Hydrate
Das kristalline Hydrat
Die
Erfinder suchten nach einer Möglichkeit,
die Stabilität
von 7432-S zu verbessern und fanden heraus, daß ein kristallines Hydrat,
das unter spezifischen Bedingungen hergestellt wird, praktisch die
gleichen Werte in der Röntgenstrukturanalyse
zeigt und eine hohe chemische Stabilität aufweist, so daß es über einen längeren Zeitraum
aufbewahrt werden kann.
Das
kristalline Hydrat ist ein leicht gelblich-weißes bis blaßgelblich-weißes mikrokristallines
Pulver.
Die
Elementaranalyse der Kristalle ergab, daß das Hydrat 2 Mole Kristallwasser
plus bis zu 1 Mol zusätzlichem
Kristallwasser enthält
in Abhängigkeit
von den Bedingungen, z.B. bei der Kristallisation und dem Trocknen.
Der Wassergehalt wurde nach der Karl-Fischer-Methode bestimmt und
liegt im Bereich von 7 bis 14 %, insbesondere 8,7 bis 12,5 %, was
dem Di- bis Tri-hydrat oder einem Gemisch dieser entspricht.
Das
Thermogramm bei Atmosphärendruck
ergibt, daß die
ersten und zweiten Wassermoleküle
bis zu etwa 140°C
erhalten bleiben, daß aber
das dritte Wassermolekül
bei 30 bis 60°C
verloren geht. Die obige Tatsache erklärt sich dadurch, daß das dritte
Wassermolekül
lose in der Kristallstruktur gebunden ist und leicht verloren geht,
z.B durch Hitze, niedriσe
Luftfeuchtigkeit oder verminderten Druck. Jedes kristalline Hydrat
mit einem Wassergehalt im obigen Bereich, d.h. im Bereich des Di-
bis Trihydrats, zeigt praktisch die gleichen Werte in der Röntgenstrukturanalyse® diese
sind in Tabelle I gezeigt.
Tabelle I
Die
Röntgenstrukturanalyse
wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Röntgenstrahlen: Wellenlänge λ = 0,15418
nm (Kupfer Kα,
Nickel-Filter) 40kV–20mA.
Der Nietzebenenabstand d ist in Å-Einheiten angegeben. Die
relative Intensität
I/Io gibt die Intensität in Prozent bei 2,095 nm an.
Das
kristalline Hydrat enthält
95 bis 100%, insbesondere 99,0 bis 99,8 %, des cis-geometrischen
Isomeren, d.h. des (Z)-geometrischen Isomeren an der Seitenketten-Doppelbindung
in 7-Stellung, unabhängig vom
Verhältnis
im Ausgangsstoff.
Das
kristalline Hydrat zeigt eine starke Absorptionsbande bei 1700 cm–1 in
einem IR-Absorptionsspektrum in einem Kaliumbromid-Preßling. Diese
Bande wird bei wasserfreien Kristallen nicht gefunden.
Verfahren zur Herstellung
des kristallinen Hydrats
(1) Allgemeines Verfahren
Das
kristalline Hydrat kann gemäß dem folgenden
Verfahren hergestellt werden. Der Ausgangsstoff 7432-S wird in einer
wäßrigen Säure gelöst und zur
Gewinnung von Kristallen der pH-Wert dieser Lösung bei 0 bis 70°C erhöht, insbesondere
auf einen Wert von 1,5 bis 5,0. Gegebenenfalls wird das Gemisch
zur Vervollständigung
der Kristallisation gerührt.
Die feuchten Kristalle werden abgetrennt und etwa bei Raumtemperatur und
Atmosphärendruck
in einem inerten Gas von einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens
15 % getrocknet.
(2) Ausgangsstoff
Der
Ausgangsstoff kann feucht oder wasserfrei sein. Es kann eine freie
Verbindung oder ein Salz der Aminogruppe, beispielsweise ein Säureadditionssalz,
oder der Carboxylgruppe, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, sein.
