FI67223C - Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint natriumcefamandolmetanolat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint natriumcefamandolmetanolat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67223C FI67223C FI791646A FI791646A FI67223C FI 67223 C FI67223 C FI 67223C FI 791646 A FI791646 A FI 791646A FI 791646 A FI791646 A FI 791646A FI 67223 C FI67223 C FI 67223C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- suspension
- cefamandole
- crystalline
- sodiumcefamandolmetanolat
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU /·πλλ 7 JS* lj 01)utlAggningsskiiift 0 1115 C Patentti ay ennetty 11 C3 1935 *^05? (^) Patent ceddelat ^ ^ (51) K*Jk/fata.3 C 07 D 501/04, 501/36 SUOMI—FINLAND 791646 Q2) *MHin>iMifct 24.05.79 iFIl ' (23) AMoapttvf—Gltetgh«C*daf 24.05.79 (41) TbMk(efclMinl — Mv*oSantlg 06.12.79 fitwttl· ja rekisteri halittu· t PMMit.och regtatentyrelMn "J* 31.10.84 (32)(33X31) fnrrfsttirsMaitoM-e^Mrrtorttst 05.06.78 USA(US) 912613 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana 46206, USA(US) (72) Kuo Shang Yang, Greenwood, Indiana, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä kiteisen natriumkefamandolimetanolaatin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av ett kristallint natriumcefamandol-metanolat Tämä keksintö koskee uutta menetelmää kiteisen natrium-kefamandolimetanolaatin valmistamiseksi, joka on kiteinen kefa-losporiinijohdannainen.
Amerikkalaisessa patentissa US 3 641 021 Ryan kuvaa laaja-spektristä antibioottista kefamandolia ja sen suoloja kuten nat-riumsuolaa. Kefamandolilla on kemiallinen nimi 7-(D- Λ-hydroksi-o(-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo tai vaihtoehtoisesti 7-D-manteliamino-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyyli-happo. Ryan kuvaa myös kefamandolin formyyliesteriä, 7-(D-c*-for-myylioksi-'*-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa. Tätä formiaattiesteriä, joka on muodostunut 7-asemassa olevan sivuketjun o(-hydroksiryh-män kanssa, Ryan kuvaa välituotteena kefamandolin synteesissä.
2 67223
Amerikkalaisessa patentissa US 3 928 592 Greene ja Indelicate) kuvaavat kefamandolin formiaattiesterin natriumsuolan, joka tunnetaan O-formyylikefamandolina, hyödyllisenä kefamandolin esilääkevalmisteena ja kuvaavat farmaseuttisia valmisteita, jotka ovat hyödyllisiä ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa käytössä. O-formyylikefamandolia kuvataan stabiilina kiteisenä yhdisteenä, joka päinvastoin kuin kefamandoli itse, on helppo puhdistaa.
Amerikkalaisessa patentissa US 4 006 138 Yang kuvaa O-for-myylikefamandolinatriumin kiteistä anhydraattimuotoa, jota nimitetään gammakiteiseksi muodoksi, joka on stabiili olosuhteissa, joissa ilman kosteus on suhteellisen suuri. Amerikkalaisessa patentissa US 4 054 738 Yang kuvaa myös natriumkefamandolin uusia anhydraatti-, monohydraatti- ja metanolaattikidemuotoja ja niiden sisäisiä muunnoksia.
J. M. Indelicato, et. ai. Journal of the Pharmaceutical Sciences 65 (8) (1976) 1175-1178 selostavat natrium-O-formyyli- kefamandolin hydrolysoitumisnopeuden tutkimuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kiteisen natriumkefaman-dolimetanolaatin valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) sekoitetaan n. 20-30°C:n lämpötilassa natrium-O-for-myylikefamandolin suspensioon metyylialkoholissa, jossa suspensiossa on suhde n. 1 g natrium-O-formyylikefamandolia n.
2,5-3,5 ml:aa kohti metyylialkoholia ja joka suspensio sisältää n. 1,5-3 tilavuus-% vettä, natriumhydroksidin väkevää metyyli-alkoholiliuosta määrän, joka vastaa n. 1 ml mainittua väkevää liuosta grammaa kohti mainitussa suspensiossa olevaa natrium-O-formyylikefamandolia ja b) erotetaan kiteinen natriumkefamandolimetanolaatti suspensiosta.
Menetelmää kuvataan seuraavalla reaktiokaaviolla.
