TW203042B - - Google Patents

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Description

____136_03042 Λ6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（l) 本發明相闋於一種下列化學式（I )所表的抗髙血K蕖 物—l-〔（2S)-3-氫硫基-甲基-卜氣代丙基〕-左型鋪氨 酸（類名：captopril)的製法。 已知有許多種製迪化學式（I)所表化合物的方法。造 些方法主要部分的共同特撖為先製備含有受到保護的或掩 蔽的氫硫基的（2-甲基-1-氣代丙基）-左型腩«酸衍生物， 於除去保護基或自其受掩敲的形式形成游離氬硫基後獲得 生成物。在這些方法中，所想要的（2S, 2S)異構物亦須溶 解。 依照美國專利案第4,105,776號說明窨或更為詳細地 討論此方法變異形式之一的一篇論文〔西元一九七七年出 版的生物化學Biochemistry第十六卷5484頁〕，左型脑氨 酸被轉化成為左型脯氨酸待丁酯，在Ν,Ν’-二琿己基磺化 二亞胺的存在下，以3-乙醏硫代-2-甲基丙酸將其醯化， 然後將被醯化的生成物經由其二環己基胺鹽溶解，再將1 -〔（2S)-3-乙醯基-硫代-2-甲基-1 -氧代丙基〕-左型脯氨 酸分維，最後以水解作用除去保護基。躭左型賊氨酸計算 ，其緦産率僅及約10% 。 依照美國專利案第4,332,725號説明書，以3-鹵代-2-甲基丙醯氯將左型脑氨酸醯化，將想要的l-〔（2S)-3-鹵 代-2-甲基-1-氣代丙基〕-左型脯氨酸異構物直接分離並 利用一種_金颺硫代硫酸鹽將其轉化為BunteBI ,再將此所 得之鹽以酸性水解而播得captopril。道種方法可以獲致 以左型脯氛酸計算約為30X的産率。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線- 本紙张尺度逍用中《國家楳毕(CNS)甲4規格(210x297公*) __136_03042 " Λ6 五、發明説明（2 ) 奥地利専利案第387,381號說明害敘述以1-〔<2S> -3-鹵代-2-甲基-1-氣代丙基〕-左型脯氨酸舆硫腺作用， 獲得對應的異碱腺化物衍生物，此化合物»後被水解而成 為captopril f計算的左型脯氨酸總産率為34%至35%。 本發明的目攧為提供一種製備captopril的方法，此 方法可以以一種簡單的途悝生産captopril,計算成左型 _氨酸的産率超遇50% 。 現今發現，此目禳可於攝氏50至120度之fi度、10»至 1〇7巴斯加（pa>之壓力、在一種僵化_的存在下、在一種 惰性溶液中將下列化學式（I >所表的1-〔（2S卜2-甲基-1-氧代-3-硫代氱化丙基〕-左型腩氬酸予以氫化而達成
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· -線· 經濟部屮央標準局兵工消費合作杜印製 上述"惰性溶供指一種在一方面能»溶解由氫化作 用生成的captopril及最好是也能溶解化學式（1>所表的 起始原料且不與它們起化學反鼴，在另一方面，在值化氳 化作用遇程中不會被還原的溶Μ或溶Μ篇合物》 有機溶朗，如醺酸乙酯或難酸丁_等的蠢類，如二氰 甲烷、二氰乙烷或氰仿等的鹵化理類及其類似物都遽於作 為惰性溶劑。以幾種有槻溶麵作成的混合物也可作為惟性 溶黼。有機溶則中也可含有水，可為溶解狀態，邸為均相 ，或為有機溶Μ舆水不相混合的非均相。 -4 - 本紙張尺度遑用中國Β家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 0304¾ 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印奴 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（3 ) 分敗於木炭上的把用作氬化作用值化劑是合意的，通 常其董以化學式（I >所表起始物質之重量計算為1至20%。 實施催化氳化作用的適笛溫度範圃為攝氏50至120度， 最好是攝氏7〇至90度，K力為10»至1〇7巴斯加，最好是 5X 10*到6X 10s巴斯加之間。 所得的化學式（I >所表的captopril可利用製備有機 化學的一般方法分離。最好是在完成了催化氫化反應後將 催化劑以遇濾的方式移除，再將含有所欲的生成物的溶液 蒸發或濃縮，captopril便结晶析出。若有水存在時，可將 其自舆水互溶的有檐溶朗中分離出來。小量的水可用無水 乾燥如硫_鎂-與之結合。 所用的值化_為迪於再生的、可於次一氫化步*重覆 使用。 在本發明的方法中，用來作為起始物質的化學式<1> 所表的1-〔 <2S>-2-甲基-1-軀代-3-確代気化丙基〕-左型 _氨醮是一種新顆的化合物，其軀備是以下列化學式（霣） 所表之<2S>-2-甲基-3-破代氱化丙酸之活性醯化衍生物将 左型脯A酸予以β化而得 · ..........—.------ (S) ncs-ch2-ch-co2hcn,<ι > 合遽的活性醣化衍生物為下列通式<v>所表的混合酐 —5 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙》•尺度遑用中β國家樣毕(CNS)甲4規格(210 x 297公釐)
^〇3〇^ Λ 6 __ 13 6 五、發明説明（4 ) ch3 ncs-ch2-ch-c (S) R0 <V ) 上式中之R表Ca_-B焼基或笨基。 通式<V >所表的潺合酐是以化學式（1 >所表的（2S>-2 -甲基-3-碱代氣化丙酸舆一由下列通式<IV>所表的氰甲酸 酯在一種酸的束鐮_存在下起反鼴而製得， (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) C1-C-ORII , 〇 (IV ) 上式中之R之定義同前。 化學式<1 >所表之（2S>-2-甲基-3-硫代氰化丙酸之製 備是以下列通式《VI >所表之異丁酸衍生物輿下列《式（VI > 所表之硫氯酸作用 -裝· 訂< 線< 經濟部中央標準局貝工消費合作社印姐 x-ch2-ch-co2h ch3 (VI ) 上式中之x表一鲕_原子或含有一 C：t-4烧基之基 或一視霈霣而由甲基取代所表之苯基部分之基 -6 - 本紙張尺度遍用中B國家楳毕(CNS)甲4規格(210><297公货) fa 0304¾ Λ 6 13 6 五、發明説明（5)
A-SCN (VI ) 上式中A表一_金靨原子或一_土金羼原子，或一由下列 通式<a>所表之基
R〆 'R4 經濟部十央標準局β：工消费合作杜印t 上式中之Ra, R3, R4,及沪彼此相互猜立，表氫、Cx-4院 基或苯基， 然後将所得的2-甲基-3-硫代氛化丙酸拆两。 2-甲基-3-硫代氱化丙酸的拆两最好是利用<a S>-甲 基-苯並甲胺為之。 使用本發明的方法可以獲致大約95%的産率。因此， 計算成左型腩氬酸的綰産率約為57%。因此，本發明的方 法在基本上比此項技術中的已知方法更為經濟：逋種方法 具有較少的步»,但可以非常离的純度獲得captopril。 現以下列非限制性的實例對本發明的方法作更詳細的 解说〇 實例一 1-〔 <2S>-3-氫硫基-2-甲基-1-氣代丙基〕-左型_鼉 酸之製備 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
本紙張尺度遑用中Η國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 03042 Λϋ 經濟部中央標準局β工消費合作杜印t 五、發明説明卷） 將2.42公克10%的把分布於木炭上的值化劑加入一含 有24 · 23公克的JL-〔 < 2S> -2-甲基-1-氣代-3-硫代氰化丙基〕 -左型脑氨酸及240公撤醣酸乙酯溶掖後，在攪拌下，於攝 氏80度及5X 10«巴斯加的歷力下，將此混合物箠化八小時 。随後以過濾方式將催化剤移除並以β酸乙酯冲洗。然後 將所得的醑酸乙酯溶液在減壓下蒸發至7〇公摄，並將残留 物冷卻至攝氏零度。再將结晶沈醱濾出並於氰氣下以冷的 釀酸乙曲冲洗，可獲得19·99公克（92%>的目檝産物，熔黏 為鑷氏106至108度，攝氏25度時的旋光率[α ]0«為-133度 <C=0.5,乙酵 >。 實例二 1- 〔 <2S>-3-l!硫基-2-甲基-1-氣代丙基〕-左型脯氨 酸之製備 除了在含有120公摄氰化甲烷與120公操水的混合物将 1-〔（2S>-2-甲基-1-氣代-3-硫代氱化丙基〕-左型脯氨酸 氳化外，餘皆遵照賁例一所述之步蹶進行。於濾出偁化_ 後，將水溶掖相分離，並將有機相依實例一所述之方法處 理完竣而權得産量為20·64公克（95% >的目禳産物，其熔 Κ為攝氏106至108度，攝氏25度時的旋光率[a]?s 為-133度 <C = 0.5,乙醻 >。 起始化合物之製備程序如下： 2- 甲基-3-雄代氱化丙醸之製備 令16·7公克的3-溴化-2-甲基丙酸輿50公摄甲苯所成 的溶液冷卻至攝氏零再将19·42公克碱氱化押以及5公 -8 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂* 線· 本紙張尺度逍用中明Η家«毕(CNS) f 4規格(210x297公釐) 2ο 3ο ο ΑΒ 經濟部+央標準局貝工消货合作杜印t 五、發明説明（7 ) 撮的水加入其中。逐滴加入10N的氫氣化納浓液，以調轚 此反蠹混合物之鼴槺至6·5。於鑷氏25度下r攪拌此蒼黄色 雙相溶液四十八小時，於此同時以逐漸添加氫鎮化Μ溶液 的方式將其離禳雒持於6_4輿6·6之間。於將此反驩混合物 冷卻至鑷氏零度及以10Ν之硫__整其醍樺至2·7後，将此 混合物過濾並將有機相分醵。以毎次20公摄的甲苯萃取水 溶液相五次、並於其輿有機相合併後以1〇公嫌水沖洗之。 再以無水硫酸钱將此蒼黄色的甲苯溶液乾燥，然後在減S 下蒸發，可獲得産量為公克<76·7% >的目槺産物，其 熔»為攝氏24至25度。以氣相色靥分析術测定，此生成物 之純度為98至99%。紅外光譜《薄膜 ):v ng« = 21570111-^0 <2S)-2-甲基-3-%代氰化丙酸之製備 A> <2S>-2-甲基-3-硫代氱化丙酸<aS卜甲基$並甲 肢鹽之製備 以8.48公克的（013>-甲基-苯並甲胺溶解於16*5公攝 甲苯中，将此溶液逐滴加入一含有14·52公克的外消旋2-甲基-3-硫代氰化丙酸於20公攞甲苯之溶液，此一添加邊程 於五分鐘内在«拌下完成。在此添加《程中，溫度由摄氏 26度升至46度。將所得之蒼黄色溶液維持於鑷氏50度、歴 時一小時，然後冷卻至鑷氏25度，並添加1·33公克的目檫 産物。在於攝氏零度下攪拌所得之结晶》浮液一小時後， 將此混合物遇濾，以毎次十公擬的冷甲苯冲洗此结晶三次 ,乾嫌後播得産ft 1〇·91公克<72%>的目禳豔；其熔黏為 摄氏90·2至91·8度，鑷氏25度畤之旋光率[a ]D2S為-54·8 -9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 各紙張尺度遑用中《國家樣準(CHS)甲4規格(210X297公 0304^ 66 Λη 經濟部+央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明P ) 度<C=1,水 >。此種B之光學純度為93¾。 經通重覆的拆開遍程，可獲得光學純度為99%的生成 物，熔點為攝氏92至94度。 B> <2S>-2-甲基-3-»代氯化丙酸之製備 将得自如A>項所述之二次拆两的産物26·63公克溶解 於1〇〇公摄水中，然後添加1〇〇公撮之_酸乙酯。将此雙相 涯合液冷卻至攝氏零度，並逐滴添加10%的硫酸•直至水 溶液相之腰槺到連2·5為止。於分離有機相後，將水溶液靥 以毎次20公摄之醮酸乙酯萃取四次，然後将合併之有機相 以30公摄的水冲洗。於以無水硫酸》乾嫌有機相後，將溶 液於減壓下蒸發，産生13.9公克<産率95.8%>的<28>-2-甲基-3-硫代氱化丙酸，於鑷氏25度時之旋光度[α lD=*e 為-68度<〇1,氰仿>。 将上述步屬E A>與步朦B>中遺留的萃取後的水溶掖相 合併，以添加20%的氫氣化納水溶掖使之鐮化。經遇以毎 次200公摄苯萃取三次後，將合併的有機溶液以無水硫酸 錤乾燥並蒸發之。以逋種方式，大約有90%所使用的<aS> -甲基-苯並甲胺可回收。 1-〔（2S>-2-甲基-1-氣代-3-硫代氣化〕-左型脑ft酸 之製備 將由29·4公克的<2S>-2-甲基-3-嫌代氰化丙酸與400 公嫌的氰化甲烷構成的溶液冷卻至攝氏零下十度，於逐滴 添加17_38公克吡啶後，在十分鐘的期間内逐滴加入30.05 公克的氩甲酸異丁酯。於維持此鼸浮液於攝氏零下五至十 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· -線- 本紙張尺度逡用中釅國家楳準(CNS)甲4規格(210Χ297Α«) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ^0304¾ 五、發明説明（9) 度間十分嫌後，在五分鏞的期間内，先將23·06公克的左 型脯《酸加入其中，然後再加入15·8公克的吡啶。將此懸 浮掖鎗持於攝氏零下五度、歷畤一小畤，然後將其加熱至 室溫。於逐份地添加了 300公ft水於其中之後，將此反*混 合物冷卻至攝氏零度，以添加10%硫酸的方式將其纒槺調 整至1。 經通分離有機相之後，將水瀋液靥以毎次400公撮氰 化甲烷萃取四次，再將合併的有機相以400公撇水沖洗。 然後將有檐相以無水碗酸錤乾嫌，»之於減S下蒸發，再 將50公摄乙醚加至蒸發殘留物。於是_得一结晶懸浮掖， 将此驗浮掖維持於鑷氏零度數小時。將沈醱下來的结晶濾 出，並以冷的苯淸洗，獲得29·13公克的目標産物（産率 60.1% >,其熔貼為攝氏135至136度，攝氏二十度時的旖 光率[a 】Das為-266·4度<C=1,氰仿 >。紅外光譜（溴化押） ,j/ (單位 cm-WdlSSfNCS}, 1727(鈷，酸 >。 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· 本紙張尺度遑用中B國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公釐)

Claims (1)

  1. ·# 4¾^ A7 B7 C7 D7 81-12-14 修正 8 U-.U --2 — Ife TF 六、申請專利範園 1 . 一種製備下列化學式（I )巧表之1-〔（2S)-3-«確基 -2-甲基-1-氣代丙基〕-左型脯《酸之方法： (S) HS-CH2-CH-CO-N^. CH3 (S) c〇2h (I ) 此方法包括在一種醋酸乙酯或氦化甲烷及水中，在分布於 木庚上的耙的存在下，於攝氏50至120度的S度及1〇5至107 巴斯加的壓力下，將下列化學式（I)所表之l-〔（2S)-2- 甲基-1-«代-3-«代気化丙基〕-左型脯氛酸予以氫化。 (S) · NCS-CH2~CH**CO_lls ch3 (S) c〇2h (請·先閲讀背面之注意事i項再蜞寫本頁) 丨裝· —訂· (I ) 經 濟 部 中 央 標 準M, 員 X. 消 費 合 作 杜 印 製 2. 如申讅專利範圍第1項之方法，包括於一湛度為*氏 70至90度間實施氫化作用。 3. 如申請專利範鼷第1項之方法》包括於一K力為10s 巴斯加（Pa>至6X105巴斯加之間實施氬化作用。 4 . 1-U-甲基-1-氣代-3-硫代氰化丙基）醣»酸。 5.製備申請專利範園第1項中所述化學式（I)所表之1-( 2-甲基-卜氣代-3-磯代氱化丙基）脯«酸之方法，此方法 包括以下列化學式（B )所表之碱代氣化異丁酸之反應性酿 化衍生物將臃氨酸予以醯化 12 - 本紙張尺度逋珀中困國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 緯. ,0304¾ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範囲 CS) NCS-CH2-CH-C〇2H ch3 (I ) 及使用下列通式（V)所表之混合断作為化.學.式（所表之 硫k饿化奠丁鈕之反嫵性睡化疠生物 CH3 η 丨· NCS-CH2-CH-C^ ⑻又 R0 0 (V ) 上式中R表Ci-s烷基或苯基。 6.如申講專利範困第5項之方法，包括以由化學式（1) 所表之反應性《代氰化異丁酸舆下列通式（况）所表之氰甲 酸酯反應而製備之混合酐、在製備通式（V)所表之混合酐 之反襄混合物中將脯氛酸予以醣化 C1-C-0R 經濟部中央櫺準房貝工消费合作杜印* -· II 〇 (IV ) 上式中R之定義與申請專利範》第5項中之定義相同 7.如申請專利範園第5項之方法，包括使用左型脯《酸 來代替外消旋脯氨酸。 -13 - 81.9.10,000 (請先Μ讀背面之注意事项再填寫本頁) 本紙張尺度適用中Η國家櫺準（CNS)乎4规格（210 X 297公背）
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