DD144169A5

DD144169A5 - Verfahren zur herstellung einer kristallinen form eines cefamandolderivats

Info

Publication number: DD144169A5
Application number: DD79213398A
Authority: DD
Inventors: Kuo-Shang Yang
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-06-05
Filing date: 1979-06-05
Publication date: 1980-10-01
Also published as: ZA792753B; DK157759C; CS207792B2; PT69679A; RO77194A; ATA401479A; DE2963471D1; EG14096A; BE876532A; GB2023588A; FI67223C; NZ190548A; GB2023588B; EP0007689B1; GR73835B; LU81347A1; CH639098A5; FI791646A; JPS54163591A; CA1122974A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Cephalosporinderivats, (Cephamandolderivats), bei dem im allgemeinen Ausbeuten an Natriumcefamondolmethalat von etwa 65 bis 70% erhalten werden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Suspension von Natrium-Q-formylcefamandol in Methylalkohol mit einem Verhältnis von 1 g Natrium-O-formylcefamandol zu 2,5 bis 3,5 ml Methylalkohol und einem Wassergehalt von 1,5 bis 3 Vol.-% bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 0C mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid in Methylalkohol in einer Menge, die 1 ml dieser konzentrierten Lösung je g Natrium-0-formylcefamandol in der Suspension entspricht, vermischt, und b) das kristalline Natriumcefamandolmethanolat von der Suspension abgetrennt wird.

Description

21 33 9 8 —ι-

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A. Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form eines Cefamandolderivats

.Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Cephalosporinderivats.

CharaktGjsitik del bekannten technischen Lösungen

Das Breitspektrum-Antibiotikum Cefamandol und seine Salze,

z. B. das Natriumsalz, sind in US-PS 3 641 021 angegeben. Cefamandol hat die chemische Bezeichnung 7-(D-alpha-Hydroxyalpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-D-Mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. In der gleichen Literaturstelle ist auch der Formylester von Cefamandol 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsäure beschrieben. Hierbei handelt es sich um das mit der alpha-Hydrcxygruppe der Seitenkette in 7-Stellung gebildete Formiat, das ein Zwischenprodukt in der Synthese von.Cefamandol darstellt.

In US-PS 3 928 592 ist das Natriumsalz des Ameistensäureesters von Cefamandol, der auch als O-Formylcefamandol bezeichnet wird, als wertvolles Arzneimittel anstelle von Cefamandol genannt, und es werden pharmazeutische Zubereitungen»

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die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, angegeben. O-Formylcefamandol wird als beständige kristalline Verbindung beschrieben, die sich im Gegensatz zu Cefamanol selbst leicht reinigen läßt.

In US-PS 4 006 138 wird die kristalline Anhydratform von O-Formylcefamandol-Natrium abgehandelt, die als die gamma-Kristallform bezeichnet wird und die unter Bedingungen verhältnismäßig hoher atmosphärischer Feuchtigkeit beständig ist. US-PS 4 054 738 bezieht sich auf die neuen kristallinen Anhydrat-, Monohydrat- und Methanolatformen von Natriumcafamandol und die Umwandlungen der einen in die anderen.

Von J. M. Indelicato et al. wird in Journal of the Pharmaceutical Sciences, 65 /8/ 1175-1178 (1976) über Untersuchungen der Hydrolysegeschwindigkeit von Natrium-O-formylcefamandol berichtet.

Dar le guns, des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen Methanolatform von Natriumcefamandol. Bei diesem Verfahren zur Herstellung der kristallinen Methanolatform von Natriumcefamandol wird eine Suspension von Natrium-0-formylcefamandol in Methanol mit einer konzentrierten methanolischen Lösung von Natriumhydroxid behandelt, wodurch eine Suspension von kristallinem Natriumcephamandolmethanolat erhalten wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Suspension von Natrium-O-formylcefamandol in Methylalkohol mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid in Methylalkohol unter Bildung einer Suspension der kristallinen Methanolatform von Natriumcefamandol vermischt. Das Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht.

3398

Λ β

O H I! I

O I

C=O

Ν N

COONa

' 1 I

CHs

(Q-Formylcefamandol-Natrium)

0 H

e-CH-C~N—

OH

... iiethylalkohol-Wasser Na tr iumh-ydr oxid

π τ ι—

.e-CHa-S-·.

CH₃OH

COONa

CH₃

(kristallines Nätriumcefamandolmethanolat)

Wie ersichtlich erfolgt bei dem Verfahren Hydrolyse des Ameisensäureesters von O-Formylcefamandolnatrium unter basischen Bedingungen zu Cefamandolnatrium. Das Natriumcefamandol wird in kristalliner Form als Methanolat erhalten. Diese kristalline Form ist in US-PS 4 054 738 beschrieben.

Bei dem erfindungsgemäßen. Verfahren wird praktisch reines kristallines Natrium-O-formylcefamandol in Methylalkohol suspendiert, der 1,5 bis 3 Volumen-% Wasser enthält, und die Suspension wird mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid in Methylalkohol vermischt. Die Suspension wird während der Zugabe der Natr'iumhydroxidlösung kräftig gerührt oder geschüttelt. Das kristalline Natriumcefamandolmethanolat bildet sich in der Suspension, und nach vollständiger Zugabe der Base werden die Kristalle sofort abgetrennt, um eine Zersetzung in der basichen Mutterlauge zu verhüten. ·

Die bei dem Verfahren eingesetzte Suspension von Natrium-O-formylcefamandol in Methylalkohol enthält 1 g Natrium-O-formylcefamandol in einem Methylalkoholvolumen von 2,5 bis 3,5 ml. Wie bereits erwähnt, werden der Suspension 1,5 bis 3 Volumen-% Wasser zugegeben. Die Wassermenge ist von entscheidender Bedeutung, da es bei dem Verfahren wesentlich darauf ankommt, daß das gebildete Natriumcefamandolmethanolat in dem basischen Reaktionsgemisch praktisch unlöslich ist. Zuviel Wasser in der Suspension fördert die Löslichkeit des Hydrolyseprodukts, das in dem basischen Medium Zersetzung erleidet, wodurch die Ausbeute beeinträchtigt wird.

Die konzentrierte Lösung von Natriumhydroxid in Methanol wird der Suspension von Natrium-O-formylcefamandol unter kräftigem Rühren oder Schüttein langsam zugesetzt. Die konzentrierte Natriumhydroxidlösung wird bis zur Einstellung eines pH-Werts der Suspension von 8 bis 10 zugegeben. Der pH-Wert der Suspension wird indirekt in der Weise bestimmt, daß eine Probe entnommen und der pH-Wert der mit Wasser verdünnten Probe mit Hilfe eines pH-Wert-Meßgeräts ermittelt wird. Die gewünschte Basizität der Suspension wird unter Zugabe von etwa 1 ml einer konzentrierten methanolisehen

Natriumhydroxidlösung je g suspendiertes Natrium-O-formylcefamandol erreicht. Eine konzentrierte methanolische Natriumhydroxidlösung enthält etwa 12 mg/ml.

Die zugesetzte Menge an Natriumhydroxid ist bei dem Verfahren von entscheidender Bedeutung, da ein Überschuß Zersetzung in Verbindung mit ß-Lactamspaltung und andere Arten der Zersetzung verursacht. Mit einer zu niedrigen Konzentration von Natriumhydroxid wird die Basizität nicht erreicht, bei welcher die Hydrolyse des Ameisensäureesters in praktisch brauchbarer Geschwindigkeit erfolgt.

Das Verfahren wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 ⁰C, zweckmäßigerweise bei etwa 25 ⁰C durchgeführt.