Das Verfahren in Verbindung mit der Vorbehandlung, wie Reinigung,
Isomerisierung zum cis-Isomeren und Isolierung, unter Verwendung
eines wasserlöslichen
Salzes, wie Alkalimetallsalz oder Hydrochlorid, als Ausgangsstoff
zur Gewinnung einer wäßrigen sauren
Lösung
ist bevorzugt.
(3) Säure
Die
wäßrige saure
Lösung
von 7432-S kann durch Suspendieren der freien Säure oder eines Ammoniumsalzes
oder durch Lösen
eines Carboxylatsalzes als Ausgangsstoff in Wasser, gefolgt von
der Zugabe einer Säure,
hergestellt werden. Die Säure
kann eine anorganische Säure,
wie Salzsäure,
Schwefelsäure
oder Phosphorsäure,
eine Carbonsäure,
wie Essigsäure,
Apfelsäure,
Fumarsäure
oder Citronensäure,
eine Sulfonsäure,
wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder
Toluolsulfonsäure,
ein saures Salz, wie Dimethylamin-hydrochlorid oder 7432-S-Sulfat oder eine ähnliche
hydrophile Säure,
die die wäßrige Lösung des
Ausgangsstoffs ansäuern
kann, sein. Vorzugsweise werden etwa 0 bis 20, insbesondere 1 bis
10, Moläquivalente der
Säure eingesetzt.
(4) Co-Lösungsmittel
Die
wäßrige Lösung kann
0 bis 70 % eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels,
beispielsweise einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol
oder Methoxyäthanol,
ein Amid, wie Dimethylformamid, ein Nitril, wie Acetonitril, ein
Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, einen Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Dimethoxyäthan,
oder ein Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, als Co-Lösungsmittel
enthalten.
(5) Konzentration
Die
Konzentration des Ausgangsstoffes in der wäßrigen sauren Lösung liegt
vorzugsweise im Bereich von 2,0 bis 15,0 %, insbesondere 3,0 bis
5,0 %.
(6) Neutralisation
Eine
feste oder flüssige
Base, mit der man die wäßrige saure Lösung auf
den vorbestimmten pH-Wert einstellen kann, kann bei etwa 0 bis 70°C, insbesondere
10 bis 50°C
zur Einstellung einer wäßrigen sauren Lösung auf
den isoelektrischen Punkt (pH-Wert von etwa 1,5 bis 5,0, insbesondere
2,9 bis 3,5) eingesetzt werden. In einer anderen Ausführungsform
kann die saure Lösung
mit Wasser verdünnt
werden, um den pH-Wert soweit zu erhöhen, daß das Hydrat abgetrennt werden
kann. Typische Beispiele sind organische Basen, wie Triäthylamin,
und anorganische Basen, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat,
in denen wasserlösliche Verbindungen üblicherweise
gehandhabt werden. Eine in Wasser unlösliche Base, z.B. ein Anionenaustauscherharz,
kann ebenfalls für
diesen Zweck verwendet werden.
(7) Kristallisation
Zur
Abtrennung oder Reifung der Kristalle wird die Suspension der zu
trennenden Kristalle vorzugsweise bei 0 bis 70°C, insbesondere 5 bis 35°C, 10 Minuten
bis 50 Stunden gerührt.
(8) Trocknung
Die
Trocknung erfolgt vorzugsweise unter milden Bedingungen durch stationäre, Durchfluß-, Umluft- oder
WirbelschichtTrocknungs-Verfahren in einem inerten Gas, wie Luft,
Stickstoff oder Kohlendioxid, bei einer relativen Luftfeuchtigkeit
von mindestens 15 % bei etwa 0 bis 60°C unter Atmosphärendruck
in Abhängigkeit von
den Rührbedingungen
oder der Fließfähigkeit
des Pulvers.
