JPH05117231A - １−［（２ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル−ｌ−プロリンの製造方法、その中間体、およびその中間体の製造方法 - Google Patents
１−［（２ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル−ｌ−プロリンの製造方法、その中間体、およびその中間体の製造方法Info
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- JPH05117231A JPH05117231A JP3268651A JP26865191A JPH05117231A JP H05117231 A JPH05117231 A JP H05117231A JP 3268651 A JP3268651 A JP 3268651A JP 26865191 A JP26865191 A JP 26865191A JP H05117231 A JPH05117231 A JP H05117231A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 新規中間体である1-[(2S)-2-メチル-1-オキ
ソ-3-チオシアナトプロピル]-L-プロリンを、105〜107
パスカル、好ましくは5 x 105〜6 x 105パスカルの圧
力、50〜120℃、好ましくは70〜90℃の温度、および触
媒の存在下で、不活性溶媒中で水素化して1-[(2S)-3-メ
ルカプト-2-メチル-1-オキソプロピル]-L-プロリンを製
造する。触媒としては、開始物質の重量に対して１〜20
重量％のパラジウム−炭を、不活性溶媒としては酢酸エ
チル、二塩化メチレンその他を用いるのが好適である。
前記新規中間体は、(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロ
ピオン酸のアシル化性の反応性誘導体を用いたL-プロリ
ンのアシル化によって、これを製造することができる。 【効果】 約57％という高収率が実現可能である。ま
た、従来の方法よりも少数の工程からなるので、相当に
経済的である。
ソ-3-チオシアナトプロピル]-L-プロリンを、105〜107
パスカル、好ましくは5 x 105〜6 x 105パスカルの圧
力、50〜120℃、好ましくは70〜90℃の温度、および触
媒の存在下で、不活性溶媒中で水素化して1-[(2S)-3-メ
ルカプト-2-メチル-1-オキソプロピル]-L-プロリンを製
造する。触媒としては、開始物質の重量に対して１〜20
重量％のパラジウム−炭を、不活性溶媒としては酢酸エ
チル、二塩化メチレンその他を用いるのが好適である。
前記新規中間体は、(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロ
ピオン酸のアシル化性の反応性誘導体を用いたL-プロリ
ンのアシル化によって、これを製造することができる。 【効果】 約57％という高収率が実現可能である。ま
た、従来の方法よりも少数の工程からなるので、相当に
経済的である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血圧降下剤として公知
の式(Ｉ)
の式(Ｉ)
【化６】 で示される1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチル-1-オキソプ
ロピル]-L-プロリン(一般名カプトプリル)の新規な製造
方法に関する。
ロピル]-L-プロリン(一般名カプトプリル)の新規な製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式(Ｉ)で示される化合物の製造には、数
多くの方法が公知である。それらの主要部分に共通の特
徴は、保護あるいは遮蔽された形態のメルカプト基を有
する(2-メチル-1-オキソプロピル)-L-プロリンの誘導体
を調製し、前記メルカプト基を保護する基を除去する
か、あるいはこれを遮蔽された形態から遊離形態へと転
換した後に、製品が得られることである。これらの方法
においては、所望の(2S,2S)異性体を分離する必要性が
あり、これもまた解決されなければならない。
多くの方法が公知である。それらの主要部分に共通の特
徴は、保護あるいは遮蔽された形態のメルカプト基を有
する(2-メチル-1-オキソプロピル)-L-プロリンの誘導体
を調製し、前記メルカプト基を保護する基を除去する
か、あるいはこれを遮蔽された形態から遊離形態へと転
換した後に、製品が得られることである。これらの方法
においては、所望の(2S,2S)異性体を分離する必要性が
あり、これもまた解決されなければならない。
【０００３】米国特許第4,105,776号明細書、あるいは
これに記載の方法の一変化形を更に詳細に説明する出版
物[バイオケミストリー(Biochemistry)、第16巻(1977
年)5,484ページ]によれば、L-プロリンをそのt-ブチル
エステルに変換し、これをN,N'-ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下で、3-アセチルチオ-2-メチルプロ
ピオン酸を用いてアシル化する。次いで、このアシル化
生成物を、そのジシクロヘキシルアミン塩を経由して分
割し、1-[(2S)-3-アセチルチオ-2-メチル-1-オキソプロ
ピル]-L-プロリンを分離して、加水分解によって最終的
に保護基を除去する。L-プロリンについて算出の収率
は、全体で約10％にすぎない。
これに記載の方法の一変化形を更に詳細に説明する出版
物[バイオケミストリー(Biochemistry)、第16巻(1977
年)5,484ページ]によれば、L-プロリンをそのt-ブチル
エステルに変換し、これをN,N'-ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下で、3-アセチルチオ-2-メチルプロ
ピオン酸を用いてアシル化する。次いで、このアシル化
生成物を、そのジシクロヘキシルアミン塩を経由して分
割し、1-[(2S)-3-アセチルチオ-2-メチル-1-オキソプロ
ピル]-L-プロリンを分離して、加水分解によって最終的
に保護基を除去する。L-プロリンについて算出の収率
は、全体で約10％にすぎない。
【０００４】米国特許第4,332,725号明細書によれば、3
-ハロ-2-メチルプロピオニル=クロリドを用いてL-プロ
リンをアシル化し、所望の1-[(2S)-3-ハロ-2-メチル-1-
オキソプロピル]-L-プロリン異性体を直接分離した後、
アルカリ金属のチオ硫酸塩を用いてこれをブンテ塩に変
換し、この塩の酸性加水分解によってカプトプリルを得
ている。この方法によれば、L-プロリンについて算出の
収率は、全体で約30％に達する。
-ハロ-2-メチルプロピオニル=クロリドを用いてL-プロ
リンをアシル化し、所望の1-[(2S)-3-ハロ-2-メチル-1-
オキソプロピル]-L-プロリン異性体を直接分離した後、
アルカリ金属のチオ硫酸塩を用いてこれをブンテ塩に変
換し、この塩の酸性加水分解によってカプトプリルを得
ている。この方法によれば、L-プロリンについて算出の
収率は、全体で約30％に達する。
【０００５】オーストリア国特許第387,381号明細書に
は、1-[(2S)-3-ハロ-2-メチル-1-オキソプロピル]-L-プ
ロリンをチオ尿素と反応させて、対応するイソチウロニ
ウム誘導体とし、これを加水分解してカプトプリルを得
る方法が記載されており、L-プロリンについて算出の収
率は、全体で約34〜35％となる。
は、1-[(2S)-3-ハロ-2-メチル-1-オキソプロピル]-L-プ
ロリンをチオ尿素と反応させて、対応するイソチウロニ
ウム誘導体とし、これを加水分解してカプトプリルを得
る方法が記載されており、L-プロリンについて算出の収
率は、全体で約34〜35％となる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、L-プ
ロリンについて算出の収率が50％を超える、カプトプリ
ルの簡便な製造方法を提供することにある。
ロリンについて算出の収率が50％を超える、カプトプリ
ルの簡便な製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、式(II)
【化７】 で示される1-[(2S)-2-メチル-1-オキソ-3-チオシアナト
プロピル]-L-プロリンを、105〜107パスカルの圧力、50
〜120℃の温度、および触媒の存在下で、不活性溶媒中
で水素化することによって、これを達成できることが判
明した。
プロピル]-L-プロリンを、105〜107パスカルの圧力、50
〜120℃の温度、および触媒の存在下で、不活性溶媒中
で水素化することによって、これを達成できることが判
明した。
【０００８】上記において、「不活性溶媒」とは、水素化
によって形成されるカプトプリル、および好ましくは式
(II)の開始化合物の双方を、それらのいずれとも反応す
ることなく溶解させるが、触媒による水素化の際に還元
されることのない溶媒または溶媒混液を意味する。
によって形成されるカプトプリル、および好ましくは式
(II)の開始化合物の双方を、それらのいずれとも反応す
ることなく溶解させるが、触媒による水素化の際に還元
されることのない溶媒または溶媒混液を意味する。
【０００９】不活性溶媒としては、有機溶媒、例えば、
酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル、二塩化メ
チレン、ジクロロエタン、あるいはクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素、およびその他を用いるのが好適で
ある。数種類の有機溶媒の混合液を不活性溶媒として利
用することもできる。また、有機溶媒は水を含有してい
てもよい。それは、溶解した状態、すなわち均質化され
た状態であっても、あるいは、有機溶媒が水に不溶の場
合、不均一な状態であっても良い。
酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル、二塩化メ
チレン、ジクロロエタン、あるいはクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素、およびその他を用いるのが好適で
ある。数種類の有機溶媒の混合液を不活性溶媒として利
用することもできる。また、有機溶媒は水を含有してい
てもよい。それは、溶解した状態、すなわち均質化され
た状態であっても、あるいは、有機溶媒が水に不溶の場
合、不均一な状態であっても良い。
【００１０】水素化触媒としては、式(II)の開始物質の
重量に対して通常１〜20重量％の量の、パラジウム-炭
を用いるのが好適である。
重量に対して通常１〜20重量％の量の、パラジウム-炭
を用いるのが好適である。
【００１１】触媒による水素化反応は、105〜107パスカ
ル、好ましくは5 x 105〜6 x 105パスカルの圧力下で、
50〜120℃、好ましくは70〜90℃の範囲の温度でこれを
行わせるのが適当である。
ル、好ましくは5 x 105〜6 x 105パスカルの圧力下で、
50〜120℃、好ましくは70〜90℃の範囲の温度でこれを
行わせるのが適当である。
【００１２】得られた式(Ｉ)のカプトプリルの分離に
は、有機化学製造法において汎用される方法を用いる。
触媒による水素化反応の終了後に、濾過によって触媒を
除去し、目的の生成物を含有する溶液を蒸発させるか、
もしくは濃縮して、カプトプリルを析出させるのが好適
である。水が存在する場合は、水に不溶の有機溶液から
これを分離することができる。無水性の乾燥剤、例えば
硫酸マグネシウムを用いれば、少量の水をこれに結合さ
せることが可能である。
は、有機化学製造法において汎用される方法を用いる。
触媒による水素化反応の終了後に、濾過によって触媒を
除去し、目的の生成物を含有する溶液を蒸発させるか、
もしくは濃縮して、カプトプリルを析出させるのが好適
である。水が存在する場合は、水に不溶の有機溶液から
これを分離することができる。無水性の乾燥剤、例えば
硫酸マグネシウムを用いれば、少量の水をこれに結合さ
せることが可能である。
【００１３】用いた触媒は、適宜これを再び活性化し、
次の回分の水素化段階に反復して用いる。
次の回分の水素化段階に反復して用いる。
【００１４】本発明の方法の開始物質として用いられる
式(II)の1-[(2S)-2-メチル-1-オキソ-3-チオシアナトプ
ロピル]-L-プロリンは、式(III)
式(II)の1-[(2S)-2-メチル-1-オキソ-3-チオシアナトプ
ロピル]-L-プロリンは、式(III)
【化８】 で示される(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロピオン酸
のアシル化性の反応性誘導体を用いたL-プロリンのアシ
ル化によって調製される新規化合物である。適切なアシ
ル化性の反応性誘導体は、一般式(Ｖ)
のアシル化性の反応性誘導体を用いたL-プロリンのアシ
ル化によって調製される新規化合物である。適切なアシ
ル化性の反応性誘導体は、一般式(Ｖ)
【化９】 [式中、Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキル基またはベ
ンジル基を表す。]で示される混合無水物である。
ンジル基を表す。]で示される混合無水物である。
【００１５】一般式(Ｖ)の混合無水物は、式(III)の(2
S)-2-メチル-3-チオシアナトプロピオン酸を、酸結合剤
の存在下で一般式(IV)
S)-2-メチル-3-チオシアナトプロピオン酸を、酸結合剤
の存在下で一般式(IV)
【化10】 [式中、Ｒは、上記に定義のとおりとする。]で示される
クロロギ酸エステルと反応させることによって調製され
る。式(III)の(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロピオ
ン酸は、一般式(VI)
クロロギ酸エステルと反応させることによって調製され
る。式(III)の(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロピオ
ン酸は、一般式(VI)
【化11】 [式中、Ｘは、ハロゲン原子、又はＲ1として炭素原子数
１〜４のアルキル基、もしくは選択的にメチル基で置換
されたフェニル部分を有するR1-SO2-O-なる基を表す。]
で示されるイソ酪酸の誘導体を、一般式(VII)
１〜４のアルキル基、もしくは選択的にメチル基で置換
されたフェニル部分を有するR1-SO2-O-なる基を表す。]
で示されるイソ酪酸の誘導体を、一般式(VII)
【化12】 [式中、Ａは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
原子、あるいは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5をそれぞれ
互いに独立に、水素、炭素原子数１〜４のアルキル基ま
たはベンジル基として一般式(ａ)
原子、あるいは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5をそれぞれ
互いに独立に、水素、炭素原子数１〜４のアルキル基ま
たはベンジル基として一般式(ａ)
【化13】 で示される基を意味する。]で示されるチオシアン酸塩
と反応させ、次いで、得られた2-メチル-3-チオシアナ
トプロピオン酸を分割することによって得られる。
と反応させ、次いで、得られた2-メチル-3-チオシアナ
トプロピオン酸を分割することによって得られる。
【００１６】2-メチル-3-チオシアナトプロピオン酸の
分割には、(αS)-メチルベンゾメタンアミンを用いるの
が好適である。
分割には、(αS)-メチルベンゾメタンアミンを用いるの
が好適である。
【００１７】本発明の方法を用いることによって、約95
％の収率を実現することが可能である。したがって、L-
プロリンについて算出の収率は、全体として約57％とな
る。
％の収率を実現することが可能である。したがって、L-
プロリンについて算出の収率は、全体として約57％とな
る。
【００１８】上記のように、本発明の方法は、当業界に
公知の方法よりも相当に経済的である。すなわち、少数
の工程のみからなっているにも拘らず、非常に高純度の
カプトプリルが得られるのである。
公知の方法よりも相当に経済的である。すなわち、少数
の工程のみからなっているにも拘らず、非常に高純度の
カプトプリルが得られるのである。
【００１９】
【実施例】以下、本発明の限定を意図としない実施例を
用いて、本発明を更に詳細に説明する。
用いて、本発明を更に詳細に説明する。
【００２０】実施例１：1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチ
ル-1-オキソプロピル]-L-プロリンの製造 酢酸エチル240ml中に1-[(2S)-2-メチル-1-オキソ-3-チ
オシアナトプロピル]-L-プロリン24.23ｇを含有する溶
液に、触媒として、10％パラジウム-炭2.42ｇを加えた
後、5 x 105パスカルの圧力下、80℃の温度でこの混液
を攪拌しつつ、８時間で水素化する。次いで、濾過によ
って触媒を除去し、酢酸エチルを用いて洗浄する。得ら
れた酢酸エチル溶液を、70mlとなるまで減圧下で蒸発さ
せ、残渣を０℃に冷却する。結晶性沈澱を濾過し、窒素
雰囲気中で冷酢酸エチルを用いて洗浄し、目的の生成物
19.99ｇ(92％)を得る。融点は、106〜108℃、[α]
25 Dは、−133°(ｃ＝0.5、エタノール)である。
ル-1-オキソプロピル]-L-プロリンの製造 酢酸エチル240ml中に1-[(2S)-2-メチル-1-オキソ-3-チ
オシアナトプロピル]-L-プロリン24.23ｇを含有する溶
液に、触媒として、10％パラジウム-炭2.42ｇを加えた
後、5 x 105パスカルの圧力下、80℃の温度でこの混液
を攪拌しつつ、８時間で水素化する。次いで、濾過によ
って触媒を除去し、酢酸エチルを用いて洗浄する。得ら
れた酢酸エチル溶液を、70mlとなるまで減圧下で蒸発さ
せ、残渣を０℃に冷却する。結晶性沈澱を濾過し、窒素
雰囲気中で冷酢酸エチルを用いて洗浄し、目的の生成物
19.99ｇ(92％)を得る。融点は、106〜108℃、[α]
25 Dは、−133°(ｃ＝0.5、エタノール)である。
【００２１】実施例２：1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチ
ル-1-オキソプロピル]-L-プロリンの製造 実施例１に記載の工程に従うが、1-[(2S)-2-メチル-1-
オキソ-3-チオシアナトプロピル]-L-プロリンの水素化
を、塩化メチレン120mlと水120mlとを含有の混合液中で
行う。触媒を濾過した後、水相を分離し、実施例１の要
領で有機相を処理すると、目的の生成物が20.64ｇの収
量(95％)で得られる。融点は、106〜108℃、[α]
25 Dは、−133°(ｃ＝0.5、エタノール)である。
ル-1-オキソプロピル]-L-プロリンの製造 実施例１に記載の工程に従うが、1-[(2S)-2-メチル-1-
オキソ-3-チオシアナトプロピル]-L-プロリンの水素化
を、塩化メチレン120mlと水120mlとを含有の混合液中で
行う。触媒を濾過した後、水相を分離し、実施例１の要
領で有機相を処理すると、目的の生成物が20.64ｇの収
量(95％)で得られる。融点は、106〜108℃、[α]
25 Dは、−133°(ｃ＝0.5、エタノール)である。
【００２２】実施例３：2-メチル-3-チオシアナトプロ
ピオン酸の製造 次の要領で開始化合物を調製する。3-ブロモ-2-メチル
プロピオン酸16.7ｇをトルエン50mlに溶かした溶液を０
℃に冷却し、チオシアン酸カリウム19.42ｇを、水５ml
とともにこれに加える。10規定水酸化ナトリウム溶液を
滴加して、反応混液のpH値を6.5に調整する。得られた
淡青色の二相の溶液を、水酸化ナトリウム溶液を更に滴
加してpH値を6.4〜6.6に維持しつつ、25℃にて48時間攪
拌する。反応混液を０℃に冷却し、10規定硫酸を用いて
pH値を2.7に調整した後、混液を濾過し、有機相を分離
する。それぞれ20mlのトルエンを用いて５回の抽出を水
相に施し、有機相を加えた後、10mlの水を用いて洗浄す
る。淡青色のトルエン溶液を無水硫酸マグネシウムにか
ざして乾燥させ、減圧下で蒸発させると、目的の生成物
が11.13ｇの収量(76.7％)で得られる。融点は24〜25℃
である。ガスクロマトグラフィーを用いた測定によれ
ば、この生成物の純度は98〜99％、赤外線スペクトル
(薄層)はν＝2,157cm-1(NCS)である。
ピオン酸の製造 次の要領で開始化合物を調製する。3-ブロモ-2-メチル
プロピオン酸16.7ｇをトルエン50mlに溶かした溶液を０
℃に冷却し、チオシアン酸カリウム19.42ｇを、水５ml
とともにこれに加える。10規定水酸化ナトリウム溶液を
滴加して、反応混液のpH値を6.5に調整する。得られた
淡青色の二相の溶液を、水酸化ナトリウム溶液を更に滴
加してpH値を6.4〜6.6に維持しつつ、25℃にて48時間攪
拌する。反応混液を０℃に冷却し、10規定硫酸を用いて
pH値を2.7に調整した後、混液を濾過し、有機相を分離
する。それぞれ20mlのトルエンを用いて５回の抽出を水
相に施し、有機相を加えた後、10mlの水を用いて洗浄す
る。淡青色のトルエン溶液を無水硫酸マグネシウムにか
ざして乾燥させ、減圧下で蒸発させると、目的の生成物
が11.13ｇの収量(76.7％)で得られる。融点は24〜25℃
である。ガスクロマトグラフィーを用いた測定によれ
ば、この生成物の純度は98〜99％、赤外線スペクトル
(薄層)はν＝2,157cm-1(NCS)である。
【００２３】実施例４：(2S)-2-メチル-3-チオシアナト
プロピオン酸の製造 (Ａ) (2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロピオン酸の
(αS)-メチルベンゾメタンアミン塩の製造 トルエン16.5mlに溶かした(αS)-メチルベンゾメタンア
ミン8.48ｇを、トルエン20ml中にラセミ体の2-メチル-3
-チオシアナトプロピオン酸14.52ｇを含有する溶液に、
攪拌しつつ５分間で滴加する。この間に、温度は26℃か
ら46℃に上昇する。得られた淡青色の溶液を50℃にて１
時間保ち、次いで25℃に冷却し、目的の生成物1.33ｇを
加える。得られた結晶性懸濁液を０℃にて１時間攪拌し
た後、混液を濾過し、それぞれ10mlの冷トルエンを用い
て３回結晶を洗浄して乾燥させると、目的の塩が10.91
ｇの収量(72％)で得られる。融点は、90.2〜91.8℃、
[α]25 Dは、−54.8°(ｃ＝１、水)である。この塩の光
学的純度は93％である。
プロピオン酸の製造 (Ａ) (2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロピオン酸の
(αS)-メチルベンゾメタンアミン塩の製造 トルエン16.5mlに溶かした(αS)-メチルベンゾメタンア
ミン8.48ｇを、トルエン20ml中にラセミ体の2-メチル-3
-チオシアナトプロピオン酸14.52ｇを含有する溶液に、
攪拌しつつ５分間で滴加する。この間に、温度は26℃か
ら46℃に上昇する。得られた淡青色の溶液を50℃にて１
時間保ち、次いで25℃に冷却し、目的の生成物1.33ｇを
加える。得られた結晶性懸濁液を０℃にて１時間攪拌し
た後、混液を濾過し、それぞれ10mlの冷トルエンを用い
て３回結晶を洗浄して乾燥させると、目的の塩が10.91
ｇの収量(72％)で得られる。融点は、90.2〜91.8℃、
[α]25 Dは、−54.8°(ｃ＝１、水)である。この塩の光
学的純度は93％である。
【００２４】分割過程を反復すると、光学的純度が99％
の生成物が得られる。融点は92〜94℃である。
の生成物が得られる。融点は92〜94℃である。
【００２５】(Ｂ) (2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロ
ピオン酸の製造 上記(Ａ)に記載の要領で得られた、２回の分割を施した
生成物26.63ｇを水100mlに溶かし、次いで酢酸エチル10
0mlを加える。二相の混合液を０℃に冷却し、水相のpH
値が2.5となるまで10％硫酸を滴加する。有機相の分離
後、それぞれ20mlの酢酸エチルを用いて４回の抽出を水
相に施し、有機相を加えた後、30mlの水で洗浄する。有
機相を無水硫酸マグネシウムにかざして乾燥させ、減圧
下で蒸発させると、(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロ
ピオン酸が13.9ｇの収量(95.8％)で得られる。[α]25 D
は−68°(ｃ＝１、クロロホルム)である。
ピオン酸の製造 上記(Ａ)に記載の要領で得られた、２回の分割を施した
生成物26.63ｇを水100mlに溶かし、次いで酢酸エチル10
0mlを加える。二相の混合液を０℃に冷却し、水相のpH
値が2.5となるまで10％硫酸を滴加する。有機相の分離
後、それぞれ20mlの酢酸エチルを用いて４回の抽出を水
相に施し、有機相を加えた後、30mlの水で洗浄する。有
機相を無水硫酸マグネシウムにかざして乾燥させ、減圧
下で蒸発させると、(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプロ
ピオン酸が13.9ｇの収量(95.8％)で得られる。[α]25 D
は−68°(ｃ＝１、クロロホルム)である。
【００２６】上記(Ａ)および(Ｂ)の段階で残る、抽出を
施した水相を集め、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性とする。それぞれ200mlのベンゼンを用い
て、３回の抽出を施した後、集めた有機溶液を無水硫酸
マグネシウムにかざして乾燥させ、蒸発させる。上記の
方法で、用いた(αS)-メチルベンゾメタンアミンの約90
％の回収が可能である。
施した水相を集め、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性とする。それぞれ200mlのベンゼンを用い
て、３回の抽出を施した後、集めた有機溶液を無水硫酸
マグネシウムにかざして乾燥させ、蒸発させる。上記の
方法で、用いた(αS)-メチルベンゾメタンアミンの約90
％の回収が可能である。
【００２７】実施例５：1-[(2S)-2-メチル-1-オキソ-3-
チオシアナトプロピル]-L-プロリンの製造 塩化メチレン400mlに(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプ
ロピオン酸29.4ｇを溶かした溶液を−10℃に冷却し、ピ
リジン17.38ｇを滴加した後、クロロギ酸イソブチル30.
05ｇを10分間で滴加する。得られた懸濁液を、−５〜−
10℃に10分間保った後、初めにＬ−プロリン23.06ｇ
を、次いでピリジン15.8ｇを５分間で加える。懸濁液を
−５℃に１時間保ち、次いで室温に戻す。水300mlを少
量ずつ加えた後、反応混液を０℃に冷却し、10％硫酸の
添加によってpH値を１に調整する。
チオシアナトプロピル]-L-プロリンの製造 塩化メチレン400mlに(2S)-2-メチル-3-チオシアナトプ
ロピオン酸29.4ｇを溶かした溶液を−10℃に冷却し、ピ
リジン17.38ｇを滴加した後、クロロギ酸イソブチル30.
05ｇを10分間で滴加する。得られた懸濁液を、−５〜−
10℃に10分間保った後、初めにＬ−プロリン23.06ｇ
を、次いでピリジン15.8ｇを５分間で加える。懸濁液を
−５℃に１時間保ち、次いで室温に戻す。水300mlを少
量ずつ加えた後、反応混液を０℃に冷却し、10％硫酸の
添加によってpH値を１に調整する。
【００２８】有機相を分離した後の水相に、それぞれ40
0mlの塩化メチレンを用いて４回の抽出を施し、形成さ
れた有機相を集めて水400mlを用いて洗浄する。この有
機相を無水硫酸マグネシウムにかざして乾燥させ、減圧
下で蒸発させ、残渣にエーテル50mlを加える。結晶性懸
濁液が得られるので、これを数時間０℃に保つ。沈澱し
た結晶を濾過し、冷ベンゼンを用いて洗浄すると、目的
の生成物が29.13ｇの収量(60.1％)で得られる。融点
は、135〜136℃、[α]20 Dは、−266.4°(ｃ＝１、クロ
ロホルム)である。赤外線スペクトル(KBr)は、ν：2,15
3cm-1(NCS)、1,727cm-1(CO、酸)である。
0mlの塩化メチレンを用いて４回の抽出を施し、形成さ
れた有機相を集めて水400mlを用いて洗浄する。この有
機相を無水硫酸マグネシウムにかざして乾燥させ、減圧
下で蒸発させ、残渣にエーテル50mlを加える。結晶性懸
濁液が得られるので、これを数時間０℃に保つ。沈澱し
た結晶を濾過し、冷ベンゼンを用いて洗浄すると、目的
の生成物が29.13ｇの収量(60.1％)で得られる。融点
は、135〜136℃、[α]20 Dは、−266.4°(ｃ＝１、クロ
ロホルム)である。赤外線スペクトル(KBr)は、ν：2,15
3cm-1(NCS)、1,727cm-1(CO、酸)である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アーグネシユ コヴアーチユ ネーエ パ ロタイ ハンガリー国 1107 ブダペスト バルカ ーン ウツツア 16 (72)発明者 ガブリエラ イユルモエーシユ ネーエ ラシユ ハンガリー国 1106 ブダペスト ソエル ヂヤール ウツツア 31 (72)発明者 イユデイトウ クン ハンガリー国 1032 ブダペスト ヂエネ シユ ウツツア 17 (72)発明者 イルマ デイニユエーシユ ネーエ ナヂ イ ハンガリー国 1029 ブダペスト ドウト ウカ アーコシユ ウツツア 56ベー (72)発明者 イヴアーン ベツク ハンガリー国 1026 ブダペスト エンド ローデイ エシユ ウツツア 56ア (72)発明者 エレメール イヤークフアルヴイ ハンガリー国 1162 ブダペスト ポジヨ ニユイ ウツツア ６ (72)発明者 アンドラーシユ デイエツ ハンガリー国 1141 ブダペスト ピトヴ アル ウツツア 11
Claims (9)
- 【請求項１】 式(II) 【化１】 で示される1-[(2S)-2-メチル-1-オキソ-3-チオシアナト
プロピル]-L-プロリンを、105〜107パスカルの圧力、50
〜120℃の温度、および触媒の存在下で、不活性溶媒中
で水素化する段階を含むことを特徴とする式(Ｉ) 【化２】 で示される1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチル-1-オキソプ
ロピル]-L-プロリンの製造方法。 - 【請求項２】 70〜90℃の温度で水素化を実行する段階
を含む請求項１記載の1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチル-
1-オキソプロピル]-L-プロリンの製造方法。 - 【請求項３】 5 x 105〜6 x 105パスカルの圧力下で水
素化を実行する段階を含む請求項１記載の1-[(2S)-3-メ
ルカプト-2-メチル-1-オキソプロピル]-L-プロリンの製
造方法。 - 【請求項４】 触媒としてパラジウム-炭を用いる段階
を含む請求項１記載の1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチル-
1-オキソプロピル]-L-プロリンの製造方法。 - 【請求項５】 1-(2-メチル-1-オキソ-3-チオシアナト
プロピル)プロリン。 - 【請求項６】 プロリンを、式(III) 【化３】 で示されるチオシアナトイソ酪酸のアシル化性の反応性
誘導体を用いてアシル化する段階を含むことを特徴とす
る式(II)の1-(2-メチル-1-オキソ-3-チオシアナトプロ
ピル)プロリンの製造方法。 - 【請求項７】 式(III)のチオシアナトイソ酪酸のアシ
ル化性の反応性誘導体として、一般式(Ｖ) 【化４】 [式中、Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキル基またはベ
ンジル基を表す。]で示される混合無水物を用いる段階
を含む請求項６記載の1-(2-メチル-1-オキソ-3-チオシ
アナトプロピル)プロリンの製造方法。 - 【請求項８】 式(III)のチオシアナトイソ酪酸を一般
式(Ｖ)の混合無水物の調製用反応混液中で、一般式(IV) 【化５】 [式中、Ｒは、請求項７に定義のとおりとする。]で示さ
れるクロロギ酸エステルと反応させて得られる、一般式
(Ｖ)の混合無水物を用いてプロリンをアシル化する段階
を含む請求項６または７記載の式(II)の1-(2-メチル-1-
オキソ-3-チオシアナトプロピル)プロリンの製造方法。 - 【請求項９】 ラセミ体プロリンに代えて、L-プロリン
を用いる段階を含む請求項５ないし８のいずれかに記載
の式(II)の1-(2-メチル-1-オキソ-3-チオシアナトプロ
ピル)プロリンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU30742/90 | 1990-09-21 | ||
| HU3074290 | 1990-09-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117231A true JPH05117231A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=10978742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3268651A Pending JPH05117231A (ja) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | １−［（２ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル−ｌ−プロリンの製造方法、その中間体、およびその中間体の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05117231A (ja) |
| CS (1) | CS283691A3 (ja) |
-
1991
- 1991-09-17 CS CS912836A patent/CS283691A3/cs unknown
- 1991-09-20 JP JP3268651A patent/JPH05117231A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS283691A3 (en) | 1992-04-15 |
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