Das bei dem Verfahren verwendete Natriura-O-formylcefamandol soll, wie bereits erwähnt, praktisch rein sein. Der Ausdruck praktisch rein bezieht sich auf eine Reinheit von über etwa 95 %. Das Natriumsalz des O-Formylcefamandols ist in Methylalkohol mit dem bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandten niedrigen Volumenprozentsatz an Wasser kaum löslich. Die verschiedenen kristallinen Formen von Natrium-O-formylcefamandol, z.B. die in US-PS 4 006 138 angebenen alpha-, ß- und gamma-Formen, können sich zwar hinsichtlich ihrer Löslichkeiten voneinander unterscheiden, doch sind sie in Methylalkohol alle wenig löslich. Die Hydrolyse des Ameisensäureesters erfolgt jedoch offensichtlich mit der kleinen Menge des gelösten Esters und nicht an der Oberfläche der suspendierten Kristalle. Andererseits läßt sich aber nicht völlig ausschließen, daß die Hydrolyse dort stattfindet.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Kristallsuspension von Natrium-0-formylcefamandol in eine Kristallsuspension von Natriumcefamandolmethanolat übergeführt, ohne daß vollständige Lösung erfolgt. Bei der Umwandlung der Kristallsuspension ist eine merkliche Veränderung der Menge der suspendierten Kristalle nicht zu be-

obachten. Nach der Zugabe der konzentrierten methanolischen Lösung von Natriumhydroxid wird die Suspension etwa 15 bis 30 Minuten kräftig gerührt, während welcher Zeit die Hydrolyse vollständig abläuft und sich Kristalle von Natriumcefamandolmethanolat gebildet haben. Die Kristalle werden sofort gewonnen, um Zersetzung in dem basischen Medium zu vermeiden. Die Kristalle können nach herkömmlichen Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren. Nach der Abtrennung von der Mutterlauge werden die Kristalle mit Methanol und Ether gewaschen und getrocknet. Im allgemeinen werden bei dem Verfahren Ausbeuten an Natriumcefamandolmethanolat von etwa 65 bis 70 % erhalten.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Natriumcefamandolmethanolat kann in die kristalline Anhydratform zur pharmazeutischen Verwendung gemäß US-PS 4 O54 738 übergeführt werden.

Ausfühiunssbeispiel

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert.

Beispiel

Zu einer Suspension von 10 g reinem Natrium-7-(D-alphaformyloxy-alpha-phenylacetaraido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml 98-prozentigem Methylalkohol wird langsam bei Zimmertemperatur eine Lösung von 120 mg Natriumhydroxid in 10 ml Methylalkohol gegeben. Während der gesamten Zugabe wird die Suspension kräftig gerührt, und nach etwa 15 Minuten unter ständigem Rühren werden die aus der Suspension gebildeten Kristalle von Natrium-7-(D-alpha-hydroxy-alpha-phenylacetamido)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-methanolat abfiltriert. Der kristalline Niederschlag wird mit Methanol und mit Ether gewaschen und an der

Luft getrocknet. Die Ausbeute an Produkt beläuft sich auf 65 % der Theorie- Das Röntgenstrahlbeugungsbxld eines Pulvers aus dem erhaltenen krxstallxnen Methanolat mit nickel-

gefilterer Kupferstrahlung von 1,54O5A ist-wie folgt:

Abstände d

15,22 14,24

12,99 8,75 7,92 7,65 7,16 6,93 6,62 5,48 5,30 5,11 4,98 4,79 4,64 4,22 4,15 3,76 3,89 3,70 3,58 3,49 3,35 3,12 2,93 2,89 2,79 2,76 2,66 2,56

relative Intensität

.0,06 1,00 0,25 0,18 0,19 0,45 0,46 0,25 0,18 0,15 0,07 0,26 0,47 0,40 0,19 0,08 0,07 0,11 0,28 0,18 0,19 0,22 0,13 0,09 0,06 0,17 0,10 0,08 0,09 0,07

Claims

Eüfindungsanspiuch

Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form eines Cefamadolderivats, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Suspension von Natrium-O-formylcefamandol in Methylalkohol mit einem Verhältnis von 1 g Nätrium-O-formylcefamandol zu 2,5 bis 3,5 ml Methylalkohol und einem Wassergehalt von 1,5 bis 3 Volumen-% bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 ⁰C mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid in Methylalkohol in einer Menge, die 1 ml dieser konzentrierten Lösung je g Natrium-O-formylcefamandol in der Suspension entspricht, vermischt, und

b) das kristalline Natriumcefamandolmethanolat von der Suspension abgetrennt wird.