DE69322087T2

DE69322087T2 - Neues kristall von heterozyclischen bis(phosphonsäure) monohydrat-derivat

Info

Publication number: DE69322087T2
Application number: DE69322087T
Authority: DE
Inventors: Mamoru Iwatsuki-Shi Saitama 339 Hamada; Yasuo Kitasouma-Gun Ibaraki 302-01 Isomura; Yoshisaburo Kawaguchi-Shi Saitama 333 Kaneko; Makoto Kitasouma-Gun Ibaraki 302-01 Takeuchi; Noriya Hitachi-Shi Ibaraki 316 Yamamoto
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-06-23
Filing date: 1993-06-18
Publication date: 1999-04-08
Anticipated expiration: 2013-06-19
Also published as: JP2721434B2; US5480875A; DE69322087D1; CA2137665A1; EP0647649B1; DK0647649T3; WO1994000462A1; EP0647649A1; KR950702200A; AU4356693A; ES2124787T3; EP0647649A4; ATE173267T1

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft neue Kristalle D und E eines neuen Monohydrats von 1-Hydroxy-2-(imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1- bis(phosphonsäure) [nachstehend bezeichnet als Verbindung (I)] und ein stabiles festes pharmazeutisches Präparat, das dieselben enthält.

Hintergrund

Verbindung (I) ist eine Verbindung mit der folgenden Formel (I), die ausgezeichnete inhibitorische Aktivität gegen Knochenresorption, entzündungshemmende Wirkungen und analgetisch-antipyretische Wirkungen hat und zur Behandlung von Krankheiten verwendbar ist, bei denen erhöhte Knochenresorption stattfindet, wie z. B. der Pagetschen Krankheit, Hypercalcämie, Knochenmetastasen von Krebs und Osteoporose sowie fortschreitender Knochenresorption (Induktion von Osteoporose) aufgrund von entzündlichen Gelenkkrankheiten wie rheumatoider Arthritis und dgl. (vgl. JP-A-2-138288). (Der Begriff "JP-A" bedeutet hier eine ungeprüft veröffentlichte japanische Patentanmeldung").
Beispiel 5 in der vorerwähnten veröffentlichten Patentanmeldung beschreibt, daß diese freie Säurekomponente (I) in Form von farblosen Nadelkristallen isoliert und gereinigt wird, die durch Umkristallisation aus Wasser-Methanol erhalten werden, und die so erhaltenen Kristalle enthalten 0,5 mol Wasser gemäß dem Ergebnis der Elementaranalyse.
Die vorerwähnte veröffentlichte Patentanmeldung enthält jedoch keine Beschreibung über bestimmte Eigenschaften der in Beispiel 5 erhaltenen Kristalle, die nicht erwünscht sind, wenn die Verbindung (1) zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet wird, über das Vorhandensein des Monohydrats von Verbindung (I), das zwei neue Kristallformen aufweist, und über den Nutzen der neuen Monohydratkristalle.
Nach den von den Erfindern der vorliegenden Erfindung ausgeführten Untersuchungen wurde bestätigt, daß die Kristallform der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 der vorerwähnten veröffentlichten Patentanmeldung (nachstehend bezeichnet als Kristall C, Chargen-Nr. 49-1 in der Tabelle) hergestellten Kristalle physikalisch instabil ist, da sie so starke hygroskopische Eigenschaften hat, daß sie 1% Feuchtigkeit pro Tag unter Bedingungen einer relativen Feuchte von 93% absorbiert (vgl. Kristall C in Tabelle 3) und daß die Kristallform in Gegenwart von Wasser in das Monohydrat verändert und umgewandelt wurde (vgl. Testbeispiel 3, das später beschrieben wird). Infolge dessen zeigte sich, daß diese Kristalle gravierende Probleme bei der Umsetzung zur praktischen Verwendung als festes pharmazeutisches Präparat aufgrund von verschiedenen Beschränkungen bei der Haltbarkeit der Kristalle und in den pharmazeutischen Herstellungsschritten haben.
Als Kristall C im Detail untersucht wurde, wurde bestätigt, daß Kristall C ein Anhydridkristall, der 0,5 mol freies Wasser enthielt, war, weil seine Thermoanalyse keinen endothermen Peak aufgrund von Dehydratation von Kristallwasser zeigte und sein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster sich selbst nach Entfernung der 0,5 Moläquivalent Wasser durch dreistündige Trocknung bei 150ºC nicht veränderte. Außerdem war, obwohl der Kristall C bei Beobachtung mit bloßem Auge der gleiche Nadelkristall wie der Kristall von Beispiel 5 der vorerwähnten veröffentlichten Patentanmeldung war, er bei der mikroskopischen Untersuchung unter einem Polarisationsmikroskop (vgl. die Kristallphotographie) ein Klumpen aus winzingen Plattenkristallen.
Infolgedessen haben die vorliegenden Erfinder versucht, Kristalle von Natriumsalzen herzustellen, die gewöhnlich zur Herstellung der Kristallform von Phosphorsäure-Verbindungen verwendet werden, aber solche Kristalle konnten mit Ausnahme des Mononatriumsalzes nicht einmal in einer Menge hergestellt werden, die für die Untersuchung ausreichend war, da das Dinatriumsalz nicht kristallisierte und das Trinatriumsalz keine stabilen Kristalle ergab.
Im Gegensatz dazu ergab das Mononatriumsalz relativ stabile Kristalle als Dihydrat (nachstehend bezeichnet als Kristall A, Chargen-Nr. T-8 in der Tabelle) und Trihydrat (nachstehend bezeichnet als Kristall B, Chargen-Nr. T-10 in der Tabelle), aber jeder dieser Kristalle neigte in nachteiliger Weise dazu, Kristallwasser abzugeben. Man stellte fest, daß diese Kristalle 0,5 bis 1 Moläquivalent Kristallwasser abgaben, als sie bei 80ºC 5 h stehengelassen wurden, und daß sie 1 bis 2 Moläquivalent der Kristallwassermenge bei 105ºC abgaben (vgl. Kristalle A und B in Tabelle 3).
Infolgedessen können diese Kristalle A und B nicht praktisch eingesetzt werden, da ihre Kristallformen zu einer Veränderung während ihrer Langzeitlagerung, die Hochtemperaturbedingungen durchläuft, oder wenn ihre pharmazeutischen Herstellungsschritte eine Hochtemperaturbehandlung erfordern, neigen, und somit Schwierigkeiten verursachen, ihre Stabilität als pharmazeutische Präparate beizubehalten.
Darüber hinaus war der Kristall A auch instabil gegenüber Licht.

Offenbarung der Erfindung

In Anbetracht dieser Umstände führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen mit dem Ziel aus, ein pharmazeutisches Präparat zu entwickeln, durch das die Verbindung (I) zu praktischer Anwendung kommen kann und fanden als Ergebnis, daß ein Monohydratkristall in Form einer neuen Kristallform bei der freien Säureverbindung (I) existiert und daß nur dieser Monohydratkristall eine so unerwartete Stabilität hat, daß er zu praktischer Verwendung kommen und zu einem stabilen festen pharmazeutischen Präparat verarbeitet werden kann. Noch überraschender wurde festgestellt, daß dieser Monohydratkristall zwei Kristalle D und E mit unterschiedlichen Dehydratationstemperaturen einschließt (nämlich zwei Kristalle D und E, die gemäß den Röntgen-Pulverdiffraktionsspektraldaten die gleiche Kristallform haben, aber unterschiedliche Dehydratationstemperaturen aufweisen), daß beide Monohydratkristalle ausgezeichnete Stabilität haben und daß von diesen beiden Kristalltypen, der Niedertemperaturkristall D zur industriellen Produktion geeignet ist. Die vorliegende Erfindung wurde aufgrund dieser Entdeckungen erreicht.
Demnach stellt die vorliegende Erfindung Kristalle, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kristall D und E des Monohydrats der Verbindung (I) zur Verfügung, wobei diese Kristalle durch die folgenden Daten der Röntgen-Pulverdiffraktionsspektren und TG-DSC-thermogravimetrischen Analyse gekennzeichnet sind:

(1) Kristall D

a. zeigt die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Gitterabstände und relativen Intensitäten im Röntgen-Pulverdiffraktionsspektrum, das mit Cu-Ka-Strahlen erhalten wurde: Tabelle 1
b. hat eine Dehydratations-Peaktemperatur von 135 bis 149ºC gemäß TG-DSC-thermogravimetrischer Analyse.

(2) Kristall E

a. zeigt den Gitterabstand und relativen Intensitäten gemäß der obigen Tabelle 1 im Röntgen-Pulverdiffraktionsspektrum, das unter Verwendung von Cu-Ka-Strahlen erhalten wurde.
b. hat eine Dehydratations-Peaktemperatur von 160 bis 170ºC gemäß TG-DSC-thermogravimetrischer Analyse.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein festes pharmazeutisches Präparat zur Verfügung, das Kristall D oder E und einen Träger für ein festes pharmazeutisches Präparat umfaßt.
Nachfolgend werden im Detail die neuen Kristallformen der vorliegenden Erfindung, d. h. Kristalle D und E von Verbindung (I) Monohydrat beschrieben.
Da die Kristalle D und E die gleichen Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster wie oben beschrieben haben, fallen sie nicht unter das herkömmliche Konzept von Kristallpolymorphismus, sondern haben eine Beziehung, die als neue Art von Kristallpolymorphismus angesehen werden kann.
Das Auffinden dieser Kristallformen der Hydratkristalle mit einer solch neuen Beziehung, die vom herkömmlichen Konzept von Kristallpolymorphismus abweicht, liegt völlig jenseits jeder Erwartung und konnte nicht einfach von der Herstellung von herkömmlichen Hydratkristallen erwartet werden. Außerdem sind solche neuen Kristalltypformen von herkömmlichen Hydratkristallen verschieden und können als völlig neue Kristallformen angesehen werden.
Jeder der Kristalle D und E zeigt 1 Moläquivalent Dehydratation unter Bildung des gleichen Anhydridkristalls, wenn er 3 h bei 150ºC getrocknet wird. Es wurde bestätigt, daß der aus Kristall D erhaltene Anhydridkristall (nachstehend bezeichnet als Kristall F) ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster hat, das eindeutig verschieden von denen der Kristalle D und E ist, und daß das dehydratisierte Wasser Kristallwasser war (vgl. Tabellen 4 und 5 und Fig. 4, 5 und 16).
In diesem Fall wurde bestätigt, daß der Kristall F starke hygroskopische Eigenschaften hat und daher nicht als pharmazeutisches Bulkmaterial verwendet werden kann.
Der Anhydridkristall F zeigte ein klar unterschiedliches Röntgen- Pulverdiffraktionsmuster zu dem des nach dem Verfahren von Beispiel 5 der vorerwähnten veröffentlichten Patentanmeldung hergestellten Anhydridkristalls C und war daher ein neuer Anhydridkristall, der eine Kristallpolymorphiebeziehung mit dem Anhydridkristall C hatte (vgl. Tabellen 4 und 5 und Fig. 3 und 16).
Infolgedessen ist jeder der Monohydratkristalle D und E der vorliegenden Erfindung ein neuer Kristall, in dem 1 mol Kristallwasser zu einem neuen Anhydridkristall addiert ist, der eine Beziehung zu dem bekannten Anhydridkristall hinsichtlich der Kristallpolymorphie hat, und ist daher eine Kristallform eines neuen Konzepts, das sich bei Hydratkristallen des Standes der Technik nicht findet.
Die erfindungsgemäßen neuen Kristalle D und E des Monohydrats von Verbindung (I) sind durch die vorerwähnten physikochemischen Eigenschaften spezifiziert, die jedoch aufgrund ihrer Röntgen-Pulverdiffraktionsspektraldaten nicht streng verstanden werden sollten. Für die Identitätsbestimmung von Kristallen sind der Kristallgitterabstand und das allgemeine Muster wichtig und die relative Empfindlichkeit wird sich in einem gewissen Grade in Abhängigkeit von der Richtung des Kristallwachstums, der Partikelgröße und der Meßbedingungen ändern.

(Herstellungsverfahren)

Die erfindungsgemäßen Monohydratkristalle D und E können durch Umkristallisation, einem der zur Herstellung von Hydratkristallen gewöhnlich verwendeten Verfahren, hergestellt werden. Hinsichtlich der bei der Kristallisation zu verwendenden Kristalle, können vorzugsweise verschiedene Rohkristalle der freien Säure von Verbindung (I) verwendet werden, aber der nach dem Verfahren von Beispiel 5, der vorerwähnten veröffentlichten Patentanmeldung, ein Anhydridkristall, der durch Dehydratisierung von jedem der Kristalle D und E erhalten wird, oder ein Kristall einer anderen freien Säureverbindung (I) kann ebenfalls verwendet werden.
Die Kristallisation wird durch Auflösung des Kristalls in einem Lösungsmittel, das zur Kristallisation des Monohydrats geeignet ist, ausgeführt, vorzugsweise in wäßriger Salzsäurelösung, unter Bewirkung der Kristallisation unter milden Bedingungen, vorzugsweise durch allmähliches Abkühlen der in der Hitze gelösten Lösung unter mildem Rühren und Trocknung der Kristalle, vorzugsweise bei 40 bis 60ºC unter reduziertem Druck.
Um einen der Monohydratkristalle D und E der vorliegenden Erfindung mit hoher Reproduzierbarkeit zu erhalten, ist es vorteilhaft, ihn unter den folgenden jeweilig spezifizierten Bedingungen zu erhalten.

(1) Kristall D

Kristall D neigt zur Kristallisation bei einer Synthese in großem Maßstab (kg-Bereich).
Lösungsmittel: 1 N Salzsäure, 37- bis 40-fache Menge.
Rühren: Langsames Rühren mit einem mechanischen Rührer (etwa 110 U/min).
Abkühlung: Allmähliche Abkühlung.
Trocknung: Trocknung bei 40 bis 60ºC unter reduziertem Druck.
In diesem Fall ist es, da die obigen Bedingungen leicht in Abhängigkeit vom Synthesemaßstab und apparativen Unterschieden variieren können, vorteilhaft, diese Bedingungen geeignet anzupassen.
Alternativ kann, wie aus dem folgenden Beispiel 3 klar ist, Kristall D auch aus Anhydridkristallen der Verbindung (I) durch drei- oder mehrstündiges Rühren einer Suspension der Anhydridkristalle in Wasser zur Bewirkung der Umwandlung produziert werden.

(2) Kristall E

Kristall E neigt zur Kristallisation im Labormaßstab (g-Mengen).
Lösungsmittel: 1 N Salzsäure, 37- bis 40-fache Menge.
Rühren: Rühren mit einem Magnetrührer bei einer so niedrigen Geschwindigkeit, daß die Flüssigkeitsoberfläche keinen Strudel erzeugt. Abkühlung: Allmähliche Abkühlung (ohne Verwendung eines Eisbads und dgl.).
Trocknung: Trocknung bei 40 bis 60ºC unter reduziertem Druck.
In diesem Fall ist es, da die obigen Bedingungen manchmal zur Bildung von Kristall D oder einer Mischung der Kristalle D und E in Abhängigkeit von geringen Veränderungen im Synthesemaßstab, Apparatur und Rühren und Abkühlbedingungen führen, vorteilhaft, jede der Bedingungen geeignet einzustellen.
Infolgedessen ist, bei der praktischen Verwendung als festes pharmazeutisches Präparat, Kristall D, der zur Synthese in großem Maßstab geeignet ist, stärker vorteilhaft.
Die vorliegende Erfindung schließt auch ein festes pharmazeutisches Präparat ein, das die so hergestellten Kristalle D und E des Monohydrats von Verbindung (I) als Wirkstoff enthält.
Beispiele einer Dosierungsform des erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Präparats schließen Pulver, feine Pastillen, Granulate, Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien und dgl. ein und diese festen Präparate können auf gewöhnliche Weise unter Verwendung von pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Vehikeln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Sprengmitteln, Überzugsmitteln, Farbstoffen, Aromastoffen und anderen Zusatzstoffen, die gewöhnlich bei der Herstellung von festen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, hergestellt werden.
Erläuternde Beispiele für die obigen Träger und anderen Additive schließen Stärke, Lactose, kristalline Cellulose, Mannit, Sorbit, Sucrose, Calciumsulfat, Calciumlactat, synthetisches Aluminiumsilicat, zweibasiges Calciumphosphat, wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumaluminatmetasilicat, Carboxymethylcellulosecalcium, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl, Fettsäure-(mono-, di- oder tri-)glyceride, hydriertes pflanzliches Öl, Hydroxypropylcellulose und dgl. ein.
Das erfindungsgemäße feste pharmazeutische Präparat kann oral in der vorerwähnten Dosierungsform wie z. B. als Tabletten und dgl. oder parenteral als die vorerwähnten Suppositorien zur Behandlung der in der vorerwähnten JP-A-2-138288 beschriebenen Krankheiten in einem Dosisbereich verabreicht werden, der auch in derselben Offenlegungsschrift veröffentlicht ist. Die Dosis ist jedoch nicht auf den offenbarten Bereich beschränkt, weil in einigen Fällen in Abhängigkeit von den Symptomen und dgl. kleinere Dosen wirksam sein können.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen:

Fig. 1 bis 5 zeigen jeweils Röntgen-Pulverdiffraktionsspektren der Kristalle A bis E, Fig. 6 bis 10 zeigen jeweils graphische Darstellungen der TG-DSC-thermogravimetrischen Analyse der Kristalle A bis E, Fig. 11 bis 15 zeigen jeweils Infrarotabsorptionsspektren der Kristalle A bis E, Fig. 16 zeigt ein Röntgen-Pulverdiffraktionsspektrum von Kristall F, Fig. 17 bis 19 zeigen jeweils Polarisationsmikrophotographien der Kristalle C, D und E, Fig. 20 ist ein Röntgen-Pulverdiffraktionsspektrum, das die Umwandlung von Kristall C in Kristall D unter suspendierten Bedingungen in Wasser zeigt, und Fig. 21, 22 und 23 zeigen jeweils graphische Darstelldungen der TG-DSC-thermogravimetrischen Analyse von Kristall C nach 2, 3 und 5 h Suspension in Wasser.

Beste Ausführungsform der Erfindung

Im folgenden werden Herstellungsbeispiele der vorerwähnten Vergleichskristalle A und C und erfindungsgemäße Monohydratkristalle D und E beschrieben.

Referenzbeispiel 1

Herstellungsbeispiel von Kristall A (Charge T-8)

Eine Menge von 25,0 g 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan- 1,1-bis(phosphonsäure)mononatriumsalz-2.2-hydrat wurde zu 300 ml destilliertem Wasser gegeben und unter Erwärmen gelöst und nach Abkühlung auf 40ºC die resultierende Lösung mit wäßriger 1 N Natronlauge auf pH 5,39 eingestellt. Die Lösung wurde wieder erhitzt und als ihre Temperatur 86ºC erreichte, wurden 180 ml Ethanol 5 min zugetropft und anschließend die resultierende Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, zweimal mit 180 ml Ethanol gewaschen und dann 7 h bei 50ºC unter reduziertem Druck getrocknet, so daß 20,6 g Kristalle erhalten wurden. Ein 19,87 g-Anteil des so erhaltenen Produkts wurde einen Tag über einem Becherglas, das mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gefüllt war, in einem Exsikkator stehen gelassen, und so 20,43 g Mononatrium-1-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]- pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure)didhydrat in From von weißen säulenförmigen Kristallen erhalten.

Referenzbeispiel 2

Herstellungsbeispiel von Kristall B (Charge T-10)

Ein 8,0 g-Portion von 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan- 1,1-bis(phosphonsäure)monohydrat wurde in 70 ml destilliertem Wasser suspendiert und nach Zugabe von 24 ml 1 N Natronlauge bei Raumtemperatur unter Erwärmen gelöst, und anschließend die Lösung durch einen Baumwollpfropfen filtriert. Das Filtrat wurde auf 40ºC gekühlt, mit 1 N Natronlauge auf pH 5,36 eingestellt und dann wieder erhitzt. Eine Menge von 55 ml Ethanol wurde zur Lösung gegeben, als ihre Temperatur 86ºC erreichte, die resultierende Mischung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gewonnen. Nach zweimaliger Wäsche mit 50 ml Ethanol wurden sie bei 55ºC während 7 h unter reduziertem Druck getrocknet, so daß 7,55 g Kristalle erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde zwei Tage über einem Becherglas, das mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gefüllt war, in einem Exsikkator stehen gelassen und dadurch 7,98 g Mononatrium-1-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]- pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure)trihydrat als weiße Nadelkristalle erhalten.

Referenzbeispiel 3

Herstellungsbeispiel von Kristall C (Charge 49-1)

Eine 5 g-Portion von teilweise gereinigter 1-Hydroxy-2-(imidazo- [1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure) wurde in 20 ml 6 N Salzsäure unter Erwärmen gelöst. Nach Zugabe von 80 ml Methanol unter Erwärmen wurde die resultierende Mischung rasch mit einem Eiswasserbad abgekühlt. 3 h danach wurde der so gebildete Niederschlag durch Filtration gewonnen, mit 50 ml Methanol gewaschen und bei 50 bis 60ºC unter reduziertem Druck getrocknet, so daß 3,8 g 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin- 3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure) in Form von weißen Kristallen mit 1/2 mol freiem Wasser erhalten wurden.

Beispiel 1

Herstellungsbeispiel von Kristall D (Charge H-1)

Eine 32,5 kg-Portion von Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-essigsäuredihydrochlorid und 31,8 kg Phosphorsäure wurde zu 480 kg Chlorbenzol gegeben und die resultierende Mischung 30 min bei 110ºC gerührt. Eine 82,9 kg-Portion Phosphortrichlorid wurde zur Reaktionsmischung bei 80 bis 100ºC gegeben und dann die ganze Mischung 8 h bei 110 bis 120ºC gerührt. Die abgetrennte Chlorbenzol-Schicht wurde von der Reaktionsmischung entfernt und 530 l 6 N Salzsäure zum resultierenden Rückstand gegeben und die Lösung unter Rückfluß 2 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Aktivkohle vermischt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 l Wasser gemischt und die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit 180 l 1 N Salzsäure gemischt und über Nacht bei 0ºC gerührt. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit 40 l Wasser und 30 l Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet, so daß 25,9 kg rohe Kristalle erhalten wurden. Ein 22,5 kg-Anteil der Rohkristalle wurde zu 900 l 1 N Salzsäure gegeben und unter Erwärmen, gefolgt von Filtration, gelöst. Unter Rühren bei 100 U/min wurde das resultierende Filtrat von 101ºC auf 36,8ºC während 3 h und 20 min und dann auf 20,9ºC über Nacht abgekühlt. Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit 50 l Wasser und 50 l Ethanol in dieser Reihenfolge gewaschen und dann bei 45ºC unter reduziertem Druck getrocknet, so daß 19,6 kg 1- Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosponsäure)monohydrat erhalten wurden. Die Endausbeute betrug 50,9%.

Beispiel 2

Herstellungsbeispiel von Kristall E (Charge T-4)

Eine 20,0 g-Portion von 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3- yl)ethan-1,1-bis(phosponsäure)monohydrat wurde in 750 ml 1 N Salzsäure unter Erwärmen auf Rückfluß gelöst und die resultierende Lösung durch einen Baumwollpfropfen filtriert und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Methanol gewaschen und dann bei 50ºC 67 h unter reduziertem Druck getrocknet, so daß 16,35 g 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1- bis(phosponsäure)monohydrat in Form von weißen pulverförmigen Kristallen erhalten wurden.
Röntgen-Pulverdiffraktionsspektren der oben erhaltenen Kristalle A bis E werden jeweils in den Fig. 1 bis 5 gezeigt, ihre TG-DSC-thermogravimetrischen Analysenkurven werden jeweils in den Fig. 6 bis 10 gezeigt und ihre Infrarotabsorptionsspektren werden jeweils in den Fig. 11 bis 15 gezeigt.
Die Bedingungen für diese Messungen sind wie folgt:

(1) Röntgen-Pulverdiffraktionsspektrum

Apparat: RINT-1400 Röntgen-Pulverdiffraktionsanalysator, hergestellt von Rigaku Denki, Target: Cu, Filter: Ni, Spannung: 40 kV, Stromstärke: 40 mA, Scan-Geschwindigkeit: 3,0º/min.

(2) TG-DSC thermogravimetrische Analyse

Apparat: TG-DSC (TAS-100) Thermal Analyzer, hergestellt von Rigaku Denki, Probenmenge: etwa 10 mg, Probenzelle: offene Aluminiumzelle, Stickstoffgasstrom: 50 ml/min. Temperaturerhöhungsgeschwindigkeit: 10º/min.

(3) Infrarotabsorptionsspektrum

Apparat: Hitachi 260-50 Infrarotspektrophotometer, KBr-Methode.
Außerdem sind die physikochemischen Eigenschaften der Kristalle A bis E und Daten über ihre Kristallformen jeweils in den Tabellen 3 und 4 zusammengefaßt.
In diesem Fall ist aus den Polarisationsmikrophotographien, die in den Fig. 17 bis 19 gezeigt werden, offensichtlich, daß die bekannten Kristalle C mikroskopisch ein Klumpen aus kleinen Plättchen sind, während die Kristalle D und E platten- oder säulenförmige Kristalle sind. Tabelle 3 Physicochemische Eigenschaften Tabelle 3 (Fortsetzung) Physicochemische Eigenschaften
* Beurteilt gemäß der japanischen Pharmacopoeia Tabelle 4 Daten über die Kristallformen Tabelle 4 (Fortsetzung) Daten über die Kristallformen

Referenzbeispiel 4

Herstellungsbeispiel von Kristall F

Kristall D wurde 3 h bei 150ºC getrocknet, so daß Anhydridkristalle erhalten wurden, von denen 1 mol Kristallwasser abgegeben worden waren.
Das Röntgen-Pulverdiffraktionsspektrum dieses Kristalls wird in Fig. 16 gezeigt. Die Meßbedingungen für die Röntgen-Pulverdiffraktion sind die gleichen wie zuvor.
Die Gitterabstände und relativen Intensitäten, die aus den Röntgen- Pulverdiffraktionsdaten erhalten wurden, werden in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Gitterabstand und relative Intensität
Wie aus den Ergebnissen hervorgeht, hat Kristall D im Vergleich zu Fig. 4 ein eindeutig unterschiedliches Muster und sein Wasser kann als Kristallwasser angesehen werden.

Beispiel 3

Herstellungsbeispiel von Tabletten

Eine 40 g-Portion von Kristall D der Verbindung (I) wurde gleichmäßig mit 336,8 g Lactose und 84 g Maisstärke gemischt. Eine 144 g-Portion einer wäßrigen 10%igen Hydroxypropylcellulose-Lösung wurde auf die so hergestellte Mischung aufgesprüht, um ein Granulat herzustellen, das anschließend gesiebt und getrocknet wurde. Das so erhaltene Granulat wurde gleichmäßig mit 4,8 g Magnesiumstearat gemischt und die Mischung mit einem 7,0 m/m 8.4 R-Stempel tablettiert und so 4 000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 120,0 mg und einem Gehalt von 10,0 mg Verbindung (I) erhalten.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Monohydratkristalle D und E von Verbindung (I) wurde durch die folgenden Tests bestätigt.

Testbeispiel 1

Stabilitätstest der Kristalle D und E

(1) Proben

Kristall E (Chargen Nr. T-4) Dehydratationspeak: 166ºC Kristall D (Chargen Nr. H-1) Dehydratationspeak: 143ºC

(2) Haltbarkeit

Die Temperaturbedingungen wurden durch Aufbewahrung jeder Probe in einer braunen Flasche, die mit einem Schraubverschluß verschlossen war, oder ohne Deckel für einen offenen Haltbarkeitstest überprüft. Außerdem wurde jede Probe in einer Wägeflasche zur Überprüfung der Feuchtebedingungen oder in einer farblosen Petrischale, die mit einem Klebeband verschlossen war, zur Überprüfung der Lichtbedingungen aufbewahrt.

1) Wassergehalt

Etwa 100 mg jeder Probe wurden genau abgewogen und 10 min bei einer Stickstoff-Flußrate von 200 ml/min auf 160ºC mit einem Wasserverdampfungsapparat, erhitzt und der Wassergehalt nach der Karl Fischer-Methode gemessen. Ein Wasserverdampfungsapparat Modell VA-05 und ein automatischer Wassergehaltmeßapparat, Modell KF-05, beide hergestellt von Mitsubishi Kasei, wurden in diesem Test verwendet.

2) HPLC-Flächenprozentsatz

Der HPLC-Flächenprozentsatz wurde durch Abwiegen von etwa 5 mg jeder Probe, Auffüllen der Probe auf 10 ml mit einer mobilen Phase und Injektion einer 10 ul-Portion der Mischung gemessen.

Betriebsbedingungen:

Detektor: Ultraviolett-Absorptionsspektrophotometer (Meßwellenlänge: 226 nm).
Säule: Rostfreies Stahlrohr mit etwa 4,6 mm Innendurchmesser und etwa 15 cm Länge, gepackt mit 5 um eines octadecylsilylierten Kieselgels (Develosil ODS-5).
Säulentemperatur: Konstante Temperatur bei etwa Raumtemperatur. Mobile Phase: Mischlösung aus einer 0,01 M Natriumpyrophosphat- Lösung, die 1 mM Tetrabutylammoniumphsophat enthielt, eingestellt auf pH 7,6 mit Phosphorsäure, und Methanol (95 : 5).
Flußrate: Kontrolliert, so daß die Retentionszeit der Verbindung (I) etwa 8 min betrug.
Der verwendete Apparat war LC-9A von Shimadzu, und CR4AX, hergestellt von Shimadzu, wurde für die Datenverarbeitung verwendet.

3) Quantitativer Wert

Je etwa 50 mg Kristalle von Verbindung (I) werden genau abgewogen und in 3 ml N/10 Natronlauge und Wasser gelöst und das Volumen genau auf 50 ml eingestellt. Eine 1 ml-Portion der so hergestellten Lösung wird genau abgemessen und mit Wasser gemischt, um das Volumen präzise auf 10 ml einzustellen. Eine 1 ml-Portion der resultierenden Lösung wird genau abgemessen, mit 1 ml einer internen Standardlösung gemischt und dann das Volumen mit einer mobilen Phase auf 20 ml eingestellt und so eine Probenlösung hergestellt. In diesem Fall wird ein im Kühlschrank aufbewahrtes Bulkmaterial auf die gleiche Weise behandelt, um als Standardlösung verwendet zu werden.
Eine 10 ul-Portion der Probenlösung und der Standardlösung wird einer Flüssigchromatographie unter den folgenden Bedingungen unterworfen, um die Verhältnisse AT und AS der Peakfläche von Verbindung (I) zur Peakfläche der internen Standardsubstanz zu berechnen.
Verbindung (I) (mg) = Standardsubstanz (mg) x AT/AS.
Interne Standardlösung: Wäßrige Resorcin-Lösung (1-2000).

Betriebsbedingungen

Detektor: Ultraviolett-Absorptionsspektrophotometer (Meßwellenlänge: 226 nm).
Säule: Rostfreies Stahlrohr mit Innendurchmesser von etwa 4,6 mm und etwa 15 cm Länge, gepackt mit 5 um eines octadecylsilylierten Kieselgels (Develosil ODS-5).
Säulentemperatur: Konstante Temperatur bei etwa Raumtemperatur.
Mobile Phase: Mischlösung aus 0,01 M Natriumpyrophosphat, enthaltend 1 mM Tetrabutylammoniumphosphat, eingestellt auf pH 7,6 mit Phosphorsäure, und Methanol (95 : 5).
Flußrate: Kontrolliert, so daß die Retentionszeit von Verbindung (I) etwa 8 min betrug.
Der verwendete Apparat war LC-9A von Shimadzu und CR4AX von Shimadzu wurde zur Datenverarbeitung verwendet.

(4) Ergebnisse

1) Ergebnisse der Stabilitätstests von Kristall E werden in Tabelle 6 gezeigt.
Dieser Kristall war stabil gegenüber Temperatur und Feuchtigkeit. Auch wurde keine Abnahme seines quantitativen Werts unter direktem Sonnenlicht beobachtet, obwohl eine geringe Menge zersetztes Produkt detektiert wurde. Tabelle 6 Kristall E (Charge T-4)
2) Ergebnisse des Stabilitätstest von Kristall D werden in Tabelle 7 gezeigt.
Dieser Kristall war unter Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen ohne Veränderungen im Aussehen und Abnahme des quantitativen Werts stabil.
Er war auch stabil, als er unter direktem Sonnenlicht aufbewahrt wurde, obwohl sich sein Aussehen zu einer leicht gelblichen Farbe veränderte und eine geringe Menge zersetztes Produkt im HPLC nach 3 Monaten Aufbewahrung nachgewiesen wurde. Tabelle 7 Kristall D (Charge H-1)

Testbeispiel 2

Stabilitätstest der festen pharmazeutischen Zubereitung mit Kristall D

Die in Beispiel 3 hergestellten allgemeinen Tabletten, die jeweils 10 mg Kristalle D von Verbindung (I) enthielten, wurden 1, 3 bzw. 6 Monate aufbewahrt, um das Restverhältnis von Verbindung (I) und die Härte (kg) der allgemeinen Tabletten zu messen, wobei die Ergebnisse in Tabelle 8 gezeigt werden.

Tabelle 8

Stabilität einer allgemeinen 10 mg-Tablette

Testbeispiel 3

Physikalischer Stabilitätstest des in Wasser suspendierten Kristalls C

Probe Kristall C (Chargen Nr. 49-1) wurde verwendet.

Testmethode

Etwa 100 mg Kristall C wurden zu 10 ml Wasser gegeben, auf einem Rührer während vorgegebener Zeiträume (2, 3, 5 und 15 h) gerührt und dann 4 h bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck (Phosphorpentoxid) getrocknet.

Testergebnisse

Zwei Stunden nach Suspendieren der Kristalle (vgl. Fig. 20) wurde ein leichtes Hydratmuster beobachtet (ein mit einem Pfeil in Fig. 20 bezeichneter Teil) und ein schwacher endothermer Peak mit Gewichtsverlust wurde bei 139ºC durch thermogravimetrische Analyse beobachtet (vgl. Fig. 21). Als das Rühren weiter fortgesetzt wurde, stimmte das Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster mit dem von Kristall D (Chargen-Nr. H-1) (vgl. Fig. 20) überein und ein endothermer Peak mit einem Gewichtsverlust von etwa 1 Moläquivalent wurde bei 137 bis 143ºC durch thermogravimetrische Analyse beobachtet (vgl. Fig. 22 und 23). Es wurde bestätigt, daß die Kristallform von Kristall C physikalisch instabil ist, weil sich die Kristallform verändert und in den Monohydratkristall (Kristall D) beim Suspendieren in Wasser umwandelt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9

Stabilität von Kristall C bei Suspendierung in Wasser

Wie aus den obigen Ergebnissen auch hervorgeht, verursacht der bekannte Kristall C während der Herstellung und Aufbewahrung einer festen pharmazeutischen Zubereitung von Verbindung (I) aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften des Kristalls und seiner physikalischen Instabilität in Gegenwart von Wasser gravierende Probleme, während die erfindungsgemäßen neuen Kristalle D und E des Monohydrats von Verbindung (I) unerwartet in suspendiertem Zustand in Wasser aufgrund ihrer geringen Hygroskopizität stabil und äußerst stabil gegen Licht sind und eine ausreichende Stabilität selbst nach Lagerung unter verschärften Hochtemperaturbedingungen von beispielsweise drei Monaten bei 60ºC zeigen, was kaum zu Dehydratation und Zersetzung führte. Außerdem führt ein festes pharmazeutisches Präparat, das unter Verwendung der erfindungsgemäßen Kristalle hergestellt wird, nicht zur Zersetzung des Wirkstoffs, selbst unter erschwerten Hochtemperatur-Testbedingungen von beispielsweise 6 Monaten bei 50ºC und ist äußerst stabil und auch hinsichtlich seiner Härte ausreichend stabil, weil der Härtewert nicht von einem praktischen Bereich abweicht.
Außerdem ist Kristall D aufgrund seiner Herstellungscharakteristiken besonders für praktische pharmazeutische Präparate brauchbar, die in großem Maßstab hergestellt werden müssen.
Infolgedessen weisen die neuen Monohydratkristalle D und E der vorliegenden Erfindung, insbesondere Kristall D, und ein festes pharmazeutisches Präparat, bei dem dieselben verwendet werden, industriell signifikante Effekte auf, weil sie erstmals die praktische Verwendung von Verbindung (I) als stabiles festes pharmazeutisches Präparat ermöglichen, das einen Knochenresorptions-inhibierenden Effekt, entzündungshemmenden Effekt und einen analgetisch-antipyretischen Effekt und eine ausgezeichnete Arzneimittelwirksamkeit für Krankheiten hat, an denen erhöhte Knochenresorption teilhat.

Claims

1. Kristall, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Kristallen D und E von 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1- bis(phosphonsäure)monohydrat mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften:

(1) Kristall D:

hat die in Tabelle 1 gezeigten Gitterabstände und relativen Intensitäten im Röntgen-Pulverdiffraktionsspektrum, das unter Verwendung von Cu-Ka-Strahlen erhalten wurde, und eine Dehydratations-Peaktemperatur von 135 bis 149ºC gemäß TG-DSC-thermogravimetrischer Analyse:

Tabelle 1

(2) Kristall E:

hat die in der obigen Tabelle 1 gezeigten Gitterabstände und relativen Intensitäten im Röntgen-Pulverdiffraktionsspektrum, das unter Verwendung von Cu-Ka-Strahlen erhalten wurde, und eine Dehydratations- Peaktemperatur von 160 bis 170ºC gemäß TG-DSC-thermogravimetrischer Analyse.

2. Kristall gemäß Anspruch 1, der Kristall D von 1-Hydroxy-2- (imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure)monohydrat ist.

3. Kristall gemäß Anspruch 1, der Kristall E von 1-Hydroxy-2- (imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure)monohydrat ist.

4. Festes pharmazeutisches Präparat, umfassend einen Kristall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Kristallen D und E von 1- Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure)- monohydrat gemäß Anspruch 1 und einen Träger zur Verwendung in festen pharmazeutischen Präparaten.

5. Festes pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 4, das Kristall D von 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäüre)- monohydrat enthält.

6. Festes pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 4, das ein Präparat zur Verhinderung und/oder Behandlung von Krankheiten ist, an denen eine erhöhte Knochenresorption teilhat.

7. Festes pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 6, das ein Präparat zur Verhinderung und/oder Behandlung von Osteoporose ist.