DD243022A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate Download PDF

Info

Publication number
DD243022A5
DD243022A5 DD85287060A DD28706085A DD243022A5 DD 243022 A5 DD243022 A5 DD 243022A5 DD 85287060 A DD85287060 A DD 85287060A DD 28706085 A DD28706085 A DD 28706085A DD 243022 A5 DD243022 A5 DD 243022A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
alkyl
radical
phenyl
diphenyl
alkyloxy
Prior art date
Application number
DD85287060A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Barriere
Jean-Pierre Corbet
Claude Cotrel
Daniel Farge
Jean-Marc Paris
Original Assignee
�����`�������@�����@ ���@������� k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �����`�������@�����@ ���@������� k�� filed Critical �����`�������@�����@ ���@������� k��
Publication of DD243022A5 publication Critical patent/DD243022A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/21—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-2-propenamin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die neuen Produkte besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antidepressive Eigenschaften.

Description

öffnet, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antidepressiver Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindung werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Syndromen verschiedener depressiver Zustände und von psychastenischen Zuständen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus dem BE-PS 781105 sind 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften bekannt, die jedoch in ihrem Molekül kein Radikal -CHpH- enthalten.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antidepressiven Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-2-propenamin-Derivaten der allgemeinen Formel I
G = C - GH2- HHR'" (I)
GHOH .' .. "'
- "A
und ihren Salzen.
In der allgemeinen Formel I ist Ri ein Wasserstofatom oder ein Alkylradikal,
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal, und
A ist ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, oder A'ist auch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen und in denen, die folgen, die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und daß sich die Erfindung auf die geometrischen Isomeren der Z-Form, rein oder in Mischung, bezieht.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I durch Öffnen des Dihydrofuran-Ringes in einem Produkt der allgemeinen Formel Il
WR
- (ID
erhalten werden, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R ein Wasserstoffatom ist, und anschließend, um das Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R ein Wasserstoffatom . ist, kann das Alkyl-Radikal, das durch ein Alkenyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in einem Produkt der allgemeinen Formel I, in der R dieses Radikal darstellt, entfernt werden.
Im allgemeinen führt man die Öffnung des Dihydrofuran-Ringes mittels eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumvorhydrid, in einer wäßrigen alkoholischen Mischung, bei einer Temperatur zwischen O0C und 20°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von nahe 50C durch.
Die nachfolgende Entfernung des Alkylradikals, das durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wird nach bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch die Methode von D. PIGQ, M. COTTIN, DeANKER und H. PACHECO, Tet. Letters (1983), 1399.
Die Produkte der allgemeinen Formel Il können durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel III, das sich im Gleichgewicht mit seiner tantomeren Form befindet:
Ο Ro .. "" O R-3 "
(R10) 2-P-GH-CH=M'2 (R1O)2-P-C-GH-IiHR1 2 j (IH) *
worin R'2 ein gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal darstellt und R' ein Alkylradikal (vorzugsweise Ethyl) und Ri wie vorstehend definiert ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel IV
GO - GHOH - A IV
hergestellt werden, in der A wie vorstehend definiert ist.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie einem Alkalimetallhydrid, und bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von nahe 6O0C. Die Produkte der allgemeinen Formel IM können gemäß der von N. D. DAWSON und A. BURGER,
J. Am. Chem. Soc. 74,5312 (1952) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel IV können durch Anwendung oder Anpassung der Methoden von L. R. KREPSKI,
S. M. HEILMANN und J. K. RASMUSSEN, Tet. Letters, 4075 (1983) oder von R. E. KOENIGKRAMER und H.ZIMMER Tet. Letters, 1017 (1980) hergestellt werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in ein Additionssalz mit Säuren umgewandelt werden, durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ester oder einem chlorierten Lösungsmittel. Das gebildete Salzfällt aus, gegebenenfalls nach konzentrieren seiner Lösung, es wird durch Filtration oder-Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die sie als
Sie zeigen sich insbesondere aktiv im Test der antagnostischen Wirkung gegenüber der durch Tetrabenazin bei der Maus in Dosen zwischen 1 und 100 mg/kg auf oralem Weg induzierten Depression.
Ihre letale Dosis DL60 beträgt im allgemeinen zwischen 50 und 900mg/kg auf oralem Weg.