Im
Labormaßstab
wurde folgendes festgestellt:
Wenn beispielsweise in einem
geschlossenen Behälter
unter Atmosphärendruck
getrocknet wird, erreicht der Wassergehalt das dem Trihydrat entsprechende
erste Plateau in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens
45 %, insbesondere 50 bis 80 %, bei weniger als 35°C, insbesondere
10 bis 25°C,
in 1 bis 8 Stunden, das dem Dihydrat entsprechende zweite Plateau
in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 15 bis 50 %, insbesondere
20 bis 30 %, bei 25 bis 60°C
innerhalb von 1 bis 8 Stunden.
Bei
einer Durchfluß-
oder Umlufttrocknung erhält
man in Abhängigkeit
von den Rührbedingungen
oder der Fließfähigkeit
des Pulvers, wenn beispielsweise die Durchflußtrocknung in Luft von einer
relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % bei 25 bis 40°C bis zum
Wendepunkt der Kurve durchgeführt
wird, in der die Zeit gegen die Temperatur der ausströmenden Luft
oder die Zeit gegen die Luftfeuchtigkeit aufgetragen ist (etwa 2 bis
10 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält), ein
Produkt, das als Hauptkomponente das Dihydrat enthält.
Wenn
die Trocknung gemäß dem Wirbelschichtverfahren
erfolgt, erhält
man in Abhängigkeit
von den Strömungsbedingungen
der Luft, beispielsweise beim Trocknen mit Luft von einer relativen
Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % bei 10 bis 35°C, insbesondere 20 bis 30°C, bis zum
ersten Wendepunkt der Kurve, in der die Zeit gegen die Temperatur
der ausströmenden
Luft oder die Zeit gegen die Feuchtigkeit der ausströmenden Luft aufgetragen
ist (etwa 1 Stunde, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält), ein
Produkt, das dem Trihydrat entspricht, und bis zum zweiten Wendepunkt
der gleichen Kurve (etwa 1,5 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30
bis 60 % Wasser enthält)
ein Produkt, das das Dihydrat als Hauptkomponente enthält.
Für eine Herstellung
im Großmaßstab können die
Umlufttrocknung, Durchflußtrocknung
und die Trocknung nach dem Wirbelschichtverfahren eingesetzt werden.
In
einem typischen Fall des Wirbelschichtverfahrens erhält man in
Abhängigkeit
von der Strömungsgeschwindigkeit
der Luft pro Ge wicht der feuchten Kristalle oder anderen Bedingungen,
bei Trocknung in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20
bis 80 %, insbesondere 50 bis 60 %, bei 10 bis 60°C, insbesondere 20
bis 30°C,
bis zum ersten Wendepunkt der Kurve, in der die Zeit gegen die Temperatur
der ausströmenden Luft
oder die Zeit gegen die Feuchtigkeit der ausströmenden Luft (etwa 1 bis 5 Stunden,
wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält) aufgetragen ist, das kristalline
Trihydrat, und bis zum zweiten Wendepunkt (etwa 3 bis 7 Stunden,
wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält) das kristalline Dihydrat
als Hauptkomponente.
Die
Trocknung bei einer höheren
Temperatur als etwa 60°C,
in Gegenwart eines Trockenmittels, unter vermindertem Druck oder ähnlich strikten
Bedingungen, vermindert den Kristallwassergehalt auf weniger als 2,
so daß ein
instabiles Produkt entsteht. Beispielsweise erniedrigt die Trocknung
bei 25 bis 28°C über Calciumchlorid
bei einem Druck von 1,33 Pa den Wassergehalt auf 1,5 bis 4,8 % innerhalb
von 3 Stunden. Das Trocknen in trockenem Stickstoff nach dem Umluftverfahren
bei 25°C
innerhalb von 30 Minuten erniedrigt den Wassergehalt auf 1,08 %.
