FI78467C - Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78467C FI78467C FI841651A FI841651A FI78467C FI 78467 C FI78467 C FI 78467C FI 841651 A FI841651 A FI 841651A FI 841651 A FI841651 A FI 841651A FI 78467 C FI78467 C FI 78467C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- acid
- tert
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
Description
1 78467
Asemetasiinin valmistusmenetelmä Tämä keksintö koskee uutta menetelmää CL-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolyyliasetoksietikka-5 hapon/(josta seuraavassa käytetään nimeä "asemetasiini") valmistamiseksi, jota voidaan käyttää tulehduslääkeainee-na ja jolla on seuraava kaava (I)
CH,0--[1-CH,COOCH,COOH
· TJUC
I CH3 (I)
CO
15 ό
Cl
Tavallisesti asemetasiini valmistetaan lähtöaineen ollessa kaavan (II) mukainen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-20 metoksi-2-metyyli-3-indolyylietikkahappo (josta seuraavassa käytetään nimeä "indometasiini")
CH30 --jp-CH2COOH
I CH3 CO <”> <? antamalla bentsyylibromietikkahapon reagoida indometasii-nin alkalimetallisuolan kanssa asemetasiinin bentsyylies-teriksi, joka sitten pelkistetään katalyyttisesti bentsyy-liryhmän poistamiseksi (vrt. julkaisut DE-A 2 234 651 ja 35 US 4 104 278). Asemetasiinin valmistus indometasiinibent- 2 78467 syylin kautta on kuvattu myös julkaisussa Drug. Res. 30 (1980) (II), s. 1314.
Yllä kuvatun menetelmän avulla valmistetun asemeta-siinin eristäminen ja puhdistaminen uudelleenkiteyttämäl-5 lä on kuitenkin ollut hankalaa, koska näin saatuun ase-metasiiniin jää aina indometasiinin (II) eli reagoimatta jääneen lähtöaineen sulkeumia ja asemetasiinin liukoisuus jokaisessa uudelleenkiteytysliuoksessa on suurempi kuin indometasiinin liukoisuus.
10 Tähän liittyen ko. keksijät ovat suorittaneet laa joja tutkimuksia asemetasiinin valmistusmenetelmien kehittämiseksi, joihin ei liity mainittuja haittoja. Ko. keksijät ovatkin kehittäneet asemetasiinin fenysyyliesteriin perustuvan menetelmän (ks. japanilainen kuulutusjulkaisu 15 nro 192361/1982). Lisätutkimuksissa ko. keksijät ovat havainneet, että alla olevan kaavan (III) mukainen yhdiste, jonka käyttö lähtöaineena on hyvin halpaa, reagoi indometasiinin (II) kanssa miedoissa olosuhteissa ja saadaan suurin saannoin alla olevan kaavan (IV) mukaista asemeta-20 siiniesteriä, jossa suojaryhmä R on yksinään ja spesifisesti poistettavissa ilman vaikutusta muihin funktionaalisiin ryhmiin. Asemetasiiniesteriä (IV) käsitellään sitten hapolla ja näin asemetasiini saadaan hyvin puhtaana ja suurin saannoin.
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, X - CH2COO - R (III) 30 jossa X on halogeeniatomi ja R on tert.-butyyliryhmä, reagoida kaavan (II) mukaisen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolyylietikkahapon kanssa, 3 78467
CH,0— τί#ί''>1-1_CH-COOH
I CH3 5 CO (II) Φ
Cl 10 huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä olevassa lämpötilassa reaktioajan ollessa 30 minuutista muutamaan tuntiin, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen asemetasiiniesteri, 15
CH30--jj-CH2COOCH2COOR
I CH3 (IV)
CO
20 Γ^ΐϊ
Cl 25 jossa R merkitsee samaa kuin yllä, ja poistetaan sitten suojaryhmät asemetasiiniesteristä käsittelemällä sitä huoneen lämpötilassa tai jäähdyttäen trifluorietikkahapol-la, trikloorietikkahapolla, fluorivedyllä, muurahaishapolla, suolahapon ja etikkahapon seoksella, bromivetyhapon 30 ja etikkahapon seoksella tai suolahapon ja dioksaanin seoksella, käsittelyajan ollessa yhdestä tunnista muutamaan tuntia.
Ryhmänä X kaavassa (III) käytetään klooria, jodia, fluoria tai bromia. Kaavan (III) mukainen yhdiste, esim.
35 tert-butyyliklooriasetaatti, voidaan helposti valmistaa 4 73467 antamalla monokloorietikkahapon reagoida isobutyleenin kanssa hapon läsnä ollessa (Chemical Abstracts. 56, 5968).
Keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa annetaan ensin indometasiinin (II) ja kaavan (III) mukaisen 5 yhdisteen reagoida liuottimessa kaliumfluoridin, cesium-fluoridin tai vastaavan läsnä ollessa asemetasiiniesterik-si (IV). Edullinen liuotin on asetonitriili, dimetyyli-sulfoksidi, tetrahydrofuraani tai vastaava. Reaktion annetaan edullisesti tapahtua lämpötilassa huoneenlämpöti-10 lasta 150°C:seen reaktioajan ollessa 30 minuutista useampaan tuntiin. Joskus asemetasiiniesteri (IV) saadaan erittäin puhtaana, kun reaktioseokseen lisätään orgaanisen hapon alkalimetallisuolaa, esim. natriumformiaattia, kalium-asetaattia, natriumpropionaattia tai vastaavia. Tämän jäl-15 keen saadaan asemetasiini (I) käsittelemällä näin saatua asemetasiiniesteriä (IV) yllä mainitulla hapolla. On edullista suorittaa reaktio huoneen lämpötilassa tai jäähdyttäen yhdestä useampaan tuntiin. Tämä reaktio voi tapahtua hyvin saannoin lisättäessä anisolia, indolia, 2-metyyli-20 indolia, ditiotreitolia, 3-merkäptoetanolia tai vastaavia.
Kuten yllä mainittiin, esillä oleva keksintö tarjoaa teollisesti edullisen menetelmän, joka mahdollistaa asemetasiinin (I) valmistamisen yksinkertaisin menettelyin miedoissa olosuhteissa. Seuraavat esimerkit valaisevat 25 keksintöä.
Esimerkki 1
Liuotettiin 8,0 g indometasiinia, 7,3 g kaliumfluo-ridia ja 4,6 g tert-butyyliklooriasetaattia 80 ml:aan di-metyyliformamidia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin tun-30 ti 120-130°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen nestemäinen reaktio-seos kaadettiin 400 ml:aan natriumkarbonaatin 10 %:ista vesiliuosta. Muodostunut kiteinen sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin kellertäviä kiteitä. Sitten kiteet kiteytettiin uudelleen 35 bentseenin ja n-heksaanin seoksesta ja saatiin 9,60 g 5 73467 asemetasiinin tert-butyyliesteriä, sp. 101-101,5°C, vaalean kellertävinä kiteinä (saanto 90,9 %).
Esimerkki 2
Suspendoitiin 100 g indometasiinia, 91,25 g kalium-5 fluoridia ja 13,5 g natriumpropionaattia 500 ml saan dime-tyyliformamidia ja sitten lisättiin 64,31 g tert-butyyli-klooriasetaattia. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja sitten sitä sekoitettiin tunti vesihauteessa 90°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen seos kaadettiin 5 litraan natriumkar-10 bonaatin 10 %:ista vesiliuosta ja sitten lisättiin niin paljon vettä, että kokonaistilavuudeksi tuli 20 litraa. Muodostunut kellertävä kiintosakka eristettiin ja otettiin 1,65 litraan bentseeniä. Näin valmistettu liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihdut-15 tamalla. Jäännös kiteytettiin uudelleen n-heksaanista ja satiin 126,1 g asemetasiinin tert-butyyliesteriä vaalean kellertävinä kiteinä (saanto 95,6 %).
Esimerkki 3
Asemetasiinin tert-butyyliesteri (saanto 79,5 %) 20 saatiin seuraamalla esimerkin 1 menettelyä sillä erolla, että käytettiin cesium-fluoridia ja tert-butyylibromiase-taattia kaliumfluoridin ja vastaavasti tert-butyylikloo-riasetaatin asemasta.
Esimerkki 4 25 Liuotettiin 2,69 g asemetasiinin tert-butyylieste riä seokseen, jossa oli 50 ml trifluorietikkahappoa ja 1 ml anisolia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin tunti matalassa lämpötilassa. Sitten trifluorietikkahappo haihdutettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin peräkkäin 30 etyyliasetaattia ja n-heksaania. Sitten näin valmistettua seosta seisotettiin ja saatiin 2,26 g asemetasiinia, sp. 142-146°C (saanto 95,4 %). Se kiteytettiin uudelleen asetonin ja n-heksaanin seoksesta ja saatiin asemetasiini, jonka sulamispiste on 146-148°C. Tämän tuotteen sulamis-35 piste ei alentunut tutkittaessa sitä seoksena saman tuot- 6 78467 teen standardinäytteen kanssa. Sen IR-, MS- ja NMR-arvot olivat kaikki yhtäpitäviä standardituotteen vastaavien arvojen kanssa.
Esimerkki 5 5 Liuotettiin 201 mg asemetasiinin tert-butyylieste- riä 3,5 ml:aan muurahaishappoa ja muodostunutta liuosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Muurahaishappo haihdutettiin vakuumissa. Jäännös otettiin 400 ml:aan asetonin ja bentseenin 1:5-nesteseosta ja liukenematon 10 aines poistettiin suodattamalla. Sitten liuotin poistettiin suodoksesta haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenistä ja saatiin 172 mg asemetasiinia vaalean kellertävinä kiteinä (saanto 97,1 %).
Vertailuesimerkki 15 a) Asemetasiinia valmistettiin asemetasiinin bents- yyliesteristä (tunnettu menetelmä) ja b) keksinnön mukaisella menetelmällä asemetasiinin tert.-butyyliesteristä. Suojaryhmän lohkaisu suoritettiin kummassakin tapauksessa tavalla, joka on kyseisen suojaryhmän kannalta optimaa- 20 linen.
a) Asemetasiinin valmistus bentsyyliesterin kautta 90 g (0,25 moolia) indometasiinia liuotettiin 450 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja lisättiin 17,5 g (0,125 moolia) vedetöntä jauhettua kaliumkarbonaattia.
25 Suspensiota sekoitettiin 45 minuuttia 50°C:ssa.
Sen jälkeen 51,7 g (0,28 moolia) bentsyyliklooriasetaat-tia lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana ja liuosta sekoitettiin sitten kolmen tunnin ajan 50°C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pyörivällä haihduttimella.
30 Jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kloroformin poistislauksen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyyli-eetteri/etyyliasetaatista.
Saanto: 103,2 g = 82 % teoreettisesta.
35 s.p. 94-95°C.
7 78467 30 g (0,06 moolia) näin valmistettua asemetasiinin bentsyyliesteriä (1) liuotettiin 350 mitään etyyliasetaattia, 3 g Pd/C (5 % pitoisuus) lisättiin ja seos hydroge-noitiin autoklaavissa 40°C:ssa, kunnes vedyn kulutus lop-5 pui (1,5 tuntia). Reaktiosuspensio suodatettiin piimaalla ja suodos haihdutettiin pyörivällä haihduttimella.
150 ml petrolieetteriä (40-60°C) lisättiin jäännökseen ja seos jätettiin yön ajaksi jääkaappiin. Seos imusuodatettiin ja kuivattiin tyhjiössä 35°C:ssa 16 tun-10 tia.
Saanto: 20,8 g = 83,4 % yhdisteestä (1) laskettuna, = 67,6 % indometasiinista laskettuna. Analyysi: (HPLC, pinta-alaprosentti)
Asemetasiini: 89,0 %, indometasiini: 2,4 %; 15 kolmiarvoinen happo: 0,9 %; desklooriyhdiste: 5,9 %.
b) Asemetasiinin valmistus tert.-butyyliesterin kautta 50,0 g indometasiinia ja 20,0 g kaliumkarbonaattia 280 ml:ssa asetonia sekoitettiin 56°C:ssa 30 minuut-20 tia. Seos jäähdytettiin 40°C:ssa, 1 g bentsyylitrietyy-liammoniumkloridia lisättiin ja 25,3 g kloorietikkahapon tert.-butyyliesteriä lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin jälkeenpäin 40°C:ssa reaktion loppumiseen asti (5-6 tuntia, TLC-kontrolli). Reaktion 25 päättymisen jälkeen seos jäähdytettiin 20°C:seen ja kaadettiin yhteen litraan vettä. Seos imusuodatettiin ja pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa. Saanto: 63,6 g = 96 % teoreettisesta, s.p. 100-101°C.
30 Suojaryhmän lohkaisu suoritettiin käyttämällä muu rahaishappoa, jolloin 20 g asemetasiinin tert.-butyyliesteriä (3) suspendoitiin 60 g:aan muurahaishappoa (98-100 %:n pitoisuus) ja sekoitettiin 30-35°C:ssa kolme tuntia. Seos jäähdytettiin 20°C:seen ja 12 ml vettä lisät-35 tiin. Seos imusuodatettiin, mikä jälkeen se pestiin vedellä (50 ml) ja kuivattiin tyhjiössä yön ajan 60°C:ssa.
s 78467
Saanto: 16,8 g = 95 % teoreettisesta, laskettuna yhdisteestä (3) .
= 91,2 % teoreettisesta, laskettuna indo-metasiinista.
5 s.p. 149-152°C.
Analyysi: (HPLC: pinta-alaprosentti):
Asemetasiini: 98,7 %
Indometasiini: ei havaittavissa Kolmiarvoinen happo: 0,1 %.
Claims (5)
- 9 78467
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen asemetasiinin valmistamiseksi 5 ^ ch3o—r^|j-n—ch2cooch2cooh ich. co (i) 10 Cl tunnettu siitä, että annetaan kaavan (III) mukaisen 15 yhdisteen, X - CH2COO - R (III) jossa X on halogeeniatomi ja R on tert.-butyyliryhmä, reagoida kaavan (II) mukaisen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metok-20 si-2-metyyli-3-indolyylietikkahapon kanssa, CH-,0 —-1—CH-COOH L 1 1 I 3 25 1 CO 1 (II) Cl 30 huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä olevassa lämpötilassa reaktioajan ollessa 30 minuutista muutamaan tuntiin, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen asemetasiiniesteri, 10 78467 CH30—-jl— CH2COOCH2COOR 3 CO 5 (IV) 0 ii 10 jossa R merkitsee samaa kuin yllä, ja poistetaan sitten suojaryhmät asemetasiiniesteristä käsittelemällä sitä huoneen lämpötilassa tai jäähdyttäen trifluorietikkahapolla, trikloorietikkahapolla, fluorivedyllä, muurahaishapolla, suolahapon ja etikkahapon seoksella, bromivetyhapon ja 15 etikkahapon seoksella tai suolahapon ja dioksaanin seoksella, käsittelyäjän ollessa yhdestä tunnista muutamaan tuntia.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on kloori, jodi, fluori tai bromi. 20 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1-(p-klooribentsoyyli)-5-me-toksi-2-metyyli-3-indolyylietikkahapon (II) ja yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan aseto-nitriilissä, dimetyylisulfoksidissa tai tetrahydrofuraa-25 nissa, kaliumfluoridin tai cesiumfluoridin läsnäollessa.
- 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan anisolin, indolin, 2-metyyli-indolin, ditiotreitolin tai 3-merkaptoetanolin läsnäollessa.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan natriumformiaatin, kaliumasetaatin tai natriumpropionaa-tin läsnäollessa. 5 73467
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58075869A JPS59204172A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | アセメタシンの製造法 |
| JP7586983 | 1983-04-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841651A0 FI841651A0 (fi) | 1984-04-26 |
| FI841651A FI841651A (fi) | 1984-10-29 |
| FI78467B FI78467B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78467C true FI78467C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=13588693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841651A FI78467C (fi) | 1983-04-28 | 1984-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4603210A (fi) |
| EP (1) | EP0126942B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59204172A (fi) |
| KR (1) | KR910006125B1 (fi) |
| AT (1) | ATE30020T1 (fi) |
| AU (1) | AU562759B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331602C (fi) |
| DE (1) | DE3466535D1 (fi) |
| DK (1) | DK157539C (fi) |
| ES (1) | ES8603821A1 (fi) |
| FI (1) | FI78467C (fi) |
| GR (1) | GR81853B (fi) |
| IE (1) | IE57288B1 (fi) |
| PH (1) | PH20577A (fi) |
| PT (1) | PT78477B (fi) |
| ZA (1) | ZA843151B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3416895A1 (de) * | 1984-05-08 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von acemetacin |
| DE3443993A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung |
| FI88500C (fi) * | 1991-11-18 | 1993-05-25 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester |
| US7989554B2 (en) | 2006-01-10 | 2011-08-02 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Reacting polyalkylene oxide with base, tertiary alkyl haloacetate, then acid to prepare polyalkylene oxide carboxylic acid |
| CN111960986A (zh) * | 2019-05-19 | 2020-11-20 | 河南东泰制药有限公司 | 一种阿西美辛的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA837084A (en) * | 1970-03-17 | Sletzinger Meyer | Method for preparing indolylacetic acid esters | |
| GB1176348A (en) * | 1966-01-12 | 1970-01-01 | Sumitomo Chemical Co | Indole Derivatives |
| US3564008A (en) * | 1967-01-14 | 1971-02-16 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives |
| US3483220A (en) * | 1967-05-03 | 1969-12-09 | Merck & Co Inc | Process for preparing 1-aroylindole-3-acetic acid compounds |
| DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
| US4104278A (en) * | 1972-11-25 | 1978-08-01 | Troponwerke Dinklage & Co. | Process for the production of compounds with antiphlogistic activity |
| GB1531546A (en) * | 1976-05-19 | 1978-11-08 | Pierrel Spa | Anti-inflammatory indole derivative |
| JPS52156862A (en) * | 1976-06-22 | 1977-12-27 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel indoleacetic acid ester derivatives |
| DE2735537A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1144692B (it) * | 1981-04-03 | 1986-10-29 | Unibios Spa | Nuovo procedimento per la preparazione dell'acido 1-p-clorobenzoil-2-metil-5-metossi-2-indolacetoidrossammico |
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3206885A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-04-28 JP JP58075869A patent/JPS59204172A/ja active Granted
-
1984
- 1984-03-26 GR GR74206A patent/GR81853B/el unknown
- 1984-04-11 US US06/599,096 patent/US4603210A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-12 PH PH30612A patent/PH20577A/en unknown
- 1984-04-16 EP EP84104281A patent/EP0126942B1/en not_active Expired
- 1984-04-16 DE DE8484104281T patent/DE3466535D1/de not_active Expired
- 1984-04-16 AT AT84104281T patent/ATE30020T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-17 AU AU27005/84A patent/AU562759B2/en not_active Ceased
- 1984-04-24 PT PT78477A patent/PT78477B/pt unknown
- 1984-04-26 ES ES531924A patent/ES8603821A1/es not_active Expired
- 1984-04-26 CA CA000452849A patent/CA1331602C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-26 FI FI841651A patent/FI78467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 IE IE1050/84A patent/IE57288B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 KR KR1019840002272A patent/KR910006125B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 ZA ZA843151A patent/ZA843151B/xx unknown
- 1984-04-27 DK DK212484A patent/DK157539C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3466535D1 (en) | 1987-11-05 |
| DK212484A (da) | 1984-10-29 |
| ES531924A0 (es) | 1986-01-01 |
| JPH0557265B2 (fi) | 1993-08-23 |
| AU562759B2 (en) | 1987-06-18 |
| FI841651A (fi) | 1984-10-29 |
| JPS59204172A (ja) | 1984-11-19 |
| IE57288B1 (en) | 1992-07-15 |
| US4603210A (en) | 1986-07-29 |
| AU2700584A (en) | 1984-11-01 |
| DK212484D0 (da) | 1984-04-27 |
| FI841651A0 (fi) | 1984-04-26 |
| EP0126942B1 (en) | 1987-09-30 |
| KR840008320A (ko) | 1984-12-14 |
| PT78477B (pt) | 1986-05-27 |
| IE841050L (en) | 1984-10-28 |
| FI78467B (fi) | 1989-04-28 |
| EP0126942A1 (en) | 1984-12-05 |
| PT78477A (en) | 1984-05-01 |
| CA1331602C (en) | 1994-08-23 |
| DK157539B (da) | 1990-01-22 |
| ATE30020T1 (de) | 1987-10-15 |
| PH20577A (en) | 1987-02-18 |
| ES8603821A1 (es) | 1986-01-01 |
| DK157539C (da) | 1990-06-11 |
| KR910006125B1 (ko) | 1991-08-13 |
| ZA843151B (en) | 1984-12-24 |
| GR81853B (fi) | 1984-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111511357B (zh) | 用于制备他品洛夫的方法 | |
| FR2517303A1 (fr) | Derives d'imidazole | |
| FR2503712A1 (fr) | Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation | |
| IL182494A (en) | Non-peptide antagonists of bradykinin and pharmacological preparations containing them | |
| JPS6058233B2 (ja) | ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 | |
| JPH0730018B2 (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| NO343437B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse | |
| FI78467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. | |
| KR100498869B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도 | |
| DK171274B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil | |
| EP0047014B1 (en) | Novel thioesters and process for the preparation of the same | |
| CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| JPS63290873A (ja) | ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸エステルおよびその誘導体 | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| JPH06340622A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| SU642308A1 (ru) | Способ получени 0-бензоильного 6-хлорзамещенного 3-окиси-1,2,3, 4-тетрагидродензо / /хинолина или его 7-бромпроизводного | |
| FI88500C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester | |
| FR2512020A1 (fr) | Derives d'imidazole et procede de preparation de ceux-ci | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| KR100248852B1 (ko) | 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-ｌ-알라닌ｌ-글루탐산염 | |
| JP2763214B2 (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| FR2623192A1 (fr) | Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine | |
| JP2608761B2 (ja) | ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| GB1567448A (en) | Pyrazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TROPONWERKE GMBH & CO., KG Owner name: KOWA COMPANY, LIMITED |