3 67223 /-v 0 Η ς
(f \χ_ CH-C-N _/ \ - N
<W/L
i T I
COONa Oi3 (O-forrryylikefamandolinatrium) metyylialkoholi-vesi natriumhydroksidi
Vx <0^-η^Ί -Γ” x- θ'" · «a™ GOONa CH3 (natriumkefanandolin kiteinen metanolaatti)
Kuten yllä esitetään menetelmä käsittää O-formyylikefamando-linatriumin formiaattiesterin hydrolyysin emäksisissä olosuhteissa kefamandolinatriumiksi. Natriumkefamandoli saadaan kiteisessä muodossa metanolaattina. Tätä kiteistä muotoa kuvataan amerikkalaisessa patentissa US 4 054 738.
Tämän keksinnön menetelmän mukaisesti oleellisesti puhdasta kiteistä natrium-O-formyylimandolia suspendoidaan metyylialkoholiin, joka sisältää n. 1,5-3 tilavuus-% vettä ja suspensioon sekoitetaan natriumhydroksidin väkevä liuos metyylialkoholissa. Suspensiota sekoitetaan voimakkaasti nopealla hämmennyksellä tai ravistelulla natriumhydroksidiliuoksen lisäyksen aikana. Kiteinen natriumkefa-mandolin metanolaatti muodostuu suspensiossa ja senjälkeen, kun emäksen lisäys on päättynyt, kiteet kerätään viipymättä talteen, jotta estettäisiin hajaantuminen emäksisessä emäliuoksessa.
Prosessissa käytetty natrium-O-formyylikefamandolin suspensio metyylialkoholissa sisältää noin yhden gramman natrium-0-formyyli-kefamandolia n. 2,5-3,5 ml:n tilavuudessa metyylialkoholia. Kuten yllä mainittiin n. 1,5-3 tilavuus-% vettä sisältyy suspensioon.
67223
Veden määrä on kriittinen, sillä prosessissa on välttämätöntä, että tuotettu natriumkefamandolimetanolaatti on oleellisesti liukenematon emäksiseen reaktioseokseen. Veden ylimäärä suspensiossa edistää hydrolyysituotteen liukoisuutta, jolloin emäksisessä väliaineessa tapahtuu hajaantumista siihen liittyvine saannon pienene-misineen.
Natriumhydroksidin väkevä liuos metyylialkoholissa lisätään hitaasti natrium-O-formyylikefamandolin suspensioon voimakkaasti sekoittaen. Riittävästi natriumhydroksidin väkevää liuosta lisätään suspension pH-arvon säätämiseksi välille n. 8-10. Suspension pH mitataan epäsuorasti poistamalla siitä jae ja määräämällä vedellä laimennetun jakeen pH pH-mittarilla. Suspension haluttu emäksisyys saavutetaan lisäämällä n. 1 ml natriumhydroksidin väkevää metanoli-liuosta grammaa kohti suspensiossa olevaa natrium-O-formyylikefa-mandolia. Natriumhydroksidin väkevä metanoliliuos sisältää sitä n. 12 mg/ml.
Lisätty natriumhydroksidin määrä on kriittinen prosessissa, sillä ylimäärä aiheuttaa hajaantumista, johon liittyy β -laktaamin lohkeaminen sekä muita hajaantumistapoja. Liian pienellä natriumhydroksidin väkevyydellä ei saavuteta emäksisyyttä, jossa formiaatti-esterin hydrolyysi etenee käytännöllisellä nopeudella.
Prosessi toteutetaan lämpötilassa n. 20 - 3C°C ja edullisesti n. 25°C:ssa.
Kuten yllä maintitiin prosessissa käytetty natrium-0-formyyli-kefamandoli on oleellisesti puhdasta. Oleellisesti puhdas tarkoittaa yli n. 95 %:n.puhtautta. O-formyylikefamandolin natriumsuola on niukkaliukoinen metyylialkoholiin, joka sisältää tässä prosessissa käytetyn pienen tilavuusprosentin vettä. Vaikka natrium-O-formyylikefamandolin eri kidemuotojen, esim. amerikkalaisessa patentissa US 4 006 138 kuvattujen <£-, /4- ja Y -muotojen liukoisuudet voivat vaihdella, ne ovat kaikki niukkaliukoisia metyylialkoholiin. Osoittautuu kuitenkin, että formfeattiesterin hydrolyysi tapahtuu sille pienelle määrälle esteriä, joka on liuoksessa eikä suspendoituneiden kiteiden pinnalla. Jälkimmäinen hydrolyysikohta ei kuitenkaan ole suljettu pois.
