FI78467B - Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78467B FI78467B FI841651A FI841651A FI78467B FI 78467 B FI78467 B FI 78467B FI 841651 A FI841651 A FI 841651A FI 841651 A FI841651 A FI 841651A FI 78467 B FI78467 B FI 78467B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- mixture
- reaction
- process according
- Prior art date
Links
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 title abstract 3
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- -1 acemetacin ester Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical compound CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZXNBYXRLWILN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(O)=O)OC)=C(C)NC2=C1 MIZXNBYXRLWILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SOGXBRHOWDEKQB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOGXBRHOWDEKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
Description
1 78467
Asemetasiinin valmistusmenetelmä Tämä keksintö koskee uutta menetelmää CL-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolyyliasetoksietikka-5 hapon/(josta seuraavassa käytetään nimeä "asemetasiini") valmistamiseksi, jota voidaan käyttää tulehduslääkeainee-na ja jolla on seuraava kaava (I)
CH,0--[1-CH,COOCH,COOH
· TJUC
I CH3 (I)
CO
15 ό
Cl
Tavallisesti asemetasiini valmistetaan lähtöaineen ollessa kaavan (II) mukainen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-20 metoksi-2-metyyli-3-indolyylietikkahappo (josta seuraavassa käytetään nimeä "indometasiini")
CH30 --jp-CH2COOH
I CH3 CO <”> <? antamalla bentsyylibromietikkahapon reagoida indometasii-nin alkalimetallisuolan kanssa asemetasiinin bentsyylies-teriksi, joka sitten pelkistetään katalyyttisesti bentsyy-liryhmän poistamiseksi (vrt. julkaisut DE-A 2 234 651 ja 35 US 4 104 278). Asemetasiinin valmistus indometasiinibent- 2 78467 syylin kautta on kuvattu myös julkaisussa Drug. Res. 30 (1980) (II), s. 1314.
Yllä kuvatun menetelmän avulla valmistetun asemeta-siinin eristäminen ja puhdistaminen uudelleenkiteyttämäl-5 lä on kuitenkin ollut hankalaa, koska näin saatuun ase-metasiiniin jää aina indometasiinin (II) eli reagoimatta jääneen lähtöaineen sulkeumia ja asemetasiinin liukoisuus jokaisessa uudelleenkiteytysliuoksessa on suurempi kuin indometasiinin liukoisuus.
10 Tähän liittyen ko. keksijät ovat suorittaneet laa joja tutkimuksia asemetasiinin valmistusmenetelmien kehittämiseksi, joihin ei liity mainittuja haittoja. Ko. keksijät ovatkin kehittäneet asemetasiinin fenysyyliesteriin perustuvan menetelmän (ks. japanilainen kuulutusjulkaisu 15 nro 192361/1982). Lisätutkimuksissa ko. keksijät ovat havainneet, että alla olevan kaavan (III) mukainen yhdiste, jonka käyttö lähtöaineena on hyvin halpaa, reagoi indometasiinin (II) kanssa miedoissa olosuhteissa ja saadaan suurin saannoin alla olevan kaavan (IV) mukaista asemeta-20 siiniesteriä, jossa suojaryhmä R on yksinään ja spesifisesti poistettavissa ilman vaikutusta muihin funktionaalisiin ryhmiin. Asemetasiiniesteriä (IV) käsitellään sitten hapolla ja näin asemetasiini saadaan hyvin puhtaana ja suurin saannoin.
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, X - CH2COO - R (III) 30 jossa X on halogeeniatomi ja R on tert.-butyyliryhmä, reagoida kaavan (II) mukaisen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolyylietikkahapon kanssa, 3 78467
CH,0— τί#ί''>1-1_CH-COOH
I CH3 5 CO (II) Φ
Cl 10 huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä olevassa lämpötilassa reaktioajan ollessa 30 minuutista muutamaan tuntiin, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen asemetasiiniesteri, 15
CH30--jj-CH2COOCH2COOR
I CH3 (IV)
CO
20 Γ^ΐϊ
Cl 25 jossa R merkitsee samaa kuin yllä, ja poistetaan sitten suojaryhmät asemetasiiniesteristä käsittelemällä sitä huoneen lämpötilassa tai jäähdyttäen trifluorietikkahapol-la, trikloorietikkahapolla, fluorivedyllä, muurahaishapolla, suolahapon ja etikkahapon seoksella, bromivetyhapon 30 ja etikkahapon seoksella tai suolahapon ja dioksaanin seoksella, käsittelyajan ollessa yhdestä tunnista muutamaan tuntia.
Ryhmänä X kaavassa (III) käytetään klooria, jodia, fluoria tai bromia. Kaavan (III) mukainen yhdiste, esim.
35 tert-butyyliklooriasetaatti, voidaan helposti valmistaa 4 73467 antamalla monokloorietikkahapon reagoida isobutyleenin kanssa hapon läsnä ollessa (Chemical Abstracts. 56, 5968).
Keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa annetaan ensin indometasiinin (II) ja kaavan (III) mukaisen 5 yhdisteen reagoida liuottimessa kaliumfluoridin, cesium-fluoridin tai vastaavan läsnä ollessa asemetasiiniesterik-si (IV). Edullinen liuotin on asetonitriili, dimetyyli-sulfoksidi, tetrahydrofuraani tai vastaava. Reaktion annetaan edullisesti tapahtua lämpötilassa huoneenlämpöti-10 lasta 150°C:seen reaktioajan ollessa 30 minuutista useampaan tuntiin. Joskus asemetasiiniesteri (IV) saadaan erittäin puhtaana, kun reaktioseokseen lisätään orgaanisen hapon alkalimetallisuolaa, esim. natriumformiaattia, kalium-asetaattia, natriumpropionaattia tai vastaavia. Tämän jäl-15 keen saadaan asemetasiini (I) käsittelemällä näin saatua asemetasiiniesteriä (IV) yllä mainitulla hapolla. On edullista suorittaa reaktio huoneen lämpötilassa tai jäähdyttäen yhdestä useampaan tuntiin. Tämä reaktio voi tapahtua hyvin saannoin lisättäessä anisolia, indolia, 2-metyyli-20 indolia, ditiotreitolia, 3-merkäptoetanolia tai vastaavia.
Kuten yllä mainittiin, esillä oleva keksintö tarjoaa teollisesti edullisen menetelmän, joka mahdollistaa asemetasiinin (I) valmistamisen yksinkertaisin menettelyin miedoissa olosuhteissa. Seuraavat esimerkit valaisevat 25 keksintöä.
Esimerkki 1
Liuotettiin 8,0 g indometasiinia, 7,3 g kaliumfluo-ridia ja 4,6 g tert-butyyliklooriasetaattia 80 ml:aan di-metyyliformamidia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin tun-30 ti 120-130°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen nestemäinen reaktio-seos kaadettiin 400 ml:aan natriumkarbonaatin 10 %:ista vesiliuosta. Muodostunut kiteinen sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin kellertäviä kiteitä. Sitten kiteet kiteytettiin uudelleen 35 bentseenin ja n-heksaanin seoksesta ja saatiin 9,60 g 5 73467 asemetasiinin tert-butyyliesteriä, sp. 101-101,5°C, vaalean kellertävinä kiteinä (saanto 90,9 %).
Esimerkki 2
Suspendoitiin 100 g indometasiinia, 91,25 g kalium-5 fluoridia ja 13,5 g natriumpropionaattia 500 ml saan dime-tyyliformamidia ja sitten lisättiin 64,31 g tert-butyyli-klooriasetaattia. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja sitten sitä sekoitettiin tunti vesihauteessa 90°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen seos kaadettiin 5 litraan natriumkar-10 bonaatin 10 %:ista vesiliuosta ja sitten lisättiin niin paljon vettä, että kokonaistilavuudeksi tuli 20 litraa. Muodostunut kellertävä kiintosakka eristettiin ja otettiin 1,65 litraan bentseeniä. Näin valmistettu liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihdut-15 tamalla. Jäännös kiteytettiin uudelleen n-heksaanista ja satiin 126,1 g asemetasiinin tert-butyyliesteriä vaalean kellertävinä kiteinä (saanto 95,6 %).
Esimerkki 3
Asemetasiinin tert-butyyliesteri (saanto 79,5 %) 20 saatiin seuraamalla esimerkin 1 menettelyä sillä erolla, että käytettiin cesium-fluoridia ja tert-butyylibromiase-taattia kaliumfluoridin ja vastaavasti tert-butyylikloo-riasetaatin asemasta.
Esimerkki 4 25 Liuotettiin 2,69 g asemetasiinin tert-butyylieste riä seokseen, jossa oli 50 ml trifluorietikkahappoa ja 1 ml anisolia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin tunti matalassa lämpötilassa. Sitten trifluorietikkahappo haihdutettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin peräkkäin 30 etyyliasetaattia ja n-heksaania. Sitten näin valmistettua seosta seisotettiin ja saatiin 2,26 g asemetasiinia, sp. 142-146°C (saanto 95,4 %). Se kiteytettiin uudelleen asetonin ja n-heksaanin seoksesta ja saatiin asemetasiini, jonka sulamispiste on 146-148°C. Tämän tuotteen sulamis-35 piste ei alentunut tutkittaessa sitä seoksena saman tuot- 6 78467 teen standardinäytteen kanssa. Sen IR-, MS- ja NMR-arvot olivat kaikki yhtäpitäviä standardituotteen vastaavien arvojen kanssa.
Esimerkki 5 5 Liuotettiin 201 mg asemetasiinin tert-butyylieste- riä 3,5 ml:aan muurahaishappoa ja muodostunutta liuosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Muurahaishappo haihdutettiin vakuumissa. Jäännös otettiin 400 ml:aan asetonin ja bentseenin 1:5-nesteseosta ja liukenematon 10 aines poistettiin suodattamalla. Sitten liuotin poistettiin suodoksesta haihduttamalla. Jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenistä ja saatiin 172 mg asemetasiinia vaalean kellertävinä kiteinä (saanto 97,1 %).
Vertailuesimerkki 15 a) Asemetasiinia valmistettiin asemetasiinin bents- yyliesteristä (tunnettu menetelmä) ja b) keksinnön mukaisella menetelmällä asemetasiinin tert.-butyyliesteristä. Suojaryhmän lohkaisu suoritettiin kummassakin tapauksessa tavalla, joka on kyseisen suojaryhmän kannalta optimaa- 20 linen.
a) Asemetasiinin valmistus bentsyyliesterin kautta 90 g (0,25 moolia) indometasiinia liuotettiin 450 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja lisättiin 17,5 g (0,125 moolia) vedetöntä jauhettua kaliumkarbonaattia.
25 Suspensiota sekoitettiin 45 minuuttia 50°C:ssa.
Sen jälkeen 51,7 g (0,28 moolia) bentsyyliklooriasetaat-tia lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana ja liuosta sekoitettiin sitten kolmen tunnin ajan 50°C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pyörivällä haihduttimella.
30 Jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kloroformin poistislauksen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyyli-eetteri/etyyliasetaatista.
Saanto: 103,2 g = 82 % teoreettisesta.
35 s.p. 94-95°C.
7 78467 30 g (0,06 moolia) näin valmistettua asemetasiinin bentsyyliesteriä (1) liuotettiin 350 mitään etyyliasetaattia, 3 g Pd/C (5 % pitoisuus) lisättiin ja seos hydroge-noitiin autoklaavissa 40°C:ssa, kunnes vedyn kulutus lop-5 pui (1,5 tuntia). Reaktiosuspensio suodatettiin piimaalla ja suodos haihdutettiin pyörivällä haihduttimella.
150 ml petrolieetteriä (40-60°C) lisättiin jäännökseen ja seos jätettiin yön ajaksi jääkaappiin. Seos imusuodatettiin ja kuivattiin tyhjiössä 35°C:ssa 16 tun-10 tia.
Saanto: 20,8 g = 83,4 % yhdisteestä (1) laskettuna, = 67,6 % indometasiinista laskettuna. Analyysi: (HPLC, pinta-alaprosentti)
Asemetasiini: 89,0 %, indometasiini: 2,4 %; 15 kolmiarvoinen happo: 0,9 %; desklooriyhdiste: 5,9 %.
b) Asemetasiinin valmistus tert.-butyyliesterin kautta 50,0 g indometasiinia ja 20,0 g kaliumkarbonaattia 280 ml:ssa asetonia sekoitettiin 56°C:ssa 30 minuut-20 tia. Seos jäähdytettiin 40°C:ssa, 1 g bentsyylitrietyy-liammoniumkloridia lisättiin ja 25,3 g kloorietikkahapon tert.-butyyliesteriä lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin jälkeenpäin 40°C:ssa reaktion loppumiseen asti (5-6 tuntia, TLC-kontrolli). Reaktion 25 päättymisen jälkeen seos jäähdytettiin 20°C:seen ja kaadettiin yhteen litraan vettä. Seos imusuodatettiin ja pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa. Saanto: 63,6 g = 96 % teoreettisesta, s.p. 100-101°C.
30 Suojaryhmän lohkaisu suoritettiin käyttämällä muu rahaishappoa, jolloin 20 g asemetasiinin tert.-butyyliesteriä (3) suspendoitiin 60 g:aan muurahaishappoa (98-100 %:n pitoisuus) ja sekoitettiin 30-35°C:ssa kolme tuntia. Seos jäähdytettiin 20°C:seen ja 12 ml vettä lisät-35 tiin. Seos imusuodatettiin, mikä jälkeen se pestiin vedellä (50 ml) ja kuivattiin tyhjiössä yön ajan 60°C:ssa.
s 78467
Saanto: 16,8 g = 95 % teoreettisesta, laskettuna yhdisteestä (3) .
= 91,2 % teoreettisesta, laskettuna indo-metasiinista.
5 s.p. 149-152°C.
Analyysi: (HPLC: pinta-alaprosentti):
Asemetasiini: 98,7 %
Indometasiini: ei havaittavissa Kolmiarvoinen happo: 0,1 %.
Claims (5)
- 9 78467
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen asemetasiinin valmistamiseksi 5 ^ ch3o—r^|j-n—ch2cooch2cooh ich. co (i) 10 Cl tunnettu siitä, että annetaan kaavan (III) mukaisen 15 yhdisteen, X - CH2COO - R (III) jossa X on halogeeniatomi ja R on tert.-butyyliryhmä, reagoida kaavan (II) mukaisen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metok-20 si-2-metyyli-3-indolyylietikkahapon kanssa, CH-,0 —-1—CH-COOH L 1 1 I 3 25 1 CO 1 (II) Cl 30 huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä olevassa lämpötilassa reaktioajan ollessa 30 minuutista muutamaan tuntiin, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen asemetasiiniesteri, 10 78467 CH30—-jl— CH2COOCH2COOR 3 CO 5 (IV) 0 ii 10 jossa R merkitsee samaa kuin yllä, ja poistetaan sitten suojaryhmät asemetasiiniesteristä käsittelemällä sitä huoneen lämpötilassa tai jäähdyttäen trifluorietikkahapolla, trikloorietikkahapolla, fluorivedyllä, muurahaishapolla, suolahapon ja etikkahapon seoksella, bromivetyhapon ja 15 etikkahapon seoksella tai suolahapon ja dioksaanin seoksella, käsittelyäjän ollessa yhdestä tunnista muutamaan tuntia.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on kloori, jodi, fluori tai bromi. 20 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1-(p-klooribentsoyyli)-5-me-toksi-2-metyyli-3-indolyylietikkahapon (II) ja yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan aseto-nitriilissä, dimetyylisulfoksidissa tai tetrahydrofuraa-25 nissa, kaliumfluoridin tai cesiumfluoridin läsnäollessa.
- 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan anisolin, indolin, 2-metyyli-indolin, ditiotreitolin tai 3-merkaptoetanolin läsnäollessa.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan natriumformiaatin, kaliumasetaatin tai natriumpropionaa-tin läsnäollessa. 5 73467
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58075869A JPS59204172A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | アセメタシンの製造法 |
| JP7586983 | 1983-04-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841651A0 FI841651A0 (fi) | 1984-04-26 |
| FI841651L FI841651L (fi) | 1984-10-29 |
| FI78467B true FI78467B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78467C FI78467C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=13588693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841651A FI78467C (fi) | 1983-04-28 | 1984-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4603210A (fi) |
| EP (1) | EP0126942B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59204172A (fi) |
| KR (1) | KR910006125B1 (fi) |
| AT (1) | ATE30020T1 (fi) |
| AU (1) | AU562759B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331602C (fi) |
| DE (1) | DE3466535D1 (fi) |
| DK (1) | DK157539C (fi) |
| ES (1) | ES8603821A1 (fi) |
| FI (1) | FI78467C (fi) |
| GR (1) | GR81853B (fi) |
| IE (1) | IE57288B1 (fi) |
| PH (1) | PH20577A (fi) |
| PT (1) | PT78477B (fi) |
| ZA (1) | ZA843151B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3416895A1 (de) * | 1984-05-08 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von acemetacin |
| DE3443993A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung |
| FI88500C (fi) * | 1991-11-18 | 1993-05-25 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester |
| US7989554B2 (en) | 2006-01-10 | 2011-08-02 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Reacting polyalkylene oxide with base, tertiary alkyl haloacetate, then acid to prepare polyalkylene oxide carboxylic acid |
| CN111960986A (zh) * | 2019-05-19 | 2020-11-20 | 河南东泰制药有限公司 | 一种阿西美辛的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA837084A (en) * | 1970-03-17 | Sletzinger Meyer | Method for preparing indolylacetic acid esters | |
| GB1176348A (en) * | 1966-01-12 | 1970-01-01 | Sumitomo Chemical Co | Indole Derivatives |
| US3564008A (en) * | 1967-01-14 | 1971-02-16 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives |
| US3483220A (en) * | 1967-05-03 | 1969-12-09 | Merck & Co Inc | Process for preparing 1-aroylindole-3-acetic acid compounds |
| DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
| US4104278A (en) * | 1972-11-25 | 1978-08-01 | Troponwerke Dinklage & Co. | Process for the production of compounds with antiphlogistic activity |
| GB1531546A (en) * | 1976-05-19 | 1978-11-08 | Pierrel Spa | Anti-inflammatory indole derivative |
| JPS52156862A (en) * | 1976-06-22 | 1977-12-27 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel indoleacetic acid ester derivatives |
| DE2735537A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1144692B (it) * | 1981-04-03 | 1986-10-29 | Unibios Spa | Nuovo procedimento per la preparazione dell'acido 1-p-clorobenzoil-2-metil-5-metossi-2-indolacetoidrossammico |
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3206885A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-04-28 JP JP58075869A patent/JPS59204172A/ja active Granted
-
1984
- 1984-03-26 GR GR74206A patent/GR81853B/el unknown
- 1984-04-11 US US06/599,096 patent/US4603210A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-12 PH PH30612A patent/PH20577A/en unknown
- 1984-04-16 EP EP84104281A patent/EP0126942B1/en not_active Expired
- 1984-04-16 DE DE8484104281T patent/DE3466535D1/de not_active Expired
- 1984-04-16 AT AT84104281T patent/ATE30020T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-17 AU AU27005/84A patent/AU562759B2/en not_active Ceased
- 1984-04-24 PT PT78477A patent/PT78477B/pt unknown
- 1984-04-26 CA CA000452849A patent/CA1331602C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-26 FI FI841651A patent/FI78467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 ES ES531924A patent/ES8603821A1/es not_active Expired
- 1984-04-27 KR KR1019840002272A patent/KR910006125B1/ko not_active Expired
- 1984-04-27 ZA ZA843151A patent/ZA843151B/xx unknown
- 1984-04-27 DK DK212484A patent/DK157539C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 IE IE1050/84A patent/IE57288B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59204172A (ja) | 1984-11-19 |
| EP0126942A1 (en) | 1984-12-05 |
| IE57288B1 (en) | 1992-07-15 |
| GR81853B (fi) | 1984-12-12 |
| PH20577A (en) | 1987-02-18 |
| EP0126942B1 (en) | 1987-09-30 |
| DK212484A (da) | 1984-10-29 |
| ES531924A0 (es) | 1986-01-01 |
| US4603210A (en) | 1986-07-29 |
| KR840008320A (ko) | 1984-12-14 |
| AU562759B2 (en) | 1987-06-18 |
| FI841651A0 (fi) | 1984-04-26 |
| PT78477B (pt) | 1986-05-27 |
| CA1331602C (en) | 1994-08-23 |
| KR910006125B1 (ko) | 1991-08-13 |
| DK157539B (da) | 1990-01-22 |
| DE3466535D1 (en) | 1987-11-05 |
| ZA843151B (en) | 1984-12-24 |
| PT78477A (en) | 1984-05-01 |
| DK157539C (da) | 1990-06-11 |
| ES8603821A1 (es) | 1986-01-01 |
| JPH0557265B2 (fi) | 1993-08-23 |
| DK212484D0 (da) | 1984-04-27 |
| FI841651L (fi) | 1984-10-29 |
| ATE30020T1 (de) | 1987-10-15 |
| AU2700584A (en) | 1984-11-01 |
| FI78467C (fi) | 1989-08-10 |
| IE841050L (en) | 1984-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2517303A1 (fr) | Derives d'imidazole | |
| FR2676442A1 (fr) | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2676443A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. | |
| IL182494A (en) | Non-peptide antagonists of bradykinin and pharmacological preparations containing them | |
| JPS6058233B2 (ja) | ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 | |
| JPH0730018B2 (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| NO343437B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse | |
| FI78467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. | |
| KR20030017484A (ko) | Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도 | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| CH616418A5 (fi) | ||
| EP0433267B1 (fr) | Préparation de l'acide éicosatétraynoique | |
| JPS63290873A (ja) | ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸エステルおよびその誘導体 | |
| US5248817A (en) | Process for aromatic bromination | |
| SU642308A1 (ru) | Способ получени 0-бензоильного 6-хлорзамещенного 3-окиси-1,2,3, 4-тетрагидродензо / /хинолина или его 7-бромпроизводного | |
| FR2512020A1 (fr) | Derives d'imidazole et procede de preparation de ceux-ci | |
| FI88500C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester | |
| KR100248852B1 (ko) | 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-ｌ-알라닌ｌ-글루탐산염 | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| SU1189342A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензтиазепина | |
| JP2763214B2 (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 | |
| FR2474494A1 (fr) | Acides dihydropyrazole carboxyliques | |
| GB1567448A (en) | Pyrazole derivatives | |
| FR2712290A1 (fr) | Oxazino-acridines substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JPH0244466B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TROPONWERKE GMBH & CO., KG Owner name: KOWA COMPANY, LIMITED |