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile 65 (9,6 g, 0,097 mole) en présence d'iodure de zinc (300 mg) pour obtenir le 2-(2-fluorophényI)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [16,1 g 89%; m/e 223; spectre infrarouge (CH2C12) 1709,1621,1600,1776 cm"1].
15
653 025
Exemple 8
Chlorohydrate de l-(2-fluorophényl)-l-hydroxyméthane-carboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on convertit 16 g de 2-(2-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 400 ml de gaz chlorhydrique en solution éthanolique en chlorhydrate de 1-(2-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarb-oximidate d'éthyle [14,9 g, 89%, point de fusion 129-131 °C (décomposition)].
Analyse: C% H% N%
Calculé pour CioHi202NF-HCl 51,40 5,61 6,00 Trouvé 51,22 5,27 6,16
Exemple 9 5- ( 2-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 2 heures à la température ambiante après l'étape d'introduction de phosgène, on convertit du chlorhydrate de 1-(2-fluorophényl) -1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (14,5 g, 0,062 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-fluorophényl)oxa-zolidine-2,4-dione recristallisée dans du toluène (7,32 g, 60%; point de fusion 129-131 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C9H603NF: 55,38 3,10 7,18
Trouvé: 55,25 3,23 7,15
Exemple 10
2- ( 5-chloro-2-méthoxyphényl ) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on fait réagir du 5-chloro-2-méthoxybenzaldéhyde (6 g, 35 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilyl-carbonitrile (4,16 g, 42 mmoles) en présence de 200 mg de chlorure de zinc. On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de chlorure de méthylène immédiatement avant la séquence d'isolement qui produit le 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [9,1 g, 97%, m/e 271/269, spectre infrarouge (CH2C12) 1613,1493, 1105 cm-1].
Exemple 11
1-(5-chloro-2-méthoxy) -1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
Procédé A
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on trans- ^ forme du 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl) -2- triméthylsiloxy-ethanenitrile (9 g) dans 250 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(5-chloro-2-méthoxy) -1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide.
On transforme le chlorhydrate en base libre par partage entre du chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium saturé. La phase chlorométhylénique est lavée deux fois avec du bicarbonate additionnel puis avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en prenant comme produit la base libre sous la forme d'une huile visqueuse [5,62 g, 70%, m/e 245/234; spectre infrarouge (KBr) 1672,1493 cm-1].
ProcédéB
On refroidit 100 ml d'éthanol dans un bain d'eau et de glace et on fait passer du gaz chlorhydrique pendant une minute. On met en suspension 4 g de 2-(5-chloro -2- méthoxy)-
2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans du chlorure d'hydrogène éthanolique froid. On ajoute 50 ml de tétrachlorure de carbone pour solubiliser le nitrile et on agite le mélange froid pendant 2 minutes et on le concentre à sec pour obtenir 2,58 g de cyanhydrine de 5-chloro-2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 71-74 °C, m/e 199/197). Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, on obtient la cyanhydrine purifiée (point de fusion 72-74 °C.
5 On reprend 200 mg de cyanhydrine de 5-chloro-2-méth-oxybenzaldéhyde dans 10 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé à 0-5 °C et on maintient la solution pendant 4 heures à 0 °C. On évapore le mélange réactionnel pour obtenir le produit brut. Par recristallisation dans un mélange d'é-io thanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate de l-(5-chloro -2-méthoxyphényl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle purifié [256 mg, 91 %; point de fusion 142-144 °C (décomposition), m/e 245/243].
i5 Exemple 12
2- (5-chloro-2-méthoxyphênyl) - oxazolidine-2,4-dione Procédé A
En suivante le mode opératoire de l'exemple 9, à la différence qu'on n'utilise que 2 équivalents de triéthylamine, et 20 que l'on extrait le produit dans du chlorure de méthylène, après désactivation sur de la glace, on transforme le l-(5-ehlo-ro-2-méthoxyméthyl)-1 -hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (5,5 g, 0,023 mole) dans 250 ml de tétrahydrofuranne en 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione re-25 cristallisée dans du toluène (3,81 g, 69%; point de fusion 170-180 °C; m/e 243/241).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour CioH804NC1 49,70 3,34 5,80 Trouvé 50,05 3,46 5,82
30
Procédé B
On met en suspension 14,2 g (0,05 mole) de chlorhydrate de l-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- 1-hydroxyméthane-carb-oximidate d'éthyle dans 350 ml de tétrahydrofuranne et on re-35 froidit la suspension au bain de glace. On ajoute 16,2 g (0,16 mole) de triéthylamine et on fait passer du phosgène dans le mélange réactionnel froid pendant 2 heures, et à ce moment, la Chromatographie sur couche mince (acétate d'éthylexhloroforme 1:1) n'indique que la présence de 5-(5-40 chloro-2-méthoxyphényl)- 4-éthoxy-2-oxazolone intermédiaire. On isole ce composé intermédiaire par évaporation d'une portion aliquote à sec et partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée au bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhy-45 dre de magnésium et évaporée en donnant le composé intermédiaire (m/e 271/269). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante tout en poursuivant le passage de phosgène pendant une heure, en agitant à la température ambiante pendant 16 heures. On verse lentement le so mélange réactionnel sur 1 litre de glace pilée et on l'extrait trois fois avec des portions de 250 ml de chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant le produit (14,7 g). Des portions aliquotes sont 55 diversement recristallisées dans un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène et un mélange d'acétone et d'hexane. La majeure partie du produit (14,2 g) est reprise dans 80 ml d'eau et 64 ml d'hydroxyde de sodium IN, le produit est extrait du toluène (une portion de 140 ml et deux portions de 50 ml), on le traite 60 au carbone activé, on le filtre et on le reprécipite en le versant dans 100 ml d'acide chlorhydrique 3N sous agitation rapi-de.Ce procédé donne la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazo-lidine-2,4-dione purifiée (10,4 g, 86%; point de fusion 178,5-180,5 °C).
65
Exemple 13
2-(5-fluoro-2- méthoxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en uti
653 025
lisant une durée de réaction de 4 jours à la température ambiante, on fait réagir 9,5 g (0,062 mole) de 5-fluoro-2-mé-thoxybenzaldéhyde dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 7,3 g (0,074 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'une quantité catalytique d'iodure de zinc pour produire le 2-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile [12,5 g 79%; huile; m/e 253; spectre infrarouge (CH2C12) 1504,1200 cm"1.
Exemple 14
Chlorhydrate de l-(5-fluoro-2méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction de 2 heures seulement à 0 "C; on transforme 12,4 g de 2-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-tri-méthylsiloxyaéthanenitrile dans 300 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique en l-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)l-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle [9,9 g, 77%; point de fusion 135-137 °C (décomposition)].
Analyse: C % H % N %
CalculeépourC„H1403NF-HCl 50,10 5,73 5,31 Trouvé 49,88 5,73 5,55
16
fait passer du phosgène dans le mélange sous agitation pendant 45 minutes à 0 °C. Après avoir maintenu le mélange pendant encore une heure à la même température, on le verse lentement sur un litre de glace pilée, en isolant le produit et en le 5 recristallisant dans du toluène conformément à l'exemple 3 pour obtenir la 5-(2-chlorophényl) oxazolidine-2,4-dione (7,43 g, 68%; point de fusion 106-108 °C).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C9H603NC1 51,08 2,86 6,62
io Trouvé 50,73 2,93 6,61
Exemple 15
5-(5-fluoro-2- méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme du chlorhydrate de l-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (9,9 g) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en 5-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)- oxa-zolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (5,12 g, 60%; point de fusion 186-188 °C; m/e 225).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C10H8O4NF 53,34 3,58 6,22
Trouvé 53,33 3,63 6,12
Exemple 16
2-( 2-chlorophényl) 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On refroidit au bain de glace 15 g (0,107 mole) de 2-chlo-robenzaldéhyde. On ajoute en agitant 500 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 12,7 g (0,128 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, on le dilue avec du chlorure de méthylène, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé puis avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre pour obtenir le 2-(2-chlorophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [24,1 g, 94%; spectre infrarouge (CH2C12) 1587,1464,1045 cnr1].
Exemple 17
Chlorhydrate de 1-(2-chlorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme le 2-(2-chlorophényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile (15 g) dans 375 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-(2-chlorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [13,4 g 85%; point de fusion 127-129 °C (décomposition); spectre infrarouge (KBr) 3125, 3003,2899,1653,1531 cm"1].
Exemple 18 5- (2-chlorophényl) oxazolidine-2,4-dione
On mélange 13 g (52 mmoles) de l-(2-chlorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle avec 350 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange au bain d'eau et de glace. On ajoute 16,77 g(0,166 mole) de triéthylamine et on
Exemple 19
2- (3-chlorophényl) - 2-triméthylsiloxyéthanenitrile 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 25 g (0,178 mole) de 3-chlorobenzaldéhyde avec 21,2 g (0,214 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 500 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(3-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [39,2 g, 20 92%; spectre infrarouge (CH2C12) 1592,1570,1468, 1183 cnr1].
Exemple 20
Chlorhydrate de 1- (3-chlorophényl) - 2-hydroxyméthanecarb-2s oximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 10 g de 2-(3-chlorophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 250 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(3-chlorophényl)-l- hydroxyméthane-30 carboximidate d'éthyle [9,1 g, 87%; point de fusion
117-120 °C (décomposition); spectre infrarouge (KBr) 3106, 2817,1773,1639 cm »].
Exemple 21 35 5-(3-chlorophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme 9 g (38 moles) de chlorhydrate de l-(3-chlorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne en 5-(3-chlorophényl)- oxazolidine-2,4-40 dione recristallisée dans le toluène (4,5 g, 56%, point de fusion 142-144 °C).
Analyse C% H% N%
Calculé pour C9H603NC1 51,08 2,86 6,62
Trouvé 51,24 2,98 6,76
Exemple 22
2- (2-méthoxy-5-nitrophényl) - 2-triméthylsiloxyéthanenitrile On dissout 3,4 g (0,019 mole) de 2-méthoxy-5-nitrobenz-50 aldéhyde dans 125 ml de chlorure de méthylène. On ajoute de l'iodure de zinc (50 mg) puis du triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé, puis une portion de saumure, 55 on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on le filtre puis on le concentre à sec pour obtenir le 2-(2-méthoxy-5-nitrophényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile [5,0 g, 94%; point de fusion 108-111 DC, m/e 280; spectre infrarouge (KBr) 1610,1592,1511,1342,1269 cm1].
60
Exemple 23
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2-méthoxy-5-nitrophényl) mé-thanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en uti-65 lisant une durée de réaction d'une heure à 0 °C, on transforme 5 g de 2-(2-méthoxy-5-nitrophényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 150 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-l - (2-méthoxy-5-ni-
17
653 025
trophényl) méthanecarboximidate d'éthyle [4,64 g, 89%; point de fusion 158-161 °C (décomposition); m/e 254; spectre infrarouge (KBr) 3077,2841,1639,1592,1515,1313 cm"1].
Exemple 24
5-(2-méthoxy-5-nitrophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme le chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2-méthoxy-5-nitro-phényl) méthanecarboximidate d'éthyle (4,5 g, 0,015 mole) dans 400 ml de tétrahydrofuranne en produit brut. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 5-(2-méthoxy-5-nitro-phényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée [2,3 g, 60%; point de fusion 205-207 "C, m/e 252],
Analyse: C % H % N %
Calculé pour CioH806N2 47,62 3,20 11,11
Trouvé 47,51 3,19 11,06
219, spectre infrarouge (CH2C12) 1600,1484,1450, 1124 cm"1].
Exemple 25
2- (3-fluorophényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
On dissout 10 g (0,081 mole) de 3-fluorobenzaldéhyde dans 50 ml d'éther et on refroidit la solution au bain d'eau et de glace. On ajoute 300 mg d'iodure de zinc puis, goutte à goutte, 9,6 g (0,097 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures àia température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'éther, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir le 2-(3-fluorophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [16,8 g 93%; m/e 223; spectre infrarouge (CH2C12) 1626,1600,1493,1067 cm"'].
Exemple 29
s Chlorhydrate de 1-hydroxy- (2-méthylphényl)- méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 15 g de 2-(2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, io en chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2-méthylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle [14,4 g, 92%; point de fusion 123-125 °C (décomposition); m/e 193].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour CnH1502N-HCl: 57,51 7,02 6,10 15 Trouvé 57,35 6,75 6,16
Exemple 30 5-(2-méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on trans-20 forme 14,4 g de chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2-méthylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans du toluène (9,1 g, 77%, point de fusion 111-113 °C (m/e 191).
25 Analyse: C % H % N %
Calculé pour C10H9O3N 62,82 4,74 7,33
Trouvé 62,56 4,62 7,30
Exemple 26
Chlorhydrate de l-(3-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 16,6 g de 2-(3-fluorophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 400 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de l-(3-fluorophényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [16,4 g, 95%; point de fusion 121-123 °C (décomposition); m/e 197],
Exemple 27 5- (3-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures à la température ambiante après passage à froid de phosgène et que le produit est extrait au chlorure de méthylène après dés-activation sur de la glace pilée, on transforme 16 g (0,068 mole) de chlorhydrate de 1-(3-fluorophényl)- 1-hydr-oxyméthanecarboxymidate d'éthyle en 5-(3-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (7,51 g, 56%; point de fusion 147-149 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C9H603NF 55,38 3,10 7,18
Trouvé 55,21 3,17 7,31
Exemple 28
2- (2-méthylphényl) - 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 5 jours à la température ambiante, on fait réagir 15 g (0,125 mole) de 2-méthyl-benzaldéhyde avec 14,9 g (0,15 mole) de triméthylsilylcarbonitrile pour produire le 2-(2-méthyl-phényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [25,6 g 93%; m/e
30 Exemple 31
2-(2-trifluorométhylphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 10 g (0,057 mole) de 2-trifluorométhylbenzaldéhyde avec 6,73 g (0,068 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence 35 de 250 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-trifluoro-méthylphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [15,1 g, 97%; spectre infrarouge (CH2C12) 1316, 1170,1124 cm-']
40 Exemple 32
1-hydroxy-l- (2-trifluorométhylphényl)-méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire des exemples 2 et 11 (procédé A), on transforme 15 g de 2-(2-trifluorométhylphényl)-45 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 450 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-hydroxy-l - (2-trifluoro-méthylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle [10,2 g, 75%. huile, spectre infrarouge (KBr) 1661, 1385,1351, 1312 cm-1].
50 Exemple 33
5-(2-trifluorométhylphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire du procédé A de l'exemple 12, on transforme 10 g de 1-hydroxy-l- (2- trifluorométhyl-phényl) méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de té-55 trahydrofuranne en 5-(2-trifluorométhylphényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (5,3 g, 54%; point de fusion 91-93 °C; m/e 245).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C10H6O4NF3 48,99 2,47 5,71 60 Trouvé 48,68 2,57 5,60
Exemple 34
2- (3-phénoxyphényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réa-65 gir 15 g (0,076 mole) de 3-phénoxybenzaldéhyde avec 9,01 g (0,091 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (500 mg) pour obtenir le 2-(3-phénoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile
653 025
[21,8 g, 96%; m/e 297; spectre infrarouge (CH2CI2) 1587, 1481,1140 cm"1].
Exemple 35
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (3-phénoxyphényl) méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 15 g de 2-(3-phénoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthane-nitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (3-phénoxyphényl) méthanecarboximidate d'éthyle [13,5 g, 88%, point de fusion 120-123 °C (décomposition); m/e 271].
Exemple 36 5-(3-phénoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (3-phénoxyphényl)-méthanecarboximidate d'éthyle (13 g) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en 5-(3-phénoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (7,5 g, 66%; point de fusion 104-106 °C; m/e 269).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour Ci5Hn04N 66,91 4,12 5,20
Trouvé 66,88 4,14 5,21
Exemple 37
2-(2-benzyloxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir du 2-benzyloxybenzaldéhyde (25 g, 0,118 mole) dans 250 m de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (14,06 g, 0,142 mole) en présence d'iodure de zinc (500 mg) pour obtenir le 2-(2-benzyloxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [35,6 g, m/e 311, spectre infrarouge (CH2C12) 1605,1493,1418,1220 cm-1].
Exemple 38
1-(2-benzyloxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire des exemples 2 et 11 (Procédé A), on transforme 20 g de 2-(2-benzyloxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en l-(2-benzyloxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile visqueuse [13,2 g, 72% m/e 285; spectre infrarouge (CH2C12) 1661,1605,1493,1379 cm-1].
Exemple 39 5-(2-benzyloxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire (Procédé A) de l'exemple 12, on transforme du 1-(2-benzyloxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (13 g) dans 350 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-benzyloxyphényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (7,23 g, 55%; point de fusion 191-193 °C; m/e 283).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C16H1304N 67,84 4,63 4,94
Trouvé 67,84 4,67 4,96
Exemple 40
2-(3-trifluorométhylphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 10 g (0,057 mole) de 3-trifluorométhylbenzaldéhyde avec 6,73 g (0,068 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 250 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(trifluorométhyl-phényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [15,6 g, m/e 273; spectre infrarouge (CH2C12) 1342, 1170,1136 cm-1].
18
Exemple 41
1-hydroxy-l- (3-trifluorométhylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant les modes opératoires des exemples 2 et 11 5 (procédé A), on transforme 15,5 g de 2-(2-trifluorométhyl-phényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-hydroxy-l- (3-tri-fluorométhylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle [9,6 g, 70%; m/e 247; spectre infrarouge (KBr) 1661,1389,1333, 101305, 1163, 1117 cm-1].
Exemple 42
5-(3-trifluorométhylphényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 9,5 g (0,038 mole) de 1-hydroxy-l- (3-trifluo-îs rométhylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0-5 °C. On ajoute de la triéthylamine (7,68 g, 0,076 mole) et on fait passer du phosgène dans la solution pendant 35 minutes à 0-5 °C. Après agitation pendant 1,5 heure, la séparation du 20 produit et sa recristallisation conformément à l'exemple 3 donnent la 5-(3-trifluorométhylphényl)- oxazolidine-2,4-dione (6,4 g, 69%, point de fusion 93-96 °C). Une seconde recristallisation dans le toluène donne le produit purifié (4,9 g, 53% au total; point de fusion 97-99 °C, m/e 245).
25 Analyse: C% H% N%
Calculé pour CI0H6O3NF3 48,99 2,47 5,71 Trouvé 48,93 2,64 5,63
30
Exemple 43
2-(5-chloro-2-méthoxy-3- méthylphényl)- 2-triméthylsiloxy-éthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réa-35 gir 1,98 g (10,7 mmoles) des 5-chloro-2-méthoxy-3-méthyl-benzaldéhyde dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 1,27 g (12,8 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(5-chloro-2-méth-oxy-3- méthylphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la to forme d'une huile [3,0 g, 99%; m/e 285/283; spectre infrarouge (CH2C12) 1471,1117,1096 cm"1].
Exemple 44
Chlorhydrate de l-(5-chloro-2-méthoxy-3- méthylphényl)-l-4S hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
On sature 100 ml d'éthanol de chlorure d'hydrogène à
0 °C. On ajoute goutte à goutte 2,9 g de 2-(5-chloro-2-méth-oxy-3- méthylphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans
5 ml d'éthanol en maintenant la température au-dessous de 5010 °C. On agite le mélange réactionnel à 0 °C pendant environ
1 heure, on l'évaporé à sec et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de l-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [2,67 g, 89%; point de fusion 131-133 °C (décomposition;
55 spectre infrarouge (KBr) 1653,1538,1488,1227,1093 cnr1].
Exemple 45
5-(5-chloro-2-méthoxy-3- méthylphényl)- oxazolidine-60 2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, à la différence qu'on utilise du chlorure de méthylène à la place du chloroforme pour l'extraction du produit après la désactiva-tion, on fait réagir 2,5 g (8,5 mmoles) de chlorhydrate de l-(5-65 chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne avec du phosgène en présence de triéthylamine (2,7 g, 27 mmoles). On isole le produit en versant le mélange réactionnel lentement
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sur 1 litre de glace pilée. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec trois portions de chlorure de méthylène. Après avoir rassemblé la phase et les extraits organiques, on les évapore à sec. On reprend le produit brut dans de l'hydroxyde de sodium IN, on l'extrait à l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N pour précipiter le produit désiré (1,81g, 83%, point de fusion 184-186 °C). Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthyl-phényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (1,57 g, rendement total 72%; point de fusion 187-189 °C).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C11H10O4NCl 51,67 3,94 5,48 Trouvé 51,37 3,97 5,66
Exemple 46
2- (2-chloro-6-méthoxyphényl) - 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'une heure à la température ambiante, on fait réagir du 2-chloro-6-méthoxybenz-aldéhyde (3,6 g, 0,021 mole) dans 100 ml d'éther avec du triméthylsilylcarbonitrile (4,30 g, 0,042 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg), ce qui donne le 2-(2-chloro-6-méthoxy-phényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (5,62 g, 99%, résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta comprend un pic de triméthylsilyle à 0,3 ppm, pic C-H du produit à environ 6,7 ppm, pas de pic aldéhydi-que C-H dans la région 10,4).
Exemple 47
Chlorhydrate de l-(2-chloro-6-mêthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on maintient le mélange réactionnel pendant une heure seulement à 0-8 °C, on transforme le 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile (5,62 g, 0,021 mole) dans 200 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de l-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-
1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une substance solide hygroscopique [5,55 g, 95%; point de fusion 131 °C (décomposition)].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C„Hi5Cl,N03 47,16 5,40 5,00 Trouvé 47,05 5,35 4,72
Exemple 48
5-f2-chloro-6-méthoxy) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme du chlorhydrate de l-(2-chloro-6-méthoxy-phényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-chloro-6-méthoxy) oxa-zolidine-2,4-dione recristallisée dans un mélange toluène:he-xane à 4:1 (3,42 g, 74%; P.F. 197-200 °C). Une recristallisation dans l'acétone déplacée par l'acétate d'éthyle, comme indiqué en détail dans l'exemple 92 donné plus loin, est utilisée pour purifier davantage le produit.
Exemple 49
2- (2-chloro-6-fluorophényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 2,5 heures à la température ambiante, on fait réagir du 2-chloro-6-fluoro-benzaldéhyde (10 g, 0,063 mole) dans 150 ml d'éther avec du triméthylsilylcarbonitrile (12,5 g, 16 ml, 0,126 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg) pour produire le 2-(2-chloro-
6-fluorophényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [18,2 g, incomplètement anhydre; résonance magnétique des protons/(C2H5)20/delta comprend un pic C-H à 5,55 ppm (scindé par le fluor), pas de C-H aldéhydique (près de 10,4 ppm)].
Exemple 50
Chlorhydrate de l-(2-chloro-6-fluorophényl)-l-hydroxymé-thanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, à la difïe-5 rence qu'on utilise une durée réactionnelle de 40 minutes seulement à 0-5 °C, on fait réagir du 2-(2-chloro-6-fluoro-phényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile (16,2 g) incomplètement anhydre de l'exemple précédent dans 540 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé pour produire le chlorhydra-io te de l-(2-chloro-6-fluorophényl)-l-hydroxy-méthanecarb-oximidate d'éthyle [15,2 g; point de fusion 129-130 °C; résonance magnétique des protons/C2H5OH/delta comprend un pic CH à 6,1, dérivé de 5,5 dans la matière de départ].
15 Exemple 51
5-(2-chloro-6-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione
On reprend 15,0 g (0,056 mole) de chlorhydrate de l-(2-chloro-6-fluorophényl)-1 -hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle et 16,8 g (23,3 ml, 0,167 mole) de triéthylamine dans 20 560 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0 °C. On fait barboter du phosgène dans le mélange réactionnel pendant 35 minutes. On agite ensuite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante, on le verse dans 600 ml de glace pilée et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. 25 Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés sous vide en donnant 14,4 g de produit. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-chloro-6-fluoro-phényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée [10.,7 g, 83%; point de 30 fusion 153-155 °C; spectre infrarouge (KBr) 1820,
1740 cm"1].
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C9H503NFC1: 47,08 2,20 6,09 Trouvé 47,29 2,43 6,14
35 Exemple 52
2-(5-bromo-2-méthoxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On fait réagir 15 g (0,069 mole) de 5-bromo-2-méthoxy-benzaldéhyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (8,2 g, 10,5 ml, 0,083 mole) enpré-40 sence de 100 mg d'iodure de zinc conformément à l'exemple 1. Au bout de 24 heures à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène et on isole encore conformément à l'exemple 1 pour obtenir le 2-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyethaneni-45 trile [21,1 g, matières solides; Rf (acétate d'éthyle/chloro-forme 1:1) 0,78; résonance magnétique des protons/CDCl3/ delta: 0,3 (9H), 4,0 (3H), 5,7 (1H), 6,7-7,8 (3H)].
Exemple 53
so Chlorhydrate de l-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme du 2-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile (20 g) dans 500 ml de chlorure d'hydrogène 55 éthanolique saturé en chlorhydrate de l-(5-bromo-2-méth-oxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (17,4 g, matière solide, résonance magnétique des protons/ CDCl3:DMSO 1:1) 1,5 (3H), 4,0 (3H), 4,6 (2H), 5,8 (1H), 6,9-7,9 (3H)].
60
Exemple 54
5-(5-bromo-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suinvat le mode opératoire de l'exemple 3, on fait réagir avec du phosgène 16 g (0,049 mole) de 2-(5-bromo-2-65 méthoxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 320 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 16 heures à la température ambiante, on désactive le mélange réactionnel dans 1 litre de glace pilée et on l'extrait avec deux portions de
653 025
500 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction dans l'acétate d'éthyle, on les rince avec deux portions de 200 ml de saumure on les déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les évapore à sec. Les matières solides sont recristallisées dans du toluène en donnant 10,7 g de 5-(5-bromo-2-méthoxyphényl) oxazolidi-ne-2,4-dione purifiée fondant à 166-167 °C.
Analyse: C % H % N %
Calculé pour Ci0H8O4NBr 41,48 2,82 4,84 Trouvé 41,94 2,82 4,93
Exemple 55
2-(5-chloro-2-éthoxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 10 g (0,054 mole) de 5-chloro-2-éthoxybenzaIdéhyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 6,4 g (8,2 ml, 0,065 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 100 mg d'iodure de zinc. Après 2,5 heures à la température ambiante, on effectue l'isolement conformément à l'exemple 52 et on obtient ainsi le 2-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile qui cristallise au repos [14,8 g; résonance magnétique des protons/ CH2Cl2:CHCl3/delta :0,3 (9H), 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,9 (1H), 6,7-7,6 (3H)].
Exemple 56
1-(5-chloro-2-êthoxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximi-date d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction de 2 heures à 0 °C, on transforme 14 g de 2-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en le produit sous la forme du chlorhydrate. En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, excepté l'utilisation de chloroforme à la place de chlorure de méthylène, on convertit le chlorhydrate en la base libre du l-(5-chloro-2-éthoxy-phényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [8,76 g; substance solide tendre, résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta:l,l-l,6 (deux triplets, 6H), 3,8^4,6 (deux qua-druplets, 4H), 5,5 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H)].
Exemple 57
5-(5-chloro-2-éthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais en n'utilisant que 2,3 équivalents de triéthylamine, on fait réagir avec le phosgène 8,0 g (0,029 mole) de l-(5-chloro-2-éthoxy-phényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on isole également, conformément à l'exemple 54 en substituant le chloroforme à l'acétate d'éthyle pour obtenir de la 5-(5-chloro-2-éthoxyphényl)- oxa-zolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (2,7 g, point de fusion 197-199 °C).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour CnHio04NCl 51,68 3,94 5,48 Trouvé 51,59 3,99 5,44
Exemple 58
2-(2-.éthoxy-5-fluorophényl)- 2-triméthylsilyléthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on fait réagir du 2-éthoxy-5-fluorobenzaldéhyde (10,2 g, 0,06 mole) dans 120 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (12 g, 15,3 ml, 0,12 mole) en présence d'iodure de zinc (150 mg) pour obtenir le 2-(2-éthoxy-5-fluorophényl)-2-triméthylsilyléthanenitrile sous la forme d'une huile (14,1 g, 88%; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta:0,3 (s, 9H), 1,5 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 4H)].
20
Exemple 59
Chlorhydrate de l-(2-éthoxy-5-fluorophênyl) 1-hydroxymétha-necarboxyimidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, on conver-5 tit 14 g de 2-(2-éthoxy-5-fluorophényl)-2- triméthylsilylétha-nenitrile dans 420 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(2-éthoxy-5-fluorophényl)- 1-hydr-oxyméthanecarboximidate d'éthyle solide [11,7 g, 81 % ; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 1,2-1,6 (2t, 6H), io 3,9-4,8 (2q, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H)].
Exemple 60
5- (2-éthoxy-5-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27 et en utili-15 sant le chloroforme comme agent d'extraction, on transforme du chlorhydrate de l-(2-éthoxy-5-fluorophényl)- 1-hydroxy-méthanecarboximidate d'éthyle (11 g) en produit brut (11,3 g). Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient la 5-(2-éthoxy-5-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione 20 purifiée (7,8 g, point de fusion 188-190 °C).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour CuHI0O4NF 55,23 4,21 5,85
Trouvé 55,29 4,29 5,91
25 Exemple 61
2-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 15 g (0,1 mole) de 2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde dans 30 300 ml de chlorure de méthylène avec 19,8 g (0,2 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 200 mg d'iodure de zinc pour produire du 2-(2-méthoxy-5-méthylphényl)- 2-tri-méthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [24,7 g, 99%, m/e 249, spectre infrarouge (CH2C12) 2899,1613,1497, 35 1050 cnr1].
Exemple 62
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l (2-méthoxy-5-méthylphényl)-méthanecarboximidate d'éthyle 4o En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 24 g de 2-(2-méthoxy-5-méthylphényl)- 2-triméthylsil-oxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-hydroxy-l - (2-méthoxy-5-méthylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle [12,9 g 4s 52%; point de fusion 131-134 °C (légère décomposition); m/e 223],
Exemple 63 5-(2-méthoxy-5-méthyl) oxazolidine-2,4-dione so En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, et en utilisant une durée d'agitation de 16 heures à la température ambiante avant la désactivation, on transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2-méthoxy-5-méthylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle (12,5 g, 0,048 mole) dans 1 litre de tétra-55 hydrofuranne, en 5-(2-méthoxy-5-méthyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène [6,7 g, 63%; m/e 221; Rf (acétate d'éthyle:chloroforme 1:1), 0,51],
Exemple 64
60 2-(5-fluoro-2-méthylphényl) 2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée d'agitation de 16 heures à la température ambiante, on fait réagir 8,2 g (0,059 mole) de 5-fluoro-2-méthyl-benzaldéhyde dans 200 ml de chlorure de méthylène avec du «s triméthylsililylcarbonitrile (8,9 g, 0,09 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg) pour obtenir le 2-(5-fluoro-2-méthyl-phényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (13,6 g, résonance magnétique des protons/CDCl3 com-
prend un pic à 0,2 ppm dû aux protons du groupe triméthylsilyle.
