JPS58172381A - テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、テトラゾール酢酸チオエステル類の新規な
合成法に関するものである。

テトラゾール酢酸チオエステル類はアミン類またはヒド
ラジン類のフシル化剤、なかでもセファロスポリン化合
物の合成における活性エステルとして開発した化合物で
ある。このうち、１Ｈ−テトラゾール酢酸のＩＨ−１，
２，３−）リアゾール−５−イルチオエステルと１Ｈ−
テトラゾール酢酸の１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルチオエステルは、文献上米記載の新
規化合物である。

テトラゾール酢酸チオエステル類の合成方法としては、
特開昭５５−２０７１１に開示されるように、テトラゾ
ール酢酸またはその反応活性誘導体と、チオール類また
はそのアルカリ金属塩を反応させるか、マタは脱水縮合
剤を用いて合成する方法が知られている。この方法で用
いるテトラゾール酢酸は、残存するアジ化水素塩を系外
に除去するため、水溶液から酸性条件下で抽出により取
得することになるが、抽出効率が低いために、抽出溶媒
を多量に使用しなければいけないこと、多量に使用して
さえも未だ母液に残存し、回収を重ねなければ高コスト
になるため、製造上に大きな問題点を残していた。この
ため、問題点の大きなテトラゾール酢酸を経由しないで
有用なテトラゾール酢酸チオエステルを合成する目的で
鋭意検討を重ねた結果、化学式（１１ ％式％（１１ （式中、Ｒ，は２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−チオ基、１，３．４−チアジアゾール−５−チ
オ基、ＩＨ−１，２，Ｓ−）リアゾール−５−チオ基、
ま九は１−メチル−１’；）２，５．４−テトラゾール
−５−チオ基を表わす）で示されるチオエステルまたは
その塩に、化学式〇 ）１ｃ（ＯＲｔ）ｓ　　　　　　　（ＩＩ）（式中、Ｒ
２はアルキル基を表わす）で示されるオルトギ酸エステ
ル類およびアジ化水素酸塩を作用させて、化学式（ｍ） （式中、Ｒ１は前記と同じ）で示されるテトラゾール酢
酸チオエステルの製造方法を完成するに至った。

この反応で得られる化学式（ＩＩＤ （式中、Ｒ，Ｆｉ前記と同じ）で示されるテトラゾール
酢酸チオエステルは、モファロスボリン化合物の重要中
間体である７−アミツセフアロスボラン酸の７位アミノ
基へのアシル化反応と、３位アセトキシメチル基の童た
はベンズイミダゾールチオ基の置換反応を単一化合物で
行なうことのできる極めて有用な化合物であり、本発明
の方法にょって、この化学式（ＩＩＤで示されるテトラ
ゾール酢酸チオエステルを、効率良く安全に得ることが
てきる。本発明の方法で得られたテトラゾール酢酸チオ
エステルは、特開昭５４−１１９４９４．４！開昭５５
−１２２７８８等に示される反応により、医療上極めて
有用な化合物として知られるセファロスポリン系抗生物
質（例えば、セファゾリン等）を合成することか可能で
ある。

化学式（１） ％式％（） （式中、Ｒ１は前記と同じ）で示されるチオエステルま
九はその塩は、化学式■〕 Ｒ，−Ｎ　−ＣＨ，Ｃ０ＯＨ（ＩＶ） （式中、Ｒ６は水素、ホルミル基、またはカルボベンジ
ルオキシ基を表わす）で示されるグリシン類本しくけそ
の塩類またはそれらの反応性誘導体と、化学式（Ｖ） ＨＲ１（■） （式中、ＲＩは前記と同じ）で示されるチオール化合物
を公知の方法で反応することＫより得られるか、または
同様に公知の方法で反応させた後、チオエステル結合を
解裂しない条件で、ホルミル基またはカルボベンジルオ
キシ基を脱保膜して得られる。

このよう力有用性に富む化学式（囲 （式中、Ｒ１は前記と同じ）で示されるテトラゾール酢
酸チオエステルは、化学式（ｉｌ ＨｔＮ　　ＣＨＩＣＯＲ＋　　　　　　（ＩＩ（式中、
Ｒ１は前記と同じ）で示されるチオエステルまたはその
塩Ｋ、化学式（ＩＩ） ＨＣ（ＯＦｈ）ｓ　　　　　（［ｐ （式中、Ｒ１はアルキル基を表わす）で示されるオルト
ギ酸エステル類およびアジ化水素塩を作用させることに
より得ることができる。

チオエステルの塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水
素塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩等の
有機酸塩等が挙げられる。

オルトギ酸エステル類としては、たとえば、オルトギ酸
メチルエステル、オルトギ酸エチルエステル、オルトギ
酸プロピルエステル、オルトギ酸イングロビルエステル
等が挙げられる。

アジ化水素酸塩のうち、特に繁用されるものとしては、
たとえば、アジ化水素酸ナトリウム、アジ化水素酸カリ
ウム等が挙げられるが、この他に本アジ化水素酸リチウ
ム、アジ化水素酸銀、アジ化水素酸水銀、アジ化水素酸
銅も使用することは可能であるが、価格の点、安定性、
安全性の点からアジ化水素酸ナトリウム、アジ化水素酸
カリウム等が竹に好ましい。