Kun tämän keksinnön prosessi toteutetaan, natrium-O-formyylikefamandolin kiteinen suspensio konvertoidaan natriumkefamandolin 5 67223 metanolaatin kiteiseksi suspensioksi ilman, että tapahtuu täydellistä liukenemista. Havaitaan kidesuspension muutos ilman havaittavaa muutosta suspendoituneiden kiteiden määrässä. Natriumhydroksidin väkevän metyylialkoholiliuoksen lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitetaan voimakkaasti n. 15-30 minuuttia, jona aikana hydrolyysi menee loppuun ja natriumkefamandolimetanolaatin kiteet ovat muodostuneet. Kiteet otetaan välittömästi talteen, jotta vältettäisiin hajaantuminen emäksisessä väliaineessa. Kiteet voidaan ottaa talteen tavanomaisilla menetelmillä, kuten suodattamalla, sentrifugoi-malla jne. Kun kiteet on erotettu emäliuoksesta, ne pestään meta-nolilla ja eetterillä ja kuivataan. Yleensä prosessissa saadaan n. 65-70 %:n saaliit natriumkefamandolin metanolaattia.
Prosessissa saatu natriumkefamandolimetanolaatti voidaan konvertoida anhydraattikidemuotoon farmaseuttista käyttöä varten, kuten amerikkalaisessa patentissa us 4 054 738 kuvataan.
Seuraava esimerkki kuvaa tarkemmin tämän keksinnön prosessia.
Esimerkki
Suspensioon, jossa oli lOg puhdasta natrium-7-(D-<£-formyyli-oksi-oi'-fenyyliasetamido) -3- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiome-tyyli)r3-kefem-4-karboksylaattia 20 mltssa 98 %:sta metyylialkoholia, lisättiin hitaasti huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 120 mg natriumhydroksidia 10 ml:ssa metyylialkoholia. Suspensiota sekoitettiin voimakkaasti koko lisäyksen ajan ja noin 15 minuutin kuluttua sekoituksen jatkuessa natrium-7-(D-O^-hydroksi-o^-fenyyliasetamido)- 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin metanolaatin kiteet, jotka muodostuivat suspensiosta, suodatettiin. Kidesakka pestiin metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin ilmalla. Tuotteen saanto oli 65 % teoreettisesta. Kiteisen metanolaatin röntgensädejauhediffraktiokuvio, joka saatiin nikkelisuodatuksella 0,1541 nm:n (1,5405 A) kuparisäteilyllä, esitetään seuraavassa: 67223 6
Etäisyys Suhteellinen intensiteetti d I/I1 15,22 0,06 14,24 1,00 12,99 0,25 8.75 0,18 7.92 0,19 7.65 0,45 7,16 0,46 6.93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,07 5.11 0,26 4,98 0,47 4.79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 3.76 0,11 3.89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 3,35 0,13 3.12 0,09 2.93 0,06 2.89 0,17 2.79 0,10 2.76 0,08 2.66 0,09 2,56 0,07
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/912,613 US4168376A (en) | 1978-06-05 | 1978-06-05 | Process for crystalline sodium cefamandole |
| US91261378 | 1978-06-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791646A FI791646A (fi) | 1979-12-06 |
| FI67223B FI67223B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67223C true FI67223C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=25432187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791646A FI67223C (fi) | 1978-06-05 | 1979-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint natriumcefamandolmetanolat |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4168376A (fi) |
| EP (1) | EP0007689B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54163591A (fi) |
| AR (1) | AR221240A1 (fi) |
| AT (1) | AT364462B (fi) |
| AU (1) | AU525538B2 (fi) |
| BE (1) | BE876532A (fi) |
| BG (1) | BG32858A3 (fi) |
| CA (1) | CA1122974A (fi) |
| CH (1) | CH639098A5 (fi) |
| CS (1) | CS207792B2 (fi) |
| DD (1) | DD144169A5 (fi) |
| DE (1) | DE2963471D1 (fi) |
| DK (1) | DK157759C (fi) |
| EG (1) | EG14096A (fi) |
| ES (1) | ES481295A1 (fi) |
| FI (1) | FI67223C (fi) |
| FR (1) | FR2428043A1 (fi) |
| GB (1) | GB2023588B (fi) |
| GR (1) | GR73835B (fi) |
| HU (1) | HU180455B (fi) |
| IE (1) | IE48572B1 (fi) |
| IL (1) | IL57396A (fi) |
| LU (1) | LU81347A1 (fi) |
| NZ (1) | NZ190548A (fi) |
| PH (1) | PH13643A (fi) |
| PL (1) | PL116636B1 (fi) |
| PT (1) | PT69679A (fi) |
| RO (1) | RO77194A (fi) |
| ZA (1) | ZA792753B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57138959A (en) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Fuji Xerox Co Ltd | Holding mechanism of electrostatic recording head |
| EP0432297A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-19 | Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| CN104530086B (zh) * | 2014-12-16 | 2015-12-09 | 天津大学 | 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| US4054738A (en) * | 1975-12-22 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Sodium cefamandole crystalline forms |
| JPS5283574A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Lilly Co Eli | Sephamandol salt crystal containing dioxane |
-
1978
- 1978-06-05 US US05/912,613 patent/US4168376A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-23 AU AU47364/79A patent/AU525538B2/en not_active Ceased
- 1979-05-23 CA CA328,114A patent/CA1122974A/en not_active Expired
- 1979-05-23 CS CS793541A patent/CS207792B2/cs unknown
- 1979-05-24 IL IL57396A patent/IL57396A/xx unknown
- 1979-05-24 PH PH22558A patent/PH13643A/en unknown
- 1979-05-24 JP JP6457179A patent/JPS54163591A/ja active Pending
- 1979-05-24 FI FI791646A patent/FI67223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-24 RO RO7997628A patent/RO77194A/ro unknown
- 1979-05-25 NZ NZ190548A patent/NZ190548A/xx unknown
- 1979-05-25 BE BE1/9404A patent/BE876532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 PT PT69679A patent/PT69679A/pt unknown
- 1979-05-28 AR AR276675A patent/AR221240A1/es active
- 1979-05-28 FR FR7913465A patent/FR2428043A1/fr active Granted
- 1979-05-31 LU LU81347A patent/LU81347A1/xx unknown
- 1979-05-31 CH CH511279A patent/CH639098A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 EP EP79301030A patent/EP0007689B1/en not_active Expired
- 1979-06-01 DE DE7979301030T patent/DE2963471D1/de not_active Expired
- 1979-06-01 AT AT0401479A patent/AT364462B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 GB GB7919259A patent/GB2023588B/en not_active Expired
- 1979-06-01 DK DK231979A patent/DK157759C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-04 PL PL1979216089A patent/PL116636B1/pl unknown
- 1979-06-04 ZA ZA792753A patent/ZA792753B/xx unknown
- 1979-06-04 HU HU79EI858A patent/HU180455B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-04 GR GR59265A patent/GR73835B/el unknown
- 1979-06-04 BG BG7943816A patent/BG32858A3/xx unknown
- 1979-06-04 EG EG341/79A patent/EG14096A/xx active
- 1979-06-05 ES ES481295A patent/ES481295A1/es not_active Expired
- 1979-06-05 DD DD79213398A patent/DD144169A5/de unknown
- 1979-08-08 IE IE1060/79A patent/IE48572B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| DE69531203T2 (de) | Cephalosporinsynthese | |
| KR910000420B1 (ko) | 결정성 세펨-산 부가염의 제조방법 | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
| RU2075480C1 (ru) | Диастереомеры соединения цефема и их физиологически приемлемые соли, диастереомерно чистые соли соединения цефема и способ их получения | |
| FR2465737A1 (fr) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne | |
| PT658558E (pt) | Separacao de isomeros da cefalosporina | |
| FI67223C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint natriumcefamandolmetanolat | |
| FI66388B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenyl)acetamido)-3-(1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-1,2-propylenglykolat | |
| PL177317B1 (pl) | Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów | |
| DD139857A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US6284888B1 (en) | Vinyl-ACA purification process | |
| FI66008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| CA2082472A1 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| EP0142274A2 (en) | Cephalosporin compounds and salts thereof, their production, and medicaments containing them | |
| SU925251A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| KR950010085B1 (ko) | 안정한 결정형태의 세팔로스포린 중간생성물 | |
| EP0514791A2 (de) | Kristalline Säureadditionssaize diastereomerenreiner 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-ethylester | |
| EP0049499B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
| DE2404592C2 (de) | In 3-Stellung thiolierte 7-Acyl-amidocephalosporansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Mittel | |
| KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |