CH639098A5 - Procede de preparation du methanolate cristallin du 7-d-mandelamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate de sodium. - Google Patents
Procede de preparation du methanolate cristallin du 7-d-mandelamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate de sodium. Download PDFInfo
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Description
Cette invention concerne un nouveau procédé de préparation d'un dérivé cristallin de céphalosporine, et la céphalos-porine cristalline ainsi obtenue.
Le brevet des E.U.A. no 3 641 021 décrit l'antibiotique céfamandole a large spectre et ses sels comme le sel de 25
sodium. Le céfamandole a pour nom chimique: acide 7-(D-a-hydroxy-a-phényl-acétamido)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl-thiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, ou bien acide 7-D-mandélamido-3-(l-méthyl-l H-tetrazol-5-ylthio-méthyl)-3-céphem-4-carboxylique. Ce brevet décrit égale- 30 ment l'ester formylique de céfamandole, l'acide 7-(D-a-for-myloxy-a-phénylacétamido)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. Ce formiate formé sur le groupement a-hydroxy de la chaîne latérale en position
7 est décrit dans cette référence comme un intermédiaire de synthèse du céfamandole.
Le brevet des E.U.A. no 3 928 592 décrit le sel de sodium du formiate de céfamandole, appelé O-formylcéfamandole, comme un pro-médicament utile du céfamandole et décrit des compositions pharmaceutiques pour administration parentérale. Le O-formylcéfamandole est décrit comme un composé cristallin stable qui, au contraire du céfamandole lui-même, est facilement purifié.
Le brevet des E.U.A. no 4 006 138 décrit laforme anhy-drate cristalline du O-formylcéfamandole sodique appelée forme cristalline gamma qui est stable dans des conditions d'humidité atmosphérique excessivement élevées. Le brevet des E.U.A. no 4 054738 décrit également les nouvelles formes cristallines anhydrate, monohydrate et méthanolate du céfamandole sodique et leurs transformations mutuelles.
J.M. Indelicato et al., Journal of the Pharmaceutical Sciences, 65, [8] 1175-1178 (1976) décrivent des études sur la vitesse d'hydrolyse du O-formylcéfamandole sodique.
L'invention fournit un procédé de préparation de la forme méthanolate cristalline du céfamandole sodique. En particulier, elle concerne un procédé de préparation de la forme méthanolate cristalline du céfamandole sodique, qui comprend le traitement d'une suspension méthanolique du O-formylcéfamandole sodique avec une solution méthanolique concentrée d'hydroxyde de sodium pour obtenir une suspension de méthanolate de céfamandole sodique cristallin.
Selon le procédé de cette invention, on mélange une suspension de O-formylcéfamandole sodique dans de l'alcool méthylique avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium dans de l'alcool méthylique pur former une suspension de la forme méthanolate cristallin du céfamandole sodique. Le procédé est illustré par le schéma de réaction suivant.
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\
0 H
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—• „ •• M ,«-CHa-S-«.
0
1
c=o
I
H
* V V
I 1
COONa CHs
(O-formylcéfamandole sodique)
.w
<
0 H
\ 11 1
;»-CH-C-N-/ I 6 OH
\
Ethanol - eau Hydroxyde de sodium
/
S
/\
'Ht !
/
!
COONa
•—CHs—S—•
CHaOH
CHa
(Méthanolate cristallin de céfamandole sodique)
3
639 098
Comme indiqué précédemment, le procédé comprend l'hydrolyse, dans des conditions basiques, du formiate du O-formylcéfamandole sodique en céfamandole sodique. Le céfamandole sodique et obtenu sous forme cristalline en tant que méthanolate. Cette forme cristalline est décrite dans le brevet des E.U.A. no 4 054 738.
Selon le procédé de cette invention, du O-formylcéfaman-dole sodique cristallin essentiellement pur est mis en suspension dans de l'alcool méthylique contenant entre 1,5% est 3% d'eau en volume et on mélange la suspension avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium dans de l'alcool méthylique. On agite vigoureusement la suspension par agitation rapide pendant l'addition de la solution d'hydroxide de sodium. Le méthanolate de céfamandole sodique cristallin se forme dans la suspension et, une fois terminée l'addition de la base, on recueille les cristaux sans retard pour empêcher la décomposition dans la liqueurmère basique.
La suspension de O-formylcéfamandole sodique dans l'alcool méthylique, utilisée dans le procédé, contient environ 1 g de O-formylcéfamandole sodique dans un volume d'alcool méthylique de 2,5 ml à 3,5 ml. Comme indiqué précédemment, la suspension contient entre 1,5 et 3% en volume d'eau. La quantité d'eau est déterminante car il est essentiel dans le procédé que le méthanolate de céfamandole sodique produit soit essentiellement insoluble dans le mélange réac-tionnel basique. Un excès d'eau dans la suspension permettra la solubilisation du produit d'hydrolyse qui, dans le milieu basique, subira une décomposition entraînant une diminution du rendement..
On ajoute lentement, avec une agitation vigoureuse, la solution concentrée d'hydroxyde de sodium dans l'alcool méthylique à la suspension de O-formylcéfamandole sodique. On ajoute une solution suffisamment concentrée d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH de la suspension entre 8 et 10. On mesure indirectement le pH de la suspension en prélevant une partie aliquote et en déterminant le pH de la partie aliquote diluée avec de l'eau à l'aide d'un pHmètre. On obtient la basicité désirée de la suspension en ajoutant environ 1 ml d'une solution concentrée méthanolique d'hydroxyde de sodium par gramme de O-formylcéfaman-dole sodique en suspension. Une solution méthanolique concentrée d'hydroxyde de sodium contient environ 12 mg/ml.
