DE4123215A1 - 1-(3'-(rhodanido)-2'-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsaeure und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1-(3'-(rhodanido)-2'-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsaeure und verfahren zu ihrer herstellung

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DE4123215A1
DE4123215A1 DE19914123215 DE4123215A DE4123215A1 DE 4123215 A1 DE4123215 A1 DE 4123215A1 DE 19914123215 DE19914123215 DE 19914123215 DE 4123215 A DE4123215 A DE 4123215A DE 4123215 A1 DE4123215 A1 DE 4123215A1
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methyl
rhodanido
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Gabor Dr Blasko
Geb Palotai Kovacs
Geb Lassu Uermoes
Judit Kun
Geb Nagy Dinnyes
Ivan Dr Beck
Elemer Jakfalvi
Andras Dietz
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt, insbesondere zur Herstellung von 1-[3′-(Mercapto)-2′-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, vor allem in der Form 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure, eines international unter dem Namen Captopril bekannten Wirkstoffes mit blutdrucksenkender Wirkung, das beispielsweise aus der DE-OS 27 03 828 bekannt ist, und ein Verfahren zur Herstellung des erstgenannten Zwischenproduktes.
Die 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure {Captopril} hat die Formel
Sie weist 2 chirale Zentren auf und kann deshalb in Form ihrer verschiedenen optisch aktiven Isomeren und von Gemischen derselben vorliegen.
Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung der 1- [3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure der Formel V bekannt. Einem beträchtlichen Teil dieser Verfahren ist gemeinsam, daß die Mercaptogruppe in geschützter oder maskierter Form aufweisende 2-(Methyl)-1-(oxo)-propyl-L-prolin-Derivate hergestellt werden und das gewünschte Produkt durch Abspalten der Schutzgruppe beziehungsweise durch Umwandlung der maskierten Mercaptogruppe erhalten wird. In diesen Verfahren muß auch die Abtrennung des gewünschten (2S,2S)-Isomers gelöst werden.
Gemäß der US-PS 41 05 776 beziehungsweise einem Fachartikel (Biochemistry 16 (25) [1977], 5 484), welcher eine der Verfahrensvarianten dieser Patentschrift ausführlicher beschreibt, wird aus L-Prolin der L-Prolin-tert.- butylester hergestellt, dieser wird in Gegenwart von N,N′-Di-(cyclohexyl)-carbodiimid mit 3-(Acetylthio)-2- (methyl)-propionsäure acyliert, das acylierte Produkt wird über das Dicyclohexylaminsalz in die Isomeren gespalten, das 1-[3′-(Acetylthio)-(2′S)-(methyl)-1-(oxo)- propyl]-L-prolin wird abgetrennt und die Schutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten. Die auf L-Prolin bezogene Gesamtausbeute beträgt etwa 10%.
Gemäß der US-PS 43 32 725 wird L-Prolin mit einem 3-(Halogen)-2-(methyl)-propionylchlorid acyliert und das gewünschte 1-[3′-(Halogen)-(2′S)-(methyl)-1′-(oxo)-propyl]- L-prolin-Isomer unmittelbar isoliert. Letzteres wird zu einem Bunte-Salz umgesetzt und aus diesem durch saure Hydrolyse das Captopril gewonnen. Die auf Prolin bezogene Gesamtausbeute liegt bei etwa 30%.
