DK157539B - Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin Download PDFInfo
- Publication number
- DK157539B DK157539B DK212484A DK212484A DK157539B DK 157539 B DK157539 B DK 157539B DK 212484 A DK212484 A DK 212484A DK 212484 A DK212484 A DK 212484A DK 157539 B DK157539 B DK 157539B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- acemetacin
- reaction
- process according
- ester
- Prior art date
Links
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 acemetacin ester Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 5
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 5
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical compound CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPYWWHOBBPHPFR-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl] 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FPYWWHOBBPHPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- SOGXBRHOWDEKQB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOGXBRHOWDEKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
Description
DK 157539 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af [l-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy--2-methyl-3-indolyl-acetoxyeddikesyre], i det følgende kaldet acemetacin, der er nyttig som anti-inflammatorisk middel og 5 har den følgende formel
CH^O-r^N-p» CH,COOCH,COOH
l in (I) - ίο o
Cl 15
Fremstillingen af acemetacin ud fra 1-(p-chlorben-zoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-eddikesyre (i det følgende kaldet indomethacin) som råmateriale med formlen (II), der er angivet i det følgende, er konventionelt blevet udført 20 ved omsætning af benzyl-bromeddikesyre med et alkalimetalsalt af indomethacin til dannelse af benzylesteren af acemetacin, hvorpå benzylesteren underkastes katalytisk reduktion til fjernelse af benzylgruppen.
Det er imidlertid vanskeligt at isolere og rense 25 acemetacin, der er blevet fremstillet i overensstemmelse med den ovennævnte fremgangsmåde, ved anvendelse af omkrystallisationsteknik, på grund af inklusionen af indomethacin (II) som uomsat råmateriale, som ikke kan undgås i det således fremstillede acemetacin, og opløseligheden af acemetacin 30 i hvert omkrystallisationsopløsningsmiddel er højere end opløseligheden af indomethacin.
Der er nu blevet udført en række undersøgelser med henblik på at udvikle fremstillingsmetoder for acemetacin, hvilke metoder ikke lider af den nævnte ulempe. Det har 35 således vist sig, at man kan anvende en fremgangsmåde, der forløber over phenacylesteren af acemetacin, og denne frem-
DK 157539 B
a gangsmåde er allerede genstand for en patentansøgning, jfr. japansk offentliggjort patentansøgning nr. 192361/1982. Ifølge den foreliggende opfindelse er der blevet udført yderligere research, og det har som et resultat heraf vist 5 sig, at anvendelsen af en forbindelse med den i det følgende angivne formel (III), der er yderst prisbillig, som råmateriale tillader en omsætning med indomethacin (II) under milde betingelser og til tilvejebringelse af en acemetacin--ester med den i det følgende angivne formel (IV) i højt 10 udbytte, hvorefter den beskyttende gruppe R udelukkende og specifikt fjernes uden indflydelse på de andre funktionelle grupper, hvorved der fås acemetacin med høj renhed og i højt udbytte, når acemetacin-esteren (IV) behandles med en syre, hvilket fører til fuldstændiggørelse af fremgangsmåden 15 ifølge den foreliggende opfindelse.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes der således en fremgangsmåde til fremstilling af acemetacin (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel 20 X - CH2C00 - R (III) i hvilken X er et halogenatom, og R er en tert.butyl-, tri-phenylmethyl- eller diphenylmethylgruppe, med 1-(p-chlorben-25 zoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyleddikesyre med formlen
CH, -j—CH^COOH
X Π ^CH3 30 1 (II>
CO
0
Cl ved en temperatur fra stuetemperatur til 150° C og i et tids- 35 3
DK 157539 B
rum på fra 30 minutter til nogle timder under dannelse af en acemetacinester med den almene formel -jt- ch2cooch2coor CO (IV) γ
Y
i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, hvorpå beskyttelsesgruppen fjernes fra acemetacinesteren, idet man be-15 handler den ved stuetemperatur eller under afkøling i fra én til flere timer med trifluoreddikesyre, trichloreddike-syre, hydrogenfluorid, myresyre, saltsyre/eddikesyre, hydro-genbromidsyre/eddikesyre eller saltsyre/dioxan.
Fra litteraturen kendes anvendelsen af en tert.butyl-20 gruppe som beskyttelsesgruppe for carboxylsyrer, og det er kendt, at gruppen kan fraspaltes under sure betingelser. I tilfældet med f.eks. acemetacin-tert.butylester er det imidlertid overraskende, at der forefindes en høj selektivitet for fraspaltningen af den tertiære betylgruppe (A) ved siden 25 af en ligeledes surt fraspaltelig, aktiveret alkoxycarbonyl-gruppe (B), jfr. den følgende formel: 0 0 ch3 γη 0 —-r— CH, -C-0-CH9-C-0-C-CH,
3 2 A 2 Å· J
. 1 CH- 30 3 I (B) (A) C-0
35 V
Cl
DK 157539B
4
Allerede 5% af spaltningen (B) giver et produkt, hvis rensning bliver uøkonomisk. Gennemføres spaltningen med vandig mineralsyre (HC1, H2SO4), går selektiviteten tabt, idet forholdet A:B da får en værdi på 60:40.
5 Den opfindelsen nærmest liggende kendte teknik må anses for at være repræsenteret ved den såkaldte "benzyl-ester-metode", der kendes fra DE offentliggørelsesskrift 2.234.651 resp. US patentskrift 4.104.278. Den foreliggende fremgangsmådes kemiske egenart påvises tydeligt (bortset 10 fra, hvad der allerede er anført ovenfor) ved hjælp af de i det følgende beskrevne sammenligningsforsøg, ved hvilke man har gennemarbejdet såvel "benzylester-metoden" som fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse:
Acemetacin fremstilles dels ved "benzylester-metoden", 15 dels ifølge opfindelsen via acemetacin-tert.butylester. Spaltningen udføres i hvert enkelt tilfælde på en måde, der er optimal for den beskyttende gruppe.
(a) Acemetacin-benzylester.
90 g (0,25 mol) indometacin opløses i 450 ml tørt 20 dimethylformamid, og der tilsættes 17,5 g (0,125 mol) vandfrit, pulveriseret kaliumcarbonat. Suspensionen omrøres i 45 minutter ved 508C. Derpå tilsættes der dråbevis 51,7 g (0,28 mol) benzylchloracetat i løbet af 15 minutter, og blandingen omrøres derpå i 3 timer ved 50°C. Der filtreres 25 ved anvendelse af en rotationsfordamper. Remanensen opløses i chloroform, vaskes med vand og tørres med natriumsulfat.
Efter afdestillation af chloroformen omkrystalliseres remanensen fra en blanding af diisopropyl ether og ethylacetat. Udbytte: 103,2 g - ca. 82% af det teoretiske.
30 Smp. 94-950C
Hydrogenering af benzylesteren: 30 g (0,06 mol) acemetacin-benzylester 1 opløses i 350 ml ethylacetat, der tilsættes 3 g Pd/C (5%'s), og blandingen hydrogeneres i en autoklav ved 408C, indtil der ikke 35 forbruges mere hydrogen (1,5 timer). Reaktionssuspensionen filtreres over kiselgur, og filtratet inddampes ved hjælp
DK 157539B
5 af en rotationsfordamper. Der sættes 150 ml petroleumsether (kp. 40-60"C) til remanensen, og blandingen henstilles natten over i køleskab. Blandingen filtreres ved sugning, og der tørres i vakuum ved 35°C i 16 timer.
5 Udbytte: 20,8 g - ca. 83,4%, beregnet på 1; - ca. 67,6%, beregnet på indometacin.
Analyse (HPLC, arealprocenter):
Acemetacin: 89,0%
Indometacin: 2,4% 10 Triple-syre: 0,9%
Deschlorforbindelse: 5,9%.
(b) Acemetacin-tert.butylester.
50,0 g indometacin og 20,0 g kaliumcarbonat i 280 ml 15 acetone omrøres ved 56“C i 30 minutter. Blandingen afkøles til 40°C, der tilsættes 1,0 g benzyltriethylammoniumchlorid, og 25,3 g chloreddikesyre-tert.butylester tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter. Blandingen omrøres derpå ved 40eC, indtil reaktionen er afsluttet (5-6 timer; TLC-kontrol).
20 Efter at reaktionen er afsluttet, afkøles blandingen til 20°C og udhældes i 1 liter vand. Blandingen filtreres ved sugning og vaskes grundigt med vand og tørres i vakuum ved 50 ° C.
Udbytte: 63,6 g - ca. 96% af det teoretiske.
25 Smp. 100-101°C.
Acemetacin: (c) a) Spaltning med myresyre.
20 g acemetacin-tert.butylester 3 suspenderes i 60 g myresyre (98-100%'s), og der omrøres ved 30-35°C i 3 timer.
30 Blandingen afkøles til 20°C, og der tilsættes 12 ml vand. Blandingen filtreres ved sugning, hvorpå der vaskes med vand (50 ml) og tørres i vakuum natten over ved 60°C. udbytte: 16,8 g - ca. 95% af det teoretiske, beregnet på 3; - ca. 91,2% af det teoretiske, beregnet på 35 indometacin.
Smp. 149-152"C.
6 DK 1575398
Analyse (HPLC, arealprocenter):
Acemetacin: 98,7%
Indometacin: kan ikke påvises
Triple-syre: 0,1%.
5 (c) b) Spaltning med eddikesyre/svovlsyre.
15,0 g acemetacin-tert.butylester suspenderes i 9 ml iseddikesyre ved 20-25°c, og der tilsættes 1,5 ml koncentreret svovlsyre. Der dannes en klar opløsning efter ca. 30 10 minutter. Efter yderligere 30 minutter begynder acemetacinet at krystallisere. Blandingen omrøres i ialt 6 timer, indtil spaltningen er afsluttet (TLC-kontrol). Derpå tilsættes der 100 ml vand, og blandingen filtreres ved sugning, vaskes grundigt med vand og tørres i vakuum ved 50°c.
15 Udbytte: 13,2 g (95,2% af det teoretiske, beregnet på 3).
- ca. 91,4%, beregnet på indometacin.
Smp. 150-152°C.
Analyse (HPLC, arealprocenter):
Acemetacin: 98,0% 20 Indometacin: <0,1%
Triple-syre: 0,1%.
Forbindelsen med formlen (III), f.eks. tert.butyl--chloracetat, kan let fremstilles ved omsætning af monochlor-25 eddikesyre med isobutylen i nærværelse af en syre, jfr. Chemical Abstracts, 56, 5968.
Ved den praktiske udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes først indomethacin (II) og forbindelsen med formlen (III) med hinanden i et opløsningsmiddel og i 30 nærværelse af f.eks. kaliumfluorid eller cesiumfluorid til fremstilling af acemetacin-esteren (IV) . Som opløsningsmiddel anvendes der f.eks. acetonitril, dimethylsulfoxid eller tetrahydrofuran, man fortrinsvis dimethylformamid. Det kan være foretrukkent at udføre reaktionen ved en temperatur 35 fra stuetemperatur til 150° C og i et tidsrum fra 30 minutter til flere timer. I øvrigt kan acemetacin-esteren (IV) fås
DK 157539B
7 med høj renhed, når der til reaktionsblandingen sættes et alkalimetalsalt af en organisk syre, f.eks. natriumformiat, kaliumacetat eller natriumpropionat. Acemetacin (I) fås derefter ved behandling af den således opnåede acemetacin-5 -ester (IV) med den ovennævnte syre. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved stuetemperatur eller under afkøling i fra 1 til flere timer. Denne reaktion kan forløbe med godt udbytte ved tilsætning af f.eks. anisol, indol, 2-methyl-indol, dithiothreitol eller 3-mercapto-ethanol.
10 Som det fremgår af det ovenfor anførte, tilvejebringes der med den foreliggende opfindelse en industrielt fordelagtig fremgangsmåde, der tillader fremstilling af acemetacin (I) ved anvendelse af enkle procedurer og under milde betingelser.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende udførelseseksempler.
Eksempel 1 8,0 g indomethacin, 7,3 g kaliumfluorid og 4,6 g 20 tert.butylchloracetat opløses i 80 ml dimethylformamid. Den resulterende opløsning omrøres ved 120-1306C i 1 time. Efter afkøling hældes den flydende reaktionsblanding ud i 400 ml af en 10%'s opløsning af natriumcarbonat i vand. Den fremkomne krystallinske fældning opsamles ved filtrering og 25 vaskes med vand, og den tørrede blanding hældes ud i 400 ml af en 10%’s opløsning af natriumcarbonat i vand. Den fremkomne krystallinske fældning opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres derefter til dannelse af gullige krystaller. Krystallerne omkrystalliseres derpå fra en blanding 30 af benzen og n-hexan, hvorved der fås 9,60 g tert.butylester af acemetacin, der har et smeltepunkt på 101-101,5°C i form af bleggullige krystaller. Udbytte: 90,0%.
DK 157539 B
8
Eksempel 2 100 g indomethacin, 91,25 g kaliumfluorid og 13,5 g natriumpropionat suspenderes i 500 ml dimethylformamid, hvorpå der tilsættes 64,31 g tert.butylchloracetat. Den 5 fremkomne blanding omrøres, og den omrøres derefter i 1 time i et vandbad med en temperatur på 90 °C. Efter afkøling hældes blandingen ud i en 10%'s opløsning af natriumcarbonat i vand, efterfulgt af tilsætning af vand således, at det samlede rumfang bliver 20 liter. Den fremkomne gullige faste 10 fældning skilles fra og optages derpå i 1,65 liter benzen.
Den således fremstillede opløsning vaskes med vand, og opløsningsmidlet afdrives efter tørring. Remanensen omkrystalliseres fra n-hexan, hvorved der fås 126,1 g af tert.butyl-esteren af acemetacin i form af bleggullige krystaller.
15 Udbyttet er 95,6%.
Eksempel 3
Tert.butylesteren af acemetacin fås i et udbytte på 79,5% under anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1, 20 men med den undtagelse, at der anvendes henholdsvis cesium-fluorid og tert.butylbromacetat i stedet for henholdsvis kaliumfluorid og tert.butylchloracetat.
Eksempel 4 25 2,69 g af tert.butylesteren af acemetacin opløses i en blanding af 50 ml trifluoreddikesyre og 1 ml anisol. Den fremkomne opløsning omrøres i 1 time ved 5-10°C. Trifluored-dikesyren bringes derpå til at fordampe under formindsket tryk. Til remanensen sættes der i rækkefølge ethylacetat og 30 n-hexan. Den således fremstillede blanding får dernæst lov at henstå, hvorved der fås 2,26 g acemetacin med et smeltepunkt på 142-146°C. Udbytte 95,4%. Forbindelsen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og n-hexan, hvorved der fås acemetacin med et smeltepunkt på 146-148° C. Forbindelsen 35 viser ingen smeltepunktsdepression, når den underkastes en blandings-undersøgelse med standardproduktet. Forbindelsens 9
DK 157539 B
IR-, MS- og NMR-data er alle i overensstemmelse med disse data for standardproduktet.
Eksempel 5 5 201 mg af tert.butylesteren af acemetacin opløses i 3,5 ml myresyre, og den dannede opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Myresyren bringes til at fordampe under formindsket tryk. Remanensen optages i 400 ml af en flydende blanding i forholdet 1:5 af acetone og benzen, og 10 uopløseligt materiale fjernes ved filtrering. Opløsningsmidlet af drives derpå fra filtratet. Remanensen omkrystalliseres fra benzen, hvorved der fås 172 mg acemetacin i form af bleggullige krystaller. Udbytte 97,1%. Smp. 144-148°c. 1H-NMR-data svarer til standardproduktets.
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af acemetacin med formlen
5 CH30-t^N-ΓΤ- CH2COOCH2COOH ^ CH3 1 (i) ό Cl kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse 15 med den almene formel X - CH2C00 - R (III) i hvilken X er et halogenatom, og R er en tert.butyl-, tri-20 phenylmethyl- eller diphenylmethylgruppe, med 1-(p-chlorben-zoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyleddikesyre med formlen CH^O-t^^N-r-CH-COOH I Γ 25 i (II) CO o
30 Cl ved en temperatur fra stuetemperatur til 150"C og i et tidsrum på fra 30 minutter til nogle timer under dannelse af en acemetacinester med den almene formel DK 157539 B CH^0 ---CH2COOCH2COOR ^^ch3
5 CO ¢) Cl 10 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, hvorpå beskyttelsesgruppen fjernes fra acemetacinesteren, idet man behandler den ved stuetemperatur eller under afkøling i fra én til flere timer med trifluoreddikesyre, trichloreddike-15 syre, hydrogenfluorid, myresyre, saltsyre/eddikesyre, hydro-genbromidsyre/eddikesyre eller saltsyre/dioxan.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er chlor, iod, fluor eller brom.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-20 tegnet ved, at omsætningen mellem l-(p-chlorbenzoyl)- -5-methoxy-2-methyl-3-indolyleddikesyre (II) og forbindelsen med den almene formel (III) udføres i acetonitril, dimethyl-sulfoxid eller tetrahydrofuran i nærværelse af kaliumfluorid eller cesiumfluorid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendeteg net ved, at omsætningen udføres i nærværelse af anisol, indol, 2-methylindol, dithiothreitol eller 3-mercaptoethanol.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af natrium-30 formiat, kaliumacetat eller natriumpropionat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7586983 | 1983-04-28 | ||
| JP58075869A JPS59204172A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | アセメタシンの製造法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK212484D0 DK212484D0 (da) | 1984-04-27 |
| DK212484A DK212484A (da) | 1984-10-29 |
| DK157539B true DK157539B (da) | 1990-01-22 |
| DK157539C DK157539C (da) | 1990-06-11 |
Family
ID=13588693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK212484A DK157539C (da) | 1983-04-28 | 1984-04-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4603210A (da) |
| EP (1) | EP0126942B1 (da) |
| JP (1) | JPS59204172A (da) |
| KR (1) | KR910006125B1 (da) |
| AT (1) | ATE30020T1 (da) |
| AU (1) | AU562759B2 (da) |
| CA (1) | CA1331602C (da) |
| DE (1) | DE3466535D1 (da) |
| DK (1) | DK157539C (da) |
| ES (1) | ES531924A0 (da) |
| FI (1) | FI78467C (da) |
| GR (1) | GR81853B (da) |
| IE (1) | IE57288B1 (da) |
| PH (1) | PH20577A (da) |
| PT (1) | PT78477B (da) |
| ZA (1) | ZA843151B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3416895A1 (de) * | 1984-05-08 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von acemetacin |
| DE3443993A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung |
| FI88500C (fi) * | 1991-11-18 | 1993-05-25 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester |
| US7989554B2 (en) | 2006-01-10 | 2011-08-02 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Reacting polyalkylene oxide with base, tertiary alkyl haloacetate, then acid to prepare polyalkylene oxide carboxylic acid |
| CN111960986A (zh) * | 2019-05-19 | 2020-11-20 | 河南东泰制药有限公司 | 一种阿西美辛的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA837084A (en) * | 1970-03-17 | Sletzinger Meyer | Method for preparing indolylacetic acid esters | |
| GB1176348A (en) * | 1966-01-12 | 1970-01-01 | Sumitomo Chemical Co | Indole Derivatives |
| US3564008A (en) * | 1967-01-14 | 1971-02-16 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives |
| US3483220A (en) * | 1967-05-03 | 1969-12-09 | Merck & Co Inc | Process for preparing 1-aroylindole-3-acetic acid compounds |
| DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
| US4104278A (en) * | 1972-11-25 | 1978-08-01 | Troponwerke Dinklage & Co. | Process for the production of compounds with antiphlogistic activity |
| GB1531546A (en) * | 1976-05-19 | 1978-11-08 | Pierrel Spa | Anti-inflammatory indole derivative |
| JPS52156862A (en) * | 1976-06-22 | 1977-12-27 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel indoleacetic acid ester derivatives |
| DE2735537A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1144692B (it) * | 1981-04-03 | 1986-10-29 | Unibios Spa | Nuovo procedimento per la preparazione dell'acido 1-p-clorobenzoil-2-metil-5-metossi-2-indolacetoidrossammico |
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3206885A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-04-28 JP JP58075869A patent/JPS59204172A/ja active Granted
-
1984
- 1984-03-26 GR GR74206A patent/GR81853B/el unknown
- 1984-04-11 US US06/599,096 patent/US4603210A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-12 PH PH30612A patent/PH20577A/en unknown
- 1984-04-16 DE DE8484104281T patent/DE3466535D1/de not_active Expired
- 1984-04-16 AT AT84104281T patent/ATE30020T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-16 EP EP84104281A patent/EP0126942B1/en not_active Expired
- 1984-04-17 AU AU27005/84A patent/AU562759B2/en not_active Ceased
- 1984-04-24 PT PT78477A patent/PT78477B/pt unknown
- 1984-04-26 ES ES531924A patent/ES531924A0/es active Granted
- 1984-04-26 CA CA000452849A patent/CA1331602C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-26 FI FI841651A patent/FI78467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 ZA ZA843151A patent/ZA843151B/xx unknown
- 1984-04-27 IE IE1050/84A patent/IE57288B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DK DK212484A patent/DK157539C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 KR KR1019840002272A patent/KR910006125B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8603821A1 (es) | 1986-01-01 |
| PH20577A (en) | 1987-02-18 |
| PT78477A (en) | 1984-05-01 |
| JPH0557265B2 (da) | 1993-08-23 |
| KR840008320A (ko) | 1984-12-14 |
| EP0126942A1 (en) | 1984-12-05 |
| FI841651L (fi) | 1984-10-29 |
| US4603210A (en) | 1986-07-29 |
| DK157539C (da) | 1990-06-11 |
| FI78467B (fi) | 1989-04-28 |
| KR910006125B1 (ko) | 1991-08-13 |
| FI841651A0 (fi) | 1984-04-26 |
| ATE30020T1 (de) | 1987-10-15 |
| DK212484D0 (da) | 1984-04-27 |
| ZA843151B (en) | 1984-12-24 |
| GR81853B (da) | 1984-12-12 |
| JPS59204172A (ja) | 1984-11-19 |
| PT78477B (pt) | 1986-05-27 |
| CA1331602C (en) | 1994-08-23 |
| IE57288B1 (en) | 1992-07-15 |
| IE841050L (en) | 1984-10-28 |
| FI78467C (fi) | 1989-08-10 |
| DK212484A (da) | 1984-10-29 |
| ES531924A0 (es) | 1986-01-01 |
| DE3466535D1 (en) | 1987-11-05 |
| AU562759B2 (en) | 1987-06-18 |
| EP0126942B1 (en) | 1987-09-30 |
| AU2700584A (en) | 1984-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2322511A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Telmisartan | |
| DK157539B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin | |
| JP2973143B2 (ja) | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 | |
| KR20140128926A (ko) | 벤다무스틴 알킬 에스테르, 벤다무스틴, 및 이의 유도체의 제조 방법 | |
| US7781598B2 (en) | Process for the preparation of substituted indoles | |
| EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
| MURAKAMI et al. | An improved synthesis of metoclopramide | |
| US5248817A (en) | Process for aromatic bromination | |
| JPH06340622A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JP4571505B2 (ja) | １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法 | |
| KR20040105791A (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| WO1986002069A1 (en) | Biotin intermediates and process therefor | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JPS6213936B2 (da) | ||
| JPH1112265A (ja) | ７−イソプロポキシイソフラボンの製造方法 | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin | |
| EP0376103B1 (en) | A 2-acylamino-5-halogenated-cinnamic acid derivative and method for its production | |
| WO2025237217A1 (zh) | 葡萄糖胺衍生物的制备方法 | |
| JP2763214B2 (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 | |
| JPH0244466B2 (da) | ||
| HU187648B (en) | Process for preparing 3,3-dithio-bis/propionic acid/derivatives | |
| JPH0529220B2 (da) | ||
| GB2151626A (en) | Process for the preparation of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile | |
| HU176314B (hu) | Eljárás 2-aciloxi-akrilsavészterek előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |