DD243494A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate - Google Patents

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Claude Cotrel
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Die neuen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische, insbesondere antidepressive Eigenschaften.

Description

HN. (II)
R2
in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel I
R-
(III)
zur Reaktion bringt, in der A, R und R3 wie vorstehend definiert sind, der in der E-oder Z-Konfiguration vorliegt, um ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der Y ein Schwefelatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt, ein Produkt der allgemeinen Formel IA
das man anschließend isoliert und gegebenenfalls in ein therapeutisch aktives Salz oder in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel I durch Oxidation umwandelt, in der Y ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal bedeutet, das man dann seinerseits isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antidepressiver Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden
angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Syndromen verschiedener depressiver Zustände und von psychastenischen Zuständen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus dem BE-781105 sind 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften bekannt, jedoch weist keines dieser beschriebenen Produkte in seinem Molekül ein Radikal Y auf, wie es in der vorliegenden Erfindung definiert wurde und nichts im Stand der Technik konnte den Fachmann veranlassen, ein derartiges Radikal in das Molekül einzuführen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antidepressiven Eigenschaften. *
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-2-propenamin-Derivaten der allgemeinen Formel I
f~\ h Si
und ihren Salzen.
In der allgemeinen Formel Il stellt R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-oderTrifluormethyl-Radikal dar,
R3 ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal,
R-I und R2, gleich oder verschieden, bedeuten ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Alkenyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 Ringgliedern, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkylradikal, enthält.
A stellt ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal dar, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oderTrifluormethyl, oder Aistauch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Y stellt ein Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal dar, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen und in denen, die folgen, die Alkyl-Radikale und Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und daß sich die Erfindung auf alle möglichen geometrischen und optischen Isomeren sowie auf deren Mischungen bezieht.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt, ein Produkt der allgemeinen Formel Ia
C = C - CH2 - N
(Ia)
durch Reaktion von Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel Il
HN (II)
in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel I
R I
C=C- CHO (III)
"ι
_ S-A
hergestellt werden, in der A, R und R3 wie vorstehend definiert sind, wobei die Produkte in der Z- oder E-Konfiguration vorliegen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol, in Anwesenheit eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumcyanoborhydrid, und von Molekularsieben, sowie bei einer Temperatur von etwa
Die Produkte der allgemeinen Formel III können durch Reaktion eines Mercaptans der allgemeinen Formel IV
A-SH (IV)
in der A wie vorstehend definiert ist, mit einem Produkt der allgmeinen Formel V
(V) Hai
hergestellt werden, in der R und R3 wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt, wobei die Produkte in der Z- oder Ε-Konfiguration vorliegen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen 0oCund20°C.
Das Produkt der allgemeinen Formel V kann durch Anwendung oder Anpassung der Methode von C. M. BEATON, N. B. CHAPMAN und K. KLARKE, J. Chem. Soc. Perkin 1,2355(1976) hergestellt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch nachfolgende Oxidation eines Produktes der allgemeinen Formel U ^ hergestellt werden, die wie vorstehend definiert ist.
DieOxidätion kann unter Verwendung eines für die Überführung eines Sulfids in ein Sulfoxid oder ein Sülfon üblichen Mittels realisiert werden, indem man in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen. Beispielsweise kann man Wasserstoffperoxid in Aceton oder Essigsäure, ein Alkaliperiodat in einem Alkohol oder in Acetonitril, eine Peroxycarbonsäure (Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Perphthalsäure) in einem Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran) einem chlorierten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Dichlorethan) oder Essigsäure, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, verwenden.
Wenn man wünscht, das Sulfoxid zu erhalten, das heißt, das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Suifinyl-Radikal darstellt, ist es insbesondere vorteilhaft, in IVIethylenchlorid und in Anwesenheit von zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels (vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure) sowie eines Äquivalents Mineralsäure und bei einer Temperatur von etwa 0°Czu arbeiten.
Wenn man wünscht, das Sulfon zu erhalten, das heißt, das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfonyl-Radikal darstellt, ist es insbesondere vorteilhaft, in Anwesenheit von mindestens drei Äquivalenten Oxidationsmittel bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung zu arbeiten. Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden, wie Kristallisation, Chromatographie oder schrittweise Extraktionen im sauren oder basischen Medium, gereinigt werden. Wenn die Produkte der allgemeinen Formel I oder ihre Zwischenprodukte, die in der vorliegenden Beschreibung erwähnt werden, in den E- und Z-Formen in Mischung im Reaktionsmedium existieren, so kann ihre Auftrennung mit Hilfe aller dem Fachmann bekannten Methoden, insbesondere durch Chromatographie, erfolgen. Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden, durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ester oder einem chlorierten Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt aus, gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung, es wird mittels Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die sie als Antidepressiva verwendbar machen.
Sie erweisen sich insbesondere aktiv.im Test der antagonistischen Wirkung gegenüber der durch Tetrabenazin bei der Maus in Dosen zwischen 1 und 100mg/kg auf oralem Weg induzierten Depression
Ihre letale Dosis DL50 liegt im allgemeinen zwischen 50 und 900 mg/kg auf oralem Weg.
Man kennt bereitsauf dem belgischen Patent 781105 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften, jedoch weist keines dieser beschriebenen Produkte in seinem Molekül ein Radikal Y auf, wie es in der vorliegenden Erfindung definiert wurde und nichts im Stand der Technik konnte den Fachmann veranlassen, ein derartiges Radikal in das Molekül einzuführen. Für die medizinische Anwendung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I so, wie sie sind, oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, das heißt, nicht toxischen Salze bei den angewendeten Dosen, eingesetzt werden. Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isethiate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-/3-oxy-naphthoate) sowie die Substitutions-Derivate dieser Verbindungen genannt werden. Die folgenden, als nicht einschränkend gegebenen Beispiele
