CN1331598A - 多发性骨髓瘤的骨病变治疗用医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及兼具多发性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多发性骨髓瘤的抑制作用的化合物,具体为含有作为有效成分的1－羟基－2－(咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基)乙烷－1,1－双膦酸或其盐的用于多发性骨髓瘤的骨病变的治疗或多发性骨髓瘤的治疗的医药组合物。

Description

多发性骨髓瘤的骨病变治疗用医药组合物
技术领域
本发明涉及医药，特别涉及多发性骨髓瘤的骨病变治疗用医药组合物及多发性骨髓瘤治疗用医药组合物。
背景技术
多发性骨髓瘤是一种产生·分泌免疫球蛋白(Ig)的浆细胞的肿瘤性疾病。产生的Ig是均质的，被称为M蛋白。大部分病例都可确认血中所含的M蛋白。这种M蛋白包括IgG、IgA、BJP、IgD、IgE及IgM。这里，BJP是指仅由免疫球蛋白的L链(Bence Jones细胞：BJP)形成的蛋白。其主病灶是骨髓，骨髓瘤细胞在骨髓内出现结节性增殖，导致多发性骨病变。另外，还出现贫血、肾障碍和免疫障碍等病症。
其中，溶骨性骨病变是从几乎每个多发性骨髓瘤患者身上都可观察到的特征病理变化。这种骨病变对多发性骨髓瘤患者的预后也有影响，和生存期限有关。因骨病变而出现的骨痛、病理性骨折及脊椎压缩性骨折所造成的神经障碍是使患者的生活质量(QOL)恶化的主要原因。从病理学上看，这种骨病变包括骨质溶解、骨质疏松、骨折和它们的组合病症。人们正对多发性骨髓瘤患者的骨病变发生机理进行研究，目前认为该病症和从骨髓瘤细胞分泌出的可促进破骨细胞的形成和活性的属于细胞因子的甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)有关(病理和临床，17(1)12-17(1999))。
对于多发性骨髓瘤的治疗，主要采用化学疗法(MP疗法、VAD疗法、C-VAD疗法和多剂并用疗法等)和IFN-α并用化学疗法，也可根据骨病变的症状选择局部放射疗法等(临床肿瘤学，CLINICAL ONCOLOGY)。但是，有报道认为，在对接受化学疗法的多发性骨髓瘤患者进行长期观察后发现，作为癌标记的M蛋白减少25％以上的化学疗法反应群在尿中的骨吸收标记虽然有减少的倾向，但大多数病例却与化学疗法引起的M蛋白变化无相关性(Blood，90，3743-3750(1997))。因此，从患者的QOL考虑，必须找到随着多发性骨髓瘤而出现的骨病变的新疗法。
作为抑制多发性骨髓瘤的骨病变(骨溶解和病理性骨折)发展的药物，在欧美已有依替膦酸钠(7.5mg/kg体重·注射)、氯膦酸钠(800～2,400mg/日·经口，300mg/日·注射)、帕米膦酸钠(90mg/4周·静脉滴注)等双膦酸盐化合物(以下略称为BP)在出售。此外，有报道认为BP之一的利塞膦酸钠(30mg/日·经口)能够抑制多发性骨髓瘤患者的骨吸收，使骨密度有所上升(Bone，Vol.15，No.1，p41-49，1994)，但目前它还不被承认是一种多发性骨髓瘤用药物。
此外，以BP为多发性骨髓瘤的骨病变治疗药时，其用量比作为骨质疏松症治疗药大，而且因为BP经口吸收较少，所以，BP口服剂的用量相当大。由于大量服用BP后副作用(典型副作用包括恶心、腹泻和腹痛等胃肠障碍，变应反应，低钙血症和失眠等神经障碍等)加剧，所以，实际上BP制剂大多数情况下以非经口制剂，即注射剂或静脉滴注剂的形式用于患者。唯一作为口服剂出售的氯膦酸钠也因为用量太大(800～2,400mg/日)，而给患者带来很大的负担。但是，为了维持BP的效果，必须连续给药，从患者的QOL考虑，希望开发出副作用较小用量较少的口服剂。
另外，最近对BP的抗癌作用进行了研究，虽然有一些BP具有体外抑制细胞增殖的作用的报道(Britishi J.Haematology，98，665-672(1997))，但任何一种的有用性都未得到临床确认，当然也有否定其抗癌作用的报道。即，有报道认为在小白鼠的骨髓瘤模型中使用帕米膦酸钠并未抑制癌细胞增殖，而仍发现了细胞毒性；还有报道认为，在小白鼠的骨髓瘤模型中使用利塞膦酸钠虽然能够抑制骨吸收，但对肿瘤重量却无影响(Leukemia和Lymphoma，32，129-138(1998))。另外，给患者静脉滴注比临床用量更多的帕米膦酸钠的一个病例中，虽然暂时可观察到癌标记的下降，但这仅发生在高用量·高频率给药时，仅暗示出现抑制细胞增殖或细胞毒性作用的可能性(Britishi J.Haematology，103，530-532(1998))。因此，目前尚无报告确认BP对多发性骨髓瘤患者有抗癌作用，即，对多发性骨髓瘤具有治疗作用。
如上所述，以往虽然知道BP对多发性骨髓瘤的骨病变具有治疗作用，但未发现其对多发性骨髓瘤本身有治疗作用。
另一方面，1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸(以下略称为化合物A)或其盐是具有并合杂环骨架的双膦酸化合物。日本专利公报平6-99457号及欧洲专利EP354806号公报记载了这类化合物能够抑制佩吉特氏病、高钙血症、癌的骨转移、骨质疏松症和慢性关节风湿病等炎症性关节疾病伴有的骨吸收亢进等骨吸收现象。实际上，已确认这类化合物对于骨质疏松症显现出良好的骨吸收抑制作用。但是，目前还没有它们对多发性骨髓瘤的治疗作用及多发性骨髓瘤的骨病变的治疗作用的任何报道。
发明的揭示
本发明者们对化合物A的各种药理作用进行研究后意外地发现，它对多发性骨髓瘤本身具有治疗作用。即，化合物A对多发性骨髓瘤伴有的骨吸收及多发性骨髓瘤本身具有抑制作用。它是和以往的BP完全不同的新型BP，对多发性骨髓瘤的骨病变的治疗及多发性骨髓瘤的治疗特别有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以兼具多发性骨髓瘤伴有的骨吸收抑制作用和多发性骨髓瘤抑制作用的化合物为有效成分的多发性骨髓瘤的骨病变的治疗用医药组合物，以及多发性骨髓瘤的治疗用医药组合物。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的“兼具多发性骨髓瘤伴有的骨吸收抑制作用和多发性骨髓瘤抑制作用的化合物”是指在人体临床上，以临床上允许的给药量·给药频率，对多发性骨髓瘤伴有的骨吸收和多发性骨髓瘤本身均具有抑制作用的化合物。具体的情况如后面的实施例所述，包括在临床试验中以低给药量口服确认具有上述两种作用的化合物A或其盐。本发明的医药组合物较好为化合物A或其盐的口服医药组合物，更好为化合物A或其盐的1天给药量为3～10mg的口服医药组合物。
本发明中，“多发性骨髓瘤的骨病变的治疗”是指抑制或缓解因多发性骨髓瘤而引发的骨吸收亢进所伴有的骨痛、骨溶解、骨折、骨胳破坏及/或骨密度下降等骨病变症状。此外，因这些骨病变的抑制和缓解而使多发性骨髓瘤患者的与骨有关的症状得到的缓解也包括在本发明的“多发性骨髓瘤的骨病变的治疗”中。例如，这种多发性骨髓瘤患者的与骨有关的症状的缓解包括放射治疗的次数的减少，镇痛剂用量的减少或外科手术的施行频率下降等。此外，因这些骨病变的抑制或缓解而出现的多发性骨髓瘤患者的QOL的改善也包括在本发明的“多发性骨髓瘤的骨病变的治疗”中。例如，EORTC(EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer)的与QOL有关的通讯调查(具体包括身体活动性、工作活动性、精神活动性、社会活动性、总活动性、疼痛、疲劳、恶心、呕吐、气急、失眠、食欲不振、便秘、腹泻、经济状况等项目)就说明患者的QOL有所改善。
“多发性骨髓瘤的治疗”是指通过对骨髓瘤细胞增殖的抑制作用而抑制或改善多发性骨髓瘤本身的进展。其结果一般通过作为骨髓瘤进展的标记(marker)的免疫球蛋白(Ig)的变化来确认。此外，因骨髓瘤进展的抑制而出现的化学治疗剂的给药频率下降和放射治疗次数的减少也包括在本发明的“多发性骨髓瘤的治疗”内。
从以往报道可知，在化学疗法的治疗中，大多数病例中，即使肿瘤量减少，也和骨吸收无关(前述Blood)。另一方面，给患者服用以往公知的骨病变缓解剂BP，虽然能够使多发性骨髓瘤患者的骨吸收标记下降，但对肿瘤量无任何影响(前述Leukemia和Lymphoma)。
对应于此，本发明的包含化合物A的医药组合物如后面的实施例所述，通过口服低剂量药物，在对多发性骨髓瘤伴有的骨病变具有抑制作用的同时，它第一次被确认为临床上对多发性骨髓瘤具有治疗作用的BP医药组合物。此外，这种医药组合物的副作用很少，作为与治疗时的需求相一致的新型BP医药组合物有用。也预期在治疗多发性骨髓瘤的骨病变时，本申请化合物所具有的对骨吸收的抑制作用和对骨髓瘤的抑制作用均有帮助，从而显现出更好的效果。
本发明的医药组合物适用于多发性骨髓瘤的治疗或多发性骨髓瘤的骨病变的治疗，当然，同时适用于这两个方面。
根据需要，本发明的医药组合物能够与化学治疗剂等其他抗癌剂同时使用。通过对作为骨髓瘤病变指标的免疫球蛋白(Ig)标记的监测，能够在确认骨髓瘤病情发展的同时，给患者服用本发明的医药组合物并采取适当的化学疗法和放射疗法。此外，采用本发明的医药组合物来抑制或缓解骨髓瘤的发展时，预期能够减少化学治疗剂等其他抗癌剂的给药频率。另外，通过本发明的医药组合物和其他抗癌剂的并用，预期能够获得更好的骨髓瘤抑制作用。
本发明的1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸(以下略称为化合物A)或其盐在日本专利公报平6-99457号中有所记载，利用该公报记载的方法能够容易地制得。这里所指的盐只要是药理学上允许的盐即可，对其无特别限定。具体有与包含钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机碱形成的盐，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐和铵盐等。另外，本发明还包括化合物A或其盐的各种水合物、溶剂合物和多晶型物质。特别是作为口服固体制剂时，最好采用1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸一水合物(以下略称为化合物A的一水合物)的结晶。
通过常规方法，用1种或2种以上化合物A或其盐及制药学允许的载体，具体包括常用于制剂的药物用载体，赋形剂和其他添加剂，就可调制出本发明的医药组合物。给药方式可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药方式，或静注、肌注等注射剂形式，或栓剂，经皮等非经口给药方式中的任一种。
本发明的经口给药的固体组合物包括片剂、散剂和颗粒剂等。这种固体组合物中将至少1种活性物质，与至少1种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁相混合。按照常规方法，组合物中还可包含惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。根据需要，片剂或丸剂可由蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉等组成，也可包裹糖衣、胃溶性或肠溶性薄膜。
经口给药的液体组合物包括药剂学上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂等。常用惰性稀释剂包括精制水和乙醇。这种组合物除了惰性稀释剂之外，其中还可包含润湿剂和悬浮剂等助剂，甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
非经口给药的注射用组合物包括无菌的水性或非水性溶液剂，悬浮剂和乳剂。水性溶液剂、悬浮剂包括注射用蒸馏水及生理盐水。非水性溶液剂、悬浮剂中包括丙二醇、聚乙二醇和橄榄油等植物油，乙醇等醇类，吐温80等。这类组合物中还可包含防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)和助溶剂(例如，谷氨酸和天冬氨酸)等助剂。使这些组合物通过除菌过滤器，配合使用杀菌剂或光照就可使它们无菌化。也可将它们制成无菌的固体组合物，在使用前用无菌水或无菌注射溶剂溶解就可使用。
一般经口给药时，1天的给药量约1～20mg，较好约为3～10mg，最好约为6～9mg/kg。可一次给药或分2～4次给药。给药量可根据患者体重、症状、年龄、性别等分别确定。
采用静注给药方式时，1次的给药量约为0.1～10mg，较好约为0.1～5mg，更好约为0.5～2mg/kg。可2～6周1次，较好为3～5周1次，更好为4周1次，时间为10～60分钟，较好为30分钟进行静脉滴注。给药量可根据患者体重、症状、年龄、性别等分别确定。
以下，用实施例显现本发明的医药组合物的效果。但本发明不仅限于以下
实施例。
对附图的说明
图1为实施例1的以deoxypyridinoline浓度为指标的表示骨吸收抑制程度的图。图中的柱子表示平均值±标准误差。柱子内的数字表示例数。模拟手术群和后肢麻痹溶剂群的比较采用Student’s t检测。*表示与肢麻痹溶剂群有显著差异(**：p＜0.01，Dunnett的多重比较检测)。
图2表示实施例2(2)的化合物A经口给药对腰椎骨密度的影响。
图3表示患者经口服用实施例5的化合物A(6mg/日)时和给药4周后的骨吸收指标Dpyr值的变化。横轴表示给药开始后的周数；纵轴表示以给药前的Dpyr值作为100％的Dpyr值。此外，图中的帕米膦酸钠值表示静注帕米膦酸钠(90mg/4周)的临床数据文献值(Lipton，A，Eur.J.Cancer，Vol.34，2021(1998))。
实施发明的最佳状态
实施例1：多发性骨髓瘤动物模型的骨吸收抑制试验
(方法)
用抗去唾液酸GM1抗体对C.B-17/Icr-scid JcI小白鼠(雄性，5周龄)进行处理，使其NK活性下降。第2天，在戊巴比妥麻醉下将骨髓瘤细胞ARH-77(106个细胞/小白鼠)移植入小白鼠的左心室内，选出从肿瘤移植后约3周开始出现后肢麻痹的小白鼠，分别对小白鼠静脉注射一次包含化合物A的一水合物(0.1mg/kg)、帕米膦酸钠(0.1mg/kg)或利塞膦酸钠(0.1mg/kg)的水溶液或溶剂(溶剂群)。在给药后第4天，给小白鼠灌服生理盐水(30ml/kg po)，采尿6小时。由于出现后肢麻痹的小白鼠排尿较困难，所以，开腹从膀胱直接采尿。此外，对在左心室注入PBS(0.1ml/body)而不是骨髓瘤细胞的正常小白鼠(模拟手术群)进行同样的处理。最后，用PYRILINKS-D药盒(Amersham)对尿中的deoxypyridinoline(Dpyr)浓度进行测定，并按尿中的肌酸酐进行校正。
(结果和考察)
结果如图1所示。因骨髓瘤而出现后肢麻痹的小白鼠的溶剂给予群和正常小白鼠(模拟手术群)相比，作为骨吸收标记的尿中Dpyr浓度有了大幅度提高。另一方面，化合物A给药群的Dpyr浓度提高被显著抑制，显现出和正常小白鼠(模拟手术群)同样程度的骨吸收值。此外，帕米膦酸钠或利塞膦酸钠给药群未显现出有效的抑制作用。从上述结果可确认，仅使用少量的化合物A就能够很好地抑制随着骨髓瘤的浸润而出现的骨吸收现象。
实施例2：多发性骨髓瘤动物模型的腰椎骨密度下降的抑制试验
(方法)
(1)6天内反复经口给药
与实施例1同样，选出骨髓瘤细胞移植后3周出现后肢麻痹的小白鼠，1天1次在6天内反复经口给药，即，化合物A的一水合物(3mg/kg)水溶液(化合物A群)或只给溶剂(溶剂群)。给药结束的第2天在戊巴比妥麻醉下，使10％的福尔马林溶液从左心室回流，摘除腰椎骨。用DXA法测定腰椎骨组织的骨密度。与实施例1同样，也测定经模拟手术的正常小白鼠(模拟手术群)的骨密度。
(2)14天内反复经口给药
在骨髓瘤细胞移植2周后开始的14天内，使小白鼠口服0.03、0.3或3mg/kg的化合物A，除了在给药期间选出出现后肢麻痹的小白鼠之外，其他都和上述(1)相同，测定其腰椎骨密度。
(结果)
(1)各群的骨密度如下所示。
             模拟手术群：    29.1±0.3mg/cm2
               溶剂群：      22.4±0.7mg/cm2
             化合物A群：     24.7±0.9mg/cm2
(2)结果如图2所示。
(考察)
因骨髓瘤而造成后肢麻痹的小白鼠的溶剂群和正常小白鼠(模拟手术群)相比，其腰椎骨密度下降明显。另一方面，口服化合物A的群体的骨密度高于溶剂群。从上述结果可确认，化合物A群随着骨髓瘤的浸润而发生的骨密度下降得到很好的抑制或改善。
实施例3：骨髓瘤细胞的增殖抑制试验
(方法)
用RPM11640培养基(含有10％FBS)将在培养瓶内经过培养的人骨髓瘤细胞ARH-77调制成5×104个细胞/ml的细胞稀释液，分别将该稀释液注入24孔板的孔内，每孔1ml，在37℃的CO2培养箱内进行培养。6小时后在每个孔内注入100μl化合物A的一水合物的水溶液，孔内的最终浓度为0.3～1000μM(3倍比，试样数2)。在37℃的CO2培养箱内培养4天后，用Cell Counting Kit(同仁化学)测定存活细胞数。将作为对照的添加了PBS的骨髓瘤细胞稀释液的细胞增殖率定为100％，算出抑制率。
(结果和考察)
化合物A对ARH-77细胞增殖的抑制依赖于浓度，当其浓度为100μM时，抑制率为84.2％。从以上结果可看出，化合物A对骨髓瘤细胞的增殖具有抑制作用。此外，有报道认为BP在机体内的骨代谢活跃部位，特别是出现骨吸收的骨表面选择性地蓄积(Bone，16(2)，235-245(1995)；J.Clin.Invest.88，2095-2105(1991))。由于作为BP的化合物A有选择地蓄积在骨病变部位，这就暗示与细胞增殖的抑制作用和上述多发性骨髓瘤模型的骨病变缓解作用可能有关。
实施例4：临床试验1(多发性骨髓瘤及多发性骨髓瘤的骨病变的治疗作用)
从1997年6月30日～10月3日，对42岁的多发性骨髓瘤女性患者进行约3个月的化学疗法(C-VAD疗法)治疗后，由于骨吸收标记的上升，从1997年11月12日开始，1天1次给患者口服含有3mg化合物A的一水合物的膜包衣片剂，连续服用24周。
其结果是，骨吸收标记明显下降，8周后Dpyr浓度下降至服药前的约60％。此外，如表1所示，作为肿瘤标记的血中M蛋白(IgD)值也从服用化合物A开始有明显下降，这就暗示多发性骨髓瘤的病情得到了显著缓解。
         表1    M蛋白(IgD)的变化
给药前 2周后 4周后 8周后 20周后
IgD(mg/dl)  25.8  11.6  9.8  7.7  5.9
实施例5：临床试验2(多发性骨髓瘤的骨病变的治疗作用)
给6名54～70岁的多发性骨髓瘤患者(男性4名，女性2名)口服含有6mg化合物A的一水合物的膜包衣片剂，1天1次，连续服用24周。
图3表示给药4周后作为骨吸收标记的Dpyr浓度的变化率。用目前市售的帕米膦酸钠静注(90mg/4周)的临床数据(Lipton，A.，Eur.J.Cancer，Vol.34，2021(1998))作为比较。在静注帕米膦酸钠后第2周发现其值约为给药前的约60％，但随后就发现骨吸收标记的上升，4周后该值超过80％。另一方面，口服化合物A后能够持续地抑制骨吸收标记，从1周后至4周后，其值约为给药前的67～57％，这说明化合物A具备稳定的良好抑制骨吸收的作用。
测定给药前和给药开始后12周及24周时全身的骨盐量。除去给药前未能测定的1名患者，其他5名患者对应于给药前的变化率是，在12周后上升0.61％，在24周后上升1.18％，这就说明骨密度有所提高。其中，从1名患者的骨X线照片可明显看出骨病变的缓解。
利用(a)镇痛剂的种类(0：无，1：非甾体抗炎药，2：非麻醉性镇痛剂，3：麻醉性镇痛药，×：不明)和(b)给药频率(0：无，1：不足1天1次，2：1天1次，3：1天2次以上，×：不明)，算出镇痛药记分(narcotic score＝(a)×(b))，其结果是，从给药前的1.67±3.615减少至给药后24周时的0.60±1.342，这说明骨痛有所缓解，镇痛剂的使用也减少。
从给药前～给药24周间的门诊时，对与EORTC(European Organizationfor Rerearch and Treatment of Cancer)的QOL有关的患者通讯调查发现，他们的疼痛感、疲劳程度、气急、食欲不振、便秘、经济状态等项目都有所改善。此外，6名患者都未观察到和化合物A有关的副作用。
产业上利用的可能性
本发明的“多发性骨髓瘤的骨病变的治疗用医药组合物”是包含本申请化合物的对多发性骨髓瘤伴有的骨吸收和骨髓瘤有抑制作用的组合物，该组合物的骨病变治疗效果不仅优于传统的BP组合物，而且，有利于多发性骨髓瘤的骨病变(例如，骨痛、骨溶解、骨折、骨胳破坏、骨密度下降等)的治疗，并使骨病变所引发的与骨有关的症状(例如，放射治疗次数，镇痛剂用量或外科手术的施行等)得到缓解。
此外，“多发性骨髓瘤的治疗用医药组合物”还兼具多发性骨髓瘤的骨病变的治疗作用，作为多发性骨髓瘤的治疗剂有用。
此外，所述本发明的医药组合物的上述治疗效果预期还反映在患者的QOL的改善和生存时间的延长等预后的改善。实际上，前述实施例5的临床试验中的和EORTC的QOL有关的患者的通讯调查显示，患者的QOL得到了改善。
本发明的医药组合物只需少量就能够显现出良好的效果，而且由于副作用较少，所以作为副作用较少、用量较少的口服剂的实用性很高。

Claims (8)

1.多发性骨髓瘤的骨病变治疗用医药组合物，其中，含有作为有效成分的兼具多发性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多发性骨髓瘤的抑制作用的化合物。
2.多发性骨髓瘤的骨病变治疗用医药组合物，其中，含有作为有效成分的1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸或其盐。
3.多发性骨髓瘤的治疗用医药组合物，其中，含有作为有效成分的兼具多发性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多发性骨髓瘤的抑制作用的化合物。
4.多发性骨髓瘤的治疗用医药组合物，其中，含有作为有效成分的1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸或其盐。
5.如权利要求2或4所述的医药组合物，其特征还在于，口服给药。
6.如权利要求5所述的医药组合物，其特征还在于，1天服用3～10mg。
7.多发性骨髓瘤的骨病变治疗方法，其特征在于，给患者服用有效量的兼具多发性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多发性骨髓瘤的抑制作用的1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸或其盐。
8.多发性骨髓瘤的骨病变的治疗用医药组合物的制备方法，其特征在于，使用有效量的兼具多发性骨髓瘤伴有的骨吸收的抑制作用和多发性骨髓瘤的抑制作用的1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸或其盐。
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