本発明の反応は酢酸、プロピオン酸等の有機酸中で行な
われることが多いが、反応に不活性な溶媒、たとえば、
アセトン、メチクロ、ジメチルホルムアミド等も使用で
きる。反応温度は通常、室温から１３０℃以下で行なわ
れる。１００℃を越える温度では、そのアジ化水素酸の
性質から爆発する可能性があるので、１００℃以下が好
ましい。

反応終了後は、反応物より目的化合物を適宜常法により
精製することができる。たとえば、クロロホルム抽出彼
、素早く水洗して夾雑物を除去し、クロロホルムを濃縮
し、高濃度溶解液とした後、晶析することにより目的化
合物を得ることができる。

次Ｋ、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明は、これらの実施例によって限定されるものでは
ない〇 実施例１ １００−のナス型フラスコに、５．６９のグリシンの２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−チオエス
テルの塩酸塩（純度６２チ）と酢酸１５１１Ｉ／を入れ
た。さらに、ナトリウムアジド６５０〜とオルトギ酸メ
チルエステル１．ｏ　ｂ　ｆ　ｆ　加Ｌ　、”℃で１時
間攪拌した。反応終了後、反応液をクロロホルムに溶解
し、水洗後、溶媒を濃縮した。高濃度に生成物が溶解し
たクロロホルム溶液を１晩放置後、析出した結晶を分別
することにより、１Ｈ−テトラゾール酢酸の２−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−５−チオエステルを褐
色結晶として１．６ｖ得た。収率は６６チであった。

元素分析 （Ｉ　　　　Ｎ　　　　Ｓ 理論値　２９，７５　　２．４８　３ｊ７１　２４．４
５実測値　２９．８２　　２．５５　３４．６３　２６
．４０マススペクトル 　　２４２ ＮＭＲ（重アセトン） ９１Ｓ１）１ｃＨ ６１Ｓ　　２Ｈ−ＣＨ，− ２，６ｓ５Ｈ−ＣＨ，− 参考例１ ５０−のナス型フラスコに、２．１２のＮ−カルボベン
ジルオキシ−クリシンの２−メチル−１，５，４−チア
ジアゾール−５−チオエステルを入れ、２５噂臭化水素
酸、酢酸溶液を水冷下に投入した。１５℃で１時間攪拌
した後、アルカリ）ラップ付の凍結乾燥を行なって、グ
リシンの２−メチル−１，！Ｓ、４−チアジアゾールー
５−チオエステルの臭化水素塩とベンジルアルコールの
混合物を得た。この混合物ヲクロロホルムヘキサンから
晶析させて、グリシンの２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−チオエステルの臭化水素塩０．７６　
ｆを取得した。収率４５−であった。

ＮＭＲ（重ＤＭＳＯ） 阿Ｉ ４、Ｓ　、　４．６　　　ｄ　　２Ｈ−ＣＨ，−２，５
８３ＨＣｌ。

実施例２ ５０−のナス型フラスコに、２．１ｆのＮ−カルポベン
ンルオキシーグリシンの２−メチル−１，５，４−チア
ジアゾール−５−チオエステルを入れ、２５チ臭化水素
酸・酢酸溶液を水冷下に投入した。１５℃にて１時間攪
拌した後、酢酸を１０１１ｄ追加した。

カリウムアンド５２７〜とオルトギ酸エチルエステル１
０９７〜を加え、７０℃で２時間攪拌した。

反応終了後、反応液をクロロホルムに溶解し、水洗浄後
、溶媒を濃縮した。高濃度クロロホルム溶液に１Ｈ−テ
トラゾール酢酸の２−メチル−１、Ｓ、４−チアジアゾ
ール−５−チオエステルの結晶績をごくわずか入れ放置
する。１晩放ｔＩｔ後、析出した結晶を分別することに
より、１Ｈ−デトラゾール酢酸の２−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−５チオエステルを褐色結晶として
４４１〜取侍した。

収率Ｆｉ２８％であった。

実施例６ グリシンの２−メチル−１，５，４−チアジアノ−ルー
５−チオエステルの塩酸塩の代りに、表１の化合吻合使
用する以外會ま実施例１と同様ＶＣした。結果を表１お
よび表２に示す。

表　　２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、化学式（Ｉ） Ｈ，Ｎ−ＣＨ，−ＣＯ−Ｒ，（Ｉ） （式中、Ｒ１は２−メチル−１ｊ、４−チアジアゾール
   −５−チオ基、１，３．４−チアジアゾール−５−チオ
   基、Ｉ　Ｈ−１，２，３−）リアゾール−５−チオ基、
   または１−メチル−１，２，Ｓ、４−テトラゾール−５
   −チオ基を表わす）で示されるチオエステル、またはそ
   の塩に、化学式（２） ％式％［ （式中、鳥はアルキル基を表わす）で示されるオルトギ
   酸エステル類およびアジ化水素酸塩を作用させて、化学
   式（２） （式中、Ｒｔｉｉ前記と同じ）で示されるテトラゾール
   酢酸チオエステルの製造方法。 ２、化学式（２）で示されるオルトギ酸エステル類のＲ
   ７がＣ３〜Ｃ３までの低級アルキルである特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ３、反応を低級カルボン酸存在下に行なう特許請求の範
   囲第２項記載の方法。