Stabilität des kristallinen
Hydrats
Die
Stabilität
des kristallinen Hydrats wurde durch einen Beschleunigungstest bestätigt, bei
dem eine 97,8 %ige Erhaltung der Wirksamkeit nach 1 Monat verglichen
mit 73,6 % des wasserfreien Materials beobachtet wurde.
II. Abgedichtete Kapseln
Die
Erfinder stellten weitere Untersuchungen an, um eine Zusammensetzung
zu finden, in der die 7432-S-Hydrate über einen längeren Zeitraum stabil sind.
Sie fanden heraus, daß das
Einfüllen
des Hydrats in eine Hartgelatinekapsel und das Abdichten mit einem
Gelatinestreifen zu einer wesentlich geringeren Farbänderung
und einem wesentlich geringeren Aktivitätsverlust führte.
Die
erfindungsgemäßen Kapseln
können
durch Mischen einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Hydrats mit
einem Zusatzmittel, wie einem Füllstoff
oder Gleitmittel, dem Einfüllen
in eine Kapsel, dem Aufbringen einer wäßrigen Lösung von Gelatine auf den Übergang
zwischen Kappe und Körper
der Kapsel und durch anschließendes
Trocknen zu einem Gelatinestreifen zubereitet werden.
Die
Hartgelatinekapsel kann eine übliche
im Handel erhältliche
Kapsel, ohne bestimmte Begrenzung in Größe oder Farbe, sein. Sie kann
Farbstoff und/oder Pigment enthalten.
Obwohl
der Zusatz eines Additivs, wie eines Füllstoffs oder Gleitmittels
keine Voraussetzung für
den Schutz des Hydrats vor Verfärbung
oder Aktivitätsverlust
ist, wird es wegen der besseren Handhabbarkeit zum Einfüllen einer
pharmazeutisch wirksamen Menge des Hydrats in eine Kapsel verwendet.
Der Füllstoff
kann ein für
Pulver oder Granulate üblicher
sein, wie Zucker, beispielsweise Glucose, Fructose oder Lactose,
Stärke,
wie Maisstärke
oder Kartoffelstärke,
oder Cellulose, wie kristalline Cellulose, Methylcellulose oder
Methyläthylcellulose.
Das Gleitmittel kann ein für
Pulver, Granulate oder Tabletten übliches sein, beispielsweise
gereinigtes Talkum, Stearin säure
oder seine Salze, wie das Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalz,
Borax, flüssiges
Paraffin, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol
(durchschnittliches Molekulargewicht 6000) Carnaubawachs oder hydriertes Öl.
Die
wäßrige Galatinelösung kann
durch Auflösen
von 10 bis 30 %, insbesondere 15 bis 25 %, Gelatine in Wasser, das
gegebenenfalls 1 bis 40 % eines niederen Alkanols, wie 20 bis 30
% Methanol, Äthanol,
Propanol oder Glycerin, Äther,
wie 0,5 bis 10 % Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
= Polysorvate, Keton oder Ester enthalten kann, in üblicher
Weise hergestellt werden, so daß die
Lösung
am Übergang
zwischen Kappe und Körper
der Kapsel aufgebracht werden und bei 0 bis 80°C beispielsweise durch Luftstrom
oder Hitze getrocknet werden kann. Üblicherweise werden 5 bis 50
mg der Gelatinelösung,
gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen Pigment, auf eine Gelatinekapsel
der Größe 2 bis
4 aufgebracht.
Die
Beispiele erläutern
die Erfindung. Der Wassergehalt wurde nach dem Karl-Fischer Verfahren
bestimmt.
I. Hydrate
Referenzbeispiel 1
Eine
Lösung
von 25 g rohem 7432-S in 75 ml 6N Salzsäure wird 1 Stunde bei 15 bis
20°C stehengelassen,
um das Hydrochlorid abzutrennen. Die Kristalle werden abfiltriert,
mit 75 ml 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthaltendem Acetonitril
gewaschen und getrocknet. Es werden 18 g kristallines 7432-S-Hydrochloridmonohydrat
erhalten.
Eine
Lösung
von 1,0 g dieses Monohydrats in 4 ml 3N Salzsäure wird durch Zugabe von 30
ml Wasser und einer Base auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und
dann bei 25 bis 45°C
2,5 Stunden gerührt.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die Kristalle werden mit einem Umlufttrockner 5 Stunden bei 10°C getrocknet.
Es werden 0,7 g kristallines 7432-S-Hydrat mit einem Wassergehalt
von 10,2 % erhalten. Das Verhältnis
der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,8 : 0,2.
Referenzbeispiel 2
1,17
g rohes kristallines 7432-S werden in einem Gemisch aus 3 ml tert.-Butanol
und 3 ml Acetonitril suspendiert. Diese Suspension wird mit 1 ml
(5 Moläquivalente)
35prozentiger Salzsäure
versetzt, um eine Lösung
zu erhalten. Die Lösung
wird mit einem Gemisch aus 3 ml tert.-Butanol, 9 ml Acetonitril
und 5 ml Wasser verdünnt,
der pH-Wert mit Triäthylamin
auf 2,3 eingestellt und die Lösung
bei 30 bis 35°C
3 Stunden gerührt. Die
ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit 5 ml eines Gemisches
aus Acetonitril, tert.-Butanol und Wasser (2 : 1 : 1) und mit 10
ml Wasser gewaschen und anschließend mit einem Durchflußtrockner
bei 25 bis 30°C
2 Stunden getrocknet. Es werden 1,06 g des kristallinen Hydrats
mit einem Wassergehalt von 8,75 % erhalten. Das Verhältnis der
geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,2 : 0,8.
Referenzbeispiel 3
Eine
Suspension von 1,0 g rohem kristallinem 7432-S in einem Gemisch
aus 8 ml Wasser und 1 ml Acetonitril wird mit 0,41 g (2 Moläquivalente)
Natriumhydrogencarbonat versetzt, wobei eine klare Lösung erhalten
wird. Diese Lösung
wird mit 6 ml Methanol verdünnt
und mit 0,1 g Aktivkohle versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur
10 Minuten gerührt
und dann die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1,62 ml
(4,5 Mol-äquivalente)
6N Salzsäure
angesäuert
und in ein Gemisch aus 3,4 ml Wasser und 5 ml Acetonitril gegossen.
Das Gemisch wird mit 30prozentigem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert
von 2,3 eingestellt, 1 Stunde bei 40°C und weitere 1,5 Stunden bei
20 bis 25°C
gerührt.
Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit 5 ml eines Gemisches
aus Methanol, Acetonitril und Wasser (1 : 1 : 2), 20 ml Wasser und
5 ml Methanol nacheinander gewaschen und anschließend 1,5
Stunden bei 20 bis 25°C
mit einem Durchflußtrockner
getrocknet. Es werden 0,876 g des kristallinen Hydrats mit einem
Wassergehalt von 9,35 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren
cis/trans beträgt
99,6 : 0,4.
Referenzbeispiel 4
Eine
Lösung
von 1,848 g (3 Moläquivalente)
Natriumhydrogencarbonat in 42 ml Wasser wird mit 4,66 g rohem kristallinem
7432-S versetzt. Die Lösung
wird mit 19 ml Acetonitril, 2,34 g aktivem Aluminiumoxid und 0,466
g Aktivkohle behandelt, 30 Minuten bei 15 bis 20°C gerührt und zur Entfernung der
Aktivkohle und des Aluminiumoxids filtriert. Das Filtrat wird in
ein Gemisch aus 37 ml Acetonitril, 3,95 g 62prozentiger Schwefelsäure und
28 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird bei 20 bis 25°C mit wäßrigem 30prozentigem
Kaliumcarbonat zur Einstellung auf einen pH-Wert von 3,0 verdünnt und
30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle
werden abfiltriert und 2 bis 3 Stunden bei 20 bis 25°C mit einem
Umlufttrockner getrocknet. Es werden 4,384 g kristallines Hydrat
mit einem Wassergehalt von 12,2 % erhalten. Das Verhältnis der
geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,6 : 0,4.
Unter ähnlichen
Bedingungen wird eine Lösung
von 1,0 g 7432-S in 12 ml wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
mit aktivem Aluminiumoxid und Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird
mit 6 ml eines Lösungsmittels
(Wasser, Isopropanol oder Acetonitril) verdünnt und mit 8 Moläquivalenten
85prozentiger Phosphorsäure
angesäuert.
Anschließend
wird der pH-Wert mit wäßrigem 30prozentigem
Kaliumcarbonat bei 20 bis 25°C auf
3,0 eingestellt und die Lösung
bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden
abfiltriert und 2 bis 3 Stunden bei 20 bis 25°C in einem Durchflußtrockner
getrocknet. Es werden etwa 0,9 g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt
von 11,0 % erhalten. Das Verhältnis
der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,2 bis 99,7 : 0,8 bis
0,3.
Unter
den gleichen Bedingungen werden mit 4 Moläquivalenten Methansulfonsäure anstelle
der Phosphorsäure
0,879 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 11,4
% erhalten. Das Verhältnis
der geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,6 : 0,4.
Referenzbeispiel 5
Eine
Suspension von 2,0 g rohem kristallinem 7432-S in einem Gemisch
aus 18 ml Dimethoxyäthan und
2 ml Äthanol
wird mit 0,89 ml (1,3 Moläquivalente)
6N Salzsäure
bei 2 bis 5°C
versetzt und das Gemisch dann 2 Stunden bei der gleichen Temperatur
gerührt.
Die ausgefallenen Kristalle des Hydrochlorids werden abfiltriert,
mit 10 ml eines Gemisches aus Dimethoxyäthan und Äthanol (9 : 1) und 1 0 ml Acetonitril
gewaschen und 2 Stunden bei 25 bis 30°C getrocknet. Es werden 1,878
g des Hydrochlorids erhalten.
Eine
Suspension von 1,0 g dieses Hydrochlorids in einem Gemisch aus 6
ml Methanol und 5 ml Wasser wird durch Zugabe von 0,61 g (3 Moläquivalente)
Natriumhydrogencarbonat gelöst.
Diese Lösung
wird mit 0,1 g Aktivkohle versetzt, 10 Minuten bei 25 bis 30°C gerührt und
die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird in ein Gemisch aus
1,01 ml (4 Moläquivalente)
35prozentiger Salzsäure,
3 ml Wasser und 6 ml Acetonitril gegossen, der pH-Wert mit wäßrigem 30prozentigem
Kaliumcarbonat auf 3,0 eingestellt und die Lösung 30 Minuten bei 25 bis
30°C und
1 Stunde bei 5 bis 7°C
gerührt.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit
5 ml Äthanol und
10 ml Wasser gewaschen und 2 Stunden bei 20 bis 25°C in einem
Durchflußtrockner
getrocknet. Es werden 0,82 g des kristallinen Hydrats mit einem
Wassergehalt von 10,6 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren
cis/trans beträgt
99,5 : 0,5.
Referenzbeispiel 6
Eine
Lösung
von 1,3 g (2,2 Moläquivalente)
Natriumhydrogencarbonat in 18 ml Wasser wird mit 3,0 g rohem kristallinem
7432-S versetzt. Die Lösung
wird mit 1,5 g aktivem Aluminiumoxid und 0,3 g Aktivkohle behandelt,
30 Minuten bei 20 bis 25°C
gerührt
und die Aktivkohle und das Aluminiumoxid abfiltriert. Das Filtrat wird
in ein Gemisch aus 17 ml (10 Moläquivalente) Äpfelsäure und
36 ml Acetonitril gegossen. Das Gemisch wird bei 20 bis 25°C mit wäßrigem 30prozentigem
Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und 30 Minuten
bei der gleichen Temperatur gerührt.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 Stunden bei
20 bis 30°C
in einem Umlufttrockner getrocknet. Es werden 2,665 g des kristallinen
Hydrats mit einem Wassergehalt von 11,7 % erhalten. Das Verhältnis der
geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,1 : 0,9.
Unter
den gleichen Bedingungen wird unter Verwendung von 10 Moläquivalenten
Fumarsäure
anstelle der Äpfelsäure das
kristalline Hydrat mit einem Wassergehalt von 10,1 % erhalten.
In ähnlicher
Weise wird eine Lösung
von 1,0 g 7432-S in wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
mit aktivem Aluminiumoxid und Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird
mit einer Lösung
von 4 Moläquivalenten
Ameisensäure
in wäßrigem Acetonitril
gemischt. Das Gemisch wird wie vorstehend beschrieben behandelt,
wobei 0,925 g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 12,7
% erhalten werden. Das Verhältnis
der geometri schen Isomeren cis/trans beträgt 99,8 : 0,2. Die angegebene
Menge an Ameisensäure
kann auf 75 Moläquivalente
erhöht
werden, wobei das gleiche kristalline Hydrat erhalten wird.
Referenzbeispiel 7
Proben
von jeweils 1 g 7432-S-Hydrat, das gemäß dem Verfahren von Referenz-Beispiel
3 hergestellt wurde, werden jeweils in dicht verschlossene Behälter eingebracht,
deren relative Luftfeuchtigkeit durch Wahl eines geeigneten Trocknungsmittels
auf Werte von 0 %, 12 %, 20 %, 44 %, 57 % bzw. 75 % eingestellt
wird, und die Proben bei Raumtemperatur 6 Stunden aufbewahrt. Dann
wird der Wassergehalt jeder Probe mit der Karl-Fischer-Methode bestimmt,
wobei Werte von 1,05 %, 5,83 %, 8,54 %, 11,21 %, 12,19 % bzw. 12,21
% erhalten werden.
Die
Werte zeigen, daß die
Hauptkomponente bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20 % das
Dihydrat ist (berechneter Wassergehalt 8,07 %) und bei einer relativen
Luftfeuchtigkeit von mehr als 44 % das Trihydrat (berechneter Wassergehalt
11,64 %).
Wenn
der Trocknungsprozess 30 Stunden fortgesetzt wird, beträgt der Verlust
an Wassergehalt im Zeitraum von 6 bis 30 Stunden weniger als 0,2
% bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mehr als 20 %.
Referenzbeispiel 8
Proben
von 1 g 7432-S, die gemäß dem Verfahren
von Referenz-Beispiel 3 hergestellt wurden, werden jeweils in dicht
verschlossene Behälter
eingebracht, deren relative Luftfeuchtigkeit durch Auswahl eines
geeigneten Trocknungsmittels 20 %, 44 %, 57 % bzw. 75 % beträgt, und
1 Monat bei 40°C
gehalten. Dann wird der Wassergehalt jeder Probe gemäß der Karl-Fischer-Me thode
bestimmt, wobei Werte von 7,92 %, 10,69 %, 11,73 % bzw. 12,4 % erhalten
werden. Der Verlust an Wassergehalt im Zeitraum von 30 Stunden bis
zu 1 Monat beträgt
weniger als 0,5 %. Dies beweist einen konstanten Wassergehalt.
II. Abgedichtete Kapseln
In
den folgenden Beispielen 1 bis 6 und den Vergleichsbeispielen 1
bis 6 liegt das 7432-S-Hydrat in kristalliner Form mit einem Wassergehalt
von 10 % (bestimmt nach der Karl-Fischer-Methode) vor.