Exemple 65
Chlorhydrate de l-(5-fluoro-2-méthylphényl)- 1-hydroxy-méthanecarboxymidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0 °C, on transforme 13 g (0,055 mole) de 2-(5-fluoro-2-méthylphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 408 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(5-fluoro-2-méthylphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide [4,4 g, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 3H)].
Exemple 66
5- ( 5-fluoro-2-méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, mais en utilisant 3 au lieu de 3,2 équivalents de triéthylamine, on transforme le l-(5-fluoro-2-méthylphényl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (4 g, 0,016 mole) en produit brut (1,36 g). Par recristallisation dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de chloroforme à 9:1, on obtient 0,73 g de 5-(5-fluoro -2- méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione (m/e 209; la résonance magnétique des protons indique une contamination d'environ 10% par un produit isomérique).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour Ci0H8O3NF: 57,42 3,86 6,70
Trouvé 57,22 3,55 6,66
Exemple 67
2-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, on fait réagir 0,5 g (3 mmoles) de 3-fluoro-2-méthoxy -5- méthylbenzal-déhyde dans 25 ml de chlorure de méthylène avec 0,5 g (0,6 ml, 4,5 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (10 mg) pour former le 2-(3-fluoro-2-méth-oxy-5-méthylphényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [0,49 g, la résonance magnétique des protons (CH2C12) présente une perte du pic aldéhydique à 10 ppm].
Exemple 68
Chlorhydrate de l-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl) -1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 65, on transforme 0,48 g (1,79 mmole) de 2-(3-fluoro-2-méthoxy -5-méthylphényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 20 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(3-fluoro -2- méthoxy-5-méthylphényl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [0,36 g; point de fusion 105-106 °C (décomposition)].
21 653 025
Exemple 70
2- (3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl) -2-triméthylsiloxyétha-nenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, on fait réa-5 gir 1,5 g (8 mmoles) de 3-chloro-5-fluoro -2- méthoxybenzal-déhyde dans 15 ml de chlorure de méthylène avec 0,95 g (9,6 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 15 mg d'iodure de zinc pour obtenir 2,13 g (93 %) de 2-(3-chloro -5-fluoro -2- méthoxyphényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile-xo [spectre infrarouge (CH2C12) 1600,1587,1464,1121 cm"1].
Exemple 71
Chlorhydrate de l-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl) -1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 2,1 g (7,3 mmoles) de 2-(3-chloro-5- fluoro -2- méthoxyphényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(3-chlor -5- fluoro-2-méthoxyphényl) -1- hydroxyméthane-20 carboxymidate d'éthyle [1,74 g, 91%; point de fusion 132-134 °C (décomposition); spectre infrarouge (KBr) 3125, 1653,1481 cm-'].
Exemple 72 •
25 5-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl) -oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, on transforme 1,5 g (5,7 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-chloro -5-fluoro -2- méthoxyphényl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle en 5-(3-chloro -5- fluoro -2- méthoxyphényl)-30 oxazolidine -2,4- dione recristallisée dans le toluène (0,84 g, 57%; point de fusion 177-179 °C; spectre infrarouge (KBr) 1748,1709,1477,1377,1170 cm"1].
Exemple 73
35 2- (2-éthoxy-6-fluorophényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant une durée de réaction d'une heure à la température ambiante, on fait réagir 1,3 g (7,7 mmoles) de 2-éthoxy -6- fluo-robenzaldéhyde dans 30 ml de chlorure de méthylène avec ■»o 1,5 g (1,9 ml, 15,5 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 30 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-éthoxy -6- fluorophényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [1,21 g, Rf 0,7 (hexane: acétate d'éthyle 3:1)].
45
Exemple 74
Chlorhydrate de l-(2-éthoxy-6-fluorophényl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on trans-50 forme 1,21 g de 2-(2-éthoxy -6- fluorophényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(2-éthoxy -6- fluorophényl) 1-1 hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [0,61 g, résonance magnétique des protons (CDCl3/delta 1,0-1,6 (2t, 6H), ss 3,8-4,8 (2q, 4H), 5,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 3H)].
Exemple 69
5- (3-fluoro-2-méthoxy -5- méthylphényl) -oxazolidine -2,4- Exemple 75
dione 60 5- (2-éthoxy-6-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, on trans- En suivant le mode opératoire de l'exemple 66 et en utili-
forme du l-(3-fluoro-2-méthoxy -5- méthyl) -1- hydroxymé- sant une durée de réaction de 3 heures à la température am-
thanecarboximidate d'éthyle en 5-(3-fluoro-2-méthoxy -5- biante, on transforme en produit brut 0,56 g (2 mmoles) de méthylphényl)oxazolidine -2,4- dione recristallisée dans le to- chlorhydrate de l-(2-éthoxy-6-fluorophényl) -1- hydroxymé-
luène (114 mg, point de fusion 138-139 °C, m/e 239). 65 thanecarboximidate d'éthyle dans 55 ml de tétrahydrofu-
Analyse: C% H% N% ranne. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-
CalculépourCHH10NO4F: 55,23 4,21 5,85 éthoxy-6-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée
Trouvé 54,77 41,5 5,95 (147 mg, point de fusion 127-128 °C).
653025 22
Exemple 76 2-phényl-2-triméîhylsiloxyéthanenitrile
On refroidit 25 g (0,24 mole) de benzaldéhyde dans un bain d'eau et de glace. On ajoute 500 mg d'iodure de zinc puis, goutte à goutte, 28,5 g (0,288 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, on le dilue avec 100 ml de chloroforme, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé, on le lave à la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on le concentre à sec pour obtenir 46,1 g (94%) de 2-phényl -2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [Rf 0,60 (CHC13)].
Exemple 77
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-phénylméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 46 g (0,22 mole) de 2-phényl -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 750 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique sature, en chlorhydrate de 1-hydroxy -1- phénylméthanecarb-oximidate d'éthyle [42,2 g, 89%, point de fusion 119-121 °C (décomposition)].
On prépare la base libre en répartissant 20 g du chlorhydrate entre 500 ml de chlorure de méthylène et de l'hydroxyde de sodium IN. On sépare la phase chlorométhylénique, on la lave deux fois avec de l'hydroxyde se sodium IN frais, on la lave à la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre à sec pour obtenir le 1-hydroxy-l-phénylméthanecarboximidate d'éthyle (12,1 g, point de fusion 65-67 °C.
Exemple 78 5-phényloxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures à la température ambiante et que l'on fait ensuite passer du phosgène à froid, on transforme 22 g (0,102 mole) de chlorhydrate de
1-hydroxy-l-phénylméthanecarboximidate d'éthyle dans 450 ml de tétrahydrofuranne en 5-phényloxazolidine -2,4-dione recristallisée dans le toluène (10,5 g, point de fusion 103-105 °C).
Exemple 79
2- (2,5-diméthylphényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16 et en utilisant une durée de réaction de 64 heures, on fait réagir 10 g (0,075 mole) de 2,5-diméthylbenzaldéhyde avec 8,91 g (0,09 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 200 mg d'iodure de zinc pour produire du 2-(2,5-diméthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (15,4 g, 88%; m/e 233).
Exemple 80
Chlorhydrate de l-(2,5-diméthylphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on fait réagir 15 g de 2-(2,5-diméthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile avec 350 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé pour obtenir le chlorhydrate de l-(2,5-diméthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide [12,8 g, 82%; point de fusion 120-122 °C (décomposition); m/e 207].
Exemple 81 5-( 2,5-diméthylphényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 9 et en utilisant le chlorure de méthylène comme solvant, on transforme 12,6 g (0,052 mole) de chlorhydrate de l-(2,5-diméthyl-phényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans
500 ml de chlorure de méthylène en 5-(2,5-diméthylphényl)-oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (5,82 g; point de fusion 134-136 °C, point de fusion indiqué dans la littérature: 135-136 °C).
5
Exemple 82
2-(2-nitrophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant une durée d'agitation de 2,5 heures à la température am-io biante, on fait réagir 33 g (0,22 mole) de 2-nitrobenzaldéhyde dans 400 ml de chlorure de méthylène avec 43,3 g (55,3 ml, 0,44 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (125 mg) pour produire le 2-(2-nitrophényl)- 2-tri-méthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [54,7 g, 15 100%, résonance magnétique des protons/CH2Cl2/delta comprend 6,2 (s) et 7,4-8,3 (m); Rf (CHC13) 0,75].
Exemple 83
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2-nitrophényl) méthanecarb-20 oximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0-5 °C, on fait réagir 54,0 g (0,216 Mole) de 2-(2-nitrophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile avec du chlorure d'hydrogène éthanolique sa-25 turé (1400 ml), ce qui donne le chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-nitrophényl) méthanecarboximidate d'éthyle [49,4 g, 91,5%; point de fusion 135-136 °C; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta 1,0-1,5 (t, 3H), 4,4-4,9 (q, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,5-8,2 (m, 4H)].
30
Exemple 84 5- (2-nitrophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 66, on transforme 49 g (0,188 mole) de chlorhydrate de 1-hydroxy-l-35 (2-nitrophényl) méthanecarboximidate d'éthyle en 5-(2-nitro) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène [31,9 g, point de fusion 113-115 °C, spectre infrarouge (CH2C12) 1754,1835 cm"1].
Analyse: C % H % N %
40 Calculé pour C9H605N2: 48,66 2,70 12,61
Trouvé 48,80 3,03 12,58
Exemple 85
45 Chlorhydrate de 5-(2-aminophényl) oxazolidine-2,4-dione On reprend 5,0 g (22,5 mmoles) de 5-(2-nitrophényl) oxa-zolidine-2,4-dione dans un mélange de 11,5 ml de méthanol et de 12,3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute du fer en poudre (3,77 g, 67,5 mmoles) en 30 minutes, période penso dant laquelle une réaction exothermique porte la température au reflux et le mélange devient homogène. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 3 heures. On ajoute encore 1,2 g de fer en poudre et on agite le mélange pendant 0,5 heures, on le verse dans 100 ml d'eau et 55 on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince avec de l'eau et de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une mousse solide. On reprend le pro-6o duit brut dans 55 ml d'éthanol, on le refroidit à 0 °C, on y fait passer du chlorure d'hydrogène pendant 10 minutes (la cristallisation débute à ce stade), on le dilue avec de l'éther et on le filtre pour recueillir le chlorhydrate de 5-(2-aminophényl) oxazolidine-2,4-dione purifié [2,52 g, point de fusion 65 205-209 °C (décomposition); m/e 192].
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C9H803N2-HC1 47,28 3,97 12,25 Trouvé 47,24 3,77 12,33
23
653 025
Exemple 86 5- (2-acétamidophényl) oxazolidine-2,4-dione
On reprend 1 g (4,37 mmoles) de chlorhydrate de 5-(2-aminophényl) oxazolidine-2,4-dione dans 15 ml d'acide acétique cristallisable. On ajoute 358 mg (4,37 mmoles) d'acétate de sodium puis, goutte à goutte, 449 mg (0,41 ml, 4,37 mmoles) d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, on le verse dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec deux portions d'eau puis une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous vide (0,72). Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient en deux récoltes la 5-(2-acétamidophényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (0,26 g, point de fusion 197-198 °C; m/e 234] Analyse: C % H % N %
Calculé pour C„Hl0O4N2: 56,41 4,30 11,96
Trouvé 56,83 4,63 11,43
Exemple 87
2- (2-méthoxy-6-nitrophényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir du 2-méthoxy-6-nitrobenzaldéhyde [10 g, 0,055 mole; J. Org. Chem. 32, page 1364 (1969)] dans 250 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (6,54 g, 0,066 mole) en présence de 100 g d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-méthoxy-6-nitrophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [13,3 g, 86%; m/e 280; spectre infrarouge (CH2C12) 1608,1534,1464,1361 cm1].
Exemple 88
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2-méthoxy-6-nitrophényl)-méthanecarboxyimidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme du 2-(2-méthoxy-6-nitrophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile (13,1 g) dans 400 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-hydroxy-l - (2-méth-oxy-6-nitrophényl) méthanecarboximidate d'éthyle [12,4 g, 91%; point de fusion 132-135 (décomposition); spectre infrarouge (KBr) 3175,2899,1681,1639,1527 cm1].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour ChHmOsN,-HCl: 45,44 5,20 9,64 Trouvé 45,14 5,33 10,04
Exemple 89
5- (2-mèthoxy-6-nitrophènyl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en utilisant 3 au lieu de 3,2 équivalents de triéthylamine, on transforme le chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2-méthoxy-6- ni-trophényl)-méthanecarboxyimidate d'éthyle (12 g, 0,041 mole) dans 400 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-méthoxy-6-nitrophényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (8,8 g, 86%; point de fusion 181-183 °C; m/e 252). Analyse: C % H % N %
Calculé pour C10H8O6N2: 47,62 3,20 11,11
Trouvé 47,33 3,32 10,89
Exemple 90
2- (2,6-difluorophényl) - 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une période de réaction de 16 heures à la température ambiante, on fait réagir du 2,6-difluorobenzaldéhyde (9,1 g 0,064 mole) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du tri-méthylslylcarbonitrile (7,13 g, 0,072 mole) en présence de 100 mg d'iodure de zinc pour obtenir du 2-(2,6-difluoro-phényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [14,34 g, 93%; spectre infrarouge (CH2C12) 1626,1600, 1471,1190,1081 cm-'].
Exemple 91
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2,6-difluorophényl)-méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais on uti-
5 lisant une durée de réaction d'une heure à 0 °C, on transforme du 2-(2,6-difluorophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile (14,3 g, 0,059 mole) dans 360 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, on chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2,6-di-fluorophényl)-méthanecarboximidate d'éthyle [13,1 g, 88%;
10 point de fusion 135-137° (décomposition); m/e 215],
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C,0HnO2NF2HCl: 47,72 4,81 5,57 Trouvé 47,32 4,73 5,56
Exemple 92 5-(2,6-difluorophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 89, on transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (2,6-difluorophényl) méthanecarboximidate d'éthyle (12 g, 0,048 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en produit brut. Le produit brut est recristallisé dans environ 60 ml d'isopropanol en donnant la 5-(2,6-difluorophényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée [58 g, 57%; point de fusion 196-198 °C, m/e 213; spectre infrarouge (KBr) 3175,1812,1739,1361,1152 cm"'].
25 Exemple 93
2-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 4 jours à la température
30 ambiante, pour faire réagir le 3-chloro-6-méthoxy-2- méthyl-benzaldéhyde (840 mg, 4,5 mmoles) dans 25 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (535 mg,
5.4 mmoles) en présence d'iodure de zinc (10 mg) pour produire le 2-(3-chloro-6-méthoxy-2- méthylphényl)- 2-tri-
35 méthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [1,19 g, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta 0,2 (s, 9H),
2.5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,3 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H)].
Exemple 94
40 Chlorhydrate de l-(3-chloro-6-méthoxy-2- méthylphényl)-!-hydroxyméthanecarboxyimidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 1,1 g de 2-(3-chloro-6-méthoxy-2- méthylphényl)-2-tri-méthylsiloxyéthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydro-
45 gène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [1,08 g, 94%; point de fusion 137-139 °C (décomposition); résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,9 (d,
so 1H), 7,5 (d, 1H)].
Exemple 95
5- (3-chloro-6-méthoxy-2- méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione
55 En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on transforme du chlorhydrate de l-(3-chloro-6-méthoxy-2- méthylphényl) -1-hydroxyméthanecarboximidate (1,0 g, 3,4 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne en 5-(3-chloro-6-méth-oxy-2- méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (470 mg, 54%; point de fusion 193-195 °C). Analyse: C% H% N%
Calculé pour C11H10O4NCl: 51,67 3,94 5,48 Trouvé 51,83 4,00 5,42
Exemple 96
65 2-(5-chloro-2-mèthoxyphényl)-2- hydroxyacétamide
On refroidit à environ -10 °C, dans un bain de sel et de glace, 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On met en suspension 2,2 g de cyanhydrine de 5-chloro-2-méthoxybenzal-
653 025
déhyde (préparée comme dans le procédé B de l'exemple 11) dans 5 ml d'éther et on ajoute la suspension à l'acide froid. On fait passer du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant 4 minutes puis on l'agite à 0 °C pendant 3 heures. On désactive le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec 3 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés à sec. Par trituration des matières solides à l'éther, on obtient du 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- 2-hydroxy-acétamide (1,25 g, 53%; point de fusion 121-123 °C, m/e 217/215).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C9H10O3NCl: 50,13 4,67 6,50 Trouvé: 49,86 4,47 6,56
Exemple 97
5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 539 mg (4,8 mmoles) de tertio-butylate de potassium dans de l'éthanol (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 moles). On ajoute du carbonate de diéthyle (625 mg, 5,3 mmoles) puis du 2-(5-chloro-2-méhoxyphényl)- 2-hydroxyacétamide (1,0 g, 4,6 mmoles) et on agite le mélange pendant quelques minutes pour obtenir la dissolution, puis on le chauffe au reflux pendant 16 heures et, à ce moment, la Chromatographie sur couche mince (acétate d'éthylexhloroforme 1:1) indique la présence d'un peu de matière de départ n'ayant pas réagi. L'addition d'une quantité supplémentaire de carbonate de diéthyle (625 mg) et de tertio-butylate de potassium (100 mg) et une durée additionnelle de reflux de 2,5 heures ne semblent pas réduire notablement le taux d'acétamide de départ. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans de l'acide chlorhydrique IN en excès refroidi à la glace et on l'extrait avec 3 portions de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont extraits avec un excès de bicarbonate de sodium à 5%, en deux portions. Les extrait au bicarbonate rassemblés sont versés lentement dans de l'acide chlorhydrique IN en excès pour précipiter la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione (430 mg, 39%;
point de fusion 179-181 °C).
Exemple 98
Cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde
On ajoute 41,6 g (0,4 mole) de bisulfite de sodium à une suspension sous agitation de 2-chloro-6-méthoxybenzal-déhyde (38,9 g, 0,23 mole) dans 550 ml d'eau. On chauffe le mélange à 50-55 °C pendant une heure, à 65-68 °C pendant 20 minutes, puis on le refroidit à 10 °C. On ajoute en 15 minutes une solution de 38,7 g (0,57 mole) de cyanure de potassium dans 200 ml d'eau en maintenant la température à 10-13 °C. On n'observe pas de réaction exothermique notable. On agite le mélange pendant 15 minutes au bain d'eau et de glace, on retire le bain et on agite le mélange pendant 65 minutes, à mesure que la température s'élève à 18 °C. On extrait le mélange réactionnel avec 2 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés avec 150 ml d'eau. L'extrait aqueux de 150 ml est rincé avec 100 ml de chlorure méthylénique frais. Toutes les phases organiques sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium, filtrées et évaporées sous vide en donnant une huile qui, par grattage, donne la cyanhydrine cristalline du 2-chloro-6-méthoxybénzaldéhyde [45,6 g, Rf 0,15 (CHCI3)].
Une variante de préparation de ce composé est donnée dans le procédé B de l'exemple 11.
Exemple 99
2- ( 2-chloro-6-méthoxyphényl) -2-formoxyacétamide
On dissout 22,2 g (0,113 mole) de cyanhydrine de 2-chlo-ro-6-méthoxybenzaldéhyde dans 39,4 ml d'acide formique à
24
22 °C. On refroidit le mélange à 10 °C au bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte en 27 minutes 39,4 ml d'acide chlo-rohydrique concentré, en maintenant la température à 10-12 °C. On réchauffe le mélange réactionnel à 20-25 °C 5 pendant 5,5 heures puis on l'ajoute en 10 minutes à 220 ml d'eau, période pendant laquelle on observe un dégagement de chaleur modéré. Le mélange réactionnel désactivé est extrait avec 235 ml de méthylisobutylcétone en trois portions. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur 54 g de 10 sulfate de sodium anhydre, traitées avec 1 g de carbone activé, filtrées sur un entonnoir de Büchner préalablement revêtu de terre de diatomées et évaporées sous vide avec déplacement par l'hexane pour obtenir le 2-(2-chloro-6-méthoxy)-2-form-oxyacétamide cristallin [17,7 g, point de fusion 70-73 °C, ré-15 sonance magnétique des protons/CDCl3/delta 3,8 (s, 3H), 5,6 (s, 1H), 6,6-7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H)].
Exemple 100
2- ( 2-chloro-6-méthoxyphényl) -2-hydroxyacétamide 20 Procédé A
On dissout 700 mg (3,5 mmoles) de cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde dans 1,6 ml d'acide formique. On ajoute 1,6 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à 20 °C pendant 4 heures tout en effectuant
25 un contrôle par Chromatographie sur couche mince (chloroforme: méthanol 49:1). Le mélange réactionnel est ensuite extrait deux fois avec des portions de 25 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les agite avec 25 ml d'hydroxyde de sodium IN
30 pendant 5 minutes pour assurer l'hydrolyse de l'ester formique intermédiaire. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant une huile qui, par trituration avec un faible volume d'éther, donne le 2-(2-chloro-6-méthoxypényl) -2- hydroxyacét-35 amide cristallin (500 mg, 65%; point de fusion 116-118 °C).
Procédé B
On dissout 10 g de 2-(2-chloro -6- méthoxyphényl) -2-formoxyacétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle en chauffant to moyennement. La solution résultante est équilibrée avec 30 ml de bicarbonate de sodium saturé, par agitation pendant 30 minutes. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, traitée avec du carbone activé, filtrée sur un lit de terre de diatomées et concen-45 trée sous vide en donnant une mousse. Par trituration avec de l'hexane, on obtient le 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl) -2-hydroxyacétamide [6,7 g, résonance magnétique des protons/ CDCl3/delta: pic disparaissant à 7,9 ppm, comprend deux doublets entre 5,1 et 5,9 ppm (scission OH-CH) qui se con-50 fondent en un singulet à 5,6 ppm (CH) par échange avec D20],
Exemple 101
5- ( 2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione 55 Procédé A
On mélange 17,4 g (0,071 mole) de 2-(2-chloro -6- méthoxyphényl) -2- formoxyacétamide, 122 ml de méthanol et 22,6 g (0,23 mole) de carbonate de diméthyle et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute par portions 12,9 g 60 (0,24 mole) de méthylate de sodium en 30 minutes, période pendant laquelle la température s'élève de 22° à 55 °C. Au bout de 15 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 260 ml d'eau froide sous agitation. On ajoute 1,7 g de carbone activé, on agite le mélange pendant 10 minutes et on le 65 filtre sur un tempon de terre de diatomées avec 80 ml d'eau froide en vue du transfert et du lavage. On ajuste le pH à une valeur inférieure à 1 par l'addition de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, période pendant laquelle la température s'é
25
653 025
lève de 5" à 15 °C. On granule la suspension pendant 3,5 heures à 8-15 °C et on recueille le produit brut par filtration et on le sèche partiellement jusqu'à un poids de 27 g dans une étuve à air à 40 °C. Le produit partiellement séché est dissous dans 150 ml d'acétone à 50 0 C et clarifié par filtration. On élimine la moitié de l'acétone par distillation et on élimine la seconde moitié tout en ajoutant 150 ml d'acétate d'éthyle. Finalement, on réduit le volume à 50 ml (température de la colonne de distillation, 77 °C). On refroidit le mélange à 10 °C et on le granule pendant une heure. Après filtration, lavage à l'acétate d'éthyle et à l'hexane, remise en suspension, nouvelle filtration et séchage à l'air à 40 °C, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione purifiée (13,1 g, 67%; point de fusion 203-205 °C).
Procédé B
On reprend 2,50 g (22 mmoles) de tertio-butylate de potassium et 2,63 g (22 mmoles) de carbonate de diéthyle dans 30 ml de tertio-butanol. On ajoute 2,40 g (11 mmoles) de 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl) -2- hydroxyacétamide et on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange réactionnel, on le aêsactive par l'addition de 50 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec deux portions de 100 ml de chloroforme. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile qui cristallise sous le vide de la pompe. Par recristallisation dans 100 ml de toluène, on obtient la 5-(2-chloro -6- méthoxy-phényl)oxazolidine -2,4- dione purifiée (2,26 g, 84%, point de fusion 200-203 °C).
Procédé C
En suivant le mode opératoire du procédé A de cet exemple, on fait réagir 38 g (0,17 mole) de 2-(2-chloro -6- méthoxyphényl -2- hydroxyacétamide avec du carbonate de diméthyle (44,1 g, 0,49 mole) et du méthylate de sodium (27,4 g, 0,51 mole) pour former la 5-(2-chloro -6- méthoxyphényl)oxazoli-dine -2,4- dione recristallisée [31,6 g, 76%; point de fusion 204-205 °C; résonance magnétique des protons/DMSO/delta 3,80 (s, 3H), 4,20 (s, large, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,00-7,18 (m, 2H), 7,35-7,61 (m, 1H)].
Analyse: C% H% N%
Calculé pour CioH804NC1: 49,71 3,34 5,80
Cl% équivalent de neutralisation 14,67 241,6 Trouvé: C% H% N%
49,64 3,66 5,79 Cl% équivalent de neutralisation 14,45 243
Exemple 102 Cyanhydrine de 2-chloro-6-fluorobenzaldéhyde
On met en suspension 33,4 g (0,2 mole) de 2-chloro-6-fluorobenzaldéhyde dans 300 ml d'eau, on ajoute 41,6 g (0,4 mole) de bisulfite de sodium et l'on agite le mélange à 50—58 °C pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 20 °C, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit encore à 6 °C. On ajoute ensuite 40,7 g (0,6 mole) de cyanure de potassium dans 200 ml d'eau au système de deux phases sous agitation. La température s'élève à 12 °C pendant cette addition. Après agitation pendant 60 minutes à 10 °C, on sépare les phases et on lave la phase aqueuse avec deux portions de 100 ml de chlorure méthylènique frais. La phase organique et les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés avec 200 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium, filtrés et évaporés sous vide en donnant une huile entièrement anhydre [41,8 g, Rf 0,15 (CH3C1); l'aldéhyde de départ a un Rf de 0,6].
Exemple 103 5 2- (2-chloro-6-fluorophényl) - 2-hydroxyacétamide
On dissout la cyanhydrine de l'exemple 102 (5,0 g) dans 10 ml d'acide formique. On ajoute par portions 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures, on le verse sur 180 ml de 10 glace pilée et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec de l'hydroxyde de sodium IN, lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant un produit solide (4,4 g). Par recristallisation dans le to-15 luène, on obtient le 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-2-hydroxy-acétamide purifié (3,28 g, point de fusion 124-127 °C. Analyse: C % H % N %
Calculé pour C8H7N02C1F: 47,20 3,46 6,88 Trouvé: 47,05 3,43 6,87
20
Exemple 104 5-(2-chloro-6-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione Procédé A
On mélange 26,7 g (0,13 mole) de 2-(2-chloro-6-fluoro-25 phényl)-2- hydroxyacétamide avec 200 ml de méthanol. On ajoute 33,7 g (0,37 mole) de carbonate de diméthyle et on agite le mélange pendant quelques minutes pour obtenir la dissolution. On ajoute en 25 minutes 20,6 g (0,38 mole) de méthylate de sodium, période pendant laquelle la température 30 s'élève à 54 °C. Après agitation pendant 2 heures, on verse le mélange réactionnel dans 1 litre de glace et d'eau. Le mélange réactionnel désactivé est fortement acidifié par l'addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 6N et le produit précipité est recueilli par filtration et partiellement séché à 40 °C 35 (31 g). Le produit partiellement séché est repris dans 100 ml d'acétone, traité avec du carbone activé, filtré avec 20 ml d'acétone en vue du transfert et du lavage, dilué avec 120 ml 'acétate d'éthyle, évaporé sous vide à la moitié de son volume, dilué avec 80 ml d'acétate d'éthyle frais, évaporé sous vide à un 40 volume de 100 ml, dilué lentement et sous agitation avec 100 ml d'hexane, granulé et filtré en donnant 18,8 g de 5-(2-chloro-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée fondant à 151-154 °C. Deux récoltes additionnelles (6,7 g au total) sont obtenues par concentration de la liqueur-mère.
45
Procédé B
On reprend 3 g (15 mmoles) de 2-(2-chloro-6-fluoro-phényl)-2- hydroxyacétamide dans 40 ml de tertiobutanol et 2,7 g (2,5 ml, 30 mmoles) de carbonate de diméthyle. On 50 ajoute par portions 3,4 g (30 mmoles) de tertio-butylate de potassium et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 65 minutes, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le désactive par addition par portions de 60 ml d'acide chlorhydrique IN, on le verse dans 200 ml d'eau et on 55 l'extrait avec 3 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant la 5-(2-chloro-6-fluorophényl) oxazoli-dine-2,4-dione (3,5 g). Le produit purifié est obtenu par re-60 cristallisation dans le toluène (3,0 g, point de fusion 156-158 °C).
Exemple 105 Cyanhydrine de 2,6-dichlorobenzaldéhyde 65 On dissout 10,7 g (0,103 mole) de bisulfite de sodium dans 150 ml d'eau et on chauffe la solution à 50 °C. On ajoute 15 g (0,086 mole) de 2,6-dichlorobenzaldéhyde et on continue de chauffer à 50 °C pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange à
653 025 26
00 C, on le recouvre de 150 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes un mélange de cyanure de sodium (4,66 g, 0,095 mole) et de 100 ml d'éther. Le système de deux phases est agité à 0 °C pendant une heure. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec deux portions additionnelles d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec en donnant la cyanhydrine de 2,6-dichlorobenzaldéhyde [15,9 g, 91%; point de fusion 79-82 °C; spectre infrarouge (KBr) 3333, 1563, 1435,1042 cm-1].
Exemple 106 2-(2,6-dichIorophényl)-2-hydroxyacétamide
La cyanhydrine du 2,6-dichlorobenzaldéhyde (10 g, 0,049 mole) est dissoute dans 30 ml d'acide formique. De l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) est ajouté en 3 minutes et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 300 ml de glace pilée et extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés successivement avec de l'eau, 3 portions d'hydroxyde de sodium IN et de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en donnant le 2-(2,6-dichlorophényl)- 2-hydroxyacétamide [5,56 g, 52%; point de fusion 155-158 °C; spectre infrarouge (KBr) 3390,3106,1667,1425,1047 cm-1].
Exemple 107 5-(2,6-dichlorophényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 5,16 g (0,046 mole) de tertio-butylate de potassium dans 60 ml de tertio-butanol. On ajoute 4,14 g (0,046 mole) de carbonate de diméthyle, puis 5 g (0,023 mole) de 2-(2,6-dichlorophényl)- 2-hydroxyacétamide. On chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures et on la laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute 46 ml d'acide chlorhydrique IN puis 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec trois portions de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du " sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Par recristallisation du résidu dans du toluène, on obtient la 5-(2,6-dichlorophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (3,15 g, 50%; point de fusion 151-153 °C), spectre infrarouge (KBr) 1818,1739,1724,1434,1377 cnr1.
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C9H503NC12: 43,93 2,05 5,69 Trouvé: 44,13 2,38 5,92
Exemple 108
5- (2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
On reprend 22 g (0,096 mole) de 5-(2-chloro-6-fluoro-phényl) oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de 100 ml de diméthylsulfoxyde et de 31,5 ml de méthanol. On ajoute 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium en 4 minutes environ, période pendant laquelle la température du mélange réactionnel s'élève à 57 °C. Par commodité, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante avant de le chauffer à 106 °C pendant 5 heures.
Après refroidissement à 65 °C, on désactive le mélange réactionnel en le versant dans 450 ml de glace et d'eau, on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on le rend fortement acide avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est recueilli par filtration et le gâteau humide est mis en suspension dans 100 ml de toluène. De l'eau est chassée par distillation azéotropique sous vide. La suspension résiduelle est dissoute par l'addition de 100 ml d'acétone et par chauffage. Après clarification, l'acétone est chassée par évapora-tion sous vide (volume final 70 ml). On obtient par filtration la 5-(2-chloro-6-méthoxyoxazolidine-2,4-dione purifiée
(20,3 g, point de fusion 199-202 °C).Une seconde récolte (0,9 g) de plus bas point de fusion est obtenue à partir de la liqueur-mère.
s Exemple 109
5- (2-fluoro-6-mèthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 2,0 g (9,4 mmoles) de 5-(2,6-difluorophényl)-oxazolidine-2,4-dione dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute ensuite 5 ml de méthanol puis 2,11 g (18,8 mmoles) de xo tertio-butylate de potassium et on chauffe le mélange réactionnel au bain d'huile maintenu à 155 °C pendant 4 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans 200 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les ex-15 traits organiques ressemblés sont lavés à l'eau puis à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Les matières solides sont reprises dans de l'hydroxyde de sodium IN et la solution est lavée avec trois portions d'acétate d'éthyle puis acidifiée avec de l'acide 20 chlorhydrique IN pour précipiter la 5-(2-fluoro-6-méthoxy-phényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (1,32 g, 62%; point de fusion 138-142 °C). En vue de l'analyse, on fait recristalliser le produit dans du toluène (930 mg recueillis; point de fusion 139-141 °C).
25 Analyse: C% H% N%
Calculé pour C,0H8O4NF: 53,34 3,58 6,22
Trouvé: 53,17 3,54 6,14
Exemple 110
30 5-(2-chloro-6-méthylthiophényl) oxazolidine -2,4- dione On reprend 234 mg (2,1 mmoles) de tertio-butylate de potassium dans 2,0 ml de diméthylsulfoxyde. On condense 0,16 ml (146 mg, 3,0 mmoles) de méthylmercaptan et on ajoute au mélange réactionnel. Enfin, on ajoute 229 mg (1,0 35 mmole) de 5-(2-chloro -6- fluoro)oxazolidine -2,4- dione et on chauffe le mélange réactionnel à 100 °C pendant 16 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le verse dans 10 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec trois portions s'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés 40 sont lavés avec deux portions d'eau et une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile (223 mg). Par cristallisation dans le mélange d'isopropanol/hexane, on obtient la 5-(2-chloro -6- méthylthiophényl)oxazolidine -2,4- dione pu-45 rifiée (58 mg, point de fusion 136-138 °C).
Exemple 111 5- (5-cyano-2-mêthoxy ) oxazolidine-2,4-dione so On dissout 8 g (0,028 mole de 5-(5-bromo-2-méthoxy)-. oxazolidine -2,4- dione dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 7,52 g (0,042 mole) de cyanure cuivreux (CuCN)2 et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 22 heures. Pour parachever la réaction, on ajoute encore 0,1 portion 55 (752 mg) de cyanure cuivreux et on poursuit le reflux pendant encore 7 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on chasse la majeure partie du diméthylformamide par distillation sous vide. On répartit le résidu entre 250 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'acide chlorhy-6o drique IN. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec 2 protions d'acide chlorhydrique IN frais, deux fois avec des portions de 100 ml de chlorure ferrique à 10% dans l'acide chlorhydrique 3N et une fois avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la «s filtre et on la concentre à sec. Par recristallisation dans un mélange toluène/méthanol, on obtient la 5-(5-cyano-2-méth-oxy)oxazolidine -2,4- dione purifiée en deux récoltes (3,32 et 0,45 g, 58%; point de fusion 207-209 "C; m/e 232).
27
653 025
Exemple 112 5-phényl-oxazolidine-4-one-2-thione
On mélange 3,95 g (0,06 mole) de cyanure de potassium, 4,85 g (0,05 mole) de thiocyanate de potassium et 6 ml d'eau et on agite le mélange au bain d'eau et de glace. On ajoute goutte à goutte 5,3 g (0,05 mole) de benzaldéhyde. Après agitation pendant 20 minutes, on obtient une solution jaune clair pratiquement homogène. En poursuivant le refroidissement au bain d'eau et de glace, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 20,5 ml d'acide chlorhydrique à 30%. La solution jaune trouble résultante est chauffée au bain-marie bouillant pendant 1 heure, ce qui entraîne la séparation d'une huile qui est moins dense que la solution. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on le dilue avec 50 ml d'eau et on recueille les matières solides résultantes (6,23 g) par filtration. Par recristallisation dans l'eau, on obtient la 5-phényloxazoli-dine -4- one-2-thione brute en deux récoltes (point de fusion 123-126 °C, m/e 193). Une troisième récolte consiste en 5-phényloxazolidine -2,4- dione (voir l'exemple suivant). Les première et seconde récoltes sont rassemblées et recristallisées une seconde fois dans l'eau (point de fusion 132-135 °C, le point de fusion indiqué dans la littérature est de 130 °C).
Exemple 113 5-phényloxazolidine-2,4-dione
Dans une recristallisation initiale dans l'eau, décrite dans l'exemple précédent, on obtient une troisième récolte de produit qui consiste en 5-phényloxazolidine-2,4-dione (0,222 g, point de fusion 104,5-105,5 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C9H7NO3: 61,01 3,98 7,91
Trouvé: 60,82 4,16 7,69
A titre de variante, on transforme la 5-phényloxazolidine -4- one-2-thione en 5-phényloxazolidine -2,4- dione par le procédé de l'exemple 149.
Exemple 114
5-hydroxy-5-phényl-2,4-6( 1H,3H,5 H)-pyrimidinetrione
On refroidit à - 70 °C 40 ml d'éther d'isopropyle. On ajoute en 10 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4 M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre — 70 et
- 60 °C. On ajoute 3,14 g (20 mmoles) de bromure de phényle en 20 minutes, en maintenant la température entre — 72 et
- 68 °C. On agite le mélange pendant encore 30 minutes entre
- 72 et - 70 °C. On ajoute en 40 minutes de l'alloxane sublimé (3 g, 21 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température entre — 70 et — 65 °C. On continue d'agiter à cette température pendant 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis on le refroidit à 5 °C. On ajoute lentement 40 ml d'acide chlorhydrique IN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassembles sont lavés avec 10 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et concentrés en donnant la 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.
A titre de variante, on transforme du bromure de phényle dans l'éther d'isopropyle en le réactif de Grignard correspondant par réaction avec de la tournure de magnésium. Le réactif est refroidi et amené à réagir avec de l'alloxane anhydre comme décrit ci-dessus.
Par les mêmes modes opératoires, on convertit respectivement le 2-bromanisole, le bromure de 2-éthoxyphényle, le 2-bromo-4-fluoranisole, le 2-bromo-4-chloranisole, le 2-bro-motoluène et le bromure de 2-fluorophényle, respectivement, en les composés suivants:
5-hydroxy-5-(2-méthoxyphényl) -2,4,6(1H,3H,5H)- pyri-midinetrione;
5-(2-éthoxyphényl) -5- hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H)- pyri-midinetrione;
s 5-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)-5-hydroxy -2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidinetrione;
5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidinetrione;
5-hydroxa-5-(2-méthylphényl) -2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimi-10 dinetrione; et
5-(2-fluorophényl)-5-hydroxy -2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione.
Exemple 115 5-phényloxazolidine-2,4-dione 15 On dissout 0,7 g de 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6-(1H,3H,5H)- pyrimidine-trione dans 15 ml d'hydroxyde de sodium IN, on agite à la température ambiante pendant 15 minutes, on extrait à l'acétate d'éthyle, on acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristallisable et on extrait 20 avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Le dernier extrait à l'acétate d'éthyle est rincé avec environ 6,5 ml d'eau, filtré sur un lit de sulfate de magnésium anhydre et évaporé en donnant de la 5-phényloxazolidine-2,4-dione.
En suivant le même mode opératoire, on convertit les 2s autres pyrimidinetriones de l'exemple précédent en les composés suivantes:
5-(2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-éthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione; 5-(5-fluoro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione; 30 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione; et 5-(2-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione
Exemple 116 35 5-hydroxy-5- (2-méthoxy-5-mêthylphényl) - 2,4,6-( 1H,3H,5H)~ pyrimidinetrione
On dissout 2,4 g de 4-méthylanisole et de l'hydrate d'alloxane dans 25 ml d'éthanol chaud. On ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique IN et on fait refluer le mélange pendant 15 mi-40 nutes. On refroidit le mélange et on chasse l'éthanol par distillation en ajoutant en même temps 15 ml d'eau pour précipiter la 5-hydroxy-5- (2-méthoxy-5-méthylphényl)- 2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidinetrione.
45 Exemple 117
5- (2-méthoxy-5- méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 115, on convertit la 5-hydroxy-5- (2-méthoxy-5-méthylphényl) 2,4,6 (lH,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(2-méthoxy-5- méthyl-50 phényl) oxazolidine-2,4-dione.
Exemple 118
Sel de sodium de la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)~ oxazolidi-ne-2,4-dione
55 On dissout 5,0 g de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- oxazolidine-2,4-dione dans 200 ml de méthanol. On ajoute une solution de 830 mg d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant une minute. En agitant, on ajoute 1,25 litre d'éther pour 60 précipiter le produit désiré [4,56 g, point de fusion 224-226 "C (décompositon)]. Par recristallisation dans l'éthanol absolu et dans l'éther d'isopropyle, on obitent le sel de sodium de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- oxazolidine-2,4-dione purifié [4,07 g, point de fusion 224-226 °C (décomposition)]. 65 Analyse: C % H % N %
Calculé pour
C10H7O3NClNal,5H2O: 41,32 3,47 4,82
Trouvé: 41,56 3,22 4,97
653 025
28
Exemple 119
Sel de sodium de la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione.
En chauffant à 35 °C on dissout 22,6 g (0,098 mole) de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)- oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de 300 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml de tétrahydrofuranne et on clarifie la solution par filtration avec 35 ml de tétrahydrofuranne en vue du transfert et du lavage. On dilue la liqueur-mère, à présent à la température ambiante, avec
100 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 5,06 g (0,094 mole) de méthylate de sodium dans 25 ml de méthanol. On ajoute 4,8 ml d'eau et on déclenche la cristallisation en grattant ou en ensemençant. Après granulation pendant 4 heures, on ob-5 tient par filtration le sel de sodium désiré (21 g). Par redispersion dans un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml d'eau, on obtient le sel de sodium de la 5-(2-chloro-6-méth-oxyphényl) oxazolidine-2,4-dione (19,6 g, point de fusion 96-98 °C).
h %
N %
Na %
Cl%
h2o
3,70
4,67
7,67
11,83
12,02
3,89
4,75
7,81
11,59
11,69
Analyse: C %
Calculé pour
CI0H7O4NClNa-2H2O: 40,08
Trouvé: 39,92
On chasse l'eau par déshydratation sous vide pendant 3 heures à 60 °C.
Analyse: C% H% N% Na% Cl% Calculé pour
C10H7O4NClNa: 45,56 2,68 5,31 8,72 13,45
Trouvé: 45,11 3,06 5,27 8,52 12,89
L'acide libre (6,86 g) est séparé de la liqueur-mère par éva- En suivant le même mode opératoire, et en remplaçant poration partielle, extraction avec de l'hydroxyde de sodium 25 l'anhydride acétique par le réactif à l'acide acétoformique, on en excès et acidification de l'extrait basique avec de l'acide transforme la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-chlorhydrique 6N. 2,4-dione.
Exemple 120
3-acétyl-5- (5-chloro-2-méthoxyphényl) - oxazolidine- 30
2,4-dione Procédé A
En opérant à la température ambiante, on met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione dans 25 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute 35 505 mg (0,7 ml, 5 mmoles) de triéthylamine et on agite le mélange pendant une minute pour obtenir la dissolution. On ajoute 393 mg (0,36 ml, 5 mmoles) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel à 5 ml et on précipite la matière solide par l'addi- 40 tion d'environ 25 ml d'éther. La matière solide isolée est répartie entre du chloroforme et du bicarbonate de sodium saturé. La phase organique est séparée, lavée avec du bicarbonate frais puis avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant la 3-acétyl-5- 45 (5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione [910 mg, 64%; point de fusion 161-164 °C; résonance magnétique des protons/DMSO-d6/delta 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H)].
Par le même mode opératoire, en remplaçant le chlorure so d'acétyle par une quantité équivalente de chlorure d'iso-butyryle, on transforme la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-isobutyryloxazolidine-2,4-dione.
Par le même mode opératoire, en remplaçant le chlorure 55 d'acétyle par une quantité équivalente de chlorure de di-méthylcarbamoyle, on transforme la 5-(5-chloro-2-méthoxy-phényl) oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro-2-méthoxy-phényl)-3- diméthylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione.
60
Procédé B
On dissout 100 mg de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute de l'anhydride acétique en excès (4 gouttes) et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 65 heures. L'évaporation à sec donne la 3-acétyl-5- (5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-24-dione [Rf, 0,75 (acétate d'éthylxhloroforme 1:1; point de fusion 160-162 °C].
Exemple 121
5-( 5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-cyclohexylcarbamoyloxazo-lidine-2,4-dione
On met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione dans 50 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute une goutte de triéthylamine puis 626 mg (5 mmoles) d'isocyanatocyclohexane. On agite le mélange réactionnel pendant 19 heures à la température ambiante, on le lave successivement avec deux portions d'hydroxyde de sodium IN, deux portions d'acide chlorhydrique IN et une fois avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre à sec. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(5-chloro-
2-méthoxyphényl)-3-cyclohexylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione purifiée [435 mg, point de fusion 150-153
°C, spectre infrarouge (KBr) 1818,1761,1527,1493,
1364 cm '].
En suivant le même mode opératoire, et en remplaçant l'i-socyanate de cyclohexyle par un équivalent d'isocyanate de propyle, on transforme la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-
3-propylcarbamoyloxazoIidine-2,4-dione.
Exemple 122
5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- 3-éthoxycarbonyloxazolidine-2,4-dione
On met en suspension 1,32 g (5 mmoles) de sel de sodium de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione de l'exemple 118 dans 50 ml de toluène. On ajoute 708 mg (5 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on fait refluer le mélange réactionnel pendant 4 heures et demie, on le maintient pendant 18 heures à la température ambiante, on le clarifie par filtration et on le concentre pour obtenir une huile. L'huile est cristallisée par trituration avec une petite quantité d'éther (1,02 g) et recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne la 3-éthoxycarbonyl-5-(5-chloro-2-méthoxyphényl-3-éthoxycarbonyloxazolidine-2,4-dione purifiée (920 mg, 59%; point de fusion 100-103 °C, m/e 315/313).
29 653 025
Analyse: C% H% N% = - 58,6°). On met la matière solide de côté. On répartit la li-
CalculépourC13HI206NC1: 49,77 3,86 4,47 , f t . , t , •
Trouvé- 49 99 4 00 4 57 queur-mere entre de racetate d ethyle et de l acide chlorhydri-
En suivant le même mode opératoire, mais en remplaçant 1ue ^ N- On déshydrate la phase organique sur du sulfate le chloroformiate d'éthyle par une quantité équivalente de 5 anhydre de magnésium, on la filtre et on 1 évapore à sec chlorure de diméthylcarbamoyle, on transforme le sel de sodi- (520 mg). On reprend ce résidu dans 20 ml de méthanol et on um de la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dio- recristalliser par addition de 30 ml d eau.
ne en 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- 3-diméthylcarb- Au bout de 20 minutes, on recueille une premiere recolte amoyloxazolidine-2,4-dione. (157,4 mg, point de fusion 177,5-179 °C [alpha] ^hano1 =
Exemple 123 10 — 6,6°). Une seconde récolte à partir de la liqueur-mère con-
3-acêtyl-5- (2-chloro-6-mêthoxyphényl) - oxazolidine- sis'-e en (—)-5-(5-chloro-2-méthoxy) oxazolidine-2,4-dione de
2 4-dione pureté optique égale à 73%. Par recristallisation de 50 mg de
On dissout 1,21 g (5 mmoles) de 5-(2-chloro-6-méthoxy- ce produit dans 1 ml de méthanol et 1,5 ml d'eau, on obtient phényl)- oxazolidine-2,4-dione dans 10 ml de tétrahydrofu- 15 une matière de pureté optique égale à 85% (25,4 mg, point de ranne. On ajoute613 mg (0,57 ml, 6 mmoles) d'anhydride fusion 164-166 °C, [alpha] !îhano1 = -22,14°).
acétique et on agite la solution à la température ambiante u pendant 44 heures. On concentre le mélange réactionnel en Le sel solide précédemment mis de côté est décomposé par une huile, on répartit l'huile entre du chloroforme et du bicar- partage entre du chloroforme et de l'acide chlorhydrique IN,
bonate de sodium saturé. On lave la phase chloroformique 20 ce qui donne 0,488 g de matière solide par évaporation de la avec du bicarbonate frais puis de la saumure, on la déshydrate phase chloroformique déshydratée. Cette dernière matière so-
sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la con- lide est reprise dans 20 ml de méthanol et la recristallisation centre en une matière solide. Par remise en suspension du ré- de la (+)-5-(5-chloro-2-méthoxy) oxazolidine est déclenchée sidu dans environ 50 ml d'éther, on obtient la 3-acétyl-5-(2- par l'addition de 30 ml d'eau. Le produit est obtenu en deux chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione (790 mg, 2s récoltes: 182,4 mg, point de fusion 173-174,5 "C, [alpha]
56%; point de fusion 132-135 °C, m/e 285/283). ... ,
etnanoi = + 2666°. 1Q3 mgj poÌQt de fusi(m 171_174 °c t ut < '*u u'Xetif^3 1 u 1 va- [alpha t^ano' = +27,06°. Par recristallisation de 59 mg de 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-3-methylcarbamoyloxazolidi- D 0
ne-2,4-dione 30 la première récolte dans 1 ml de méthanol et 1,5 ml d'eau, on
On met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 5-(2-chloro-6- obtient une légère élévation de la rotation (40 mg, point de méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione dans 25 ml de c ■ m c m r 1 1. i éthanol , ~ ^
1,2-dichlorëthane. On ajoute une goutte de triéthylamine puis teion 171,5-173 C,[alphal D =+26,96 ). Des etu-
285 mg (0,29 ml, 5 mmoles) d'isocyanate de méthyle et on des de résonance magnétique nucléaire avec un réactif de déagite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, 35 rive optique, effectuées en utilisant le tris [3-(heptafluoro-période pendant laquelle la dissolution a lieu. On dilue le mé- propylhydroxyméthylène)- d-camphorato] -europium III lange réactionnel avec 50 ml de 1,2-dichloréthane, on lave la montrent que la matière de pouvoir rotatoire égal à + 27,06° a solution avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé, essentiellement une pureté optique de 100%.
puis avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre pour obtenir 40 Exemple 127 le produit. Par recristallisation dans un mélange de chloro- 2- (2-méthoxy-l-naphtyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile forme et d'hexane, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthoxy- En suivant le mode opératoire de l'exemple 7 et en utili-phényl)-3- méthylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione purifiée sant l'éther à la place du chlorure de méthylène, on fait réagir [1,04 g, 70%; point de fusion 124-127 °C (décomposition); 25 g (0,134 mole) de 2-méthoxy-l-naphtaldéhyde dans m/e 300/298]. 45 100 ml d'éther avec 15,8 g (0,16 mole) de triméthylsilylcarbo-
Exemple 125 nitrile en présence d'iodure de zinc (0,266 g) pour obtenir le
5-( 2-chloro-6-méthoxyphényl) - 3-éthoxycarbonyl-oxazolidine- 2-(2-méthoxy-1 -naphthyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile so-2,4-dione lide [36,7 g, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta:
n mélange 542 mg (2,06 moles) de sel de sodium anhydre (s> 9H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0—8,0 et 8,4—8,6 (m, 6H]. de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)- oxazolidine-2,4-dione de so l'exemple 119 et 291 mg (2,68 mmoles) de chloroformiate Exemple 128
d'éthyle avec 20 ml de toluène et on fait refluer le mélange 1-hydroxy-l- (2-méthoxy-l-naphtyl)- méthanecarboximidate pendant 3 heures, on le laisse refroidir à la température am- d'éthyle biante, on l'agite pendant encore 16 heures et on l'évaporé à En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, on trans-
sec (415 mg). On fait recristalliser la matière solide dans le to- ss forme 36,7 g (0,128 mole) de 2-(2-méthoxy-l-naphtyl)-2- tri-luène pour obtenir la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)- méthylsiloxyéthanenitrile en 1-hydroxy-l- (2-méthoxy-l-
3-éthoxycarbonyloxazolidine-2,4-dione purifiée (212 mg, naphtyl) méthanecarboximidate d'éthyle [33 g, huile, réso-point de fusion 196-200 °C). nance magnétique des protons/CDC13/delta: 1,0 (t, 3H),
3,8-4,3 (q et s, 5H), 6,0 (s, 1H), 7,0-8,1 (m, 6H)].
Exemple 126 60
Dédoublement optique de la 5- (5-chloro-2-méthoxy) oxazolidi- Exemple 129
ne-2,4-dione 5-(2-méthoxy-l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout au reflux 1,20 g (5 mmoles) de 5-(5-chloro-2- En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, à la dififé-
méthoxy) oxazolidine-2,4-dione et 1,47 g (5 mmoles) de L- rence qu'on utilise 2,3 au lieu de 2,0 équivalents de triéthyl-cinchonidine ([alpha] ^ = -109,2°) dans 10 ml d'éthanol. 65 amine, on transforme en produit brut 16,5 g (0,063 mole) de Le sel cristallise par lent refroidissement à la température am- 1-hydroxy-l- (2-méthoxy-l-naphtyl) méthanecarboximidate
Ethanol d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Par recristallisa-biante (1,23 g, point de fusion 142-144 °C, [alpha] p tion dans un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène, on ob-
653 025
tient la 5-(2-méthoxy-l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione purifiée en deux récoltes [7,7 g; point de fusion 199-201 °C; spectre infrarouge (KBr) 1820,1740 cm-1].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C14H1104N: 65,37 4,31 5,44
Trouvé: 65,40 4,45 5,40
30
necarboximidate d'éthyle dans 180 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-benzyloxy-l-naphtyl)- oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (1,61 g, point de fusion 197-199,5 °C. Analyse: C% H% N%
5 Calculé pour C20H14O4N: 72,06 4,54 4,20
Trouvé: 71,94 4,60 4,22
Exemple 130
2- (2-êthoxy-l-naphtyl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 127, on fait xo réagir 4,5 g (22,5 mmoles) de 2-éthoxynaphtaldéhyde dans 50 ml d'éther avec 2,6 g (27 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-éthoxy-l-naphtyl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [5,8 g; résonance magnétique des protons/ 15 CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H), 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0-8,0 (m, 5H), 8,5 (s, 1H)].
Exemple 131
Chlorhydrate de l-(2-éthoxy-l-naphtyl)-l- hydroxyméthane- 20 carboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 5,8 g (19,3 mmoles) de 2-(2-éthoxy-l-naphtyl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 140 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène, en 5,0 g de chlorhydrate de l-(2- 25 éthoxy-l-naphtyl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle fondant à 110-112 °C).
Exemple 132
5- (2-éthoxy- 1-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione 30
En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, et en utilisant une durée de réaction de 64 heures à la température ambiante, puis en faisant passer du phosgène froid, on transforme 5,0 g (16,1 mmoles) de chlorhydrate de l-(2-éthoxy-l-naphtyl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 35 200 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-éthoxy-l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (0,57 g, point de fusion 221-224 °C, m/e 271).
Exemple 133 *0
2-(2-benzyloxy-l-naphtyl)-2• triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 127 et en utilisant une durée de réaction de 48 heures, on fait réagir 9,0 g (0,034 mole) de 2-benzyloxy-l-naphtaldéhyde dans 80 ml d'éther avec 4,0 g (0,041 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en 45 présence de 65 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-benz-yloxy-l-naphtyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile visqueuse [10,0 g, résonance magnétique des pro-tons/CDClj/delta: 0,2 (s, 9H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 7-8,4 (m, 11H)]. so
Exemple 134
Chlorhydrate de l-(2-benzyloxy- 1-naphtyl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on trans- ss forme 5,0 g (0,014 mole) de 2-(2-benzyloxy-l-naphtyl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 190 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de l-(2-benzyloxy-l-naphtyl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide [4-0 g, résonance magnétique des protons/DMSO/delta: 1,0 60 (t, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,2-8,2 (m, 11H)].
Exemple 135 5-(2-benzyloxy-l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, à la différence qu'on utilise 2,1 équivalents au lieu de 3,2 équivalents de triéthylamine, on transforme 4,0 g (0,011 mole) de chlorhydrate de l-(2-benzyloxy-l-naphtyl)l-hydroxymétha-
Exemple 136
2-(2-fluoro-l-naphtyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 2,0 g (11 mmoles) de 2-fluoro-l-naphtaldéhyde dans 80 ml de chlorure de méthylène avec 1,4 g (1,8 ml, 14 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 20 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-fluoro-l-naphtyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [2,7 g, Rf 0,62 (CHC13)].
En suivant le même mode opératoire, on transforme le 2-chloro-l-naphtaldéhyde en 2-(2-chloro-l-naphtyl)- 2-tri-méthylsiloxyéthanenitrile.
Exemple 137
Chlorhydrate de l-(2-fluoro-l-naphtyl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
On dissout à 0 °C 2,7 g de 2-(2-fluoro-l-naphtyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 85 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé et on agite la solution pendant une heure à la même température. On évapore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de l-(2-fluoro-l-naphtyl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [2,4 g, résonance magnétique des protons/DMSO/delta 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,4-8,4 (m, 6H)].
Par le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en chlorhydrate de l-(2-chloro-l-naphtyl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle.
65
Exemple 138 5- (2-fluoro-l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione
On suit le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures après le passage d'un courant de phosgène et 3,3 équivalents de triéthylamine, pour transformer le chlorhydrate de l-(2-fluoro-l-naphtyl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (2,4 g, 8 mmoles) dans 150 Bal de tétrahydrofuranne en 5-(2-fluoro-l-naphtyl)oxazolidine -2,4- dione recristallisée dans le toluène (1,63 g, point de fusion 153-154 °C). En vue de l'analyse, on fait à nouveau recristalliser le produit dans du toluène (1,15 g, point de fusion 152-154 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour Ci3H803NF: 63,69 3,29 5,71
Trouvé: 63,69 3,29 5,71
En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré de l'exemple précédent en 5-(2-chloro-l-naphtyl)oxazolidine -2,4- dione.
Exemple 139
2-(2-méthyl-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence que l'on utilise une durée de réaction de 12 heures à la température ambiante, pour faire réagir 0,52 g (3 mmoles) de 2-méthyl-l-naphtaldéhyde dans 20 ml de chlorure de méthylène avec 0,40 g (3,9 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 10 mg d'iodure de zinc pour obtenir 0,71 gde 2-(2-méthyl-1-naphtyl -2- triméthylsiloxyéthanenitrile (Rf 0,35, chloroforme).
31
653 025
Exemple 140
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthyl-1-naphtyl)méthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme 0,71 g (2,6 mmoles) de 2-(2-méthyl -1- naphtyl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 25 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy -1-(2-méthyl-l-naphtyl)méthanecarboximidate d'éthyle [0,48 g, résonance magnétique des protons/DMSO/delta 1,2 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,2-8,4 (m, 6H)].
Exemple 141 5-( 2-méthyl-1-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 138, on transforme 0,47 g (1,9 mmole) de chlorhydrate de l-hydroxy-l-(2-méthyl -1- naphtyl)méthanecarboximidate d'éthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-méthyl -1- naphtyl)oxazo-lidine -2,4- dione recristallisée dans le toluène (185 mg, point de fusion 145-147 °C, m/e 241).
Par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther, on obtient un échantillon analytique (point de fusion 147-150 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C^HuC^N: 69,72 4,60 5,80
Trouvé: 69,79 4,87 5,74
Exemple 142
2-( 2,6-diméthoxy-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on fait réa gir 2,3 g (10,6 mmoles) de 2,6-diméthoxy-l-naphtaldéhyde dans 80 ml d'éther avec 1,2 g (12,7 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir 3,5 g de 2-(2,6-diméthoxy -1- naphtyl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile solide [(Rf 0,75, chloroforme: acétate d'éthyle 1:1), résonance magnétique des protons/éther, comprend delta 6,8]
Exemple 145
2-(7-fluoro-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On fait réagir 4,7 g (0,026 mole) de 7-fluoro-1-naphtal-déhyde dans 150 ml de chlorure de méthylène avec 3,4 g s (0,033 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc par le procédé de l'exemple 7 pour obtenir 6,2 g de 2-(7-fluoro-1-naphtyl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile solide (résonance magnétique des protons/CDCl3/ delta 0,2 (s, 9H); 6,0 (s, 1H); 7,2-8,0 (m, 6H)].
io Par le même mode opératoire, on transforme le 7-chloro-1-naphtaldéhyde en 2-(7-chloro-l-naphtyl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile.
Exemple 146
15 Chlorhydrate de l-(7-fluoro-l-naphtyl)-l-hydroxyméthane-carboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en utilisant une durée de réaction de 3 heures à 0 "C, on transforme 6,2 g de 2-(7-fluoro-1-naphtyl) -2- triméthylsiloxyéthaneni-20 trile dans 200 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(7-fluoro -1-naphtyl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [6,6 g; point de fusion 135-138 °C; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 1,2 (t, 3H), 3,9-4,2 (q, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6H)].
25 En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en chlorhydrate de l-(7-chloro-1-naphtyl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle.
Exemple 143
l-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl)-l-hydroxyméthanecarboximi-date d'éthyle
En siuvant les modes opératoires des exemples 2 et 11 (procédé A), à la différence que la durée de réaction n'est que de 2,5 heures à 0 °C, on convertit 3,3 g (10 mmoles) de 2-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 100 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en l-(2,6-diméthoxy-1-naphtyl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile [3,2 g; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta 1-1,4 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 8H), 6,0 (s, 1H), 7,0-8,2 (m, 5H)].
Exemple 144 5- ( 2,6-diméthoxy-1-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, procédé A, on transforme 3,0 g de l-(2,6-diméthoxy -1- naphtyl) -1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 125 ml de tétrahydrofuranne en le produit désiré. Pour isoler le produit, on désactive le mélange réactionnel en le versant lentement dans 200 ml de glace pilée et on l'extrait avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés, évaporés en une matière semi-solide (2,6 g) et recristallisés par trituration avec de l'éther, ce qui donne 0,43 g de 5-(2,6-diméthoxy-l-naphtyl)oxazolidine -2,4- dione (point de fusion 175-180 °C; m/e 287).
-30 Exemple 147
5-(7-fluoro-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 138, on transforme 6,6 g (0,025 mole) de chlorhydrate de l-(7-fluoro-l-naphtyl) -1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle en 35 3,07 g de 5-(7-fluoro-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione (point de fusion 147-150 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C,3H803NF: 63,69 3,29 5,71
Trouvé: 63,49 3,45 5,75
40
En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en 5-(7-chloro-l-naphtyl)oxazolidine -2,4- dione.
45 Exemple 148
5-(2-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione
On mélange du cyanure de potassium (4,9 g, 0,077 mole) et du thiocyanate de potassium (6,2 g, 0,064 mole) avec 5,12 ml d'eau et on refroidit le mélange à 0 "C. On ajoute 50 goutte à goutte en 20 minutes 10 g (0,064 mole) de 2-naphtal-déhyde. On ajoute ensuite 31,2 ml d'acide chlorhydrique à 30% et on chauffe le mélange à 90 °C pendant 1,5 heure, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le verse dans 100 ml d'eau et on le filtre. On partage les matières solides en-55 tre 150 ml de chloroforme et 100 ml de bicarbonate de sodium à 5%. On extrait la phase chloroformique avec deux portions de 80 ml de bicarbonate à 5% frais puis on les réunit avec la phase initiale de bicarbonate, on acidifie le mélange et on recueille le produit par filtration (8,0 g à l'état humide). 60 Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-naphtyl)oxazolidine -4- one-2-thione purifiée [1,22 g, point de fusion 214-216 °C, résonance magnétique des protons/ CDCydelta: 6,04 (s, 1H), 7,1-8,0 (m, 7H)].
65
Exemple 149 5-(2-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout partiellement 2,0 g (8,2 mmoles) de 5-(2-naphtyl) oxazolidine-4-one-2-thione dans 25 ml d'éthanol
653 025
32
aqueux à 50 °C. On ajoute 7 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et on fait refluer le mélange pendant 4 heures. On refroidit de mélange réactionnel, on le dilue avec du chloroforme et de l'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase organique avec du bicarbonate de sodium saturé. La phase de bicarbonate est soigneusement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et le produit précipité est recueilli par filtration. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione purifiée [0,2 g, point de fusion 187-188 °C, résonance magnétique des protons/ CDCla/delta: 6,54 (s, 1H), 7,3-8,1 (m, 7H].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C13H903N: 68,72 3,99 6,16
Trouvé: 68,42 4,11 6,06
Exemple 150 5-( 1-naphtyl) oxazolidine-4-one-2-thione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 148, on transforme 20 g (0,128 mole) de 1-naphtylaldéhyde en 5-(l-naphtyl) oxazolidine-4-one-2-thione recristallisée dans le toluène [2,6 g; point de fusion 164-165 °C (se rammolit à 155 °C); m/e 243, résonance magnétique des protons/CDCl3/ delta: 6,57 (s, 1H), 7,2-8,2 (m/7H)].
Exemple 151 5-( 1-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 149, on transforme 2,0 g (8,2 mmoles) de 5-(l-naphtyl)- oxazolidine-4-one-2-thione en 5-(l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène [0,31 g, point de fusion 188-189 °C, m/e 227, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta 5,88 (s, 1H), 7,3-8,0 (m, 7H)].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C13H9N03-0,25H20: 67,38 3,91 6,04 Trouvé: 67,10 4,03 6,16
Exemple 152 2- (4-fluorophényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
On mélange 20 g (0,16 mole) de 4-fluorobenzaldéhyde et 200 mg d'iodure de zinc avec 100 ml d'éther et on refroidit le mélange à 0-5 °C. On ajoute goutte à goutte 19,1 g (0,19 mole) de triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange pendant la nuit. On dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et on isole ensuite par les opérations de l'exemple 1 pour obtenir le 2-(4-fluorophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (31,7 g).
Exemple 153
Chlorhydrate de l-(4-fluorophényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on fait réagir 31,7 g (0,142 mole) de 2-(4-fiuorophényl)-2-triméthylsil-oxyéthanenitrile dans 750 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé pour obtenir le chlorhydrate de l-(4-fluoro-phényl)-lhydroxyméthanecarboxymidate d'éthyle [33,8 g; point de fusion 131-133 °C; résonance magnétique des pro-tons/DMSO/delta: 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H).]
Exemple 154 5-(4-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée de réaction de 48 heures à la température am-biante, après le passage de phosgène, on transforme 33,1 g (0,14 mole) de chlorhydrate de 1-(4-fluorophényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 1200 ml de tétrahydrofuranne en 5-(4-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène [13,5 g, point de fusion
154-155 °C; résonance magnétique des protons/DSMO/
delta: 6,05 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H)].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C9H603NF: 55,40 3,09 7,17
5 Trouvé: 55,29 3,40 7,29
On obtient une seconde récolte par recristallisation dans le toluène (1,2 g, point de fusion 137-140 °C).
io Capsules de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione
On réunit et on mélange pendant 30 minutes les ingrédients suivants:
sel de sodium dihydraté de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-15 oxazolidine-2,4-dione 31,00*
lactose anhydre, U.S.P. 13,50 g
Amidon de maïs séché, U.S.P. 4,50 g
*) équivalant à 25 g de médicament actif (acide libre non solvaté).
20 On broie le mélange (plateau de 1,016 mm) et on le malaxe pendant encore 30 minutes. On ajoute du stéarate de magnésium et du laurylsulfate de sodium en mélange à 90/10 (1,00 g) et on malaxe ce mélange pendant 20 minutes. On charge la formulation dans des capsules de gélatine (poids de 25 charge de 500 mg) de manière à obtenir des capsules à 250 mg.
De plus grands poids de charge dans des capsules plus grandes sont utilisés pour préparer des capsules plus puissantes.
30 On utilise le même mode opératoire pour préparer des capsules à 100 mg à partir des ingrédients suivants:
Sel de sodium de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione dihydraté 12,40 g*
Lactose anhydre, U.S.P. 32,10 g
35 Amidon de maïs séché, U.S.P. 5,00 g
Stéarate de magnésium/laurylsulfate (mélange à 90/10) 0,50 g
*) équivalent à 10 g d'ingrédient activé (acide libre non solvaté).
40 On utilise un taux plus faible d'ingrédient actif dans le mélange pour préparer des capsules de moindre puissance.
Comprimés
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les 45 ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids: Saccharose, U.S.P. 80,3
Fécule de manioc 13,2
Stéarate de magnésium 6,5
so On incorpore à cette base pour comprimé, une quantité suffisante de sel de sodium dihydraté de 5-(2-chloro-6-méth-oxyphényl) oxazolidine-2,4-dione pour former des comprimés contenant 50 mg, 100 mg ou 250 mg de médicament actif (poids équivalent à l'acide libre). La portion de mélange qui ss revient à la substance active se situe dans les limites de 1-0,167 à 1-1, par exemple, aux extrêmes, 62,0 mg de sel de sodium dihydraté et 300 mg de mélange dans un comprimé à 50 mg ou 310 mg de sel de sodium dihydraté et 250 mg de mélange dans un comprimé à 250 mg.
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Préparation injectable
Du sel de sodium de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione stérile est chargé à sec dans des fioles de 65 manière que chaque fiole contienne 682,0 mg de sel de sodium dihydraté (équivalent à 550 mg d'acide libre. Avant l'utilisation, on ajoute de l'eau stérile pour injectables (11 ml) et on agite le mélange par secousses pour former une solution con-
tenant 50 mg/ml de médicament actif, ce qui convient à l'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.
A titre de variante, on charge des fioles par un procédé de lyophilisation. On introduit dans chaque fiole deux ml d'une solution aqueuse stérile contenant 341 mg/ml de sel de sodium monohydraté. Les fioles sont lyophilisées sur des plateaux.
Préparation 1 5-bromo-2-méthoxybenzaldéhyde
On refroidit à 0 °C 15 g (0,08 mole) de p-bromanisole dans 350 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte 30 g (17,4 ml, 0,16 mole) de tétrachlorure de titane. Au bout de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 12,7 g (0,088 mole) d'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 90 minutes à 0-10 °C, puis on le désactive dans du bicarbonate de sodium saturé en excès et du chlorure de méthylène. La phase organique est séparée et réunie avec un autre extrait chlorométhylénique de la phase aqueuse. Les phases organiques rassemblées sont rincées avec du chlorure de sodium saturé, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium aitrées et évaporées sous vide en donnant 16,4 g de 5-bromo-2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 107-110 °C.
Préparation 2 Chlorure de 4-éthoxyphényle
On réunit 10 g (0,077 mole) de p-chlorophénol, 13,1 g (0,084 mole) d'iodure d'éthyle et 10,6 g (0,077 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 130 ml d'acétone et on chauffe le mélange sous agitation au reflux pendant 16 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme, on lave la solution successivement avec deux portions de 120 ml d'hydroxyde de sodium IN, 50 ml de saumure et 50 ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le chlorure de 4-éthoxy-phényle sous la forme d'une huile [10,5 g; résonance magnétique des protons/CDCydelta 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,6-7,3 (m, 4H)].
Préparation 3 5-chloro-2-éthoxybenzaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 1 et en utilisant une durée de réaction de 2,5 heures à 0 °C, après la fin de l'addition des réactifs, on transforme 10 g (0,064 mole) de chlorure de 4-éthoxyphényle dans 300 ml de chlorure de méthylène en 5-chloro-2-éthoxybenzaldéhyde solide [11 g, Rf 0,12 (hexane: chloroforme 3:1)].
Préparation 4 2-éthoxy-5-fluorobenzaldéhyde
En suivant la mode opératoire de la préparation 3 et en utilisant une durée de réaction de 2 heures à 5-10 °C, on transforme 9,4 g (0,067 mole) de fluorure de 4-éthoxyphényle en 2-éthoxy-5-fluorobenzaldéhyde solide [10,4 g, Rf 0,65 (CHCI3)].
Préparation 5 2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde
On refroidit à 0 °C 12,2 g (0,1 mole) de 4-méthylanisole dans 300 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 3,8 g (0,2 mole) de tétrachlorure de titane, puis on ajoute goutte à goutte de l'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle (13,8 g, 0,12 mole) en 3 minutes. Après agitation pendant 30 minutes à 0 °C, on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec deux autres portions de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à
33 653 025
la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporés en donnant le 2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde sous la forme d'une huile [15 g, 100%; spectre infrarouge (CH2C12) 1678,1608,1488 cm"1].
5
Préparation 6 5-fluoro-2-méthylbenzaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 1 et en laissant le mélange réactionnel se réchauffer à la température 10 ambiante sous agitation pendant 16 heures après que l'addition des réactifs est terminée, on transforme 10 g de p-fhioro-toluène (0,09 mole) dans 300 ml de chlorure de méthylène en 5-fluoro-2-méthylbenzaldéhyde [8,2 g, Rf 0,6 (CHC13)].
15 Préparation 7
3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 5, on transforme 2,0 g (14,2 mmoles) de 2-fluoro-4-méthylanisole dans 70 ml de chlorure de méthylène en produit brut (2,3 g). 20 Par Chromatographie sur 300 g de gel de silice et élution avec un mélange de chloroforme et d'hexane à 1:1, avec contrôle par Chromatographie sur couche mince, on obtient, comme composant mineur, le moins polaire des deux composants, à savoir le 3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde [0,5 g, 25 huile, Rf0,25 (chloroforme:hexane 1:1)].
Préparation 8 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde
On dissout 50 g d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'eau. 30 On ajoute 10 g (0,068 mole) de 2-chloro-4-fluorophénole puis 30 ml de chloroforme. On fait refluer le mélange pendant 2 heures. L'addition de 30 ml de chloroforme et le chauffage au reflux pendant 2 heures sont répétés deux fois. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on 35 recueille le produit brut sous la forme du sel de sodium, par filtration. Le produit brut est repris dans l'eau et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN pour former 6,6 g de produit sous la forme phénolique libre. Cette dernière forme est chromatographiée sur 200 g de gel de silice, l'éluant 40 étant un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 1:1. La colonne est contrôlée par Chromatographie sur couche mince. Les fractions contenant le produit pur sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde purifié [3,08 g; point de fusion 80-83 45 °C, Rf 0,49 (chlorure de méthylène: hexane 1:1); spectre infrarouge (CH2C12) 1658, 1460,1439,1289,1230,1116 cm"1].
Préparation 9 3-chloro-5-fluoro-2-méthoxybenzaldéhyde 50 On reprend 2,5 g (0,014 mole) de 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde dans 25 ml d'acétone. On ajoute successivement du carbonate de potassium (2,48 g, 0,018 mole) et de l'iodure de méthyle (2,55 g, 0,018 mole) et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On fil-55 tre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir une huile. On répartit l'huile entre du chlorure de méthylène et dé l'eau. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau fraîche, de l'hydroxyde de sodium IN et de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et 60 concentrée en donnant 1,83 g (69%) de 3-chloro-5-fluoro-2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 59-62 °C.
Préparation 10 2-fluoro-6-hydroxybenzaldéhyde 65 En suivant le mode opératoire de la préparation 9, on fait réagir avec du chloroforme (3 portions de 58 ml) 19,2 g de fluorophénol dans un mélange de 120 g d'hydroxyde de sodium et 133 ml d'eau. On refroidit le mélange réactionnel et
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on le filtre. On répartit les matières solides résultantes entre de la saumure saturée et de l'acétate d'éthyle, puis l'on ajuste le pH à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare la phase d'acétate d'éthyle que l'on garde. Le pH du filtrat précédent est ajusté à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et ce filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les premier et second extraits à l'acétate d'éthyle sont rassemblés, rincés à l'eau puis à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en produit brut partiellement solide (14,6 g). Le produit brut est chromatographié sur 200 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange d'hexane et d'éther à 6:1, avec contrôle par Chromatographie sur couche mince. Le composant le moins polaire est recueilli dans les premières fractions qui sont réunies et évaporées en donnant le 2-fluoro-6-hydroxybenzaldéhyde sous la forme d'une huile qui cristallise partiellement au repos [1,4 g; Rf 0,8 (chloroforme:hexane 2:1)].
Préparation 11 2-éthoxy-6-fluorobenzaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 9, on transforme 1,4 g (10 mmoles) de 2-fluoro-6-hydroxybenzal-déhyde, 1,7 g (11 mmoles) d'iodure d'éthyle et 1,38 g (10 mmoles) de carbonate de potassium dans 18 ml d'acétone en 2-éthoxy-6-fluorobenzaldéhyde sous la forme d'une huile [1,37 g, spectre infrarouge (CH2C12) 1681,1600,1471,1282, 1111,1064 cm-'].
Préparation 12 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde
On reprend 51,5 g (0,030 mole) de 2-chloro-6-fluorobenz-aldéhyde dans 500 ml de méthanol. On ajoute 14,4 g (0,35 mole) d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange réactionnel sous agitation au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on réduit le volume à 200 ml par distillation sous vide. On ajoute 400 ml d'eau et 200 ml de chlorure de méthylène et on équilibre le système de deux phases. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec deux autres portions de 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium, filtrées,
et le chlorure de méthylène est chassé par distillation à la pression atmosphérique avec déplacement par 450 ml d'hexane jusqu'à un volume final de 300 ml. La phase de produit, initialement présente sous la forme d'une huile, commence à cristalliser à 45 °C. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on granule pendant 16 heures et on le filtre pour obtenir le 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde [35,6 g, 64,2%; Rf 0,2 (CHC13)].
Préparation 13 2-méthoxy-5-nitrobenzaldéhyde.
On dissout 25 g (0,163 mole) de p-nitroanisole dans 400 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 10 °C. On ajoute 61,8 g (36 ml, 0,326 mole) de tétrachlorure de titane, puis on ajoute en 2 minutes de l'éther de 1,1-dichlo-rométhyle et de méthyle. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 42 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 1 litre de glace et d'eau et on l'extrait avec 3 portions de 500 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés avec 2 portions d'eau et une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en une huile (20 g). L'huile est chromatographiée sur 600 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 2:1, et on recueille des fractions de 15 ml en effectuant le contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les fractions 79-185 contenant le produit pur sont rassemblées et
évaporées en donnant 3,8 g de 2-méthoxy-5-nitrobenzal-déhyde (point de fusion 87-89°, la littérature indique un point de fusion de 89-90°).
5 Préparation 14
2,6-difluorobenzaldéhyde
On dissout 25 g (0,22 mole) de 1,3-difluorobenzène dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à
— 50 °C. On ajoute en 20 minutes 99 ml de butyllithium 2,3M w dans l'hexane (0,228 mole) en maintenant la température à
— 50 °C. Après agitation pendant 1,5 heure à la même température, on ajoute en 20 minutes à — 50 °C 29,7 g (0,22 mole) de N-méthylformanilide dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant encore 1,5 heure à — 50 °C, on verse
15 lentement le mélange réactionnel dans 1 litre d'acide suifuri-que IN froid et on l'extrait avec trois portions d'éther. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en une huile. L'huile est distillée. Les fractions moyennes 20 sont réunies en donnant 18,2 g de 2,6-difluorobenzaldéhyde (58%; point d'ébullition 72-74°/12 mm).
Préparation 15 4-chloro-3-méthylanisole 25 On dissout 28,5 g (0,2 mole) de 4-chloro-3-méthylphénol dans 400 ml d'acétone. On ajoute 33,1 g (0,24 mole) de carbonate de potassium puis 34,1 g (0,24 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat 30 pour obtenir une huile contenant des matières solides. On répartit ce résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec deux portions d'hydroxyde de sodium IN, deux portions d'eau et une portion de saumure, on la déshydrate sur du sul-35 fate anhydre de magnésium et on la concentre pour obtenir le 4-chloro-3-méthylanisole sous la forme d'une huile [24,6 g, 86%, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,9 (m, 3H).
40 Préparation 16
3-chloro-6-méthoxy-2-méthylbenzaldéhyde
On reprend 15,4 g (0,10 mole) de 4-chloro-3-méthylani-sole dans 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à °C. On ajoute 37,9 g (0,2 mole) de tétrachlorure de 45 titane, puis 13,8 g (0,12 mole) d'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle, chacun pendant une période de 2 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur 500 ml de glace et d'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 50 deux portions de chlorure de méthylène frais et on réunit ces extraits avec la phase organique originelle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec (15,2 g 82%); elles contiennent 2/3 de 5-chloro-2-méthoxy-4-55 méthylbenzaldéhyde [Rf 0,35 (chloroforme: hexane 1:1)] et V3 du produit isomèrique désiré [Rf 0,28 (chloroforme: hexane 1:1)]. Ces deux composés sont séparés par Chromatographie sur 1 kg de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 1:1 ; on recueille 60 des fractions de 15 ml et on effectue le contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les fractions 115-140 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant l'isomère de Rf 0,35 non désiré (860 mg, point de fusion 86-88 °C). Les fractions 240-310 sont rassemblées en donnant le 3-chloro-6-méth-65 oxy-2- méthylbenzaldéhyde désiré [1,61g; point de fusion 95-97 °C, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Rf 0,28 (1:1 chlorure de méthylène: hexane)].
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Préparation 17 2-éthoxy- 1-naphtaldéhyde
On mélange 10 g (0,058 mole) de 2-hydroxy- 1-naphtaldéhyde avec 120 ml d'acétone, 9,9 g (0,063 mole) d'iodéthane et 8,0 g (0,058 mole) de carbonate de potassium anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant 48 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre et on évapore le filtrat à sec (9,0 g). Par recristallisation dans l'éther d'isopropyle, on obtient le 2-éthoxy-1-naphtaldéhyde purifié en deux récoltes (4,5 g et 0,5 g, point de fusion 106-109"C.
Préparation 18 2-benzyloxy- 1-naphtaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 17, en remplaçant l'iodure d'éthyle par le bromure de benzyle équivalent (10,7g, 0,063 mole) et en faisant recristalliser le produit brut dans un mélange d'éther d'isopropyle et de toluène, on transforme le 2-hydroxy-1-naphtaldéhyde en 2-benzyloxy-1-naphtaldéhyde [9,2 g, point de fusion 111-113 °C, résonance magnétique des protons/CDCh/delta: 5,2 (s, 2H), 7,0-8,0 (m, 11H), 8,7 (s, 1H)].
Préparation 19 7-fluoro-1-naphtaldéhyde et 2-fluoro- 1-naphtaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 1, on fait réagir 10 g (0,068 mole) de 2-fluoronaphtalène dans 200 ml de chlorure de méthylène avec 25,5 g (14,7 ml, 0,136 mole) de tétrachlorure de titane et 10,1 g (0,088 mole) d'éther de méthyle et de 1,1 -dichlorométhyle. Le produit brut résultant (11g) est tout d'abord recristallisé dans l'hexane pour former le 7-fluo-ro-1-naphtaldéhyde [2,5 g, point de fusion 95-96 °C, Rf 0,25 (chloroforme: hexane 1:1)]. On évapore la liqueur-mère à sec et on Chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice en effectuant l'élution initialement avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 3:1, puis avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 3:2. On contrôle la colonne par Chromatographie sur couche mince. Les fractions contenant le 2-fluoro -1-naphtaldéhyde pur [Rf 0,31 (hexane: chloroforme 3:2)] sont 5 rassemblées et évaporées à sec en donnant le 2-fluoro -1-naphtaldéhyde purifié (2,8 g, point de fusion 60-62 °C.
Par le même mode opératoire, on transforme le 2-chloro-naphtalène en 7-chloro-1-naphtaldéhyde et en 2-chloro-l-naphtaldéhyde.
10
Préparation 20 2-méthyl-l-naphtaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 1, à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'une heure à 0 °C, i5 on fait réagir 10 g (0,070 mole) de 2-méthylnaphtalène dans 200 ml de chlorure de méthylène avec 52,6 g (30,5 ml, 0,28 mole) de tétrachlorure de titane et 24,1 g (0,21 mole) d'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle. Le produit brut obtenu sous la forme d'une huile est distillé en donnant 12,2 g de dis-20 tillat bouillant à 155-160 °C/2,3-3,0 mm. Au repos, un produit cristallin se sépare du distillât. On obtient par filtration le 2-méthyl-l-naphtaldéhyde purifié (0,53 g, point de fusion 48-50 °C).
Préparation 21 2,6-diméthoxy-l-naphtaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 1, on fait réagir 5 g (26 mmoles) de 2,6-diméthoxynaphtalène dans 30 1 50 ml de chlorure de méthylène avec 19,7 g (11,4 ml, 104 mmoles) de tétrachlorure de titane et 8,9 g (78 mmoles) d'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle. Le produit brut résultant est recristallisé dans du toluène, ce qui donne le 2,6-diméthoxy-l-naphtaldéhyde purifié (1,0 g, point de fusion 35 285-288 °C).
C

Claims (13)

  1. 653025
    REVENDICATIONS 1. Composé racémique ou optiquement actif, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:
    5 dans laquelle Z2 est le radical acétamido ou fluoro; ou (I) R1 est un reste de formule:
    10
    dans laquelle:
    R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en Q à C4, benzoyle, carbalkoxy en C2 à C4, Cj à C2-alkylcarbamoyle, C5 à C7-cy-cloalkylcarbamoyle ou di-(alkyle en Cj à C3)-carbamoyle; R1 est un reste
    // *
    À
    15 et
    ■O
    fi \
    7? est un reste alkoxy en Ci ou C2,
    Z4 est l'hydrogène et
    Z5 est l'hydrogène ou le radical chloro, bromo, fluoro, cy-ano ouméthyle.
    20 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R1 est le reste de formule:
    OCH,
    25
  2. 5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R1 est le reste de formule:
    30
    35
    OCH,
  3. 6. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R1 est le reste de formule:
    40
    50
    OU 45
    Z est le radical fluoro;
    Z1 est le radical acétamido, amino, benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
    Z2 est le radical acétamido, amino, benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
    Z3 est le radical méthyle, un radical alkoxy en Q ou C2, le radical méthylthio, chloro ou fluoro,
    Z4 et Z5 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène, un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano,
    nitro ou trifluorométhyle; à condition que lorsque Z3 est le radical méthyle, Z5 représente autre chose qu'un radical 5-méthyle;
    Y est l'hydrogène, un radical méthyle, benzyloxy, alkoxy en Cj ou C2, chloro, bromo ou fluoro,
    Y1 est l'hydrogène ou le radical méthoxy; et
    Y2 est le radical fluoro ou chloro; ce composé pouvant aussi se présenter sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique lorsque R est l'hydrogène.
  4. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est l'hydrogène.
  5. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que
    R1 est un reste de formule:
  6. 7. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R1 est le reste de formule:
    OCH-
  7. 8. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R est un reste de formule:
    55
    60
    Y est l'hydrogène ou un radical méthoxy, méthyle ou 65 fluoro et
    Y1 est l'hydrogène; ou bien
    Y et Y1 sont tous deux un reste méthoxy.
  8. 9. Composé de formule:
    653025
    c
    Vss^l OR
    dans laquelle:
    R2 est un reste alkyle en Ci à C3; et R6 est un reste de formule:
    (4a)
    10
    ou o
    n r\
    V est le radical fluoro;
    V1 est le radical benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
    V2 est le radical benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifhioro-15 méthyle;
    V3 est un radical méthyle, alkoxy en Q ou C2, méthylthio, chloro ou fluoro;
    V4 et V5 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou 20 trifluorométhyle; à condition que lorsque V3 est le radical méthoxy ou chloro, l'un au moins de V4 et V5 représente autre chose que de l'hydrogène; et lorsque V3 est du chlore, V5 représente autre chose que du chlore en position 6;
    Y est l'hydrogène ou un radical méthyle, benzyloxy, alk-25 oxy en C] ou C2, chloro, bromo ou fluoro;
    Y1 est l'hydrogène ou le radical méthoxy; et
    Y2 est le radical fluoro ou chloro, à titre de composé de départ pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R1 représente R7 et R 30 représente l'hydrogène.
  9. 11. Composé de formule:
    ou
    W est le radical fluoro;
    W1 est le radical benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou tri- 35 fluorométhyle;
    W2 est le radical benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
    W3 est un radical méthyle, alkoxy en Q ou C2, méthylthio, chloro ou fluoro; 40
    W4 et W5 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle; et
    Y, Y1 et Y2 ont les définitions données à la revendication 1, à titre de composé de départ pour la fabrication des compo- ts sés de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R1 représente R6 et R représente l'hydrogène.
  10. 10. Composé de formule:
    R8'
    ou
    ,CN
    sOSi(CH3)3 R8 est un reste de formule:
    (12a)
    •-O-
    „1 »P*
    O • Ö-
    50
    OR
    (3a)
    dans laquelle:
    R2 est un reste alkyle en Ci à C3; et R7 est un reste de formule:
    55
    O- t> ■ 'Ö
    60 T est le radical fluoro;
    T1 est le radical benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
    T2 est le radical benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
    65 T3 est un radical méthyle, alkoxy en C i ou C 2, méthylthio, chloro ou fluoro;
    T4 et T5 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, ni-
    653 025
    4
    tro ou trifluorométhyle; à condition que, lorsque T3 = Cl, au moins l'un des symboles T4 et T5 représente autre chose que l'hydrogène, et lorsque T3 = CH 3, T5 est autre chose que méthyle en position 6;
    Y représente l'hydrogène ou un radical méthyle, benzyloxy, alkoxy en C i ou C2, chloro, bromo ou fluoro;
    Y1 est l'hydrogène ou le radical méthoxy; et Y2 est le radical fluoro ou chloro, à titre de composé de départ pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R1 représente R8 et R représente l'hydrogène.
  11. 12. Composé de formule:
    NH
    dans laquelle R6 a la définition donnée à la revendication 9, à titre de composé de départ pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R1 représente R6 et R représente l'hydrogène.
  12. 13. Composé de formule:
    NH
    dans laquelle:
    R4 est l'hydrogène ou un reste alcanoyle inférieur ou ben-zoyle; et
    R1 a la définition donnée à la revendication 1, à titre de composé de départ pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R1 a la signification donnée et R représente l'hydrogène.
  13. 14. Composé de formule:
    dans laquelle:
    R3 est l'hydrogène ou un reste alkyle inférieur ou phényle;
    et
    R9 est un reste de formule:
    .1
    Y'
    où
    Q i est le radical fluoro;
    Q1 est un radical acétamido, amino, benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
    Q2 est un radical acétamido, amino, benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle;
    Q3 est un radical méthyle, alkoxy en C ] ou C2, méthylthio, chloro ou fluoro;
    Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical méthyle; bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle;
    Y est l'hydrogène ou un radical méthyle, benzyloxy, alkoxy en C ! ou C 2, chloro, bromo ou fluoro;
    Y1 est l'hydrogène ou le radical méthoxy; et
    Y2 est le radical fluoro ou chloro; à condition que lorsque R3 est l'hydrogène, R9 représente autre chose que le radical 2-chlorophényle, à titre de composé de départ pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R1 représente R9 et R représente l'hydrogène.
CH4879/81A 1980-07-28 1981-07-27 Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique. CH653025A5 (fr)

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