CH683099A5 - Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-(2S)-methyl-1-oxo-propyl)-L-prolin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-(2S)-methyl-1-oxo-propyl)-L-prolin. Download PDFInfo
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Description
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des 1-[3-Mercapto-(2S)-methyl-1-oxo-propyl]-L-prolins der Formel (I)
Die Verbindung der Formel (I) ist ein international unter dem Namen Captopril bekannter Wirkstoff mit blutdrucksenkender Wirkung.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) sind zahlreiche Verfahren bekannt. Für einen bedeutenden Teil dieser Verfahren ist gemeinsam, dass die Mercaptogruppe in geschützter oder maskierter Form enthaltende 2-Methyl-1-oxo-propyl-L-pro!in-Derivate hergestellt werden und das gewünschte Produkt durch Abspalten der Schutzgruppe beziehungsweise durch Umwandlung der maskierten Mercaptogruppe gewonnen wird. Im Zuge des Verfahrens muss auch die Abtrennung des gewünschten (2S,2S)-Isomers gelöst werden.
Gemäss US 4 105 776 beziehungsweise einem Fachartikel [Biochemistry IS (25), 5484 /1977/], der eine der Verfahrensvarianten dieser Patentschrift ausführlicher beschreibt, wird aus L-Prolin der L-Pro-lin-terc.-butylester bereitet, dieser wird in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid mit 3-Acetylthio-
2-methyl-propionsäure acyliert, das acylierte Produkt wird über das Dicyclohexylaminsaiz in die Isomeren zerlegt, das 1-[3-Acetylthio-(2S)-methyl-1-oxo-propyl]-L-prolin wird abgetrennt und die Schutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten. Die auf L-Prolin bezogene Gesamtausbeute betrag etwa 10%.
Gemäss US 4 332 725 wird L-Prolin mit einem 3-Halogen-2-methyl-propionylchlorid acyliert und das gewünschte 1-[3-Ha!ogen-(2S)-methyl-1-oxo-propyl]-L-prolin-lsomer unmittelbar isoliert. Letzteres wird zu einem Buntesalz umgesetzt und aus diesem durch saure Hydrolyse das Captopril gewonnen. Die auf Prolin bezogene Gesamtausbeute liegt bei etwa 30%.
Aus AT 387 381 ist bekannt, das 1-[3-Halogen-(2S)-methyl-1-oxo-propyl]-L-prolin mit Thioharnstoff umzusetzen und aus der entstehenden Isothiuronium-Verbindung durch Hydrolyse das Captopril zu bilden. Die auf L-Prolin bezogene Gesamtausbeute beträgt 34-35%.
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung eines einfach ausführbaren Verfahrens zur Herstellung von Captopril, das eine auf L-Prolin bezogene Ausbeute von mehr als 50% ermöglicht.
Es wurde nun gefunden, dass dieses Ziel erreicht werden kann, wenn man das 1-[(2S)-Methyi-1-oxo-
3-rhodanido-propyl]-L-Prolin der Formel (II)
in einem inerten Lösungsmittel bei 50-120°C und einem Druck von 105-107 Pa in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
Unter inertem Lösungsmittel sind hier Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische zu verstehen, die das beim Hydrieren entstehende Captopril und zweckmässigerweise auch die Ausgangsverbindung der Formel (II) lösen und im Verlaufe der katalyischen Hydrierung keine Reduktion erleiden.
Als inerte Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, vorzugsweise Ester, zum Beispiel Äthylacetat oder Butylacetat, ferner halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichiormethan, Dich-loräthan oder Chloroform, usw. in Frage.
Das organische Lösungsmittel kann auch Wasser enthalten, und zwar sowohl gelöst, in homogener Phase, wie auch - wenn das organische Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist - in heterogener Phase.
Zum Hydrieren wird als Katalysator vorzugsweise Palladiumaktivkohle verwendet. Die Menge des Katalysators beträgt im allgemeinen bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (II) 1-20%.
Die katalytische Hydrierung wird bei 50-120°C, vorzugsweise bei 70-90°C, und einem Druck von 105-107 Pa, vorzugsweise bei einem Druck von 5-6.105 Pa, vorgenommen.
Das gebildete Captopril der Formel (I) wird mit den in der präparativen organischen Chemie üblichen Methoden abgetrennt. Zweckmässig wird nach Beendigung der katalytischen Hydrierung der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Die das Produkt enthaltende Lösung wird eingedampft oder eingeengt, und das Captopril wird kristallisiert. Falls auch Wasser zugegen ist, kann dies von der mit Wasser nicht misch
CH3 COO
I
(II)
CH, COOH
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baren Lösung abgetrennt werden. Geringe Restwassermengen können mittels eines wasserfreien Trok-kenmittels, zum Beispiel mittels Magnesiumsulfat, entfernt werden.
Der benutzte Katalysator wird zweckmässig aktiviert und in einem folgenden Hydrierungsschritt erneut verwendet.
Das in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 1-[(2S)-Methyl-1-oxo-3-rhodanidopropyl]-L-prolin ist eine neue Verbindung, welche durch Acylieren des L-Prolins mit einem aktiven acylierenden Derivat der (2S)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure der Formel (III) hergestellt wird w (i:rl>
MCS-CHo-CW-COOW - !
ch3
Als aktives acylierendes Derivat wird zweckmässig ein gemischtes Anhydrid der aligemeinen Formel (V)
CH3p
NCS—CHU-CH-C.
2(s) V
RO-C ■
u 0
verwendet, in der R für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder für Benzylgruppe steht. Das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel (V) kann durch in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommene Reaktion der (2S)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure der Formel (III)
(5)
NCS-OU-CH-COOW CI- C-OR
' Ä
ck3 o
(III) (IV)
mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, hergestellt werden.
Die (2S)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure der Formel (III) ist durch Umsetzung von Isobuttersäure-Derivaten der allgemeinen Formel (VI) mit einem Rhodanid der allgemeinen Formel (VII)
X—CH^-CH—C00H A-SCN
2 I CH-,
(VI) (VII)
und Isomerentrennung der gebildeten 2-Methyl-3-rhodanido-propionsäure erhältlich. In den Formeln steht X für Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R1-S02-0-, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenyl-gruppe bedeutet. A steht für ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a),
R27l-!-R5 (a)
& V
in der R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzylgruppe stehen.
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Die Isomerentrennung der 2-Methyl-3-rhodanido-propionsäure wird bevorzugt mit (aS)-Methylbenzo-methanamin vorgenommen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist mit einer Ausbeute von etwa 95% ausführbar, deshalb liegt die auf L-Prolin bezogene Gesamtausbeute bei etwa 57%. Daher ist das erfindungsgemässe Verfahren wesentlich wirtschaftlicher als die bekannten Verfahren; es besteht aus wenigen Reaktionsschritten, und das entstehende Captopril ist hochrein.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
1 -[3-Mercapto-(2S)-methyl-1 -oxo-propyl]-L-prolin
23,23 g 1-[(2S)-Methyl-1-oxo-3-rhodano-propyl]-L-prolin werden in 240 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 2,42 g 10%iger Palladiumaktivkohle versetzt. Dann wird die Lösung bei 80°C und einem Druck von 5 x 105 Pa unter Rühren 8 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum auf 70 ml eingedampft und dann auf 0°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden im Stickstoffstrom abfiltriert und mit gekühltem Äthylacetat gewaschen. Man erhält 19,99 g (92%) der Titelverbindung, die bei 106-108°C schmilzt.
[a]D25 = -133° (c = 0,5; Äthanol).
Beispiel 2
1 -[3-Mercapto-(2S)-methyl-1 -oxo-propyl]-L-prolin
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man das 1-[(2S)-Methyl-1-oxo-3-rhodanido-propyl]-L-prolin in 120 ml Dichlormethan und 120 ml Wasser hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die wässrige Phase abgetrennt, und die organische Phase wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 20,64 g (95%) der Titelverbindung, die bei 106-108°C schmilzt.
[a]D25 = -133" (c = 0,5; Äthanol).
Herstellung der Ausgangsstoffe
2-Methyl-3-rhodanido-propionsäure
Die Lösung von 16,7 g 3-Brom-2-methyl-propionsäure in 50 ml Toluol wird auf 0°C gekühlt und mit 19,42 g Kaliumrhodanid sowie mit 5 ml Wasser versetzt. Durch tropfenweises Zufügen von 10 n Natronlauge wird der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Die erhaltene hellgelbe zweiphasige Lösung wird bei 25°C 48 Stunden lang gerührt, wobei durch Zusatz weiterer Natronlauge der pH-Wert zwischen 6,4 und 6,6 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, der pH-Wert wird mit 10 n Schwefelsäure auf 2,7 eingestellt. Die Lösung wird filtriert und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 5 x 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser extrahiert. Die blassgelbe organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Man erhält 11,13 g (76,7%) der Titelverbindung, die bei 24-25°C schmilzt. Die gaschromatographische Analyse weist eine Reinheit von 98-99% aus.
IR-Spektrum (Film): v NCS = 2157 cm-1.
(2S)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure
A) (2S)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure-[(aS)-methy!-benzomethanamin]-Salz
14,52 g raceme 2-Methyl-3-rhodanido-propionsäure werden in 20 ml Toluol gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit der Lösung von 8,48 g (aS)-methyl-ben-zomethanamin in 16,5 ml Toluol versetzt, wobei die Temperatur von 26°C auf 46°C ansteigt. Die entstandene hellgelbe Lösung wird eine Stunde lang bei 50°C gehalten, dann auf 25°C abgekühlt und mit 1,33 g der Titelverbindung versetzt. Die entstandene Kristallsuspension wird eine Stunde lang bei 0°C gerührt und dann filtriert. Die Kristalle werden mit 3 x 10 ml kaltem Toluol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 10,91 g (72%) des im Titel genannten Salzes, das bei 90,2-91,8°C schmilzt. [a]D25 = -54,8° (c = 1; Wasser)
Optische Reinheit: 93%.
Wird das Verfahren wiederholt, so beträgt die optische Reinheit des Produktes 99%, der Schmelzpunkt liegt bei 92-94°C.
B) (2S)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure
26,63 g des gemäss A) zweimal der Isomerentrennung unterzogenen Produktes werden in 100 ml Wasser gelöst und zu der Lösung 100 ml Äthylacetat gegeben. Das zweiphasige Gemisch wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 10%iger Schwefelsäure versetzt, bis der pH-Wert der wässrigen Phase 2,5 beträgt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit 4 x 20 ml Äthylacetat
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extrahiert, dann werden die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 13,9 g (95,8%) (2S)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure.
[a]57825 = -68° (c = 1; Chloroform).
Die nach dem Arbeiten gemäss A) und B) zurückbleibenden, extrahierten wässrigen Phasen werden vereinigt, mit 20%iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht, mit 3 x 200 ml Benzol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft.
Auf diese Weise werden etwa 90% des eingesetzten (aS)-Methyl-benzomethanamins regeneriert.
1 -[(2S)-Methyl-1 -oxo-3-rhodanido-propyl]-L-prolin
29,4 g (2S)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure werden in 400 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zuerst mit 23,06 g L-Prolin, dann mit 15,8 g Pyridin versetzt. Die Suspension wird eine Stunde lang bei -5°C gehalten, dann lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, setzt 300 ml Wasser zu, kühlt auf 0°C und stellt mit 10%iger Schwefelsäure einen pH-Wert von 1 ein.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 4 x 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 400 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Äther versetzt. Die erhaltene Kristallsuspension wird bei 0°C eine Stunde lang stehengelassen, dann werden die Kristalle abfiltriert und mit kaltem Benzol gewaschen. Man erhält 29,13 g (60,1%) der Titelverbindung, die bei 135-136°C schmilzt.
[cx]d25 = -266,4° (c = 1; Chloroform)
IR-Spektrum (KBr): v 2153 (NCS), 1727 (CO, Säure) cm"1.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung der 1-[3-Mercapto-(2S)-methyl-propionyl)-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel I
dadurch gekennzeichnet, dass man die 1-[3-Rhodanido-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäu-re der Formel II
in einem inerten Lösungsmittel bei 50-120°C und einem Druck von 105—107 Pa katalytisch hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei 70-90°C vornimmt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei einem Druck von 5-6 x 105 Pa vornimmt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladiumaktivkohle verwendet.
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