NO176141B - Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin Download PDFInfo
- Publication number
- NO176141B NO176141B NO913720A NO913720A NO176141B NO 176141 B NO176141 B NO 176141B NO 913720 A NO913720 A NO 913720A NO 913720 A NO913720 A NO 913720A NO 176141 B NO176141 B NO 176141B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- proline
- acid
- oxopropyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 229960002429 proline Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- -1 2-methyl-1-oxopropyl Chemical group 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005600 isobutyric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-[(2S)-3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl]-L-prolin av formel (I)
(generisk navn: captopril), et kjent antihypertensivt legemid-del.
Et stort antall prosesser er kjent for fremstilling av forbindelsene av formel (I).
Et fellestrekk ved hoveddelen av disse består i at et (2-metyl-l-oksopropyl)-L-prolinderivat inneholdende merkapto-gruppen i en beskyttet eller maskert form fremstilles for å oppnå produktet etter fjerning av den beskyttende gruppe, eller dannelse av den frie merkaptogruppe fra dens maskerte form. I disse fremgangsmåter må separasjon av den ønskede (2S,2S)-isomer også løses.
I henhold til US patentskrift nr. 4.105.776 eller en publikasjon, [Biochemistry 16, 5484 (1977)] som angår en av prosessvariantene beskrevet deri i mer detalj, omdannes L-prolin til tert.-butyl-L-prolinat, som acyleres med 3-acetyl-tio-2-metyl-propionsyre i nærvær av N,N'-dicykloheksyl-karbo-diimid, hvorpå det acylerte produkt oppløses via dets cyklo-heksylaminsalt, 1-[(2S)-3-acetyl-tio-2-metyl-l-oksopropyl]-L-prolin separeres, og sluttelig fjernes den beskyttende gruppe ved hydrolyse. Det totale utbytte beregnet for L-prolin er bare ca. 10 %.
Ifølge US patentskrift nr. 4.332.725 acyleres L-prolin med et 3-halo-2-metylpropionylklorid, den ønskede 1-[(2S)-3-halo-2-metyl-l-oksopropyl]-L-prolinisomer separeres direkte og omdannes til Buntes salt ved anvendelse av et alkalimetalltiosulfat under dannelse av captopril ved sur hydrolyse av det sistnevnte salt. På denne måte oppnås et totalt utbytte på 30 % beregnet for L-prolin.
Østerriksk patentskrift nr. 387.381 beskriver omsetning av 1-[(2S)-3-halo-2-metyl-l-oksopropyl]-L-prolin med tio-urea under dannelse av det tilsvarende isotiuroniumderivat som deretter hydrolyseres til captopril, resulterende i et totalt utbytte på 34-35 % beregnet for L-prolin.
Målet med foreliggende oppfinnelse var å tilveie-bringe fremstilling av captopril, som gjør det mulig å produ-sere denne forbindelse på en enkel måte med et utbytte på over 50 % beregnet for L-prolin.
Det er nå funnet at dette mål kan oppnås ved hydrogenering.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at 1-[(2S )-2-metyl-l-okso-3-rhodanidpropyl]-L-prolin av formel (II)
hydrogeneres i et inert løsningsmiddel i nærvær av en katalysator ved en temperatur på 50-120 °C under et trykk på 10<5->10<7>Pa.
I foreliggende beskrivelse betyr "inert løsningsmid-del" et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som på den ene side oppløser både captopril dannet ved hydrogeneringen, og fortrinnsvis også utgangsforbindelsen av formel II, uten å reagere med noen av disse, og som på den annen side ikke blir redusert under den katalytiske hydrogenering.
Organiske løsningsmidler, f.eks. estere slik som etylacetat eller butylacetat, halogenerte hydrokarboner slik som etylendiklorid, dikloretan eller kloroform og lignende anvendes fortrinnsvis som inerte løsningsmidler. Blanding av flere organiske løsningsmidler kan også tjene som inert løsningsmiddel. Det organiske løsningsmiddel kan også inne-holde vann, enten i oppløst tilstand, dvs. i homogen fase, eller i heterogen fase når det organiske løsningsmiddel er vannublandbart.
Palladium på karbon anvendes fortrinnsvis som hydro-generingskatalysator vanligvis i en mengde på 1-20 % beregnet på vekten av utgangssubstans av formel (II).
Det er hensiktsmessig å utføre den katalytiske hydrogenering i et temperaturområde på 50-120 °C, fortrinnsvis ved 70-90 °C, under et trykk på 10<5->10<7>Pa, fordelaktig (5-6) x 10<5>Pa.
Det erholdte captopril av formel (I) separeres under anvendelse av vanlige metoder for preparativ organisk kjemi. Etter fullførelse av den katalytiske hydrogenering fjernes katalysatoren fortrinnsvis ved filtrering, løsningen inneholdende det ønskede produkt fordampes eller konsentreres, og captopril krystalliseres. Når vann er til stede kan dette separeres fra den vannublandbare, organiske løsning. En liten mengde vann kan bli bundet under anvendelse av et vannfritt tørkemiddel, f.eks. magnesiumsulfat.
Den anvendte katalysator reaktiveres hensiktsmessig og anvendes på nytt i neste hydrogeneringstrinn.
1-[(2S)-2-metyl-l-okso-3-rhodanidpropyl]-L-prolin av formel (II) anvendt som utgangssubstans ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er en ny forbindelse som fremstilles ved acylering av L-prolin med et reaktivt acylerende derivat av (2S)-2-metyl-3-rhodanidpropionsyre av formel (III)
Egnede reaktive acylerende derivater er de blandede anhydrider av generell formel (V) hvori R betegner en C^-alkyl- eller benzylgruppe.
Det blandede anhydrid av generell formel (V) fremstilles ved omsetning av (2S)-2-metyl-3-rhodanidpropionsyre av formel (III) med en klorformiatester av generell formel (IV) hvori R er som ovenfor definert, i nærvær av et syrebindende middel.
(2S)-2-metyl-3-rhodanidpropionsyre av formel (III) fremstilles ved omsetning av et isosmørsyrederivat av generell formel (VI) hvori X betegner et halogenatom eller en R^SOj-O-gruppe inneholdende C1.4-alkyl eller en eventuell metylsubstituert fenyl-gruppe som R<1>, med et rhodanid av generell formel (VII) hvori A betegner et alkalimetall eller et jordalkalimetallatom eller en gruppe av generell formel (a)
hvoriR<2>,R<3>, R4 og R<5>uavhengig av hverandre betegner hydrogen, C1.4-alkyl eller benzyl, hvorpå den erholdte 2-metyl-3-rhodanidpropionsyre oppløses.
Oppløsningen av 2-metyl-3-rhodanidpropionsyre oppnås fortrinnsvis ved anvendelse av (aS))-metyl-benzometanamin.
Ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan et utbytte på ca. 95 % oppnås. Det totale utbytte beregnet for L-prolin er derfor ca. 57 %. Fremgangsmåten ifølge oppfin nelsen er således meget mer økonomisk enn fremgangsmåtene kjent innen faget, den består av bare et lavt antall trinn under dannelse av captopril med høy renhet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres i detalj i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 1- 1" ( 2S )- 3- merkapto- 2- metvl- l- oksopropyl" l- L-prolin
Etter tilsetning av 2,42 g 10 % palladium på karbon-katalysator til en løsning inneholdende 24,23 g l-[(2S)-2-metyl-l-okso-3-rhodanidpropyl]-L-prolin i 240 ml etylacetat ble blandingen hydrogenert ved 80 °C under et trykk på 5 x 10<5>Pa i 8 timer under omrøring. Katalysatoren ble deretter fjer-net ved filtrering og ble vasket med etylacetat. Den erholdte etylacetatløsning ble fordampet til 70 ml under redusert trykk, og residuet ble avkjølt til 0 °C. Det krystallinske bunnfall ble filtrert og vasket under nitrogen med avkjølt etylacetat under dannelse av 19,99 g (92 %) av det ønskede produkt, sm.p.: 106-108 °C, [a]<25>-133 ° (c = 0,5, etanol).
Eksempel 2
Fremstilling av 1- I" ( 2S) - 3- merkapto- 2- metvl- l- oksopropyll - L-prolin
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 1-[(2S)-2-metyl-l-okso-3-rhodanidpropyl]-L-prolin ble hydrogenert i en blanding inneholdende 120 ml metylenklorid og 120 ml vann. Etter filtrering av katalysatoren ble den vandige fase separert, og den organiske fase ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 under dannelse av det ønskede produkt i et utbytte på 20,64 g (95 %), sm.p.: 106-108 °C, [a]<*5>-133 ° (c = 0,5, etanol).
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger.
Fremstilling av 2- metvl- 3- rhodanidpropionsyre
En løsning av 16,7 g 3-brom-2-metylpropionsyre i
50 ml toluen ble avkjølt til 0 °C, og 19,42 g kaliumrhodanid så vel som 5 ml vann ble tilsatt. pH-verdien på reaksjonsblan dingen ble justert til 6,5 ved dråpevis tilsetning av 10 N natriumhydroksidløsning. Den lysegule tofaseløsning som ble erholdt ble omrørt ved 25 °C i 48 timer mens pH-verdien ble opprettholdt mellom 6,4 og 6,6 ved dråpevis tilsetning av en ytterligere mengde natriumhydroksidløsning. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 0 "C og justering av pH-verdien til 2,7 med 10 N svovelsyre ble blandingen filtrert og den organiske fase fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert fem ganger med 20 ml toluen hver gang, og etter kombinering ble den organiske fase vasket med 10 ml vann. Den lysegule toluen-løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fordampet under redusert trykk under dannelse av det ønskede produkt i et utbytte på 11,13 g (76,7 %), sm.p. 24-25 °C. Basert på bestemmelse ved gasskromatografi er renheten av dette produkt 98-99 %. IR-spektrum (film): yNcs= 2157 cm-<1>.
Fremstilling av ( 2S)- 2- metyl- 3- rhodanidpropionsyre
A) Fremstilling åv (2S)-2-metyl-3-rhodanidpropionsyre ( aS)- metyl- benzometanaminsalt
8,48 g (aS)-metyl-benzometanamin oppløst i 16,5 ml toluen ble dråpevis tilsatt til en løsning inneholdende 14,52 g racemisk 2-metyl-3-rhodanidpropionsyre i 20 ml toluen i løpet av 5 minutter under omrøring. Under tilsetningen økte temperaturen fra 26 °C til 46 °C. Den erholdte gule, lyse løsning ble opprettholdt ved 50 °C i 1 time, ble deretter av-kjølt til 25 °C, og 1,33 g av det ønskede produkt ble tilsatt. Etter omrøring av den erholdte krystallinske suspensjon ved 0 °C i 1 time ble blandingen filtrert, krystallene ble vasket tre ganger med 10 ml avkjølt toluen hver gang og ble tørket under dannelse av det ønskede salt i et utbytte på 10,91 g (72 %), sm.p.: 90,2-91,8 °C, [a]<25>-54, 8 ° (c = 1, vann). Den optiske renhet av dette salt er 93 %.
Etter gjentakelse av oppløsningsprosessen ble et produkt på 99 % optisk renhet erholdt, sm.p.: 92-94 °C.
B) Fremstilling av ( 2S)- 2- metyl- 3- rhodanidpropionsyre
26,63 g av et dobbeltoppløst produkt erholdt som beskrevet under A) ble oppløst i 100 ml vann hvorpå 100 ml etylacetat ble tilsatt. Tofaseblandingen ble avkjølt til 0 °C, og 10 % svovelsyre ble dråpevis tilsatt inntil pH-verdien på den vandige fase nådde 2,5. Etter separering av den organiske fase ble det vandige lag ekstrahert fire ganger med 20 ml etylacetat hver gang, hvorpå den kombinerte organiske fase ble vasket med 30 ml vann. Etter tørking av den organiske fase over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningen fordampet under redusert trykk under dannelse av 13,9 g (95,8 %) (2S)-2-metyl-3-rhodanidpropionsyre [a]<25>-68 0 (C=1, kloroform).
De ekstraherte vandige faser gjenværende fra trinnene under A) og B) ble kombinert og gjort alkaliske ved tilsetning av 20 % vandig natriumhydroksidløsning. Etter ekstrahering tre ganger med 200 ml benzen hver gang ble den kombinerte organiske løsning tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. På denne måte kan ca. 90 % av (aS)-metyl-benzometanamin gj envinnes.
Fremstilling av 1- 1" ( 2S )- 2- metyl- l- okso- 3- rhodanidpropyl" l- L-prolin
En løsning av 29,4 g 2S-2-metyl-3-rhodanidpropionsyre i 400 ml metylenklorid ble avkjølt til -10 °C, og etter dråpevis tilsetning av 17,38 g pyridin ble 30,05 g isobutylklor-formiat tilsatt i løpet av 10 minutter. Etter opprettholdelse av suspensjonen på mellom -5 °C og -10 "C i 10 minutter ble først 23,06 g L-prolin og deretter 15,8 g pyridin tilsatt i løpet av 5 minutter. Suspensjonen ble holdt ved -5 °C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter porsjons-vis tilsetning av 300 ml vann ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og pH-verdien ble justert til 1 ved tilsetning av 10 % svovelsyre.
Etter separering av den organiske fase ble det vandige lag ekstrahert fire ganger med 400 ml metylenklorid hver gang, og den kombinerte organiske fase ble vasket med 400 ml vann. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble fordampet under redusert trykk, og 50 ml eter ble tilsatt til residuet. En krystallinsk suspensjon ble erholdt som ble opprettholdt ved 0 °C i noen få timer. De ut-felte krystaller ble filtrert og vasket med kald benzen under dannelse av det ønskede produkt i et utbytte på 29,13 g (60,1 %), sm.p.: 135-136 °C [a]20-266,4<0>(c = 1, kloroform). 0
IR-spektrum (KBr) v cm-<1>: 2153 (NCS), 1727 (CO, syre).
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-[(2S)-3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl]-L-prolin av formelen karakterisert vedat 1-[(2S)-2-metyl-l-okso-3-rhodanidpropyl]-L-prolin av formel (II) hydrogeneres i et inert løsningsmiddel i nærvær av en katalysator ved en temperatur på 50-120 °C under et trykk på 10<5->10<7>Pa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat hydrogeneringen utføres ved en temperatur på 70-90 °C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat hydrogeneringen utføres under et trykk på (5-6) x 10<5>Pa.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det som katalysator anvendes palladium på karbon.
5. Utgangsmateriale for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge kravene 1-4,
karakterisert vedat dette er l-(2-metyl-l-okso-3-rhodanidpropyl)prolin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU905998A HU208954B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913720D0 NO913720D0 (no) | 1991-09-20 |
| NO913720L NO913720L (no) | 1992-03-23 |
| NO176141B true NO176141B (no) | 1994-10-31 |
| NO176141C NO176141C (no) | 1995-02-08 |
Family
ID=10971099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913720A NO176141C (no) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5202443A (no) |
| KR (1) | KR930005973A (no) |
| AT (1) | AT395148B (no) |
| AU (1) | AU637719B2 (no) |
| CA (1) | CA2051985A1 (no) |
| CH (1) | CH683099A5 (no) |
| DE (1) | DE4123172A1 (no) |
| DK (1) | DK162191A (no) |
| ES (1) | ES2035798B1 (no) |
| FI (1) | FI914426A (no) |
| FR (1) | FR2667065B1 (no) |
| GB (1) | GB2248060B (no) |
| GR (1) | GR1002173B (no) |
| HU (1) | HU208954B (no) |
| IL (1) | IL99535A (no) |
| IT (1) | IT1251845B (no) |
| NL (1) | NL9101582A (no) |
| NO (1) | NO176141C (no) |
| PL (1) | PL291789A1 (no) |
| PT (1) | PT99022A (no) |
| RU (1) | RU2026286C1 (no) |
| SE (1) | SE501501C2 (no) |
| TW (1) | TW203042B (no) |
| ZA (1) | ZA917517B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU211101B (en) * | 1992-03-13 | 1995-10-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US5728887A (en) * | 1996-04-10 | 1998-03-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Catalytic hydrogenolysis of organic thiocyanates and disulfides to thiols |
| KR100507816B1 (ko) * | 1996-04-10 | 2006-01-27 | 이.아이,듀우판드네모아앤드캄파니 | 유기티오시아네이트및디술파이드의티올로의접촉가수소분해 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998808A (en) * | 1968-05-22 | 1976-12-21 | Velsicol Chemical Corporation | Compositions of matter D-hetero-1,1-(α-thiocyanoacetyl) compounds |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| US4192945A (en) * | 1978-12-07 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing proline and homoproline derivatives |
| US4684660A (en) * | 1979-04-02 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldepeptides |
| ES486217A0 (es) * | 1979-11-21 | 1980-12-16 | Farmaceutico Quimico Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de prolina |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| ES490841A0 (es) * | 1980-04-24 | 1981-05-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(d-3-mercapto-2-me tilpropionil) l-prolina. |
| SE8203245L (sv) * | 1981-05-27 | 1982-11-28 | Crc Ricerca Chim | Forfarande for enantioselektiv framstellning av n-substituerade prolinderivat |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| ES8604514A1 (es) * | 1985-04-10 | 1986-02-01 | Farmhispania | Procedimiento para la sintesis de la 1-(3-mercapto-2-d(-)- metilo-propanol)-2(-) prolina |
| ES544509A0 (es) * | 1985-06-25 | 1986-01-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| US5002964A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | Brigham & Women's Hospital | S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| HU206198B (en) * | 1990-09-21 | 1992-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |
-
1990
- 1990-09-21 HU HU905998A patent/HU208954B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-18 AT AT0010591A patent/AT395148B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 DE DE4123172A patent/DE4123172A1/de not_active Withdrawn
- 1991-09-17 CH CH2749/91A patent/CH683099A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 KR KR1019910016570A patent/KR930005973A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 FR FR9111605A patent/FR2667065B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 NL NL9101582A patent/NL9101582A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 RU SU915001836A patent/RU2026286C1/ru active
- 1991-09-20 US US07/762,688 patent/US5202443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 CA CA002051985A patent/CA2051985A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-20 PT PT99022A patent/PT99022A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 NO NO913720A patent/NO176141C/no unknown
- 1991-09-20 GR GR910100391A patent/GR1002173B/el unknown
- 1991-09-20 AU AU84611/91A patent/AU637719B2/en not_active Ceased
- 1991-09-20 TW TW080107464A patent/TW203042B/zh active
- 1991-09-20 FI FI914426A patent/FI914426A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 ZA ZA917517A patent/ZA917517B/xx unknown
- 1991-09-20 IT ITMI912520A patent/IT1251845B/it active IP Right Grant
- 1991-09-20 IL IL9953591A patent/IL99535A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 GB GB9120150A patent/GB2248060B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 PL PL29178991A patent/PL291789A1/xx unknown
- 1991-09-20 DK DK162191A patent/DK162191A/da not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 SE SE9102722A patent/SE501501C2/sv unknown
- 1991-09-20 ES ES9102086A patent/ES2035798B1/es not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2566754C (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| KR100919145B1 (ko) | 아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법 | |
| KR100498869B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도 | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| EP3807268B1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| KR900007217B1 (ko) | 메르캅토아실프롤린의 제조방법 | |
| FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| US3960926A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
| NO152298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| NO179903B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat | |
| EP0262202B1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JP3721540B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| EP0054892B1 (en) | Synthesis of indolines | |
| JP5230609B2 (ja) | Ａｃｅ阻害薬の合成における新規な医薬中間体及びその使用 | |
| JPH0665198A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
| CN107365299B (zh) | 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 | |
| WO2005122682A2 (en) | Process for the preparation of esters of piperazic acid | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JP2763214B2 (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 | |
| JPH0527617B2 (no) | ||
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 |