HU208954B - Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn - Google Patents
Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn Download PDFInfo
- Publication number
- HU208954B HU208954B HU905998A HU599890A HU208954B HU 208954 B HU208954 B HU 208954B HU 905998 A HU905998 A HU 905998A HU 599890 A HU599890 A HU 599890A HU 208954 B HU208954 B HU 208954B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- proline
- mercapto
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
HU 208 954 Β
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű l-[3-merkapto-(2S)-metil-l-oxo-propil]-L-prolin előállítására. A (I) képletű vegyület captopril nemzetközi szabad néven ismert, vérnyomáscsökkentő hatású hatóanyag.
Az (I) képletű vegyület előállítására számos eljárás ismert. Ezek jelentős részének közös jellemzője, hogy a merkaptocsoportot védett vagy maszkírozott alakban tartalmazó 2-metil-l-oxo-propil-L-prolin-származékot állítanak elő, és a védőcsoport eltávolításával, illetve a maszkírozott merkaptocsoport átalakításával jutnak a kívánt termékhez. Az eljárás folyamán a kívánt (2S, 2S) izomer elválasztását is meg kell oldani.
így a 4105 776 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, illetve annak egyik eljárásváltozatát részletesebben tárgyaló Biochemistry, 16, (25), 5484 (1977) szakcikk szerint L-prolinból L-prolin-tercierbutil/-észtert készítenek, 3-acetiItio-2-metil-propionsavval Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében acilezik., az acilezett terméket a diciklohexil-aminsóján keresztül rezolválják és különítik el az l-[3-acetil-tio(2S)-metil-l-oxo-propil]-L-prolint, majd a védőcsoportot hidrolizálják. Az L-prolinra számított össztermelés mindössze 10% körül van.
A 4332725 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint L-prolint 3-halogén-2-metil-propionil-kloriddal acileznek és közvetlenül a kívánt l-[3halogén-(2S)-metil-l-oxo-propiI]-L-prolin izomert különítik el, amelyet alkálifém-tioszulfáttal Bunte-sóvá alakítanak, és ez utóbbiból savas hidrolízissel jutnak el a captoprilhoz. Az L-prolinra számított össztermelés 30% körüli.
A 387381 sz. osztrák szabadalmi leírás szerint az 1 -[3 -halogén-(2S)-metil-1 -oxo-propil]-L-prolint tiokarbamiddal reagáltatják, és a képződő izotiuróniumvegyületet hidrolízissel alakítják át captoprillá. Az Lprolinra számított össztermelés 34-35%.
A találmány célja olyan, egyszerűen kivitelezhető eljárás biztosítása captopril előállítására, amely az Lprolinra számítva 50% feletti termelést tesz lehetővé.
Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a (II) képletű l-[(2S)-metil-l-oxo-3-rodanido-propil]-L-prolint közömbös oldószerben 50-120 °C-on és ΙΟ5-107 Pa nyomáson katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.
Közömbös oldószeren olyan oldószert vagy oldószerelegyet értünk, amely a hidrogénezéssel képződő captoprilt és célszerűen a kiindulási (II) képletű vegyületet is oldja, nem lép velük kémiai reakcióba, és a katalitikus hidrogénezés folyamán nem is redukálódik.
Közömbös oldószerként szerves oldószereket, előnyösen észtereket, például etil-acetátot vagy butil-acetátot, halogénezett szénhidrogéneket, például diklórmetánt, diklór-etánt vagy kloroformot stb. alkalmazunk. A közömbös oldószer több szerves oldószer elegye is lehet. A szerves oldószer vizet is tartalmazhat, akár oldva, homogén fázisban, vagy heterogén fázisban, ha a szerves oldószer nem elegyedik vízzel.
A hidrogénezés során katalizátorként előnyösen palládium/szén katalizátort alkalmazunk, általában a kiindulási (II) képletű vegyület tömegére számított 120% mennyiségben.
A katalitikus hidrogénezést 50-120 °C, előnyösen 70-90 °C hőmérsékleten és 105—107 Pa, előnyösen (5-6)xl05 Pa nyomáson folytatjuk le.