Aus dem BE-PS 781105 sind 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften bekannt, jedoch weist keines dieser beschriebenen Produkte in seinem Molekül ein Radikal-CHOH-wie in der vorliegenden Erfindung auf und nichts im Stand der Technik konnte den Fachmann veranlassen, ein derartiges Radikal in das Molekül einzuführen.
Für die medizinische Verwendung kann man die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, so wie sie sind, oder gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen, das heißt, in denverwendeten Dosen nicht toxischen. Salze einsetzen.
Als Beispiel für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzöate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxynaphtoate) oder die Substitutions-Derivate dieser Verbindungen genannt werden.
Die folgenden, als nicht einschränkend gegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann. In diesen Beispielen wurden die Produkte durch „Flash"-Chromatographie gereinigt; man bezeichnet mit diesem Namen eine Reinigungstechnik, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine kurze Chromatographie-Kolonne verwendet und dabei unter einem mittleren Druck von 50kPa bei Verwendung eines Silicagels der Granulometrie 40-63 μιη arbeitet, gemäß W. C. STILL, M.KAHN und A. MITRA, J. org. Chem., 43, 2923, (1978).
In den angegebenen NMR-Spektren besitzen die kleinen Buchstaben die folgenden Bedeutungen:
s: Singulett d: Double« t: Triplett m: Multiple«.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 9,7g 2,3-Diphenyl-5-methylamino-2,5-dihydrofuran in 90cm3 Methanol und 10cm3 destilliertem Wasser gibt man innerhalb von etwa 30 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 50C 10,3g Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 4O0C biszurTrockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 cm3 Methylenchlorid verrieben, die erhaltene Suspension filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperaturvon 400C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über 400g Kieselgel, die in einer Kolonne von 4cm Durchmesser enthalten sind, gereinigt [Eluant: Methanol-Ammoniak (98/2 Vol.)]. Man eluiert zuerst mit 400cm3 Lösungsmittel und entfernt das entsprechende Eluat, dann eluiert man mit 600cm3 Lösungsmittel und konzentriert das entsprechende Eluat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperaturvon 400C biszurTrockne. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus 70cm3 Hexan und 10cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,0g 1,2-Diphenyl-4-methylamino-2-buten-1-ol (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 900C.
Das 2,3-Diphenyl-5-methylamino-2,5-dihydrofuran kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 3,4g Natriumhydrid in 50cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe 00C 29,7 g Benzoin in Lösung von 400cm3 Tetrahydrofuran und rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten lang, wobei man die Temperatur auf 20°C ansteigen läßt. Dann gibt man 27g 2-Methylimino-ethyl-phosphonsäure-diethylester in 270cm3Tetrahydrofuran hinzu. Die Reaktionsmischung wird daraufhin 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und anschließend auf eine Temperatur von nahe 2O0C abgekühlt. Darin gibt man 1 Liter Wasser hinzu, und extrahiert die Mischung zweimal mit insgesamt 200cm3 Ethylacetat. Die organische Phase wird zweimal mit 100cm3 Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100cm3 Ethylether gewaschen und anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperaturvon 4O0C bis zur Trockne eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das mittels „Flasch"-Chromatographie gereinigt wird [Eluant: Ethylacetat]. Nach Eindampfung der Fraktionen 8 bis 19 unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einerTemperaturvon 40°C biszurTrockne, erhält man ein orangefarbenes Öl, das in 20cm3 einer Mischung aus Ethylacetat und Ethylether (50/50VoI.) in Suspension gebracht wird. Der Lösung werden dann 3,9cm3 einer 5,7 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 120cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,8g 2,3-Diphenyl-5-methylamino-2,5-dihydrofuran in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 19O0C.
Der 2-Methylimino-ethylphosphonsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 32,4g Diethylphosphonacetaldehyd in 100cm3 Methanol gibt man 16,5cm3 einer 33%igen Methylamin-Lösung. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden hng bei einerTemperaturvon nahe 2O0C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einerTemperaturvon 4O0C biszurTrockne konzentriert. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Ethylether gelöst, die erhaltene Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einerTemperaturvon 2O0C auf ein Drittel ihres Anfangsvolumens konzentriert. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und anschließend bei einerTemperaturvon nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 18,4g 2-Methyl-imino-ethylphosphonsäure-diethylesterin Form eines gelben Pulvers vom Schmelzpunkt 66°C. Der Diethylphosphonacetaldehyd kann nach der von N. D. DAWSON und A. BURGER, J. Am. Chem. Soc.,74,5312 (1952) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 25g 2,3-Diphenyl-5-ethylamino-2,5-dihydrofuran und 25g Natriumborhydrid, und erhält nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel (Eluant: Methanol) sowie anschließender Rekristallisation in Isopropyloxid8,4g 1,2-Diphenyl-4-othylamino-2-buten-1-ol (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 82"C.
Das 2,3-Diphenyl-5-ethylamino-2,5-dihydrofuran kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 63,0g 2-Ethylimino-ethylphosphonsäure-diethylester, 64g Benzoin und 6,55N atriumhydrid. Man erhält ein Öl, das man mittels Chromatographie auf Kieselgel reinigt [Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (50/50 Vol.)]. Man erhält auf diese Weise 25g 2,3-Diphenyl-5-ethylamino-2,5-dihydrofuran in Form eines gelb-orangenen Öls [Rf = 0,4 Chromatographie auf Kieselgel: Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (50/50VoI.)]. \
Der 2-Ethylimino-ethylphosphonsäure-diethylester kann nach einer analoger Methode wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 60g Diethylphosphonacetataldehyd und 15g Ethylamin. Nach Konzentration der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne erhält man 63,8g 2-Ethylimino-ethylphosphonsäurediethylesterin Form eines gelben Öls[Rf = 0,47, Chromatographie auf Kieselgel: Eluant: Ethylacetat-Methanol(92,5/7,5Vol.)]. . .
Beispiel 3 ;
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 33,3g 2,3-Diphenyl-5-(2-propyl-amino)-2,5-dihydrofuran und 31,6g Natriumborhydrid, und erhält nach Überführung in das Hydrochlorid in Eithylester und Rekristallisation des Hydrochlorids in Ethanol, 9,4g 1,2-Diphenyl-4-(2-propyl-amino)-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 188°C. i
Das 2,3-Diphenyl-5-(2-propyl-amino)-2,5-dihydrofuran kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 66g 2-(2-Propyl-imino)-ethylphpsphonsäure-diethylester, 63,3g Benzoin und 12,9g Natriumhydrid. Man erhält auf diese Weise 33,3g 2,3-Diphenyl-5-(2-propyl-amino)-2,5-dihydrofufan in Form eines gelben Öls [Rf = 0,46, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylaoetat-Cyclohexan (50/50VoI.).] Der 2-(2-Propyl-imino)-ethylphosphonsäure-diethylester kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 60g Diethylphosphonacetaldehyd und 19,7g Isopropylamin. Man erhält auf diese Weise 67,9g 2-(2-Propyl-imino)-ethylphosphonsäure-diethylester in Form eines gelben Öls [Ef = 0,53, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Methänol (92,5/7,5VoI.)] I
Beispiel 4
Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 29,6g 5-Butylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran und 26,7g Natriumborhydrid und erhält nach Überführung in das Hydrochlorid in Ethylether und Rekristallisation des Hydrochlorids in Aceton, 4,3g 4-Butylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 155°C. !
Das 5-Butylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 64g 2-Butylimino-ethylphosphonsäure-diethylester, 57,7g Benzoin und 11,8g Natriumhydrid. Man erhält auf diese Weise 29,6g 5-Butylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran in Form eines orangefarbenen Öls [Rf = 0,50, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (50/50VoI.)]. !
Der 2-Butylimino-ethylphosphonsäure-diethylester kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel X beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 54g Diethylphosphonacetaldehyd und 21,9 g Butylamin. Man erhält auf diese Weise 66,2 g 2-Butylimino-ethylphosphonsäure-diethylester in Form eines gelben Öls [Rf = 0,40, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Methänol (92,5/7,5VoI.)]. ;
Beispiel 5
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 26,9g 5-Allylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran und 25g Natriumborhydrid, und erhält ein rohes Produkt, das man mittels Chromatographie über 100g Kieselgel reinigt, das in einer Kolonne von 8cm Durchmesser enthalten ist (Eluant: Methanol). Das erhaltene gelbe Öl (6g) wird in 100 cm3 Ethyleter gelöst.
Zu der erhaltenen Lösung gibt man 20cm3 einer 3,5-N-Lösung von gasförmigen Chlorwasserstoff in Ethylether. Die ausfallenden Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und in einer Mischung aus Isopropylether und Aceton (50/50 Vol.) rekristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 4,2g 4-Allylamino-1,2-diphenyl-2-buton-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1130C.
Das 5-Allylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 1 zur Synthese von 2,3-Diphenyl-5-methylamino-2,5-dihydrofuran beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 32,3g 2-Allyliminoethylphosphonsäure-diethylester, 31,3 g Benzoin und 3,2 Natriumhydrid. Man erhält auf diese Weise 26,9g 5-Allylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran in Form eines gelben Öls [Rf = 0,5, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat(50/50Vol.)].
Der 2-Allylimino-ethylphosphonsäure-diethylester kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 1 zur Herstellung von 2-Methylimino-ethylphosphonsäure-diethylester beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 29g Diethylphosphonacetaldehyd und 11,8g Allylamin. Man erhält 32,3g 2-Allylimino-ethylphosphonsäure-diethylester in Form eines gelben Öls [Rf = 0,38, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Methänol (92,5/7,5VoI.)].
Beispiele
Zu einer Lösung von 0,5g 4- Allylamino-i^-diphenyl^-buten-i-ol-Hydrochlorid (Z) in 4,5cm3 Wasser gibt man 0,036g Palladium-Kohle (10%ig, Gewicht/Volumen) und rührt die Mischung 18 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 1000C. Daraufhin gibt man weitere 0,018g Palladium-Kohle (10%ig, Gewicht/Volumen) hinzu und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch 12 Stunden lang fort. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wird der Katalysator mittels Filtration abgetrennt und der Lösung 5cm3 4N-Natriumhydroxid-Lösung, sowie danach Natriumchlorid bis zur Sättigung zugegeben. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 20cm3 Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 30 °C bis zur Trockne eingedampft, um ein klares gelbes Öl zu ergeben, das man mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Kolonne, reinigt (Eluant: Methanol), indem man Fraktionen zu 2cm3 sammelt. Die Fraktionen 22 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält0,035g 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) in Form eines weißen Feststoffes.
NMR-Spektrum (250MHz, CDCI3) 3,35ppm(m,2H: -CH2NH2 5,75ppm(s,1H:-CHOH-) 5,90ppm (t, 1H:-CH=) 7,25 ppm ^
> (m, 1 OH: aromatische Protonen) 7,40ppm J
Das4-Allylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) kann wie in Beispiel 5 beschrieben, erhalten werden.

Claims (2)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines neuen 3-Phenyl-2-propenamin-Derivates der allgemeinen Formel I
  2. 2 - UHR ... (j)
    C = 0 - CH2 - UHR
    CHOH .-
    I
    A
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal ist.
    Rein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal bedeutet, und
    A ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal ist, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, oder Aistauch ein Pyridyl-, Benzyl-oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, sowie seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und daß sich die Erfindung auf die geometrischen Isomeren der Z-Form, rein oder in Mischung bezieht, gekennzeichnet dadurch, daß man den Dihydrofuran-Ring in einem Produkt der allgemeinen Formel Il
    R
    IiHR
    (II)
DD85287060A 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate DD243022A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8402338A FR2559765B1 (fr) 1984-02-16 1984-02-16 Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD243022A5 true DD243022A5 (de) 1987-02-18

Family

ID=9301090

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD85287060A DD243022A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85287135A DD243024A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85287682A DD243491A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propanamin-derivate
DD85287313A DD243277A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85273319A DD239403A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD86287435A DD243494A5 (de) 1984-02-16 1986-01-14 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD85287135A DD243024A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85287682A DD243491A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propanamin-derivate
DD85287313A DD243277A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85273319A DD239403A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD86287435A DD243494A5 (de) 1984-02-16 1986-01-14 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4686309A (de)
EP (1) EP0153890B1 (de)
JP (1) JPS60208948A (de)
KR (1) KR850006934A (de)
AT (1) ATE39682T1 (de)
AU (1) AU576347B2 (de)
CA (1) CA1250298A (de)
CS (1) CS252826B2 (de)
DD (6) DD243022A5 (de)
DE (1) DE3567201D1 (de)
DK (1) DK74185A (de)
ES (6) ES540471A0 (de)
FR (1) FR2559765B1 (de)
GR (1) GR850388B (de)
HU (1) HUT41714A (de)
IL (1) IL74324A (de)
MA (1) MA20349A1 (de)
PT (1) PT79975B (de)
SU (2) SU1391495A3 (de)
ZA (1) ZA851127B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
US4745191A (en) * 1987-09-30 1988-05-17 American Home Products Corporation 1-((A-substituted phenyl-ω-substituted piperazinyl)alkenyl) cyclohexanol
US4996235A (en) * 1987-11-25 1991-02-26 Eli Lilly And Company 3,4-diphenylbutanamines
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate
US20050176136A1 (en) * 2003-11-19 2005-08-11 Dexcom, Inc. Afinity domain for analyte sensor
CN103819400B (zh) * 2013-09-16 2016-05-04 江西师范大学 一种多组分反应合成具有不对称结构1.4-二氢吡啶及其衍生物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
US4056630A (en) * 1973-02-24 1977-11-01 Beecham Group Limited Diphenylpropylamines for treating depression
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4018845A (en) * 1975-06-06 1977-04-19 Uop Inc. Hydrocarbon isomerization process
JPS5896045A (ja) * 1981-11-30 1983-06-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なジフエニルアルカノアミン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DK74185A (da) 1985-08-17
ES8604486A1 (es) 1986-02-01
EP0153890B1 (de) 1989-01-04
PT79975B (fr) 1987-09-14
DD243491A5 (de) 1987-03-04
US4686309A (en) 1987-08-11
ES8602605A1 (es) 1985-12-01
DE3567201D1 (en) 1989-02-09
ES545314A0 (es) 1986-02-01
SU1402251A3 (ru) 1988-06-07
AU576347B2 (en) 1988-08-25
CS108985A2 (en) 1987-03-12
AU3872685A (en) 1985-08-22
PT79975A (fr) 1985-03-01
SU1391495A3 (ru) 1988-04-23
DD243024A5 (de) 1987-02-18
HUT41714A (en) 1987-05-28
MA20349A1 (fr) 1985-10-01
ES540471A0 (es) 1985-12-01
ES8604484A1 (es) 1986-02-01
ZA851127B (en) 1985-09-25
DK74185D0 (da) 1985-02-15
EP0153890A3 (en) 1986-08-27
FR2559765B1 (fr) 1986-06-13
US4755599A (en) 1988-07-05
ES545313A0 (es) 1986-02-01
IL74324A0 (en) 1985-05-31
IL74324A (en) 1988-03-31
ES545310A0 (es) 1986-10-16
CS252826B2 (en) 1987-10-15
ES8604519A1 (es) 1986-02-01
KR850006934A (ko) 1985-10-25
ES545311A0 (es) 1986-02-01
GR850388B (de) 1985-06-07
JPS60208948A (ja) 1985-10-21
ES545312A0 (es) 1986-02-01
ATE39682T1 (de) 1989-01-15
FR2559765A1 (fr) 1985-08-23
DD243277A5 (de) 1987-02-25
EP0153890A2 (de) 1985-09-04
DD239403A5 (de) 1986-09-24
ES8604485A1 (es) 1986-02-01
CA1250298A (fr) 1989-02-21
ES8700224A1 (es) 1986-10-16
DD243494A5 (de) 1987-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69107250T2 (de) Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen.
DE2705025A1 (de) Xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2844292A1 (de) Pyrrolobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von tumorerkrankungen
DE2924681A1 (de) Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DD156369A5 (de) Herstellung von rechtsdrehenden 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3b]-indolen
EP0496238A1 (de) Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DD243022A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DE2739624A1 (de) Neue rifamyzin-verbindungen (i)
DE69102477T2 (de) 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0602083B1 (de) Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydroxyindolinen
CH617701A5 (de)
DE2806909C2 (de)
CH668424A5 (de) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung.
EP0472166A1 (de) Tricyclische Pyridonderivate
DE68906827T2 (de) Phenothiazinderivate, deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE2905215C2 (de) 1,1-disubstituierte Octahydroindolo[2,3-a]chinolizine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3104883C2 (de) Benzylidenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT250338B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
DE1695554C3 (de) Verfahren zur Herstellung kondensierter Piperazinonderivate
AT358171B (de) Verfahren zur herstellung von neuen rifamycin- -verbindungen
DE1933134A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Isochinuclidinalkaloiden
EP0180890A2 (de) Verfahren zur diastereoselektiven Reduktion von 3-Amino-1-benzoxepin-5(2H)-onen
AT368996B (de) Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungen
AT349025B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthyridinderivaten und von deren saeureadditionssalzen
DE1420954C (de) Halogensubstituierte 5-Phenyl-2-aminooxazolon-(4)-derivate und Verfahren zu deren Herstellung