AT392643B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der 7-(d-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3- ((z)-1-propenyl)ceph-3-em-4-carbonsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der 7-(d-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3- ((z)-1-propenyl)ceph-3-em-4-carbonsaeure Download PDFInfo
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Description
AT 392 643 B
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]ceph-3-em4-carbonsäme der Formel
worin R undR* unabhängig voneinander die Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen eines Ketons der allgemeinen Formel RCR* oder gemeinsam die Gruppierung eines alizyklischen Ketons mit einem Molekulargewicht von 20 II 0 weniger als 200 darstellen, bzw. zur Reinigung dieser Säure.
Das Antibiotikum 7-P-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]ceph-3-em-4-carbonsäure (BMY-28100) bildet bei Reaktion mit Ketonen Imidazolidinonderivate. Diese Derivate sind zur Verwendung in 25 pharmazeutischen Dosierungsformen und als Zwischenprodukte zu ihrer Abtrennung aus Mischungen, welche das [(E)-l-Propenyl]isomere des Antibiotikums enthalten, geeignet.
Die Erfindung betrifft somit die Herstellung von Cephem-Verbindungen, die einen zusätzlichen heterocyclischen Ring in der 7-Stellung enthalten.
Die folgenden Bezeichnungen weiden in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet 30
Antibiotikum (BMY-28100) 35 40
(ZJ^CHCH*CH 3 45 (E>Isomeres (BMY-28167) 50
-2-
AT 392 643 B
Natriumsalz des Antibiotikums
Natrium-7-P-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]ceph-3-em-4-carboxylat Natriumsalz des (E)-Isomeren
Natrium-7-P-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(E)-l-isopenyl]ceph-3-em-4-carboxylat Natriumsalz des Antibiotikum-Imidazolidinonderivates.
worin R und R* Alkyl·, alicyclische, Aryl- oder Aralkylgruppen des Ketons der allgemeinen Formel O sind
II RCR1 oder miteinander verbunden sind unter Bildung eines cyclischen Ketons mit einem Molekulargewicht von weniger als 200.
Natriumsalz des (E)-Isomer-Imidazolidinonderivates
worin R und R1 die obige Bedeutung haben.
Wenn in den oben dargestellten Imidazolidinonderivaten R und R^ jeweils für Methylgruppen stehen, dann weiden sie manchmal als Acetonide bezeichnet
Das Antibiotikum BMY-28100 und sein (EHsomeres BMY-28167 werden in der US-PS 4 520 022 von Hoshi et aL beschrieben. Diese Substanzen werden nach Methoden, welche die Bildung dar 3-(l-PropenyI)-gruppe auf dem Wege Ober die Reaktion von Acetaldehyd mit Phosphoranyl-Zwischenprodukten, welche aus 3-Halogenmethyl-cephalosporin-Ausgangsmaterialien hergestellt werden, umfassen, synthetisch hergestellt Diese Art der Synthese ist als Wittig-Synthese bekannt und erzeugt im vorliegenden Fall Mischungen der cis- und trans-isomeren um die Propenyl-Doppelbindung. Das cis-Isomere wird als das (Z)-Isomere und das trans-isomere als das (E)-Isomere bezeichnet Das (Z)-Isomere ist die wegen seiner gegenüber dem (E)-Isomeren besseren Gramnegativen antibakteriellen Wirksamkeit erwünschte Form. Für pharmazeutische Zwecke ist es erwünscht das (Z)-Isomere im wesentlichen frei von dem (E)-Isomeren zu verwenden, um die maximale antibiotische Wirkung sicherzustellen. Unter "im wesentlichen frei" sind höchstens 2 Gew.-% des (E)-Isocneren zu verstehen.