zeigen wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann. In einigen Beispielen werden die Produkte durch „Flash"-Chromatographie gereinigt, man bezeichnet mit diesem Namen eine Reinigungstechnik, die durch die Verwendung einer kurzen Chromatographie-Kolonne gekennzeichnet ist und bei der man unter einem mittleren Druck (5OkPa) arbeitet, sowie unter Verwendung einer Kieselerde-Granulometrie von 40 bis 63/xm, gemäß W. C. STILL, M. KAHN und A. MITRA, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978).
Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von 40,5g 3-Phenyl-3-phenylthio-2-propenal (Z) in 370cm3 Methanol fügt man unter Argon-Atmosphäre 139g Dimethylamin-Hydrochloridund2g Molekularsieb 3Ä. Nach 5 Minuten unter Rühren gibt man 10,7g Natriumcyanoborhydrid hinzu und setzt das Rühren weitere 18 Stunden lang fort. Anschließend setzt man 26cm3 konzentrierte Salzsäure zu und konzentriert die Mischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dann mit Ethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 35%iger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert und über Diatomeen-Erde filtriert, mit 100cm3 Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die organische Phase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C biszur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise ein braunes Öl, das mittels ChromatograDhie auf Kieselgel gereinigt wird (Eluant: Methylenchlorid-Methanol (90/10VoI.)), indem man Fraktionen zu 50 cm3 sammelt. Nach Konzentration der Fraktionen 20 bis 30 bis zur Trockne erhält man einen Rückstand, der in 10cm3 Ethanol und 70cm3 Ethylether gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt man 17cm3 einer 3,5 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung von 38cm3 Ethanol und 50cm3 Ethylether rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 8,9g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 176°C.
Das 3-Phenyl-3-phenylthio-2-propenal (Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 9,4g 3-Chlor-3-phenyl-3-propenal (Z) in 50cm3 Dichlormethan fügt man bei einer Temperatur von O0C 9,66cm3 Triethylamin und dann 5,7cm3Thiophenol. Nach 14 Stunden Rühren bei 2O0C wird die Mischung in 50cm3 Wasser gegossen, die erhaltene Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und anschließend in Methyienchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand, der mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird (Eluant: Hexan, und danach Ethylacetat). Nach Elutibn der nicht-polaren Verunreinigungen mit Hexan (400cm3) werden die Fraktionen 8 bis 15, die aus der Elution mit Ethylacetat (400cm3) stammen, vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 7,8g 3-Phenyl-3-phenylthio-2-tropenal (Z) in Form eines roten Öls mit einem Rf = 0,9 in Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Eluant: Ethylacetat-Hexan [50/50VoI.]).
Das3-Chior-3-phenyl-2-propenal (Z) kann nach der von C.M.BEATON, N. B. CHAPMAN und K.CLARKE, J. Chem. Soc. Perkin I, 2355 (1976) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen, kann man die folgenden Produkte herstellen:
— 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 176°C;
— i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen (E), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 146-147°C;
— 3-(4-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 226°C;
— 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-(4-pyridyl-thio)-2-propen (Z), dessen Sesquioxalat in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 173 0C;
— 3-(4-Chlor-phenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen (Z), dessen Oxalat in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 183°C;
— 1-Dimethylamino-3-(4-fluor-phenyl)-3-phenylthio-2-propen (E), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 160°C;
— 1-Dimethylamino-3-(4-fluor-phenylthio)-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Oxalat in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp=163°C;
— 3-(4-Brom-phenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen (E), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 187°C; ' '
— 3-(4-Brom-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 252°C;
— 3-(2-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 162°C;
—S-tS-Chlor-phenylthioJ-i-dimethylamino-S-phenyl-Z-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 156-157°C;
1-Dimethylamino-3-(4-methyl-phenylthio)-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 197-198°C;
— i-Methylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 141 °C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 6g i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochorid (Z) in 68cm3 Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von 00C, 4,7 g m-Chlorperbenzoe-Säure. Nach 24 Stunden Rühren bei einer Temperatur von 2O0C fügt man weitere 4,7g m-Chlorpepbenzoe-Säure hinzu und setzt das Rühren 3 Stunden lang fort. Die Reaktionsmischung wird dann in 100 cm3 Wasser gegossen, die Lösung durch Zugabe von 35%iger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen.
Die organische Phase wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand, der in 10cm3
Ethanol aufgenommen wird. Zu dieser Lösung gibt man 6 cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether.
Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in der Mischung von 60°cm3 Ethanol und 5cm3 Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2 g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylsulfinyl-2-propen-Hydrochlorid(E) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 268°C (Zersetzung).
Das i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z-Form) kann^wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten
werden.

Claims (1)

  1. "Verfahren zur Herstellung eines neuen 3-Phenyl-2-propenamin-Derivates der allgemeinen Formel I
    in der
    R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-Radikal darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal ist,
    R1 und R2, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, oder ein gegebenenfalls durch ein Alkenyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal bedeutet, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel-oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkylradikal, enthält, A ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal darstellt, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Stubstituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oderTrifluormethyl, oder A auch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und Y ein Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal darstellt, sowie seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und daß sich die Erfindung auf alle möglichen geometrischen und optischen Isomeren, sowie auf deren Mischungen bezieht, gekennzeichnet dadurch, daß man Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel Il
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