JPH0557265B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0557265B2
JPH0557265B2 JP58075869A JP7586983A JPH0557265B2 JP H0557265 B2 JPH0557265 B2 JP H0557265B2 JP 58075869 A JP58075869 A JP 58075869A JP 7586983 A JP7586983 A JP 7586983A JP H0557265 B2 JPH0557265 B2 JP H0557265B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acemethacin
formula
acid
represented
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58075869A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59204172A (ja
Inventor
Yasuo Kikukawa
Yoshinori Kyotani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Priority to JP58075869A priority Critical patent/JPS59204172A/ja
Priority to GR74206A priority patent/GR81853B/el
Priority to US06/599,096 priority patent/US4603210A/en
Priority to PH30612A priority patent/PH20577A/en
Priority to AT84104281T priority patent/ATE30020T1/de
Priority to DE8484104281T priority patent/DE3466535D1/de
Priority to EP84104281A priority patent/EP0126942B1/en
Priority to AU27005/84A priority patent/AU562759B2/en
Priority to PT78477A priority patent/PT78477B/pt
Priority to ES531924A priority patent/ES531924A0/es
Priority to CA000452849A priority patent/CA1331602C/en
Priority to FI841651A priority patent/FI78467C/fi
Priority to IE1050/84A priority patent/IE57288B1/en
Priority to KR1019840002272A priority patent/KR910006125B1/ko
Priority to DK212484A priority patent/DK157539C/da
Priority to ZA843151A priority patent/ZA843151B/xx
Publication of JPS59204172A publication Critical patent/JPS59204172A/ja
Publication of JPH0557265B2 publication Critical patent/JPH0557265B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症剤として有用な次式（）、 で表わされる〔１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセト
キシ〕酢酸（以下アセメタシンと称する）の新規
な製造法に関する。
従来、式（）で表わされる１−（ｐ−クロル
ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−
インドリル酢酸（以下インドメタシンと称する）
を原料とするアセメタシンの製造は、インドメタ
シンのアルカリ金属塩にブロム酢酸ベンジルエス
テルを反応させてアセメタシン−ベンジルエステ
ルとなし、次いでこれを接触還元して脱ベンジル
化する方法によつて行われる。
しかしながら、この方法によると生成したアセ
メタシン中に未反応原料のインドメタシン（）
の混入が避けられず、しかもアセメタシンの再結
晶溶媒に対する溶解度はインドメタシンのそれよ
り大きいので、再結晶法により分離精製すること
が困難であつた。
また、本発明者はかかる欠点を有しないアセメ
タシンの製造法を種々検討し、アセメタシン−フ
エナシルエステルを経由する方法を見い出し、先
に特許出願した（特開昭57−192361号公報参照）。
更に、本発明者は研究を重ねた結果、原料とし
て極めて安価な下記式（）の化合物を使用すれ
ば、緩和な条件でインドメタシン（）と反応し
て高収率で下記式（）のアセメタシン−エステ
ルを与えること、並びにこのアセメタシン−エス
テル（）をトリフルオロ酢酸又はギ酸で処理す
ると、他の官能基に何らの影響を与えることな
く、保護基のｔ−ブチル基のみが特異的に脱離さ
れて、高純度のアセメタシンを高収率で得ること
ができることを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、インドメタシン（）に
一般式（）、 Ｘ−CH2COOC（CH3）2 （） （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる化合物を反応せしめて式（）、 で表わされるアセメタシン−エステルとなし、次
いでこれにトリフルオロ酢酸又はギ酸を反応せし
めて脱保護基してアセメタシン（）を得る方法
である。
一般式（）中のＸとしては塩素、ヨー素、フ
ツ素、臭素が用いられる。（）式の化合物は、
例えばモノクロル酢酸とイソブチレンを酸の存在
下反応させることにより容易にクロル酢酸−ｔ−
ブチルエステルを製造することができる（ケミカ
ル・アブストラクツ，56，5968）。
本発明方法を実施するには、まずインドメタシ
ン（）と（）式の化合物を溶媒中、フツ化カ
リウム、フツ化セシウム等の存在下に反応させて
アセメタシン・エステル（）を製造する。溶媒
としてはアセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン等が使用され、反応は室
温〜150℃の温度で30分〜数時間行うのが好まし
い。尚この際、ギ酸ナトリウム、酢酸カリウム、
プロピオン酸ナトリウム等の有機酸のアルカリ金
属塩を添加すると高純度のアセメタシン−エステ
ル（）を得ることができる。
次いで、斯くして得られるアセメタシン−エス
テル（）をトリフルオロ酢酸又はギ酸で処理す
ればアセメタシン（）が得られる。反応は室温
あるいは冷却下で１〜数時間行うのが好ましい。
この反応はアニソール、インドール、２−メチル
インドール、ジチオスレイトール、３−メルカプ
トエタノール等を添加することにより好収率で進
行せしめることが出来る。
以上の如く、本発明はアセメタシン（）を、
緩和な反応条件下、簡単な操作で製造することが
できる工業的に有利な方法である。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １ インドメタシン8.0g、フツ化カリウム7.3ｇ及
びクロル酢酸・ｔ−ブチルエステル4.6ｇをジメ
チルホルムアミド80mlに溶解し、120〜130℃で１
時間攪拌する。冷後、反応液を10％炭酸ナトリウ
ム水溶液400ml中に注加する。析出した結晶をロ
取し、水洗後、乾燥して黄色結晶を得る。これを
ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶すると融点
101〜101.5℃を示す淡黄色結晶のアセメタシン−
ｔ−ブチルエステル9.60g（収率90.9％）が得られ
る。
実施例 ２ インドメタシン100g、フツ化カリウム91.25g、
プロピオン酸ナトリウム13.5ｇをジメチルホルム
アミド500mlに懸濁させ、これにクロル酢酸・ｔ
−ブチルエステル64.31gを加えて攪拌する。次い
で、浴温90℃にて１時間攪拌し、冷後、10％炭酸
ナトリウム水溶液５中に注ぎ、更に水を加えて
全量を20とする。析出した黄色固体を分取し、
ベンゼン1.65に溶解後、水洗、乾燥後溶媒を留
去し、残留物をアセトン−ｎ−ヘキサンより再結
晶すると、淡黄色結晶のアセメタシン−ｔ−ブチ
ルエステル126.1g（収率95.6％）が得られる。
実施例 ３ 実施例１のフツ化カリウムのかわりにフツ化セ
シウム、クロル酢酸・ｔ−ブチルエステルのかわ
りに、ブロム酢酸・ｔ−ブチルエステルを用い、
実施例１と同様に処理して、アセメタシン−ｔ−
ブチルエステル（収率79.5％）を得た。
実施例 ４ アセメタシン−ｔ−ブチルエステル2.69gをト
リフルオロ酢酸50ml及びアニソール１mlに溶解
し、冷時１時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を減
圧留去して得られる残渣に酢酸エチルとｎ−ヘキ
サンを順次加え放置すると、融点142〜146℃のア
セメタシン2.26g（収率95.4％）が得られる。これ
をアセトン・ｎ−ヘキサンより再結晶すると融点
146〜148℃のアセメタシンが得られ、このもの
は、標品と混融しても融点降下を示さず、IR、
ME、NMRとも標品のそれと一致した。
実施例 ５ アセメタシン−ｔ−ブチルエステル201mgをギ
酸3.5mlに溶解し、室温で３時間攪拌する。ギ酸
を減圧留去して得られる残渣をアセメタシン−ベ
ンゼン（１：５）の混液6.5mlに溶解し、不溶物
を去する。液から溶媒を留去し、残渣をベン
ゼンより再結晶すると、淡黄色結晶のアセメタシ
ン172mg（収率97.1％）が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）、 で表わされるアセメタシン−エステルにトリフル
    オロ酢酸又はギ酸を反応せしめて脱保護基するこ
    とを特徴とする式（）、 で表わされるアセメタシンの製造法。 ２ 式（）、 で表わされる１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−
    メトキシ−２−メチル−３−インドリル酢酸に一
    般式（）、 Ｘ−CH2COOC（CH3）3 （） （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる化合物を反応せしめて式（）、 で表わされるアセメタシン−エステルとなし、次
    いでこれにトリフルオロ酢酸又はギ酸を反応せし
    めて脱保護基することを特徴とする式（）、 で表わされるアセメタシンの製造法。
JP58075869A 1983-04-28 1983-04-28 アセメタシンの製造法 Granted JPS59204172A (ja)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58075869A JPS59204172A (ja) 1983-04-28 1983-04-28 アセメタシンの製造法
GR74206A GR81853B (ja) 1983-04-28 1984-03-26
US06/599,096 US4603210A (en) 1983-04-28 1984-04-11 Preparation process of acemetacin
PH30612A PH20577A (en) 1983-04-28 1984-04-12 Process for the preparation of acemetacin
AT84104281T ATE30020T1 (de) 1983-04-28 1984-04-16 Verfahren zur herstellung von acemetacin.
DE8484104281T DE3466535D1 (en) 1983-04-28 1984-04-16 Preparation process of acemetacin
EP84104281A EP0126942B1 (en) 1983-04-28 1984-04-16 Preparation process of acemetacin
AU27005/84A AU562759B2 (en) 1983-04-28 1984-04-17 Preparation of acemetacin
PT78477A PT78477B (pt) 1983-04-28 1984-04-24 Process for preparing acemetacin
ES531924A ES531924A0 (es) 1983-04-28 1984-04-26 Un procedimiento para la preparacion de acemetacina
CA000452849A CA1331602C (en) 1983-04-28 1984-04-26 Preparation process of acemetacin
FI841651A FI78467C (fi) 1983-04-28 1984-04-26 Foerfarande foer framstaellning av acemetacin.
IE1050/84A IE57288B1 (en) 1983-04-28 1984-04-27 Preparation process of acemetacin
KR1019840002272A KR910006125B1 (ko) 1983-04-28 1984-04-27 아세메타신의 제조방법
DK212484A DK157539C (da) 1983-04-28 1984-04-27 Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin
ZA843151A ZA843151B (en) 1983-04-28 1984-04-27 Preparation process of acemetacin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58075869A JPS59204172A (ja) 1983-04-28 1983-04-28 アセメタシンの製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59204172A JPS59204172A (ja) 1984-11-19
JPH0557265B2 true JPH0557265B2 (ja) 1993-08-23

Family

ID=13588693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58075869A Granted JPS59204172A (ja) 1983-04-28 1983-04-28 アセメタシンの製造法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4603210A (ja)
EP (1) EP0126942B1 (ja)
JP (1) JPS59204172A (ja)
KR (1) KR910006125B1 (ja)
AT (1) ATE30020T1 (ja)
AU (1) AU562759B2 (ja)
CA (1) CA1331602C (ja)
DE (1) DE3466535D1 (ja)
DK (1) DK157539C (ja)
ES (1) ES531924A0 (ja)
FI (1) FI78467C (ja)
GR (1) GR81853B (ja)
IE (1) IE57288B1 (ja)
PH (1) PH20577A (ja)
PT (1) PT78477B (ja)
ZA (1) ZA843151B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653326A5 (de) * 1981-12-28 1985-12-31 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung eines indolderivates.
DE3416895A1 (de) * 1984-05-08 1985-11-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von acemetacin
DE3443993A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung
FI88500C (fi) * 1991-11-18 1993-05-25 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester
US7989554B2 (en) 2006-01-10 2011-08-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Reacting polyalkylene oxide with base, tertiary alkyl haloacetate, then acid to prepare polyalkylene oxide carboxylic acid
CN111960986A (zh) * 2019-05-19 2020-11-20 河南东泰制药有限公司 一种阿西美辛的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58164570A (ja) * 1982-02-26 1983-09-29 トロポンベルケ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・カンパニ−・コマンジツト・ゲゼルシヤフト アセメタシンの製造法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA837084A (en) * 1970-03-17 Sletzinger Meyer Method for preparing indolylacetic acid esters
GB1176348A (en) * 1966-01-12 1970-01-01 Sumitomo Chemical Co Indole Derivatives
US3564008A (en) * 1967-01-14 1971-02-16 Sumitomo Chemical Co Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives
US3483220A (en) * 1967-05-03 1969-12-09 Merck & Co Inc Process for preparing 1-aroylindole-3-acetic acid compounds
DE2234651C3 (de) * 1972-07-14 1978-11-09 Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen
US4104278A (en) * 1972-11-25 1978-08-01 Troponwerke Dinklage & Co. Process for the production of compounds with antiphlogistic activity
GB1531546A (en) * 1976-05-19 1978-11-08 Pierrel Spa Anti-inflammatory indole derivative
JPS52156862A (en) * 1976-06-22 1977-12-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel indoleacetic acid ester derivatives
DE2735537A1 (de) * 1977-08-06 1979-02-22 Troponwerke Gmbh & Co Kg Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IT1144692B (it) * 1981-04-03 1986-10-29 Unibios Spa Nuovo procedimento per la preparazione dell'acido 1-p-clorobenzoil-2-metil-5-metossi-2-indolacetoidrossammico
CH653326A5 (de) * 1981-12-28 1985-12-31 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung eines indolderivates.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58164570A (ja) * 1982-02-26 1983-09-29 トロポンベルケ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・カンパニ−・コマンジツト・ゲゼルシヤフト アセメタシンの製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA843151B (en) 1984-12-24
DK157539B (da) 1990-01-22
ES8603821A1 (es) 1986-01-01
JPS59204172A (ja) 1984-11-19
DK212484D0 (da) 1984-04-27
IE841050L (en) 1984-10-28
ATE30020T1 (de) 1987-10-15
AU562759B2 (en) 1987-06-18
AU2700584A (en) 1984-11-01
DK212484A (da) 1984-10-29
FI78467C (fi) 1989-08-10
FI78467B (fi) 1989-04-28
IE57288B1 (en) 1992-07-15
DK157539C (da) 1990-06-11
KR910006125B1 (ko) 1991-08-13
DE3466535D1 (en) 1987-11-05
EP0126942B1 (en) 1987-09-30
PT78477A (en) 1984-05-01
EP0126942A1 (en) 1984-12-05
PH20577A (en) 1987-02-18
KR840008320A (ko) 1984-12-14
FI841651A (fi) 1984-10-29
FI841651A0 (fi) 1984-04-26
ES531924A0 (es) 1986-01-01
US4603210A (en) 1986-07-29
CA1331602C (en) 1994-08-23
PT78477B (pt) 1986-05-27
GR81853B (ja) 1984-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2557017C (en) Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives
FR2676443A1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
JPH0557265B2 (ja)
US4284797A (en) Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid
JPH11292844A (ja) 光学的に活性なインドリン―２―カルボン酸またはその誘導体の製造法
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
JPH07121944B2 (ja) Ｎ▲下１▼‐メチル‐１０α‐メトキシルミリセルゴールの製造方法
EP0398783B1 (fr) Procédé de synthèse de cyanures d'acyle
US7851619B2 (en) Process for the preparation and purification of eplerenone
JP2518014B2 (ja) α−置換酢酸の精製方法
JP2002542227A (ja) ２’位に置換された４−メチルビフェニル誘導体の側鎖のブロム化方法
CH648828A5 (fr) 7-acylindoles et leur utilisation pour la preparation de 7-acylindoline-2-ones.
EP0594758A1 (en) Novel process for aromatic bromination
JPS6053039B2 (ja) Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法
JPH05271169A (ja) 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−置換フェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法
JP2608761B2 (ja) ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体
JPH051053A (ja) ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法
JPS58172381A (ja) テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法
SU442602A1 (ru) Способ получени 3-метиленцефамсоединений
JPH0662539B2 (ja) ２，３−ジシアノ−１，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体の製造方法
JPH07103115B2 (ja) ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の結晶化方法
JPS58216159A (ja) キノリン誘導体の製造方法
JPH04108768A (ja) アミノ酸エステルの製造法
JPH0254827B2 (ja)
JPH0585985A (ja) 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体