A képződő (I) képletű captoprilt a preparatív szerves kémia szokásos módszereivel különítjük el. Célszerűen úgy járunk el, hogy a katalitikus hidrogénezés befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A terméket tartalmazó oldatot bepároljuk vagy betöményítjük, és a captoprilt kristályosítjuk. Abban az esetben, ha víz is jelen van, azt a vízzel nem elegyedő szerves oldószeres oldattól elválaszthatjuk. Csekély mennyiségű vizet vízmentes szárítószerrel, például magnézium-szulfáttal köthetünk meg.
A felhasznált katalizátort célszerűen aktiváljuk, és egy következő hidrogénezéshez ismét alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű l-[(2S)-metil-l-oxo-3-rodanido-propil]-L-prolin új vegyület, amelyet L-prolinnak a (III) képletű (2S)-metil-3-rodanido-propionsav aktív acilező származékával történő acilezésével állítunk elő. Aktív acilező származékként előnyösen egy (V) általános képletű vegyes anhidridet alkalmazunk, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport.
Az (V) általános képletű vegyes anhidridet a (III) képletű (2S)-metil-3-rodanido-propionsav és egy (IV) általános képletű klór-hangyasav-észter, ahol R jelentése a fenti, savmegkötőszer jelenlétében kivitelezett reakciójával állítjuk elő.
A (III) képletű (2S)-metil-3-rodanido-propionsavat egy (VI) általános képletű izovajsav-származék és egy (VII) általános képletű rodanid reakciójával, majd a képződő 2-metil-3-rodanido-propionsav rezolválásával állítjuk elő. A képletekben X jelentése halogénatom vagy egy R1-SO2-O- általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, A jelentése alkálifématom, alkáliföldfématom vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R2, R3, R4 és R5 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport.
A 2-metil-3-rodanido-propionsav rezolválását előnyösen (aS)-metil-benzometán-aminnal végezzük.
A találmány szerinti eljárásnál 95% körüli termelés érhető el, ezért az L-prolinra számított össztermelés 57% körül van. így a találmány szerinti eljárás lényegesen gazdaságosabb az ismert eljárásoknál; kevés számú reakciólépésből áll, s a képződő captopril igen nagy tisztaságú.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
-[3-Merkapto-(2S)-metil-l -oxo-propil] -L-prolin
24,23 g l-[(2S)-metil-l-oxo-3-rodanido-propil]-Lprolint 240 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 2,42 g 10%-os palládium/szén katalizátort, és 80 °C-on, 5xl05 Pa nyomáson 8 órán keresztül keverés mellett hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, etil-acetáttal átmossuk. A kapott etil-acetátos ol2
HU 208 954 Β datot vákuumban 70 ml-re bepároljuk, 0 ’C-ra hűtjük. A kapott kristályokat nitrogén áramban szűrjük, hűtött etil-acetáttal mossuk.
19,99 g (92%) cím szerinti terméket kapunk. Op.:
106-108 ’C.
[a]^=-133° (c = 0,5; etanol)
2. példa
-[3-Merkapto-(2S)-metil-l -oxo-propil]-L-prolin Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az l-[(2S)-metil-l-oxo-3-rodanidopropil]-L-prolint 120 ml diklór-metánban és 120 ml vízben hidrogénezzük. A katalizátor szűrése után a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist az 1. példában megadott módon feldolgozzuk.
20,64 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.:
106-108 ’C.
[α]β = -133° (c = 0,5; etanol)
A kiindulási vegyület előállítása:
2-Metil-3-rodanido-propionsav
16,7 g 3-bróm-2-metil-propionsavat 50 ml toluolban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk
19,42 g kálium-rodanidot és 5 ml vizet. A reakcióelegyhez cseppenként 10 N nátrium-hidroxid-oldatot adagolva a pH-t 6,5-re állítjuk. A kapott világossárga kétfázisú oldatot 25 °C-on 48 órán keresztül keverjük, miközben a pH-t 6,4-6,6 között tartjuk további nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. A reakcióelegyet lehűtjük 0 ’C-ra és 10 N kénsavval a pH-t 2,7-re állítjuk, szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 5x20 ml toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel extraháljuk. A kapott halványsárga toluolos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk.
11,13 g (76,7%) cím szerinti terméket nyerünk.
Op.: 24-25 ’C.
