AT392472B - Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure Download PDF

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Description

AT392472B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen kristallinen Di- oder Trihydrats der 7ß-[(Z)-2-(2-AminothiazoM-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure (nachstehend mit7432-S bezeichnet), die für die Behandlung oder Vorbeugung bakterieller Infektionen wertvoll sind.
Die Ausgangsverbindung, 7432-S, die aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien wertvoll ist, ist in der JP-Patentveröffentlichung (Kokai) 60-78 987 geoffenbart
Es wurde festgestellt, daß die Ausgangsverbindung 7432-S auch in kristalliner Form nicht stabil ist und beim Stehen üb» einen längeren Zeitraum ihre Wirksamkeit verliert oder ihre Farbe ändert Untersuchungen ergaben, daß der Grund darin liegt, daß die Verbindung durch Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid in üblicher Weise hergestellt wurde, wobei wasserfreies Material erhalten wurde. Weitere Untersuchungen mit üblichen Stabilisierungsverfahren, z. B. Zugabe eines Stabilisators, Trockengranulation von in Wasser instabilen antibakteriellen Mitteln oder Filmüberzug auf Granulat führten nicht zu einer zufriedenstellenden Stabilisierung des antibakteriellen Mittels. Für die klinische Verwendung dieser Verbindung war eine stabilere Form notwendig.
Es winde nun gefunden, daß 1. ) das kristalline 7432-S-Hydrat konstante Werte in der Röntgenstrukturanalyse und eine hohe chemische Stabilität aufweist und 2. ) das Hydrat wenn es in eine Hartgelatinekapsel gefüllt und die Kapsel am Übergang zwischen Kappe und Körper mit einem Gelatinestreifen abgedichtet wird, vor Farbänderung und Aktivitätsverlust geschützt ist
Es wurde nach einer Möglichkeit gesucht, die Stabilität von 7432-S zu verbessern, und gefunden, daß ein kristallines Hydrat das unter spezifischen Bedingungen hergestellt wird, praktisch die gleichen Werte in der Röntgenstrukturanalyse zeigt und eine hohe chemische Stabilität aufweist, so daß es über einen längeren Zeitraum auf bewahrt werden kann.
Das kristalline Hydrat ist ein leicht gelblich-weißes bis blaßgelblich-weißes mikrokristallines Pulver. Die Elementaranalyse der Kristalle ergab, daß das Hydrat 2 Mole Kristallwasser plus bis zu 1 Mol zusätzlichem Kristallwasser enthält, in Abhängigkeit von den Bedingungen, z. B. bei der Kristallisation und dem Trocknen.
Der Wassergehalt wurde nach der Karl-Fischer-Methode bestimmt und liegt im Bereich von 7 bis 14 %, insbesondere 8,7 bis 12,5 %, was dem Di- bis Trihydrat oder einem Gemisch dieser entspricht.
Das Thermogramm bei Atmosphärendruck ergibt, daß die ersten und zweiten Wassermoleküle bis zu etwa 140 °C erhalten bleiben, daß aber das dritte Wassermolekül bei 30 bis 60 °C verloren geht. Die obige Tatsache erklärt sich dadurch, daß das dritte Wassermolekül lose in der Kristallstruktur gebunden ist und beispielsweise durch Hitze, niedrige Luftfeuchtigkeit oder verminderten Druck leicht verloren geht. Jedes kristalline Hydrat mit einem Wassergehalt im obigen Bereich, d. h. im Bereich des Di- bis Trihydrats, zeigt praktisch die gleichen Werte in der Röntgenstrukturanalyse; diese sind in Tabelle I gezeigt
Tabelle I
Die Röntgenstrukturanalyse wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Röntgenstrahlen: Wellenlänge λ = 0,15418 nm (Kupfer Ka, Nickel-Filter) 40 kV-20 mA. Der Netzebenenabstand d ist in Ä-Einheiten angegeben. Die relative Intensität I/Iq gibt die Intensität in % bei 2,095 nm an. d Wo d W0 d Wo d Wo 5,90 12 20,95 100 28,70 17 35,93 8 7,35 8 21,15 70 29,40 27 36,38 24 9,45 92 21,75 25 29,60 11 37,00 7 10,15 21 22,25 49 29,90 16 38,30 26 12,08 46 23,85 62 30,40 19 38,65 10 14,87 30 24,50 39 31,10 53 39,20 15 15,65 14 24,80 16 31,60 23 39,60 21 16,25 13 25,50 34 31,78 34 40,27 15 18,35 24 25,85 66 33,02 28 41,22 22 18,90 71 26,60 16 33,55 23 42,55 8 19,14 77 27,02 59 33,86 17 44,20 9 19,40 60 27,30 35 35,20 16 20,58 88 28,35 54 35,65 10 -2-
AT 392 472 B
Das erfindungsgemäß hergestellte kristalline Hydrat enthält 96 bis 100 %, insbesondere 99,0 bis 99,8 %, des cis-geometrischen Isomeren, d. h. des (Z)-geometrischen Isomeren an der Seitenketten-Doppelbindung in 7-Stellung, unabhängig vom Verhältnis im Ausgangsstoff.
Das erfindungsgemäß hergestellte kristalline Hydrat zeigt eine starke Absorptionsbande bei 1700 cm'* in einem IR-Absorptionsspektrum in einem Kaliumbromid-Preßling. Diese Bande wird bei wasserfreien Kristallen nicht gefunden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Hydrats der 7ß-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man durch Erhöhung des pH-Wertes einer wässerigen sauren Lösung der zur kristallisierenden Verbindung und durch Reifung der Kristalle erhaltene feuchte Kristalle der 7ß-(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure einem Trocknungsprozeß bei 0 bis 60 °C in einem inerten Gas bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15 % durch stationäre, Durchfluß-, Umluft- oder Wirbelschichttrocknung unterwirft.
Das erfmdungsgemäße Verfahren wird im nachstehenden detailliert»' »läutert: fit Allgemeines Verfahren
Das kristalline Hydrat kann wie folgt hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung 7ß-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure 7432-S wird in einer wässerigen Säure gelöst und zur Gewinnung von Kristallen der pH-Wert dieser Lösung bei 0 bis 70 °C, insbesondere auf einen Wert von 1,5 bis 5,0, erhöht. Gegebenenfalls wird das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation gerührt. Die feuchten Kristalle werden abgetrennt und etwa bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einem inerten Gas von einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15 % getrocknet (2) Ausgangsverbindung
Die Ausgangsverbindung kann feucht oder wasserfrei sein. Sie kann eine freie Verbindung oder ein Salz der Aminogruppe, beispielsweise ein Säureadditionssalz, oder der Carboxylgruppe, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, sein. Das erfindungsgemäße Verfahren in Verbindung mit der Vorbehandlung, wie Reinigung, Isomerisierung zum cis-Isomeren und Isolierung, unter Verwendung eines wasserlöslichen Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes oder Hydrochlorids, als Ausgangsverbindung zur Gewinnung einer wässerigen sauren Lösung stellt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. (31 Säure
Die wässerige saure Lösung von 7432-S kann durch Suspendieren der freien Säure oder eines Ammoniumsalzes oder durch Lösen eines Carboxylatsalzes als Ausgangsverbindung in Wasser, gefolgt von der Zugabe einer Säure, hergestellt werden. Die Säure kann eine anorganische Säure, wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, eine Carbonsäure, wie Essig-, Äpfel-, Fumar- oder Citronensäure, eine Sulfonsäure, wie Methansulfon-, Äthansulfon- oder Toluolsulfonsäure, ein saures Salz, wie Dimethylaminhydrochlorid oder 7432-S-Sulfat, oder eine ähnliche hydrophile Säure, die die wässerige Lösung der Ausgangsverbindung ansäuem kann, sein. Vorzugsweise werden etwa 0 bis 20, insbesondere 1 bis 10, Moläquivalente der Säure eingesetzt (41 ColÖsungsmittel
Die wässerige Lösung kann 0 bis 70 % eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tertButanol oder Methoxyäthanol, eines Amids, wie Dimethylformamid, eines Nitrils, wie Acetonitril, eines Sulfoxids, wie Dimethylsulfoxid, eines Äthers, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, oder eines Ketons, wie Aceton oder Methyläthylketon, als Colösungsmittel enthalten. (51 Konzentration
Die Konzentration der Ausgangsverbindung in der wässerigen sauren Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von 2,0 bis 15,0 %, insbesondere 3,0 bis 5,0 %. (61 Neutralisation
Eine feste oder flüssige Base, mit der man die wässerige saure Lösung auf den vorbestimmten pH-Wert einstellen kann, kann bei etwa 0 bis 70 °C, insbesondere 10 bis 50 °C, zur Einstellung einer wässerigen sauren Lösung auf den isoelektrischen Punkt (pH-Wert von etwa 1,5 bis 5,0, insbesondere 2,0 bis 3,5) eingesetzt werden. In ein» anderen Ausführungsform kann die saure Lösung mit Wasser verdünnt werden, um den pH-Wert soweit zu erhöhen, daß das Hydrat abgetrennt werden kann. Typische Beispiele sind organische Basen, wie Triäthylamin, und anorganische Basen, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, in denen wasserlösliche Verbindungen üblicherweise gehandhabt werden. Eine in Wasser unlösliche Base, z. B. ein Anionenaustauscheiharz, kann ebenfalls für diesen Zweck verwendet werden. -3-
AT 392 472 B (7) Kristallisation
Zur Abtrennung oder Reifung der Kristalle wird die Suspension der zu trennenden Kristalle vorzugsweise bei 0 bis 70 °C, insbesondere 5 bis 35 °C, 10 Minuten bis 50 Stunden gerührt. (8) Trocknung
Die Trocknung erfolgt unter milden Bedingungen durch stationäre, Durchfluß-, Umluft- oder Wirbelschicht-Trocknungs-Verfahren in einem inerten Gas, wie Luft, Stickstoff oder Kohlendioxid, bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15 % bei etwa 0 bis 60 °C unter Atmosphärendruck, in Abhängigkeit von den Rührbedingungen oder der Fließfähigkeit des Pulvers.
Im Labormaßstab wurde folgendes festgestellt:
Wenn beispielsweise in einem geschlossenen Behälter unter Atmosphärendruck getrocknet wird, erreicht der Wassergehalt die dem Trihydrat entsprechende erste Höhe in Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 45 %, insbesondere 50 bis 80 %, bei weniger als 35 °C, insbesondere 10 bis 25 °C, in 1 bis 8 Stunden, die dem Dihydrat entsprechende zweite Höhe in Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 15 bis 50 %, insbesondere 20 bis 30 %, bei 25 bis 60 °C innerhalb von 1 bis 8 Stunden.
Bei einer Durchfluß- oder Umlufttrocknung erhält man in Abhängigkeit von den Rührbedingungen oder der Fließfähigkeit des Pulvers, wenn beispielsweise die Durchflußtrocknung in Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % bei 25 bis 40 °C bis zum Wendepunkt der Kurve durchgeführt wird, in der die Zeit gegen die Temperatur der auströmenden Luft oder die Zeit gegen die Luftfeuchtigkeit aufgetragen ist (etwa 2 bis 10 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält), ein Produkt, das als Hauptkomponente das Dihydrat enthält
Wenn die Trocknung gemäß dem Wirbelschichtverfahren erfolgt, erhält man in Abhängigkeit von den Strömungsbedingungen der Luft, beispielsweise beim Trocknen mit Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % bei 10 bis 35 °C, insbesondere 20 bis 30 °C, bis zum ersten Wendepunkt der Kurve, in der die Zeit gegen die Temperatur der ausströmenden Luft oder die Zeit gegen die Feuchtigkeit der ausströmenden Luft aufgetragen ist (etwa 1 Stunde, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält), ein Produkt, das dem Trihydrat entspricht, und bis zum zweiten Wendepunkt der gleichen Kurve (etwa 1 % Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält), ein Produkt, das das Dihydrat als Hauptkomponente enthält. Für eine Herstellung im Großmaßstab können die Umlufttrocknung, Durchfhißtrocknung und die Trocknung nach dem Wirbelschichtverfahren eingesetzt werden.
In einem typischen Fall des Wirbelschichtverfahrens erhält man in Abhängigkeit von der Strömungsgeschwindigkeit der Luft pro Masse der feuchten Kristalle oder anderen Bedingungen, bei Trocknung in Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20 bis 80 %, insbesondere 50 bis 60 %, bei 10 bis 60 °C, insbesondere 20 bis 30 °C, bis zum ersten Wendepunkt der ausströmenden Luft (etwa 1 bis 5 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält) aufgetragen ist, das kristalline Trihydrat, und bis zum zweiten Wendepunkt (etwa 3 bis 7 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält) das kristalline Dihydrat als Hauptkomponente.
Die Trocknung bei einer höheren Temperatur als etwa 60 °C in Gegenwart eines Trockenmittels, unter vermindertem Druck oder ähnlich strikten Bedingungen, vermindert den Kristallwassergehalt auf weniger als 2, so daß ein instabiles Produkt entsteht Beispielsweise erniedrigt die Trocknung bei 25 bis 28 °C über Calciumchlorid bei einem Druck von 133 Pa den Wassergehalt auf 1,5 bis 4,8 % innerhalb von 3 Stunden. Das Trocknen in trockenem Stickstoff nach dem Umluftverfahren bei 25 °C innerhalb von 30 Minuten erniedrigt den Wasserhaitauf 1,08 %.
Stabilität des kristallinen Hydrats
Die Stabilität des erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Hydrats wurde durch einen Beschleunigungstest bestätigt, bei dem eine 97,8 %ige Erhaltung der Wirksamkeit nach 1 Monat verglichen mit 73,6 % des wasserfreien Matmals beobachtet wurde.
Das erfindungsgemäß hergestellte kristalline Hydrat kann in Form einer oralen Zusammensetzung (insbesondere Kapseln, Granulate oder Tabletten) zur Vorbeugung oder Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Der Wassergehalt wurde nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt
Beispiel 1:
Eine Lösung von 25 g roher 7432-S in 75 ml 6n Salzsäure wird 1 h bei 15 bis 20 °C stehengelassen, um das Hydrochlorid äbzutrennen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 75 ml 1 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthaltendem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Es werden 18 g kristallines 7432-S-Hydrochloridmonohydrat erhalten.
Eine Lösung von 1,0 g dieses Monohydrats in 4 ml 3n Salzsäure wird durch Zugäbe von 30 ml Wasser und einer Base auf einen pH-Wert von 13 eingestellt und dann bei 25 bis 45 °C 21/2 h gerührt Die ausgefallenen -4-
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Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden mit einem Umlufttrockner 5 h bei 10 °C getrocknet Es werden 0,7 g kristallines 7432-S-Hydrat mit einem Wassergehalt von 10,2 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 98,8:0,2.
Beispiel 2: 1,17 g rohe kristalline 7432-S werden in einem Gemisch von 3 ml tert.Butanol und 3 ml Acetonitril suspendiert Diese Suspension wird mit 1 ml (5 Moläquivalente) 35 %iger Salzsäure versetzt, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wird mit einem Gemisch von 3 ml tertButanol, 9 ml Acetonitril und 5 ml Wasser verdünnt der pH-Wert mit Triäthylamin auf 23 eingestellt und die Lösung 3 h bei 30 bis 35 °C gerührt Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt mit 5 ml eines Gemisches von Acetonitril, tertButanol und Wasser (2:1:1) und mit 10 ml Wasser gewaschen und anschließend mit einem Durchflußtrockner 2 h bei 25 bis 30 °C getrocknet Es werden 1,06 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 8,75 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,2:0,8.