Das Problem für die Technik besteht daher darin, das BMY-28100 aus Zusammensetzungen, welche es in Mischung mit seinem (E)-Isomeren enthalten, zu gewinnen. Die Verfahren 8 und 9, welche in den Spalten -3-
AT 392 643 B 20 und 21 der Patentschrift von Hoshi et al. aufscheinen, beschreiben ein präparatives Hochleistungs-Flüssigchromatographie(HPLC)verfahren zur Gewinnung des von dem (E)-Isomeren im wesentlichen freien Antibiotikums aus einer Zusammensetzung, die das Antibiotikum und das (E)-Isomere in Mischung enthält. Hochleistungs-Flüssigchromatographie ist für die Produktion von klinischen und kommerziellen Mengen eines Antibiotikums in großem Maßstab nicht geeignet. Andere herkömmliche physikalische Methoden zur Trennung von Mischungen von geometrischen Isomeren um eine olefinische Doppelbindung, wie fraktionierte Umkristallisation und selektive Absorptionstechniken, waren mit BMY-28100 enthaltenden Mischungen ohne Erfolg.
Imidazolidinonderivate in Art der eingangs genannten Verbindungen waren früher mit Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika, welche einen α-Amino-a-phenylacetamido-Substituenten in der 7-Stellung aufweisen, hergestellt worden. Siehe beispielsweise die US-PS 3 198 804 und G. A. Hardcastle et al., J. Org. Chem., 31, 897 (1966). welche sich mit Ampicillin-Derivaten befassen, die als Prodrogen dienen und für therapeutische Zwecke verabreicht werden. Das Antibiotikum an sich wird im Körper freigesetzt. Die US-PS 3 994 884 von Weir beschreibt ähnliche Cephalosporinderivate mit einer Vinylgruppe in der 3-Stellung. Auch derartige Derivate von Cefatrizin wurden beschrieben. Die US-PS 4 026 688 von M. Kaplan et al. beschreibt Oxazolidinonderivate von Cefatrizin mit verschiedenen aromatischen Aldehyden. Es gab jedoch keine Anwendung derartiger Derivate für die Trennung von Mischungen von Cephalosporinen, bei welchen eine geometrische Isomerie um eine Doppelbindung existiert
Die Beeinflussung der Verhältnisse von cis- und trans-Olefinen, die bei der Wittig-Reaktion mit Aldehyden erzeugt werden, war von H. O. House et al., Journal of Organic Chemistry, 29,3327-3333 (1964), in Hinsicht auf die Wirkung von Lösungsmitteln und verschiedenen Zusatzstoffen im Verlaufe der Reaktion untersucht worden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der-7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]ceph-3-em4-carbonsäure der eingangs genannten Formel bzw. zur Reinigung dieser Säure ist dadurch gekennzeichnet daß (1) eine Zusammensetzung, die 7-[D-2-Amino-2-(4-hydiOxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihr (E)-Isomeres enthält, mit einem Natriumsalz-bildenden Reagenz, vorzugsweise einem Natriumsalz einer schwächeren Säure als der eingesetzten Cephemcarbonsäure, und einem Alkyl-, alizyklischen, Aryl- oder Aralkylketon mit einem Molekulargewicht von weniger als 200 in Gegenwart eines bei Beginn der Reaktion oder bei fortschreitender Reaktion eine Lösung bildenden organischen Lösungsmittels in Kontakt gebracht wird, daß (2) die in Stufe (1) gebildeten Natrium-Imidazolidinon-Derivate in einem Lösungsmittel, in welchem das (E)-Isomere löslich und das (Z)-Isomere im wesentlichen unlöslich ist, insbesondere in Aceton oder einer Mischung von Methanol und Aceton mit 20 bis 50 VoL-% Methanol, suspendiert werden und (3) das unlösliche (Z)-Isomere, das im wesentlichen frei von (E)-Isomeren ist, aus der Suspension äbgetrennt wird, worauf es gegebenenfalls in die 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]-ceph-3-em-4-caibonsäure übergeführt wird.
Die bevorzugt hergestellten Verbindungen sind jene, in welchen zumindest einer der Substituenten R und R* Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist oder in welchen sie unter Bildung eines 6-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sind. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene, in welchen R und R* jeweils für Methyl stehen.
Die neuen Verbindungen sind als Zwischenprodukte in einem Reinigungsverfahren zur Herstellung des Antibiotikums in seiner cis- oder ^-Konfiguration, welche im wesentlichen frei von ihrem (E)-Isomeien ist, von besonderem Interesse. Synthese-Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums liefern im allgemeinen Mischungen, welche sowohl das (Z)- als auch das (E)-Isomere enthalten, während es für pharmazeutische Zwecke das (Z)-Isomere ist, welches gewünscht wird. Es wurde gefunden, daß die Natriumsalze der Antibiotikum-Imidazolidinonderivate in verschiedenen organischen Lösungsmitteln im wesentlichen unlöslich sind, während die entsprechenden Natriumsalze der (E)-Isomer-Imidazolidinonderivate löslich sind. Dies bietet die Möglichkeit, das gewünschte Antibiotikum in der (^-Konfiguration als kristallines Natriumsalz des oben dargestellten Derivates abzutrennen, aus welchem das Antibiotikum per se oder freigesetzt werden kann.
Die Substanzen werden häufig als kristalline Solvate isoliert, in welchen der Kristall einen bestimmten Anteil der Flüssigkeit, aus welcher er kristallisiert wurde, enthält Unter Solvat ist eine kristalline Verbindung zu verstehen, welche eine bestimmte Menge Lösungsmittel in dem Kristallgitter enthält, im allgemeinen die kristalline Struktur, welche durch Röntgen-Pulverdiffraktions-Spektrometrie charakterisiert werden kann. Sie sind bei Zimmertemperatur stabile Feststoffe. Die bevorzugte erfmdungsgemäß hergestellte Verbindung entspricht da obigen Formel, in welcher R und R^ jeweils Methylgruppen sind, und die Substanz wird als das Natriumsalz-Monohydrat, welches ein kristallin» Feststoff ist, isoliert
Die neuen Substanzen werden als Natriumsalze isoliert Sie werden im Körper durch Hydrolyse oder -4-
AT 392 643 B enzymatisch in das Antibiotikum BMY-28100 umgewandelt. Die Hydrolyse erfolgt unter Bedingungen von sauren pH-Werten wie einem pH-Wert von 3-7, welcher in verschiedenen Säugetiergeweben oder -Organen angetroffen wird. Starke wässerige Säure (pH < 1) führt die Metallsalze in die wasserlösliche saure Form der Oxazolidinonprodukte über. S Die erhaltenen Produkte sind für pharmazeutische Zwecke per se brauchbar oder können in das Antibiotikum, welches im wesentlichen frei von seinem (E)-Isomeren ist, umgewandelt werden.
Die Figur ist eine Darstellung des Infrarot-Absorptionsspektrums eines erfindungsgemäß hergestellten Produktes, das gemäß Beispiel 1 gewonnen wurde. Die kristalline Probe wurde als Kaliumbromidpreßling untersucht 10 Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf Antibiotikum-BMY-28100-Zusammensetzungen, die 2 Gew.-% bis etwa 65 Gew.-% seines (E)-Isomeren enthalten, anwendbar. Zusammensetzungen, die 2 % oder weniger des (E)-Isomeren enthalten, werden als im wesentlichen frei von (E)-Isomerem für pharmazeutische Zwecke angesehen. Die Herstellung von Antibiotikum BMY-28100-Zusammensetzungen, welche im wesentlichen frei von (E)-Isomerem sind, ist das eine Ziel der Erfindung. Ein anderes Ziel ist die Versorgung mit Antibiotikum BMY-15 28100-Prodrogenderivaten, welche für pharmazeutische Dosierungsmittel besonders adaptiert sind.
Bei Durchführung des obigen Verfahrens wird bevorzugt Natrium-2-ethylhexanoat als salzbildendes Reagenz verwendet, jedoch können auch andere Reagenzien wie Natriumacetat oder das Natriumsalz von anderen Carbonsäuren verwendet werden. Ein gegenüber der Reaktion inertes organisches Lösungsmittel, wie ein flüssiger Alkohol oder Ester, wird vorzugsweise als Lösungsmittel in Verbindung mit dem als imidazolidinonbildendes 20 Reagenz verwendeten Keton eingesetzt Eine minimale Menge Wasser kann auch verwendet worden, um das Lösen zu erleichtern. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Mischungen von Methanol und Aceton. Die Acetonide von BMY-28100 und BMY-28167 sind sehr gut löslich in Methanol und im wesentlichen unlöslich in Aceton. Dementsprechend werden Mischungen dieser beiden Lösungsmittel verwendet, um die gewünschte unterschiedliche Löslichkeit zu ergeben. Mischungen von Methanol und Aceton, die 20 bis 50 Vol.-% Methanol 25 enthalten, sind geeignet. Das Natriumsalz des Antibiotikum-2,2-Dimethylimidazolidinonderivats ist in der Methanol-Aceton-Mischung bei Zimmertemperatur oder darunter unlöslich, während das 2,2-Dimethylimidazolidinonderivat-Natriumsalz des (E)-Isomeren löslich ist. Dieser Unterschied in der Löslichkeit liefert eine Basis für die Trennung dieser ansonsten sehr ähnlichen Materialien.
Das obige Verfahren rindet bei Zimmertemperatur statt, jedoch wird bevorzugt eine etwas höhere Temperatur 30 angewendet, da die Löslichkeiten der Reaktionskomponenten erhöht werden und die Reaktionsgeschwindigkeit beschleunigt wird. Die optimale Temperatur kann mit einem Minimum an Experimentieraufwand unter Berücksichtigung der Stabilität des Antibiotikums und der Verluste, die aus seiner Zersetzung bei erhöhten Temperaturen resultieren, sowie der Kristallform des erzeugten Produktes bestimmt werden. Bei Verwendung von Methanol und Aceton gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Temperatur von 35 bis 35 55 °C bevorzugt. Das Produkt kristallisiert bei Temperaturen von 40 bis 55 °C in einer handlicheren Form.
Wenn Alkyl-, Aryl- oder Aralkylketone verwendet werden, die zur Lösung des Antibiotikums und seines (E)-Isomers ungeeignet sind, kann das Keton in gelöster Form in einem organischen Lösungsmittel in einer in bezug auf das Antibiotikum und sein (E)-Isomeres chemisch etwa äquivalenten Mengen zugeführt werden. In diesem Fall wird ein Lösungsmittel gewählt, in welchem das Natriumsalz des Antibiotikum-Imidazolidinonderivates, das 40 aus diesem Keton hergestellt wird, unlöslich ist, während das Natriumsalz des (EHsomer-Imidazohdinonderivates löslich ist. Das Testen der verschiedenen Kombinationen von Ketonen, salzbildenden Reagenzien und Lösungsmitteln, um diesen Zweck zu erfüllen, liegt innerhalb der Kenntnis des Laboratoriumschemikers.
Das errindungsgemäße Verfahren ist auf Antibiotikum BMY-28100-Zusammensetzungen, in welchen solvatierte Formen des Antibiotikums und dessen (E)-Isomeren vorhanden sind, anwendbar. Beispielsweise 45 erzeugt das Verfahren gemäß der obengenannten US-PS 4 520 022 das kristalline Monohydrat, welches eine geeignete Form für die erfindungsgemäße Behandlung darstellt. Eine weitere geeignete Form ist das Dimethylformamid-SolvaL
Die Anwendbarkeit von Natrium-7-[2,2-Dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-l-imidazolidinyl]-3-[(Z)-l-propenyl]ceph-3-em-4-carboxylat als eine gelöste Dosierungsform zur parenteralen Injektion wurde durch 50 Herstellung einer wässerigen Lösung, die 250 mg/ml hievon enthielt, und Bestimmung der Konzentration an Antibiotikum in Lösung bei Zimmertemperatur während einer Lagerungsdauer von mehreren Stunden gezeigt. Es wurde gefunden, daß die Lösung mit einem pH-Wert von 7,210 % ihrer Wirksamkeit in etwa 2 Stunden verlor. Dies ist eine weit bessere Stabilität gegenüber jener, die von dem Natriumsalz des Antibiotikums per se, welches einen pH-Wert von 8,3 und einen Verlust von 10 % seiner Wirksamkeit in 30 Minuten aufweist, gezeigt wird. 55 Obgleich 10 % Verlust an Wirksamkeit als tolerierbar angesehen wird, ist eine genügende sogenannte Verbrauchszeit von mindestens 2 Stunden für eine unvorbereitet hergestellte Antibiotikumlösung erforderlich.
Die Stabilität des festen Zustandes dieser Substanz wurde durch Lagerung ihrer Proben bei verschiedenen Temperaturen über verschiedene Zeiträume und Bestimmung der Reinheit der Probe in verschiedenen Abständen dargelegt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: -5- 60
AT 392 643 B
Stabilität des festen Zustandes
Zeit Temperatur °C %Rest 4 Wochen 37 100 4 Wochen 45 102 4 Wochen 56 98,6 1 Woche 70 94,0 1 Tag 100 80,0
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß bei den durch Hydrolyse des Natriumsalzes des Antibiotikum-Imidazolidinonderivates gewonnenen Antibiotika die gefärbten Verunreinigungen verringert sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert
Beispiel 1:
Imidazolidinon-derivate aus Aceton
Eine feste Zusammensetzung, die 83 % des kristallinen Monohydrates des Antibiotikums BMY-28100 und 17 % seines (E)-Isomeren (BMY-28167) enthielt und 102 g wog, wurde mit 2 Liter Aceton gemischt, und die Aufschlämmung wurde sodann unter Rühren auf 40 °C erwärmt Unter fortdauerndem Rühren wurden 83,1 g (0,5 m) Natrium-2-ethylhexanoat in Pulverform und daraufhin 1,2 Liter Methanol hinzugefügt Es bildete sich innerhalb von 5 Minuten dauerndem Rühren bei 40 °C eine klare Lösung. Nach 15 Minuten begann das Natriumsalz des Aceton-imidazolidinon-derivates des Antibiotikums, d. i. Natrium-7- [2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-l-imidazolinyl]-3-[l(Z)-propenyl]ceph-3-em-4-carboxylat zu kristallisieren. Nach 1 Stunde wurde die Mischung sehr dickflüssig, und es wurde 1 Liter von 1:1 Vol/Vol Methanol/Aceton hinzugefügt, um das Mischen zu erleichtern. Nach Rühren während einer weiteren Stunde bei 40 °C wurde die Mischung unter Rühren auf 15-20 °C gekühlt, und das unlösliche Produkt wurde sodann durch Vakuumfiltrieren gewonnen. Der feuchte Filterkuchen wurde in der Mischung von 2 Liter Aceton und 0,5 Liter Methanol suspendiert und 1 Stunde bei 20 °C gerührt Das Produkt wurde abfiltriert, auf dem Filter mit 0,2 Liter 2:8 Vol/Vol Methanol/Aceton und sodann mit Aceton gewaschen, in einen Vakuumexsikkator überführt und getrocknet Durch Einengen des Filtrates auf 0,5 Liter und Mischen des Konzentrates mit 0,5 Liter Aceton wurde eine zweite Ausbeute erhalten. Dieses Material wurde abfiltriert, in 1 Liter 1:5 Vol/Vol Methanol/Aceton wieder suspendiert, gesammelt und getrocknet, wobei weitere 22,1 g Produkt die in Bezug auf die Qualität der ersten Ausbeute äquivalent waren, erhalten wurden. Gesamtausbeute 86,1 g (93 %).
Analysenwerte: A. Struktur
Das Produkt wird als kristallines Hydrat erhalten. -6-
AT 392 643 B
Elementaranalyse:
Ber.: %C 55,85 %H 4,91 %N 9,31 %S 7,10 %KF(H20) -- % Sulfatasche 5,09
Gef.: %C 55,50 ftH 5,00 %N 8,89 %S 6,83 %KF(H20) 4,58 % Sulfatasche (als Na) 4,77
Das Infrarot-Absorptionsspektrum wird in der Figur veranschaulicht. Im Ultraviolett wird die folgende Absorption gezeigt. ^ = 222 nm(E = 14423)
Kemmagnetische Resonanz:
Chemische Verschiebung (relativ zu Trimethylsilylpropansulfonsäure O.ppm in D2O mit Wasseieliminierung) 7,35 Dublett 2H's (aromatisch) H1 6,95 Dublett 2H's (aromatisch) H1 6,0 Dublett 1H (vinylisch) H7 5,75 Multiplett 1H (vinylisch) H8 5,25 Singlett Γ2 Singletts ~| it2 xj4 tj5 n 2i-u 9 rt 4,78 Singlett l_3H’s J 3,47 Dublett von Dubletts 2H's ch62 1,65 Dublett 3H's ch’j 1,50 Singlett 6H's 2(CH33)
Andere Ketone wie Cyclohexanon, Methylethylketon, Cyclopentanon, Methylvinylketon und Methylisobutylketon können bei dem obigen Verfahren für Aceton substituiert werden.
Beispiel 2:
Hydrolyse von Imidazolidinon-derivat zum Antibiotikum 30 g des im Beispiel 1 hergestellten Imidazolidinon-derivates wurden in Form eines trockenen Pulvers zu 175 ml Wasser, das vorher auf 40 °C gewärmt worden und in einem Reaktionsbehälter, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einer pH-Elektrode ausgestattet ist, enthalten war, hinzugefügt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung stieg an, wenn sich das Acetonderivat löste, und wurde durch tropfenweise Zugabe von IN HCl in dem Bereich von 5,8 bis 6,0 gehalten. Nach 15 Minuten wurde ein zweiter, 30 g wiegender Teil des Imidazolidinon-derivates hinzugefügt, während dar pH-Wert bei 5,8 - 6,0 gehalten wurde. Der letzte Teil mit einem Gewicht von 26 g des Imidazolidinon-derivates wurde etwa 15 Minuten nach dem zweiten Teil in gleicher Weise hinzugefügt. Der pH-Wert wurde während eines Zeitraumes von 4,5 Stunden überwacht und durch Zugabe von IN HCl während dieses Zeitraumes bei einem pH-Wert von 5,8-6,0 gehalten. Sodann wurde die Mischung auf etwa 0 °C gekühlt und durch Zugabe von IN Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,1 eingestellt. Nach 20 Minuten wurde das Produkt abfiltriert, der Filterkuchen wurde mit 100 ml eiskaltem Wasser gewaschen und der Filterkuchen wurde im Vakuum getrocknet. Ausbeute 62,4 g (83,6 %). Durch PMR wurde gezeigt, daß dieses Material 1,5 Gew.-% des (E)-Isomeren enthält, und durch HPLC wurde gezeigt, daß es 94,9 Gew.-% des gewünschten Antibiotikum-(Z)-isomeren und 1,78 Gew.-% des (E)-Isomeren enthält
Das folgende System ist für die HPLC des Rohmaterials für Beispiel 1 und das Produkt des Beispiels 2 für die Anteile der (Z)- und (E)-Komponenten (BMY-28100/BMY-28167) geeignet -7-
Arbeitsbedingungen: Mobile Phase: Gradient: Verdünnungsmittel: Injektionsvolumen: Strömung: Nachweis: Konz. d. Probe: Beibehaltungszeit:
AT 392 643 B (Säule: Lichrosorb C-18, Kat. Nr. 218604)
Pumpe A: 97,5 Teile 0,1 Μ ΝΗ^ΡΟφ pH 4,4,2,5 Teile Acetonitril
Pumpe B: Acetonitril
Aus 100 % A bis 75 % A/25 % B in 25 Minuten, Gleichgewichtssäule für 10 Minuten 25 % Acetonitril/Wasser 10 μΐ 1,0 ml/Min UV bei 230 nm BMY-28100-Zusammensetzung bei 2 mg/ml BMY-28100 =11 Minuten BMY-28167 =13 Minuten BMY-28100-acetonid = 17 Minuten BMY-28167-acetonid = 19 Minuten
Beispiel 3:
Umwandlung von Antibiotikum-natriumsalz-imidazolidinon-derivat mit Natriumbisulfit 125 mg des Produktes des Beispiels 1 wurden in 1 ml Wasser bei 45-50 °C gelöst Während diese Lösung gerührt wurde, wurden 62,5 mg (etwa 2,5 Moläquivalente) Natriumbisulfit während eines Zeitraumes von 20 Minuten hinzugefügt Bei diesem Stadium ist es zweckmäßig, Impfkristalle von BMY-28100-Monohydrat, wenn sie zur Verfügung stehen, hinzuzufügen, jedoch ist dies nicht wesentlich. Das Erwärmen und Rühren wird 1/2 Stunde fortgesetzt Die Mischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt eine weitere halbe Stunde unter Rühren gehalten, worauf das Produkt gesammelt wird. Die Ausbeute beträgt etwa 60 % BMY-28100-Monohydrat, das 1,8 % seines (E)-Isomeren enthält
PeisBisli;
Aceton-imidazolidinon-derivat aus BMY-28100-Dimethylformamid-solvat
Materialien: 4,62 g (0,0092 m) BMY-28100.1,5 DMF 3,32 g (0,02 m) Natrium-2-ethylhexanoat 100 ml Aceton 40 ml Methanol 0,18 ml (0,1 m) Wasser
Eine Aufschlämmung des BMY-28100.1,5 DMF in der Mischung von Methanol und Aceton wurde bei Zimmertemperatur gerührt während das 2-Ethylhexanoat und daraufhin das Wasser hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde unter fortdauerndem Rühren auf 40 °C erwärmt Innerhalb von etwa 5 Minuten bildete sich eine klare Lösung. Etwa 10 Minuten später begann sich ein Niederschlag zu bilden. Die Mischung wurde 2 1/2 Stunden unter Rühren bei 40 °C gehalten und sodann auf etwa 18 °C gekühlt worauf das Produkt gesammelt wurde. Das Produkt ist mit jenem des Beispiels 1 im wesentlichen identisch. -8-
Claims (10)
- 5 AT 392 643 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-10 propenyl]ceph-3-em4-carbonsäure der Formelworin R und R* die Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen eines Ketons der allgemeinen Formel RCR* oder II 30 0 gemeinsam die Gruppierung eines alizyklischen Ketons mit einem Molekulargewicht von weniger als 200 darstellen, bzw. zur Reinigung dieser Säure, dadurch gekennzeichnet, daß (1) eine Zusammensetzung, die 7- [D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)- l-propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihr (E)-Isomeres enthält, mit einem Natriumsalz-bildenden Reagenz, vorzugsweise einem 35 Natriumsalz einer schwächeren Säure als der eingesetzten Cephemcarbonsäure, und einem Alkyl-, alizyklischen, Aryl- oder Aralkylketon mit einem Molekulargewicht von weniger als 200 in Gegenwart eines bei Beginn der Reaktion oder bei fortschreitender Reaktion eine Lösung bildenden organischen Lösungsmittels in Kontakt gebracht wird, daß (2) die in Stufe (1) gebildeten Natrium-Imidazolidinon-Derivate in einem Lösungsmittel, in welchem das 40 (E)-Isomere löslich und das (Z)-Isomere im wesentlichen unlöslich ist, insbesondere in Aceton oder einer Mischung von Methanol und Aceton mit 20 bis 50 Vol% Methanol, suspendiert werden und (3) das unlösliche (Z)-Isomere, das im wesentlichen frei von (E)-Isomeren ist, ans der Suspension abgetrennt wird, worauf es gegebenenfalls in die 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]-ceph-3-em-4-caibonsäure übergeführt wird. 45
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Keton in Stufe (1) Aceton ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe (1) eingesetzte Natriumsalzbildende Reagenz Natrium-2-ethyl-hexanoat ist 50
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verfahrensstufe (1) bei einer Temperatur von 35 bis 55 °C durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verfahrensstufe (1) bei einer Temperatur 55 von 40 bis 55 °C durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-l-itnidazoIidinyl]-3-[(Z)-l-propenyl]-ceph-3-em-4-carboxylat mit Wasser bei einem pH-Wert von 5,8 bis 6,0 und 40 bis 50 °C in Berührung gebracht wird und 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl>acetamido]-3-[(Z)-l- 60 propenyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein kristallines Hydrat hievt» gewonnen wird. -9- AT 392 643 B
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Natrium-7-[2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-l-imidazolidinyl]-3-[(Z)-l-propenyl]ceph-3-em-4-carboxylat mit wässeriger Natriumbisulfitlösung in Berührung gebracht wird und 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein kristallines Hydrat hievon gewonnen wird. 5
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in Stufe (1) eingesetzte Antibiotikum-Zusammensetzung ein kristallines Solvat der 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]ceph-3-em4-carbonsäure und des (E)-Isomeren hievon umfaßt
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Solvat das Hydrat ist
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Solvat das Dimethylformamid-solvat ist 15 Hiezu 1 Blatt Zeichnung -10-
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