Aus der AT-PS 3 87 381 ist bekannt, das 1-[3′-(Halogen)- (2′S)-(methyl)-1′-(oxo)-propyl]-L-prolin mit Thioharnstoff umzusetzen und die erhaltene Isothiuronium-Verbindung zu Captopril zu hydrolysieren. Die auf L-Prolin bezogene Gesamtausbeute beträgt 34 bis 35%.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Zwischenprodukt, über welches blutdrucksenkende Wirkstoffe, insbesondere 1-[3′-(Mercapto)-2′-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- 2-carbonsäure, vor allem in der Form 1-[3′-(Mercapto)- (2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure, durch ein einfach durchführbares Verfahren, das beispielsweise eine auf L-Prolin bezogene Ausbeute von mehr als 50% an 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure ermöglicht, sowie ein Verfahren zur Herstellung des erstgenannten Zwischenproduktes zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure beziehungsweise anders ausgedrückt 1-[2′-(Methyl)-1′-(oxo)-3′-(rhodanido)- propyl)-prolin der Formel
Diese Verbindung kann als Zwischenprodukt, insbesondere zur Herstellung von 1-[3′-(Mercapto)-2′-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-2-carbonsäure, vor allem in der Form 1-[3′-(Mercapto)- (2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure, in einem einfach durchführbaren chemisch eigenartigen Verfahren mit hohen Ausbeuten, beispielsweise von mehr als 50% an 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure, bezogen auf L-Prolin, dienen.
Diese Weiterverarbeitung kann in der Weise erfolgen, daß die erfindungsgemäße 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-2-carbonsäure, beispielsweise der Form 1- [3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure beziehungsweise anders ausgedrückt 1-[(2′S)- (Methyl)-1′-(oxo)-3′-(rhodanido)-propyl]-L-prolin, der Formel I in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 120°C und unter Drücken von 10³ bis 10⁷ Pa, insbesondere 10⁵ bis 10⁷ Pa, katalytisch hydriert wird.
Unter inerten Lösungsmitteln sind Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, welche die beim Hydrieren entstehende 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure der Formel V beziehungsweise, je nach dem Fall, ihr Isomer und zweckmäßigerweise auch die erfindungsgemäße Ausgangsverbindung 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, beispielsweise der Form 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure, der Formel I lösen und im Laufe der katalytischen Hydrierung keine Reduktion erleiden, zu verstehen.
Als inerte Lösungsmittel können zweckmäßig organische Lösungsmittel, vorzugsweise Ester, zum Beispiel Äthylacetat und/oder Butylacetat und/oder Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Dichloräthan und/oder Chloroform eingesetzt werden. Das organische Lösungsmittel kann auch Wasser enthalten, und zwar sowohl gelöst in homogener Phase, als auch, wenn das organische Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, in heterogener Phase.
Zum Hydrieren wird als Katalysator vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle verwendet. Der Katalysator wird zweckmäßig in Mengen von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die erfindungsgemäße Ausgangsverbindung 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, beispielsweise der Form 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure, der Formel I, eingesetzt.
Das katalytische Hydrieren wird vorzugsweise bei Temperaturen von 70 bis 90°C durchgeführt. Es ist auch bevorzugt, das katalytische Hydrieren bei Drücken von 5×10⁵ bis 6×10⁵ Pa vorzunehmen.
Die gebildete 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel V beziehungsweise, je nach dem Fall ihr Isomer kann durch in der präparativen organischen Chemie übliche Verfahrensweisen abgetrennt werden. Zweckmäßig wird nach dem Ende der katalytischen Hydrierung der Katalysator abfiltriert. Die das Produkt enthaltende Lösung wird eingedampft oder eingeengt, und die 1-[3′-(Mercapto)- (2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure wird kristallisiert. Falls auch Wasser zugegen ist, kann es von der mit Wasser nicht mischbaren Lösung abgetrennt werden. Geringe Restwassermengen können mittels eines wasserfreien Trockenmittels, zum Beispiel mittels Magnesiumsulfat, entfernt werden.
Der benutzte Katalysator wird zweckmäßig aktiviert und in einem folgenden Hydrierungsschritt erneut verwendet.
Diese Weiterverarbeitung des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-2-carbonsäure der Formel I erstreckt sich gleichermaßen sowohl auf die optisch aktiven Isomeren als auch auf deren in beliebigem Verhältnis vorliegende Gemische.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-[3′-(Rhodanido)-2′- (methyl)-propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Prolin mit einem aktiven acylierenden Derivat der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure oder anders ausgedrückt Rhodanido-isobuttersäure der Formel
acyliert wird.
Als aktives acylierendes Derivat der 2-(Methyl)-3- (rhodanido)-propionsäure der Formel II kann vorteilhaft ein aktiver Ester oder gemischtes Anhydrid, wie Chlorkohlensäureester oder mit einem Alkyl- oder Aryl- beziehungsweise Aralkylsulfochlorid hergestelltes gemischtes Anhydrid, eingesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als aktives acylierendes Derivat der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel II ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel
worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder für einen Benzylrest steht,
verwendet. Bevorzugte Bedeutungen von R sind Methyl-, Äthyl-, Isobutyl- und Benzylreste.
Das Acylieren des Prolins wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionskomponenten inert ist und das Prolin zumindest in geringem Maße löst, vorgenommen. Vorteilhaft für diesen Zweck sind Alkanole, zum Beispiel Äthanol, ferner aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform, weiterhin Ketone, zum Beispiel Aceton, sowie Äther, wie Tetrahydrofuran, und Ester, wie Äthylacetat, sowie Gemische derselben.
Das aktive acylierende Derivat der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure der Formel II wird im allgemeinen in einem 10 bis 20gew.-%igen Überschuß eingesetzt.
Das Acylieren des Prolins wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis -40°C, vorzugsweise -5 bis -10°C, durchgeführt.
Bei der oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Prolin vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit dem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Als säurebindende Mittel werden vorteilhaft organische Basen, insbesondere Pyridin, Methylpyridin und/oder Dimethylpyridin, verwendet.
Das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel IV kann durch in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorgenommene Umsetzung der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel II mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
worin
R dieselben Bedeutungen wie oben hat,
hergestellt worden sein. Als inerte Lösungsmittel können vorteilhaft die bereits oben genannten dienen. Als säurebindende Mittel können vorteilhaft organische Basen, insbesondere Pyridin, Methylpyridin und/oder Dimethylpyridin, verwendet worden sein. Die Umsetzung der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure der Formel II mit dem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III kann im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis -40°C, vorzugsweise -5 bis -10°C, durchgeführt worden sein. Als Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III können bevorzugt Chlorameisensäureestermethylester, äthylester, -isobutylester und -benzylester eingesetzt worden sein.
Besonders bevorzugt ist es im erfindungsgemäßen Verfahren, das Acylieren des Prolins in dem bei der beschriebenen Herstellung des gemischten Anhydrids der allgemeinen Formel IV anfallenden Reaktionsgemisch vorzunehmen. Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird daher für das Acylieren des Prolins als gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel IV ein Reaktionsgemisch der Umsetzung von 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure der Formel II mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
worin
R dieselben Bedeutungen wie oben hat,
eingesetzt.
Die durch das Acylieren des Prolins erhaltene Verbindung 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- 2-carbonsäure der Formel I kann durch übliche Verfahrensweisen der präparativen organischen Chemie abgetrennt werden. Dazu wird zweckmäßig das Reaktionsgemisch der Acylierung angesäuert und das Produkt 1-[3′-(Rhodanido)-2- (methyl)-propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure der Formel I abgetrennt oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und dann kristallisiert.
Vorzugsweise wird das Prolin in Form des L-Prolins eingesetzt.
Wenn die 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-2-carbonsäure der Formel I zur Herstellung von 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure {Captopril} der Formel V weiterzuverarbeiten ist, ist es zweckmäßig, von dem entsprechenden Enantiomer der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel II, das heißt von der (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure, welche durch Spalten des Racemats erhalten werden kann, und vom L-Prolin auszugehen. In diesem Fall wird durch das erfindungsgemäße Verfahren unmittelbar 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure oder anders ausgedrückt 1-[(2S)-Methyl- 1-oxo-3-rhodanido-propyl]-L-prolin erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach und wirtschaftlich.
Sowohl die 2-(Methyl-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel II als auch ihre aktiven acylierenden Derivate, zum Beispiel die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel IV, sind neue Verbindungen.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanz eingesetzte 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel II ist durch Umsetzen von Isobuttersäure-Derivaten der allgemeinen Formel
worin
X für ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Phenylsulfonyloxyrest der allgemeinen Formel
in welchletzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch einen Methylrest substituierten, Phenylrest bedeutet,
steht,
mit einem Rhodanid der allgemeinen Formel
A-S=C=N (VIII),
worin
A für ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom oder einen Rest der allgemeinen Formel
in welchletzterer
R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Benzylreste bedeuten,
steht,
und gegebenenfalls Isomerentrennung der erhaltenen 2-(Methyl)- 3-(rhodanido)-propionsäure erhältlich. Bei Verwendung von racemischer 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel II entsteht ein Gemisch aus 2 Diastereomeren. Diese können in an sich bekannter Weise voneinander getrennt werden. Diese gegebenenfalls durchgeführte Isomerentrennung der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure kann bevorzugt mit (αS)-Methylbenzomethanamin erfolgen.
Die Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III sind handelsübliche Produkte beziehungsweise können in an sich bekannter Weise hergestellt worden sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure {1-[(2S)-Methyl-1-oxo-3-rhodanido-propyl]-L- prolin}
29,4 g (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure werden in 400 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt und innerhalb 10 Minuten tropfenweise zuerst mit 17,38 g Pyridin, dann mit 30,05 g Chlorameisensäure-isobutylester versetzt. Die entstandene Suspension wird 10 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen -5°C und -10°C gehalten, dann werden innerhalb 5 Minuten 23,06 g L-Prolin und danach 15,8 g Pyridin zugegeben. Die Suspension wird eine Stunde lang auf -5°C gehalten, dann läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Wasser versetzt, auf 0°C gekühlt und der pH-Wert mit 10gew.-%iger Schwefelsäure auf 1 eingestellt.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 4×400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 400 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther versetzt. Die Kristallsuspension wird bei 0°C einige Stunden lang stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert und mit kaltem Benzol gewaschen. Man erhält 29,13 g (60,1%) der Titelverbindung, die bei 135-136°C schmilzt.[α]=-266,4° (c=1; Chloroform);
IR-Spektrum (KBr): ν 2153 (NCS), 1727 (CO, Säure) cm-1.
Beispiel 2 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man racemische 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure einsetzt.
Ausbeute: 13,7 g (28,2%) der Titelverbindung;
Schmelzpunkt: 101-103°C;[α]=-100° (c=1; Chloroform).
Herstellung der Ausgangsverbindung 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
Die Lösung von 16,7 g 3-(Brom)-2-(methyl)-propionsäure in 50 ml Toluol wird auf 0°C gekühlt und mit 19,42 g Kaliumrhodanid sowie 5 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch tropfenweise Zugabe von 10 n Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Die erhaltene hellgelbe zweiphasige Lösung wird bei 25°C 48 Stunden lang gerührt, wobei der pH-Wert durch Zusatz weiterer Natronlauge zwischen 6,4 und 6,6 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, sein pH-Wert wird durch Zusatz von 10 n Schwefelsäure auf 2,7 eingestellt. Das Gemisch wird filtriert, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 5×20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser gewaschen. Die blaßgelbe Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält 11,13 g (76,7%) der Titelverbindung, die bei 24-25°C schmilzt. Die gaschromatographische Analyse wies eine Reinheit von 98-99% aus.
IR-Spektrum (Film): ν NCS 2157 cm-1.
A) (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure-[(αS)-methyl- benzomethanamin]-Salz
14,52 g racemisch 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure werden in 20 ml Toluol gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren innerhalb 5 Minuten tropfenweise mit der Lösung von 8,48 g (αS)-Methyl-benzomethanamin in 16,5 ml Toluol versetzt, wobei die Temperatur von 26°C auf 46°C ansteigt. Die entstandene hellgelbe Lösung wird eine Stunde lang auf 50°C gehalten, dann auf 25°C abgekühlt und mit 1,33 g der Titelverbindung versetzt. Die entstandene Kristallsuspension wird eine Stunde lang bei 0°C gerührt und dann filtriert. Die Kristalle werden mit 3×10 ml kaltem Toluol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 10,91 g (72%) des im Titel genannten Salzes, das bei 90,2-91,8°C schmilzt.[α]=-54,8° (c=1; Wasser);
Optische Reinheit: 93%.
Wird das Verfahren wiederholt, so beträgt die optische Reinheit des Produktes 99%, der Schmelzpunkt liegt bei 92-94°C.
B) (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
26,63 g des gemäß A) zweimal der Isomerentrennung unterzogenen Produktes werden in 100 ml Wasser gelöst und zu der Lösung 100 ml Äthylacetat gegeben. Das zweiphasige Gemisch wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 10gew.-%iger Schwefelsäure versetzt, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 2,5 beträgt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit 4×20 ml Äthylacetat extrahiert, dann werden die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 13,9 g (95,8%) (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure.[α]=-68° (c=1; Chloroform).
Die nach dem Arbeiten gemäß A) und B) zurückbleibenden, extrahierten wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit 20gew.-%iger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht, mit 3×200 ml Benzol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Auf diese Weise werden etwa 90% des eingesetzten (αS)-Methyl- benzomethanamins regeneriert.
Beispiel 3 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß nach der Zugabe des L-Prolins kein Pyridin zugegeben wird. Man erhält 30,05 g (62%) der Titelverbindung.
Beispiel 4 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2R)-carbonsäure {1-[(2S)-Methyl-1-oxo-3-rhodanido-propyl]-D-prolin}
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt L-Prolin D-Prolin einsetzt. Ausbeute: 29 g (60%) der Titelverbindung, die bei 134-135°C schmilzt.[α]=+265,4° (c=1; Chloroform).
Beispiel 5 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß statt Chlorameisensäure-isobutylester 23,9 g Chlorameisensäureäthylester Verwendung finden. Das erhaltene Produkt ist mit dem von Beispiel 1 identisch.
Weiterverarbeitung von 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-(2S)-carbonsäure Beispiel A 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-(2S)-carbonsäure {1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-1′-(oxo)- propyl]-L-prolin}
23,23 g (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure {1-[(2′S)-(Methyl)-1′-(oxo)-3′-(rhodanido)-propyl]-L-prolin} werden in 240 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 2,42 g 10gew.-%iger Palladium-Aktivkohle versetzt. Dann wird die Lösung bei 80°C und einem Druck von 5×10⁵ Pa unter Rühren 8 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum auf 70 ml eingedampft und dann auf 0°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden im Stickstoffstrom abfiltriert und mit gekühltem Äthylacetat gewaschen. Man erhält 19,99 g (92%) der Titelverbindung, die bei 106-108°C schmilzt.[α]=-133° (c=0,5; Äthanol).
Beispiel B 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel A beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man die (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure in 120 ml Dichlormethan und 120 ml Wasser hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die wäßrige Phase abgetrennt, und die organische Phase wird auf die im Beispiel A beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 20,64 g (95%) der Titelverbindung, die bei 106-108°C schmilzt.[α]=-133° (c=0,5; Äthanol).

Claims (5)

1. 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- 2-carbonsäure der Formel
2. Verfahren zur Herstellung der 1-[3′-(Rhodanido)-2′- (methyl)-propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Prolin mit einem aktiven acylierenden Derivat der 2-(Methyl)- 3-(rhodanido)-propionsäure der Formel acyliert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als aktives acylierendes Derivat der 2-(Methyl)- 3-(rhodanido)-propionsäure der Formel II ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder für einen Benzylrest steht,
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man für das Acylieren des Prolins als gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel IV ein Reaktionsgemisch der Umsetzung von 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure der Formel II mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel worin
R dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 3 hat,
einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Prolin in Form des L-Prolins einsetzt.
DE19914123215 1990-09-21 1991-07-12 1-(3'-(rhodanido)-2'-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsaeure und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE4123215A1 (de)

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