Beispiel 3:
Eine Suspension von 1,0 g roher kristalliner 7432-S in einem Gemisch von 8 ml Wasser und 1 ml Acetonitril wird mit 0,41 g (2 Moläquivalenten) Natriumhydrogencarbonat versetzt wobei eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird mit 6 ml Methanol verdünnt und mit 0,1 g Aktivkohle versetzt Die Lösung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann die Aktivkohle abfiltriert Das Filtrat wird mit 1,62 ml (43 Moläquivalenten) 6n Salzsäure angesäuert und in ein Gemisch von 3,4 ml Wasser und 5 ml Acetonitril gegossen. Das Gemisch wird mit 30 %igem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 2,3 eingestellt und 1 h bei 40 °C und weitere 1 1/2 h bei 20 bis 25 °C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt mit 5 ml eines Gemisches von Methanol, Acetonitril und Wasser (1:1: 2), 20 ml Wasser und 5 ml Methanol nacheinander gewaschen und anschließend 11/2 h bei 20 bis 25 °C mit einem Durchflußtrockner getrocknet Es werden 0,876 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 9,35 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,6:0,4.
Beispiel 4:
Eine Lösung von 1,848 g (3 Moläquivalenten) Natriumhydrogencarbonat in 42 ml Wasser wird mit 4,66 g roher kristalliner 7432-S versetzt. Die Lösung wird mit 19 ml Acetonitril, 2,34 g aktivem Aluminiumoxid und 0,466 g Aktivkohle behandelt, 30 min bei 15 bis 20 °C gerührt und zur Entfernung der Aktivkohle und des Aluminiumoxids filtriert. Das Filtrat wird in ein Gemisch von 37 ml Acetonitril, 3,95 g 62 %iger Schwefelsäure und 28 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird bei 20 bis 25 °C mit wässerigem 30 %igen Kaliumcarbonat zur Einstellung auf einen pH-Wert von 3,0 verdünnt und 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 bis 3 h bei 20 bis 25 °C mit einem Umlufttrockner getrocknet Es werden 4,384 g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 12,2 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,6:0,4.
Unter ähnlichen Bedingungen wird eine Lösung von 1,0 g 7432-S in 12 ml wässerigem Natriumhydrogencarbonat mit aktivem Aluminiumoxid und Aktivkohle behandelt Die Lösung wird mit 6 ml eines Lösungsmittels (Wasser, Isopropanol oder Acetonitril) verdünnt und mit 8 Moläquivalenten 85 %iger Phosphorsäure angesäuert Anschließend wird der pH-Wert mit wässerigem 30 %igen Kaliumcarbonat bei 20 bis 25 °C auf 3,0 eingestellt und die Lösung bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 bis 3 h bei 20 bis 25 °C in einem Durchflußtrockner getrocknet Es werden etwa 0,9 g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 11,0 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,2 bis 99,7 : 0,8 bis 03-
Unter den gleichen Bedingungen werden mit 4 Moläquivalenten Methansulfonsäuie anstelle der Phosphorsäure 0,879 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 11,4 % »halten. Das Verhältnis der geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,6:0,4.
Beispiel 5:
Eine Suspension von 2,0 g roher kristalliner 7432-S in einem Gemisch von 18 ml Dimethoxyäthan und 2 ml Äthanol wird mit 0,89 ml (13 Moläquivalenten) 6n Salzsäure bei 2 bis 5 °C versetzt und das Gemisch dann 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle des Hydrochlorids werden abfiltriert, mit 10 ml eines Gemisches von Dimethoxyäthan und Äthanol (9:1) und 10 ml Acetonitril gewaschen und 2 h bei 25 bis 30 °C getrocknet. Es werden 1,878 g des Hydrochlorids erhalten.
Eine Suspension von 1,0 g dieses Hydrochlorids in einem Gemisch von 6 ml Methanol und 5 ml Wasser wird durch Zugabe von 0,61 g (3 Moläquivalenten) Natriumhydrogencarbonat gelöst. Diese Lösung wird mit 0,1 g Aktivkohle versetzt, 10 min bei 25 bis 30 °C gerührt und die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird in ein Gemisch von 1,01 ml (4 Moläquivalenten) 35 %iger Salzsäure, 3 ml Wasser und 6 ml Acetonitril gegossen, der pH-Wert mit wässerigem 30 %igen Kaliumcarbonat auf 3,0 eingestellt und die Lösung 30 min bei 25 bis 30 °C und 1 h bei 5 bis 7 °C gerührt Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert nacheinander mit 5 ml Äthanol und -5-

Claims (8)

  1. AT 392 472 B 10 ml Wasser gewaschen und 2 h bei 20 bis 25 °C in einem Durchflußtrockner getrocknet Es weiden 0,82 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 10,6 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,5:0,5. Beispiel 6: Eine Lösung von 1,3 g (2,2 Moläquivalenten) Natriumhydiogencarbonat in 18 ml Wasser wird mit 3,0 g roher kristalliner 7432-S versetzt Die Lösung wird mit 1,5 g aktivem Aluminiumoxid und 03 g Aktivkohle behandelt 30 min bei 20 bis 25 °C gerührt und die Aktivkohle und das Aluminiumoxid werden äbfiltriert. Das Filtrat wird in ein Gemisch von 17 ml (10 Moläquivalenten) Äpfelsäure und 36 ml Acetonitril gegossen. Das Gemisch wird bei 20 bis 25 °C mit wässerigem 30 %igen Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt Die ausgefallenen Kristalle werden äbfiltriert und 2 h bei 20 bis 30 °C in einem Umlufttrockner getrocknet Es werden 2,665 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 11,7 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,1:0,9. Unter den gleichen Bedingungen wird unter Verwendung von 10 Moläquivalenten Fumarsäure anstelle der Äpfelsäure das kristalline Hydrat mit einem Wassergehalt von 10,1 % erhalten. In ähnlicher Weise wird eine Lösung von 1,0 g 7432-S in wässerigem Natriumhydrogencarbonat mit aktivem Aluminiumoxid und Aktivkohle behandelt Die Lösung wird mit einer Lösung von 4 Moläquivalenten Ameisensäure in wässerigem Acetonitril gemischt Das Gemisch wird wie vorstehend beschrieben behandelt wobei 0,925 g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 12,7 % erhalten werden. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,8 : 0,2. Die angegebene Menge an Ameisensäure kann auf 75 Moläquivalente erhöht werden, wobei das gleiche kristalline Hydrat erhalten wird. Beispiel 7: Proben von jeweils 1 g 7432-S-Hydrat das gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt wurde, werden in dicht verschlossene Behälter eingebracht, deren relative Luftfeuchtigkeit durch Wahl eines geeigneten Trocknungsmittels auf Werte von 0 %, 12 %, 20 %, 44 %, 57 % bzw. 75 % eingestellt wird, und die Proben bei Raumtemperatur 6 h aufbewahrt. Dann wird der Wassergehalt jeder Probe mit der Karl-Fischer-Methode bestimmt, wobei Werte von 1,05 %, 5,83 %, 8,54 %, 1131 %, 12,19 % bzw. 12,21 % erhalten werden. Die Werte zeigen, daß die Hauptkomponente bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20 % das Dihydrat ist (berechneter Wassergehalt 8,07 %) und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mehr als 44 % das Trihydrat (berechneter Wassergehalt 11,64 %). Wenn der Trocknungsprozeß 30 h fortgesetzt wird, beträgt der Verlust an Wassergehalt im Zeitraum von 6 bis 30 h weniger als 0,2 % bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mehr als 20 %. BaispiaLSi Proben von 1 g 7432-S, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, werden jeweils in dicht verschlossene Behälter eingebracht, deren relative Luftfeuchtigkeit durch Auswahl eines geeigneten Trocknungsmittels 20 %, 44 %, 57 % bzw. 75 % beträgt, und 1 Monat bei 40 °C gehalten. Dann wird der Wassergehalt jeder Probe gemäß der Karl-Fischer-Methode bestimmt, wobei Werte von 7,92 %, 10,69 %, 11,73 % bzw. 12,4 % erhalten werden. Der Verlust an Wassergehalt im Zeitraum von 30 h bis zu 1 Monat beträgt weniger als 0,5 %. Dies beweist einen konstanten Wassergehalt. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Hydrats der 7ß-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Erhöhung des pH-Wertes einer wässerigen sauren Lösung der zur kristallisierenden Verbindung und durch Reifung der Kristalle erhaltene feuchte Kristalle der 7ß-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure einem Tiocknungsprozeß bei 0 bis 60 °C in einem inerten Gas bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15 % durch stationäre, Durchfluß-, Umluft- oder Wirbelschichttrocknung unterwirft.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Trocknungsprozeß bei 25 bis 40 °C in Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % in einem Durchflußtrockner erfolgt
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Trocknungsprozeß bei 10 bis 35 °C in Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % in einem WirbelscWchttrockner erfolgt. -6- AT 392 472 B
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Trocknungsprozeß solange durchgeführt wird, bis man das Trihydrat erhält, d. h. bis zum ersten Wendepunkt der Kurve, in der die Zeit gegen die Temperatur der ausströmenden Luft oder die Zeit gegen die Feuchtigkeit der ausströmenden Luft aufgetragen ist, oder bis man das Dihydrat erhält, d. h. bis zum zweiten Wendepunkt der gleichen Kurve. 5
  5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert zum Kristallisieren 1,5 bis 5,0 beträgt.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des 10 Ausgangsstoffes in der wässerigen sauren Lösung zwischen 2,0 und 15,0 % liegt
  7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Erhöhung des pH-Wertes der wässerigen sauren Lösung mit Triäthylamin, Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder 15 Anionenaustauscherharzen oder durch Verdünnung mit Wasser erfolgt
  8. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristalle bei 0 bis 70 °C 10 Minuten bis 50 Stunden reifen läßt. 20 ' -7-
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089270A (en) * 1990-05-15 1992-02-18 L. Perrigo Company Capsule-shaped tablet
CA2134467A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 Donald Johnson Stable hydrated cephalosporin dry powder for oral suspension formulation
CN1307211C (zh) * 1998-10-27 2007-03-28 伊斯曼化学公司 烯烃聚合方法,新型聚乙烯以及由其制造的薄膜和制品
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
AT412213B (de) * 2000-05-30 2004-11-25 Sandoz Ag Verfahren zur trocknung von amoxicillin oder amoxicillin-hältigen, oralen, festen pharmazeutischen zusammensetzungen unter verwendung eines gases mit einer definierten gasfeuchte
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
JP2006528189A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
AU2004258944B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258953B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007502296A (ja) * 2003-08-11 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション ロバストペレット
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535780A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) * 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1701705A4 (de) * 2003-12-24 2007-08-08 Advancis Pharmaceutical Corp Verbesserte absorption von dosierformen mit modifizierter freisetzung
US8715727B2 (en) * 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
AU2007339382B2 (en) 2006-12-22 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Llc 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
JP5211068B2 (ja) * 2006-12-22 2013-06-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための４，５−環インドール誘導体
EP2081922B1 (de) 2006-12-22 2012-02-01 Schering Corporation 5,6-Ring-annelierte Indolderivate und ihre Verwendung
AR068106A1 (es) 2007-08-29 2009-11-04 Schering Corp Derivados de indol 2-carboxi sustituidos y una composicion farmaceutica
AR068107A1 (es) * 2007-08-29 2009-11-04 Schering Corp Derivados indolicos 2,3 sustituidos y una composicion farmaceutica
AU2008295485B2 (en) 2007-08-29 2013-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
CN102099351A (zh) * 2007-11-16 2011-06-15 先灵公司 3-杂环取代的吲哚衍生物及其使用方法
US8377928B2 (en) * 2007-11-16 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
CN102159579B (zh) * 2008-06-13 2015-03-25 默沙东公司 三环吲哚衍生物及其使用方法
TW201020238A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2331511A1 (de) 2008-08-20 2011-06-15 Schering Corporation Ethinylsubstituierte pyridin- und pyrimidinderivate und ihre verwendung bei der behandlung von virusinfektionen
EP2326628A1 (de) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Azo-substituierte pyridin- und pyrimidinderivate und ihre verwendung bei der behandlung viraler infektionen
JP5731976B2 (ja) 2008-08-20 2015-06-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
JP2012528195A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの結合アリール部分で構成された抗菌性化合物
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
JP2013515068A (ja) 2009-12-22 2013-05-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法
EP2536410B1 (de) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte pyrimidinderivate und ihre verwendung bei der behandlung viraler infektionen
EP2545060B1 (de) 2010-03-09 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Kondensierte tricyclische silylverbindngen und verfahren zu deren verwendung zur behandlung von viralen krankheiten
EP2566449B1 (de) 2010-05-04 2014-10-08 Mahmut Bilgic Pharmazeutische zusammensetzungen mit ceftibuten
WO2012018534A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2011314168A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2014515023A (ja) 2011-04-13 2014-06-26 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の処置のためのその使用方法
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20140378416A1 (en) 2011-09-14 2014-12-25 Michael P. Dwyer Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013151518A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Mahmut Bilgic Capsule formulations comprising ceftibuten
EP2815743A1 (de) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Formulierungen mit Ceftibuten
EP3063140A4 (de) 2013-10-30 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphe eines hcv-ns5a-hemmers und verwendungen davon
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN103948932B (zh) * 2014-04-17 2016-03-16 海南日中天制药有限公司 一种头孢克肟组合物及其制备方法
EP3031450A1 (de) 2014-12-12 2016-06-15 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibutenkapselzusammensetzungen
RU2018144043A (ru) 2016-05-13 2020-06-15 Аэромикс, Инк. Кристаллы
CN106397454B (zh) * 2016-08-30 2018-08-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种抗感染药物头孢布烯晶型化合物及其组合物
CN106397455B (zh) * 2016-08-30 2018-08-31 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物及其组合物
CN106432270A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物的方法
CN106432272A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物的方法
CN106432271A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物
CN106397457A (zh) * 2016-09-21 2017-02-15 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物
EP4362950A1 (de) * 2021-07-01 2024-05-08 Qpex Biopharma, Inc. Kristalline formen von ceftibuten

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3819620A (en) * 1972-06-01 1974-06-25 Squibb & Sons Inc 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate
JPS5726692A (en) * 1980-07-22 1982-02-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of stable crystal of salt of ceftizoxime
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
YU44680B (en) * 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters

Also Published As

Publication number Publication date
GB2192183B (en) 1990-05-16
KR950005302B1 (ko) 1995-05-23
DE3721913A1 (de) 1988-01-07
CH672788A5 (de) 1989-12-29
CN1015106B (zh) 1991-12-18
FI89052B (fi) 1993-04-30
CA1283405C (en) 1991-04-23
SE8702705L (sv) 1988-01-03
HK47893A (en) 1993-05-27
NZ220764A (en) 1989-09-27
FI89052C (fi) 1993-08-10
US4933443A (en) 1990-06-12
NL193136B (nl) 1998-08-03
GB2192183A (en) 1988-01-06
FR2601014B1 (fr) 1990-09-14
FR2601014A1 (fr) 1988-01-08
DK336487A (da) 1988-01-03
AR243893A1 (es) 1993-09-30
NL8701507A (nl) 1988-02-01
NO872729D0 (no) 1987-06-30
GR871014B (en) 1987-11-02
DK336487D0 (da) 1987-06-30
PL159180B1 (pl) 1992-11-30
SE8702705D0 (sv) 1987-06-30
AU594167B2 (en) 1990-03-01
AU7504087A (en) 1988-01-07
IE871738L (en) 1988-01-02
RU1829932C (ru) 1993-07-23
IL83059A0 (en) 1987-12-31
HU200777B (en) 1990-08-28
NL193136C (nl) 1998-12-04
NO170889B (no) 1992-09-14
ES2008759A6 (es) 1989-08-01
PL266567A1 (en) 1988-07-21
BE1001691A4 (fr) 1990-02-13
DK161080B (da) 1991-05-27
US4812561A (en) 1989-03-14
DK161080C (da) 1991-11-11
IT1211469B (it) 1989-11-03
FI872903A0 (fi) 1987-07-01
NO170889C (no) 1992-12-23
CN87105009A (zh) 1988-03-23
ATA165887A (de) 1990-09-15
FI872903A (fi) 1988-01-03
GB8715064D0 (en) 1987-08-05
NO872729L (no) 1988-01-04
IE59613B1 (en) 1994-03-09
IL83059A (en) 1992-03-29
SE466257B (sv) 1992-01-20
IT8767566A0 (it) 1987-07-01
KR880001670A (ko) 1988-04-26
HUT44257A (en) 1988-02-29
ES2004952A6 (es) 1989-02-16

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