La quantité d'hydroxyde de sodium ajoutée et déterminante dans le procédé car un excès provoquera une décomposition associée à la scission du noyau ß-lactame ainsi qu'à d'autres voies de décomposition. Une concentration en hydroxyde de sodium trop faible ne permettra pas d'obtenir la basicité à laquelle l'hydrolyse du formiate se fait à une vitesse pratique.
On effectue le procédé à une température de 20°C à 30°C, et commodément à environ 25°C.
Comme mentioné précédemment, le O-formylcéfaman-dole sodique utilisé dans le procédé est essentiellement pur. Essentiellement pur désigne une pureté supérieure à environ 95%. Le sel de sodium du O-formylcéfamandole est faiblement soluble dans l'alcool méthylique contenant le faible pourcentage en volume d'eau utilisé dans le présent procédé. Bien que la solubilité des diverses formes cristallines du O-formylcéfamandole sodique, les formes a, ß et y par exemple décrites dans le brevet des E.U.A. no 4 006 138,
puisse varier, elles sont toutes faiblement solubles dans l'alcool méthylique. II semble cependant que l'hydrolyse du formiate se produit sur la faible quantité d'ester qui est en solution plutôt qu'à la surface des cristaux en suspension. Ce dernier site d'hydrolyse n'est cependant pas exclu.
Quand on met en œuvre le procédé de cette invention, la suspension cristalline de O-formylcéfamandole sodique est transformée en une suspension cristalline de méthanolate de céfamandole sodique sans que se produise une dissolution totale. On observe la transformation de la suspension cristalline sans aucun changement notable de la quantité de cristaux en suspension. Après l'addition de la solution concentrée méthanolique d'hydroxyde de sodium, on agite vigoureusement la suspension pendant environ 15 à 30 minutes, période pendant laquelle l'hydrolyse s'achève et se forment les cristaux de méthanolate de céfamandole sodique. On recueille rapidement les cristaux pour éviter une décomposition dans le milieu basique. On peut recueillir les cristaux par des procédés classiques, comme la filtration, la centrifuga-tion, etc... Après séparation de la liqueur-mère, on lave les cristaux avec du méthanol et de l'éther et on les sèche. On obtient généralement dans le procédé des rendements en méthanolate de céfamandole sodique compris entre 65 et 70%.
Le méthanolate de céfamandole sodique obtenu dans le procédé peut être transformé en la forme cristalline anhy-drate pour utilisation pharmaceutique, comme décrit dans le brevet des E.U.A. no 4 054 738.
L'exemple suivant illustré mieux le procédé de cette invention.
Exemple
A une suspension de 10 g de 7-(D-a-formyloxy-a-phényla-cétamido)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium pur dans 20 ml d'alcool méthylique à 98%, on ajoute lentement à la température ambiante une solution de 120 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'alcool méthylique. On agite vigoureusement la suspension pendant l'addition et, après environ 15 minutes d'agitation continue, on filtre les cristaux de méthanolate de 7-(D-a-hydroxy-a-phénylacétamido)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylate de sodium, qui se sont formés dans la suspension. On lave le précipité cristallin avec du méthanol et de l'éther et on le sèche à l'air. Le rendement en produits correspond à 65% de la valeur théorique. Le diagramme de diffraction des rayons X sur poudre du méthanolate cristallin, obtenu avec la radiation du cuivre filtré sur nickel de 1,5405 Â, est donné ci-dessous:
Espacement d
Intensité relative I/I.
15,22
0,06
14,24
1,00
12,99
0,25
8,75
0,18
7,92
0,19
7,65
0,45
7,16
0,46
6,93
0,25
6,62
0,18
5,48
0,15
5,30
0,07
5,11
0,26
4,98
0,47
4,79
0,40
4,64
0,19
4,22
0,08
4,15
0,07
3,76
0,11
3,89
0,28
3,70
0,18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639098
4
Espacement Intensité relative d I/I,
3,58 0,19
3,49 0,22
3,35 0,13
3,12 0,09
2,93 0,06
2,89 0,17
2,79 0,10
2,76 0,08
2,66 0,09
2,56 0,07
B
Claims (2)
- 639098RENVENDICATIONS1. Procédé de préparation de la forme cristalline du méthanolate de céfamandole de sodium qui comprend les étapes consistant: a) à mélanger à une température comprise entre 20°C et 30°C une suspension de O-formylcéfamandole s sodique dans de l'alcool méthylique, contenant environ 1 g de O-formylcéfamandole sodique pour 2,5 ml à 3,5 ml d'alcool méthylique, ladite suspension contenant entre 1,5% et 3% en volume d'eau, avec une solution concentrée d'hydro-xyde de sodium dans l'alcool méthylique à raison d'environ io 1 ml de ladite solution concentrée par gramme de O-formylcéfamandole sodique dans ladite solution et b) à séparer de la suspension le méthanolate de céfamandole sodique cristallin,
- 2. Méthanolate de céfamandole sodique cristallin préparé par le procédé selon la revendication 1. is20
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