Tartalom gázkromatográfiás vizsgálat alapján: 9899%.
Infravörös spektrum (film): vNCS = 2157 cm-1. (2S)-Metil-3-rodanido-propionsav
A) (2S)-Metil-3-rodanido-propionsav-[(aS)-metil-benzometán-amin]-só
14,52 g racem 2-metil-3-rodanido-propionsavat ml toluolban oldunk, majd a kapott oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 8,48 g (aS)-metil-benzometán-amin 16,5 ml toluollal készült oldatát 5 perc alatt, miközben a hőmérséklet 26 °C-ról 46 ’C-ra emelkedik. A kapott világossárga oldatot 1 órán keresztül 50 ’Con tartjuk, majd 25 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,33 g cím szerinti terméket. A kapott kristályos szuszpenziót 0 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A kapott kristályokat 3x10 ml hűtött toluollal mossuk, szárítjuk.
10,91 g (72%) cím szerinti sót kapunk. Op.: 90,291,8 ’C.
[a]g=-54,8’ (c=l; víz)
Optikai tisztaság: 93%.
A rezolválási eljárást megismételve 99% optikai tisztaságú termékhez jutunk, op.: 92-94 ’C.
B) (2S)-Metil-3-rodanido-propionsav
26,63 g a fenti A) pont szerinti kétszer rezolvált terméket 100 ml vízben oldunk és az oldathoz 100 ml etil-acetátot adunk, A kétfázisú keveréket 0 ’C-ra hűtjük, majd cseppenként 10%-os kénsavat adagolunk hozzá, amíg a vizes fázis pH-értéke 2,5 lesz. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk.
13,9 g (95,8%) (2S)-metil-3-rodanido-propionsavat kapunk.
[a]578=-68° (c= 1; CHC13)
A fenti A) és B) pontban visszamaradó, extrahált vizes fázisokat egyesítjük, 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 3x200 ml benzollal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon a felhasznált (aS)-metil-benzometán-amin mennyiségének mintegy 90%-át regeneráljuk.
l-[(2S)-Metil-l-oxo-3-rodanido-propil]-L-prolin
29,4 g (2S)-metil-3-rodanido-propionsavat 400 ml diklór-metánban oldunk. A kapott oldatot -10 ’C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 17,38 g piridint, majd 30,05 g klór-hangyasav-izobutil-észtert 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót -5 ’C-IO ’C között tartjuk 10 percig, hozzáadunk 23,06 g L-prolint, majd 15,8 g piridint 5 perc alatt. A szuszpenziót 1 órán keresztül -5 ’C-on tartjuk, majd felengedjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyhez 300 ml vizet adagolunk, 0 ’C-ra hűtjük és 10%-os kénsavval pH 1-re állítjuk.
A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 4x400 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 400 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékhoz hozzáadunk 50 ml étert. A kapott kristályos szuszpenziót 0 ’C-on néhány órán keresztül tartjuk. A kapott kristályokat szűrjük, hűtött benzollal mossuk. 29,13 g (60,1%) cím szerinti terméket kapunk,
Op.: 135-136 ’C [a] □=-266,4° (c = 1 kloroform)
Infravörös spektrum (kálium-bromid) v értéke, cm-1: 2153 (NCS), 1727 (CO, sav).
Claims (2)
1. Eljárás az (I) képletű l-[3-merkapto-(2S)-metilpropionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű l-[3-rodanido-(2S)metil-propionil] -pirrolidin-(2S)-karbonsavat közömbös oldószerben 50-120 ’C hőmérsékleten és ΙΟ5—107 Pa nyomáson katalizátor jelenlétében hirogénezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 70-90 ’C-on végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést (5-6)xl05 Pa nyomáson végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként palládium/szén katalizátort alkalmazunk.
HU 208 954 Β Int.Cl.5: C 07 D 207/16
U)
HS-CH,-CH-C0-N 2 I x CH3
COOH (S) /
NCS—CH0—CH—CO—N 2 I W
CH3 COOH II (s)
NCS-CH-- CH-COOH 2 I ch3 in
Cl-C-OR
II
0 IV
HU 208 954 Β Int. Cl.5: C 07 D 207/16
CHLO I J II
NCS-CHö-CH-O 2 's> 0
R0-CZ
II
0 V
X- CH—CH-C00R
Z I
CH
VI
A-SCN VII
2 ‘5
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU905998A HU208954B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| AT0010591A AT395148B (de) | 1990-09-21 | 1991-01-18 | Verfahren zur herstellung von 1-(3-mercapto-(2s)methyl-1-oxo-propyl)-l-prolin |
| DE4123172A DE4123172A1 (de) | 1990-09-21 | 1991-07-12 | Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(mercapto)-(2's)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure |
| CH2749/91A CH683099A5 (de) | 1990-09-21 | 1991-09-17 | Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-(2S)-methyl-1-oxo-propyl)-L-prolin. |
| ES9102086A ES2035798B1 (es) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Procedimiento para la preparacion de 1-(2s)-3-mercapto-metil-1-oxopropil)-l-prolina. |
| IL9953591A IL99535A (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Preparation of S)] - 21 (-3- Mercapto-methyl- 1- Oxopropyl [- L- Proline and intermediate material obtained |
| KR1019910016570A KR930005973A (ko) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | 1-[(2s)-3-메르캅토-메틸-1-옥소프로필]-l-프롤린의 제조방법 |
| ITMI912520A IT1251845B (it) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Procedimento per la preparazione di 1-/(2s)-3-merca-prometil-1- ossopropil-/l-prolina |
| NO913720A NO176141C (no) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin |
| FI914426A FI914426A (fi) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Foerfarande foer framstaellning av 1-( (2s)-3-merkaptometyl-1-oxopropyl)l-prolin. |
| FR9111605A FR2667065B1 (fr) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Procede pour preparer la 1-[(2s)-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-l-proline. |
| PL29178991A PL291789A1 (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Method of obtaining 1-(/2s/-3-mercapoto-2-methyl-1-oxopropyl)-l-proline |
| TW080107464A TW203042B (hu) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | |
| US07/762,688 US5202443A (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline |
| PT99022A PT99022A (pt) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Processo para a preparacao de 1-{(2s)-3-mercapto-metil-1-oxopropil}-l-prolina e de um intermediario |
| NL9101582A NL9101582A (nl) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Werkwijze voor bereiding van 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxo-propyl-l-proline. |
| ZA917517A ZA917517B (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Process for preparing 1-((2s)-3-merkapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline |
| DK162191A DK162191A (da) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af prolinderivat |
| GR910100391A GR1002173B (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Method for the preparation of 1-£(25)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl|-1-prolin |
| SU915001836A RU2026286C1 (ru) | 1980-09-21 | 1991-09-20 | Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты |
| SE9102722A SE501501C2 (sv) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | 1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl-prolin och ett förfarande för framställning av 1-/(2S)-3-merkapto-metyl-1-oxopropyl/-L-prolin |
| GB9120150A GB2248060B (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Process for preparing 1-[(2S)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl]-L-proline |
| CA002051985A CA2051985A1 (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Process for preparing 1-[(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl]-l-proline |
| AU84611/91A AU637719B2 (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU905998A HU208954B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905998D0 HU905998D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT62266A HUT62266A (en) | 1993-04-28 |
| HU208954B true HU208954B (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=10971099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905998A HU208954B (en) | 1980-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5202443A (hu) |
| KR (1) | KR930005973A (hu) |
| AT (1) | AT395148B (hu) |
| AU (1) | AU637719B2 (hu) |
| CA (1) | CA2051985A1 (hu) |
| CH (1) | CH683099A5 (hu) |
| DE (1) | DE4123172A1 (hu) |
| DK (1) | DK162191A (hu) |
| ES (1) | ES2035798B1 (hu) |
| FI (1) | FI914426A (hu) |
| FR (1) | FR2667065B1 (hu) |
| GB (1) | GB2248060B (hu) |
| GR (1) | GR1002173B (hu) |
| HU (1) | HU208954B (hu) |
| IL (1) | IL99535A (hu) |
| IT (1) | IT1251845B (hu) |
| NL (1) | NL9101582A (hu) |
| NO (1) | NO176141C (hu) |
| PL (1) | PL291789A1 (hu) |
| PT (1) | PT99022A (hu) |
| RU (1) | RU2026286C1 (hu) |
| SE (1) | SE501501C2 (hu) |
| TW (1) | TW203042B (hu) |
| ZA (1) | ZA917517B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU211101B (en) * | 1992-03-13 | 1995-10-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US5728887A (en) * | 1996-04-10 | 1998-03-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Catalytic hydrogenolysis of organic thiocyanates and disulfides to thiols |
| KR100507816B1 (ko) * | 1996-04-10 | 2006-01-27 | 이.아이,듀우판드네모아앤드캄파니 | 유기티오시아네이트및디술파이드의티올로의접촉가수소분해 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998808A (en) * | 1968-05-22 | 1976-12-21 | Velsicol Chemical Corporation | Compositions of matter D-hetero-1,1-(α-thiocyanoacetyl) compounds |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| US4192945A (en) * | 1978-12-07 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing proline and homoproline derivatives |
| US4684660A (en) * | 1979-04-02 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldepeptides |
| ES8101548A1 (es) * | 1979-11-21 | 1980-12-16 | Farmaceutico Quimico Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de prolina |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| ES8105280A1 (es) * | 1980-04-24 | 1981-05-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(d-3-mercapto-2-me tilpropionil) l-prolina. |
| SE8203245L (sv) * | 1981-05-27 | 1982-11-28 | Crc Ricerca Chim | Forfarande for enantioselektiv framstellning av n-substituerade prolinderivat |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| ES8604514A1 (es) * | 1985-04-10 | 1986-02-01 | Farmhispania | Procedimiento para la sintesis de la 1-(3-mercapto-2-d(-)- metilo-propanol)-2(-) prolina |
| ES544509A0 (es) * | 1985-06-25 | 1986-01-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| US5002964A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | Brigham & Women's Hospital | S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| HU206198B (en) * | 1990-09-21 | 1992-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |
-
1990
- 1990-09-21 HU HU905998A patent/HU208954B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-18 AT AT0010591A patent/AT395148B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 DE DE4123172A patent/DE4123172A1/de not_active Withdrawn
- 1991-09-17 CH CH2749/91A patent/CH683099A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 PL PL29178991A patent/PL291789A1/xx unknown
- 1991-09-20 NL NL9101582A patent/NL9101582A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 SE SE9102722A patent/SE501501C2/sv unknown
- 1991-09-20 DK DK162191A patent/DK162191A/da not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 TW TW080107464A patent/TW203042B/zh active
- 1991-09-20 GB GB9120150A patent/GB2248060B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 FI FI914426A patent/FI914426A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 PT PT99022A patent/PT99022A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 ES ES9102086A patent/ES2035798B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 NO NO913720A patent/NO176141C/no unknown
- 1991-09-20 US US07/762,688 patent/US5202443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 ZA ZA917517A patent/ZA917517B/xx unknown
- 1991-09-20 GR GR910100391A patent/GR1002173B/el unknown
- 1991-09-20 FR FR9111605A patent/FR2667065B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 AU AU84611/91A patent/AU637719B2/en not_active Ceased
- 1991-09-20 IL IL9953591A patent/IL99535A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 KR KR1019910016570A patent/KR930005973A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 CA CA002051985A patent/CA2051985A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-20 RU SU915001836A patent/RU2026286C1/ru active
- 1991-09-20 IT ITMI912520A patent/IT1251845B/it active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0452143B1 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| US4797496A (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| HU208954B (en) | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn | |
| KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| KR100369274B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법 | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| JPS6045577A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体 | |
| US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| JPS595595B2 (ja) | １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法 | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JP2000095780A (ja) | カーバメート体類結晶の製造方法 | |
| GB1566262A (en) | 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JPS58172399A (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体 | |
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| FI85375C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. | |
| JPS62132838A (ja) | テトラヒドロナフタセン誘導体の製造法 | |
| HU209820B (en) | Process for producing of 1-/2-methyl-1-oxo-3-rhodanidopropyl/-proline | |
| JPH05117231A (ja) | １−［（２ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル−ｌ−プロリンの製造方法、その中間体、およびその中間体の製造方法 | |
| IE43846B1 (en) | Azetidine compounds | |
| HU196369B (en) | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |