JPS59186916A - 膵石症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトリツタジオン又はジメタジオンヲ有効成分と
する新規弊行症治療剤に関する。

トリメタジオンはてんかんの小発作治療薬として広く用
いられている化合物である。まだトリメタジオンが経口
投与されると生体内において体謝をうけ、ジメタジオン
になシ、それが膵液中に高濃度に排泄されることが知ら
れている。この現象を応用することにより慢性膵炎の診
断にトリメタジオンが用いられている。

ところで、弊行症は膵管内に炭酸カルシウム等が沈着し
てできる病気で、その沈着物（弊行）のため膵液の流れ
が阻まれ、膵臓組織の進行性破壊をおこす。弊行は慢性
膵炎、特にアルコール性慢性膵炎の経過中に発生し、膵
炎を進展せしめ、腟内外分泌機能を次第に低下させる。

更に頻回の腹部仙痛発作の主因ともなる。また種々の合
併症、特に膵嚢胞、膵膿瘍のような外科的処置を必要と
する合併症や糖代謝異常（膵性糖尿病）の発生をみるに
至る。

従って弊行形成の早期にこれを除去することによシ、上
記のような弊行と膵炎の悪循環を絶つことが可能と考え
られる。

厚生省特定疾患、慢性膵炎調査研究前による昭和５２年
迄の全国集計では、慢性膵炎患者数は２０１７例であり
、そのうち腹部Ｘ線検査が施行された１６４８例中膵石
症例は８２６例（５０％　）にのぼる。そのうちアルコ
ール性は５４２例、特発性は２１０例、胆道性は３５例
、その他は３９例である。

アルコール性弊行症は結石の大きさくＸ線上）が５閣以
下と小さいもの（小結石）が多く、特発性の弊行症では
逆に大結石のものが多い。結石の腟内分布状態はアルコ
ール性、特発性ともに約半数がび漫性である。

従来、頻回の腹部仙痛発作や発熱或いは合併症に対して
、外科的に弊行を除去する試みが時に行われてきた。す
なわち、開腹して膵管を露出切開し、可及的に弊行を除
゛去する方法である。これは弊行除去によって膵管内圧
を減少させると共に膵管空腸吻合術によって膵液ドレー
ナージ（排液法）を行うものである。最近、主膵管の一
二指腸開ロ部（ファーター乳頭部）付近の弊行を十二指
腸ファイバースコープを用いて、まず乳頭切開を行い、
次にバスケット　カテーテルを挿入して石を除去する方
法が報告された。また弊行の前段階である蛋白栓（ブラ
ッグ）を、十二指腸ファイバースコープによって経乳頭
的に主膵管内に挿入したカテーテルを通じ、セクレチン
で刺激゛された膵液と共に吸引除去する試み（日をおい
て数回行う。）も報告されている。

しかし、いずれの方法も患者に相当の苦痛を与え、結石
除去も不確実であるため、限られた弊行症例にしか適応
とならない。

一方、内科的弊行除去の試みは我が国では全くなされて
いない。外国ではフランスのザールー派の研究があるに
すぎない（５ａｒｌｅｓ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ。

Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．　Ｃｌ１ｎ、　Ｂｉｏｌ
、、　（Ｐａｒｉｓ　）３　：６１５−６２０゜１９７
９等〕。彼等の研究はクエン酸又はその塩を経口投与し
て弊行症を治療せんとするものであるが、その追試の報
告はなく、またクエン酸（塩）の投与量が多く、それに
よる副作用も観察されている。従って、我が国ではこの
経口的弊行溶解療法の採用は消極的にならざるを得す、
新しい薬剤の開発が強く望まれているところである。

本発明者はジメタジオン及びその誘導体を用いる一連の
研究過程で、ジメタジオンに弊行を溶解する作用のある
゛ことを偶然にも見い出し、本発明を完成するに至った
。

本発明は新規な弊行症治療剤を提供することにあシ、そ
の弊行症治療剤はトリメタジオン又はジメタジオンを有
効成分としてなるものである。

トリメタジオンは市販の製品（糖衣錠、散剤）を用いて
もよいし、或いは公知の方法によシ原末＝３− を製造し、これに通常の賦形薬等を配合し、経口用製剤
となしだものを用いてもよい。

ジメタジオンは、それ自体公知の方法で製造される。こ
れを経口或いは非経口投与に適した剤形に常法により調
製した上で用いられる。

トリメタジオンの投与量は１日当９１〜２ｙが好ましく
、経口投与される。ジメタジオンに関しては、血中濃度
が、好ましくは０．５ｍｙ／ｍｅ前後になるように、好
ましくは静脈投与される。

トリメタジオンの場合、それ自体直接の弊行溶解作用が
ない。しかしこれを経口投与した場合、生体内に吸収さ
れ、脱メチル化されてジメタジオンに転換し、血中から
膵液中に排泄されたジメタジオンが膵管内に存在する弊
行の溶解作用を発揮し、弊行症の治癒効果を示すものと
考えられる。

以下に本発明に係る薬物の作用効果につき種々の実験例
を挙げて具体的に説明する。

実験１（インビトロ　テスト） ４− １　／２０　Ｍ　ＮａＨＣｏ　３水溶液（ｐＨ８，３１
）を作シ、これにジメタジオンを加えて、０．０５係（
ｐＨ７，６２）。

０．１係（ｐＨ７，２９）、　０．２係（ｐＨ６，９７
）　、　０．５チ（ｐＨ６，５６）および１　％　（ｐ
Ｈ６，２８）ジメタジオン溶液を調製した。

試験方法 各溶液１００−をコルベンに入れ、そこに手術によシ得
られたヒト弊行を加えて密栓し３７°Ｃに保った。週１
回溶液を交換し、その都度または隔週に弊行の乾燥重量
を測定した。

結果 １チ溶液では５週目（弊行重量：　２４．５ｍｇ　）　
。

０．５チ溶液では１１週目（弊行重量＝２１２■）。

０．２チ溶液では５８週目（弊行重量：　２２．６ｍｇ
　）に弊行が完全に消滅した。

０．１％及び０．０５％溶液では徐々に結石重量が減少
し、９６週目の時点で前者は３３．１■（弊行重量：４
８．０■）、後者は４０．１１ｎｇ（弊行重量：１６９
．２■）の減少であった。後者での減少量の方が大きい
のば、結石の表面積がより大きく、かつ多孔性のゆえに
、カルシウム溶出量が多いことに起因すると推測される
。

対照ｉｔ　（１／２０Ｍ　ＮａＨＣＯ３水溶液）では９
６週目においても３■（弊行重量＝１３■）の減少にす
ぎなかった。

実験２（動物実験） 実験的弊行症の作製 小面らの方法にしたがい、イヌに弊行を作製した。即ち
笑気とハロタン麻酔下で開腹し、大膵管の十二指腸開口
部で膵管を三重結紮した。小膵管は開存のま＼とした。

両膜管開口部周囲にステンレススティールの細いワイヤ
ーで、円形のマーカーを設置した。さらに胃体部前壁大
湾側にトーマス胃カニユーレを造設し、左側腹壁から体
外に誘導した。術後４日目より固形食を与え飼育した。

腹部Ｘ線撮影 術後３力月より腹部単純Ｘ線撮影を開始した。

２４時間の絶飲絶食後、塩酸ケタミンおよびベントパル
ビタールナ）　ＩＪウム麻酔下で撮影を行った。

撮影前に胃カニユーレのキャップをはずし、胃内のクリ
ーニングを行って後、コルク栓付ネラトンカテーテルか
ら胃内に約１５０ｍｅの空気を送気した。

フジＧ・４増感紙、フジＲＸＯフィルム；５：１グリツ
ドを用い、５５〜５８　ＫＶＰ　、　１００〜２００ｍ
Ａ　。

０．０５〜０．１秒爆写を行った。１実験につき、正面
（腹→背）、第１および第２斜位の計８回のＸ線撮影を
原則とした。撮影は１力月毎に行った。

弊行溶解実験 前記条件下で得だＸ線フィルムに石灰化陰影を認めだ時
は、さらに１力月後撮影を行い、石灰化陰影の増大ない
し増加を確認して後トリメタジオンを投与した。石灰化
陰影の部位の推定には、両膜管周囲のマーカーが極めて
有用であった。トリメタジオンは糖衣錠の形で１日１，
０００〜１，５００ｔｎｇを２回に分け、固形食と共に
投与した。

−’／　− 血糖、アミラーゼおよび総ビリルビンを測定し、さらに
トリメタジオン投与犬ではジメタジオン濃度も測定した
。

結果 実験（＋）雑犬（１３，８Ｋｐ　） 術後３力月にＸ線上、大膵管周囲のマーカーをはさんで
数ケの小石灰化陰影が認められ、かつその陰影の上下へ
の移動性もみられた。１力月後（術後４力月）にも同様
の所見が得られたので、Ｘ線撮影の翌日よりトリメタジ
オン１，０００■／日の経口投与を開始した。投与後２
カ月（術後６力月）のＸ線写真（ＸＰ）上、石灰化陰影
は完全に消失した。その時の血漿ジメタジオン濃度は０
．４１■／ｄであった。トリメタジオンの投与を中止し
て２力月後（術後８力月）に大膵管周囲のマーカーの頭
側（ＸＰ上の上方）に再び明瞭な石灰化陰影が出現した
。さらに１力月後（術後９力月）には８− その陰影はより増強し、かつマーカーの尾側（ＸＰ上の
下方）に小石灰化陰影も出現したのでトリメタジオン１
，２００■／日の投与を再開した。再投与１カ月後（術
後１０力月）にはマーカー尾側の小陰影は認められなか
ったが、頭側の陰影は消失しなかった（血漿ジメタジオ
ン濃度０−４　’ｎＦＩ　／　ｍｅ　）。

陰影はアズキ大（４ｘ７ｍｍ）で、濃度も濃いために、
トリメタジオンの投与量を１，５００■／日に増量した
。１力月後（術後１１力月）、陰影内に類円形の透亮像
が出現し、かつ長径の短縮（７閣→５咽）と先端部の先
鋭化が認められたので、この投与量を継続した（血漿ジ
メタジオン濃度０．４■／＋＠４４）。１力月後（術後
１２力月）に、ＸＰ上この陰影は全く消失した（血漿ジ
メタジオン濃度０、４２　ｍｆ／ｍｅ　）。血液諸検査
成績には異常は認められなかった。また体重は１３．８
Ｋｇから１７．３Ｋｙに増加した。

実験（１１）雑犬（１２Ｋｐ） 術後９力月にＸＰ上、膵頭部に数ケの小石灰化陰影が出
現した。１力月後（術後１０ケ月）にはこの陰影は一層
明瞭となり、小円形および下方に向って凹の類長方形陰
影を認めた。体尾部にも２ケの小円形陰影が出現した。

トリメタジオン１，２００■／日経ロ投与後１カ月（術
後１１力月）に、これらの陰影はｘｐ上全く消失した（
血漿ジメタジオン濃度０．５４■／ｍｆ’）。投与中止
後４力月（術後１５力月）経過後もＸＰ上明瞭な石灰化
陰影の再出現も認めなかった。血液諸検査成績には異常
を認めず、体重は１２Ｋｇから１５．２Ｋｙに増加した
。

実験（Ｉｌ＋　）雑犬（１２，６Ｋｇ）術後６力月にＸ
Ｐ上、両マーカー付近（膵頭・体部）および膵尾部にか
なり明瞭な石灰化陰影が出現した。１力月後（術後７力
月）に大膵管周囲マーカー付近の陰影は増強し、小膵管
周囲に小陰影が認められた。Ｘ線撮影翌日よりトリメタ
ジオン１，０００ｒｎｇ／日の投与を開始した。１力月
後（術後８力月）に陰影は全体に淡くなったが、血漿ジ
メタジオン濃度が０．３８■／　ｍｅと低いためにトリ
ックジオンを１，２００ｍ９７日に増量した。１力月後
（術後９力月）に石灰化陰影は空胞のある連銭゛状と々
シ、その一部に小突起が認められた（血漿ジメタジオン
濃度０．５８■／　ｍｅ　）。さらに１力月後（術後１
０力月）には、連鋳゛状の陰影は３ケに分れ、かつ大膵
管周囲マーカー付近の陰影は縮小した（血漿ジメタジオ
ン濃度０．３６ｍｆｌ　／　ｍｅ　’）。さらに１力月
後（術後１１力月）には、陰影は極めて淡く々す、大膵
管周囲マーカー付近には大膵管の内部陰影と思われる像
が出現した（血漿ジメタジオン濃度０．４９ｆｎｇ／　
ｍｅ　）。これは結石のカルシウムが膵液内に溶出した
ことによるＸ線像と推測される。血液諸検査成績には異
常を認めなかった。体重は１２．６にダから１４．２Ｋ
ｇに増加した。

実験（１ｖ）雑犬（対照実験） （ａ）雑犬（１２Ｋｇ） この実験は石灰化陰影が認められるが、トリメタジオン
を投与しない対照実験である。

術後３５力月にすでに大膵管周囲マーカーの頭１１− 側（ｘｐ上上方）に明瞭な類長方形の石灰化陰影が認め
られた。１力月後（術後４．５力月）に、石灰化陰影は
尾側（下方）に凹のよシ明瞭な陰影となった。さらに１
力月後（術後５．５力月）には石灰化陰影はよシ増犬・
増強しく　４　ｘ　８　ｙａｒｎ　）、内部に不整透亮
像も認められた。さらに１ケ月後（６５ケ月）には、膵
頭部に新たな石灰化像（２×３間）が出現した。体重は
１２ＫＩＩから１４．６　Ｋｙに増加した。

（ｂ）雑犬（１４，３Ｋｙ） この実験は大膵管を結紮せず、両膜管周囲にマーカーの
みを設置した対照であり、石灰化陰影の自然発生の有無
および手術操作による偽陽性陰影（弊行ではない他の要
因による陰影）の可能性を検索するために行った。

術後３力月の時点では石灰化陰影は認められなかった。

実験３　（臨床実験） ５７オ男性、アルコール性慢性石灰化膵炎患者１２− ５０才の時に弊行を指摘された。５３才と５５才の時に
、飲酒後に激烈な腹痛発作のために入院した。弊行は５
３才の時には膵頭部のみに限局していたが、次回入院時
にはび慢性となっていた。逆行性膵管造影では、主膵管
と分枝の不整拡張が認められた。

患者の了解のもとにトリメタジオン１，２００〜１、ｓ
ｏｏｔｎｇ／日を３回に分けて経口投与を開始し、腹部
単純ＸＰおよびコンピューター断層撮影（Ｃｏｍｐｕｔ
ｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｂｙ　）で追跡した。１０力月
後膵体尾部の結石陰影は減少しはじめ、約１８カ月後に
は殆んど消失した。しかし頭部の陰影はまだ消失してい
ない。この間の血漿ジメタジオン濃度は０．４０〜０．
６１■／　ｍｅであり、血液諸検査には薬剤投与に起因
すると思われる異常成績は認められなかった。ただ読切
を訴えたので投与量を１．５０に７日から１，２００■
／日に減量した。

特許出願人　　野　　１）　愛　　司 代理人坪井有四部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. トリメタジオン又はジメタジオンを有効成分とする弊行
   症治療剤