DE2705025A1

DE2705025A1 - Xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2705025A1
Application number: DE19772705025
Authority: DE
Inventors: Nicholas Stephen Bodor; Kenneth Berry Sloan
Original assignee: Interx Research Corp
Current assignee: Interx Research Corp
Priority date: 1976-02-06
Filing date: 1977-02-07
Publication date: 1977-08-11
Also published as: SE7700971L; IL51367A0; FR2340318A1; ZA77621B; AU2202577A; US4061753A; BE851078A; CA1104569A; AU506717B2; GB1576351A; IN146058B

Description

PATENTANWÄLTE ZELLENTIN ZWEIBRÜCKENSTR, 15 8OOO MÜNCHEN 22

INTERx Research Corporation,

Lawrence, Kansas, U.S.A,

7. Februar 1977 US 7705

Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Diese Xanthinderivate stellen Wirkstoffvorläufer dar und können

(1) zur Erhöhung des Gehalts an intrazellulärem cyclischen» Adinosinmonophosphat und

(2) zur Behandlung von Psoriasis bei Warmblütern verwendet werden·

Der hierin verwendete Ausdruck "Wirkstoffvorläufer" steht für ein Derivat einer bekannten und anerkannten Xanthinverbindung (beispielsweise Theophyllin), das bei der topischen Verabreichung an Warmblüter derart "gespalten" wird, daß in dem Haut-

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gewebe des Warmblüters der nachgewiesene Wirkstoff gebildet wird. Dabei wird der Wirkstoffvorläufer in der Haut durch enzymatische und/oder chemische Hydrolyse derart gespalten, daß der anerkannte Wirkstoff (die Xanthinmutterverbindung, beispielsweise Theophyllin) freigesetzt wird, wobei der "abgespaltene" Rest nicht toxisch ist und unter Bildung von nichttoxischen Stoffwechselprodukten vom Stoffwechsel abgebaut wird.

Die Entwicklung von Wirkstoffvorläufern gewisser Xanthinverbindungen, wie Theophyllin, ist deswegen unternommen worden, um

solche Verbindungen zur Behandlung von Psoriasis einzusetzen. Die Verwendung von Theophyllin oder anderen chemisch verwandten Xanthinverbindungen zur Behandlung von Psoriasis beruht auf drei in der Literatur dokumentierten Beobachtungen, nämlich:

(a) daß die zur Verursachung der Psoriasis günstigen Bedingungen sich durch eine erhöhte Zellteilung der Haut ergeben, die in vielen Fällen einer krebsartigen Zellteilung nahekommt (J. J. Voorhees, E. A. Duell, M. Stawiski und E. K. Harreil, Clin. Pharmacol. Therap. 16 (1974) 919);

(b) daß Theophyllin und ähnliche verwandte Xanthinverbindungen den Abbau von cyclischem Adinosinmonophosphat vermindern, indem sie die Wirkung der Phosphodiesterase inhibieren

(E. W. Sutherland und T. W. Rail (J. Biol. Chem. 232 (1958) 1077); und

(c) daß das cyclische Adinosinmonophosphat in Zellkulturen ein bösartiges Zellwachstum inhibieren kann (G. S. Johnson,

R. M. Friedman, I. Pastan (Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 68 (1971) 425 und A. N. Hsie und T.T. Puck, ibid. Seite 1316).

Es konnte eine direkte Korrelation zwischen der perkutanen Absorption und den Verteilungskoeffizienten der absorbierten Verbindung in Wasser und einigen lipidartigen Materialien, beispieli weise öl. Heptan und Octanol, gezeigt werden (M. Katz und Z. Shaiki, J. Pharm. Sei., 54 (1965) 591 und J. E. Treheroe,

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~^f~

J. Physiol. 133 (1956) 171). Je näher dieser Verteilungskoeffizient dem Wert 1 kommt, um so besser wird die Verbindung absorbiert, vorausgesetzt, daß die fragliche Verbindung sowohl in der Wasserphase als auch in der Lipidphase eine merkliche Löslichkeit besitzt. Unabhängig davon ist die Haut jedoch für lipidlösliche Substanzen durchlässiger (siehe den Artikel von J. H. Wills "Percutaneous Absorption" in dem von W. Montagny, E. J. van Scott und R. B. Stoughton herausgegebenen Werk "Pharmacology and The Skin", Kapitel XII, Appleton-Century Grofts, New York, N. Y., 1972, Seite 172). Gewisse Xanthinverbindungen, wie Theophyllin, sind andererseits in lipidartigen Lösungsmitteln (z. B. Heptan) praktisch unlöslich. Demzufolge ist ihre Verwendung zur Behandlung der Psoriasis bislang nicht möglich gewesen. Weiterhin ist aus den obigen Erkenntnissen deutlich zu ersehen, daß der auszuwählende Wirkstoffvorläufer für die verwendete Xanthinverbindung eine erhöhte Lipidlöslichkeit und einen Verteilungskoeffizienten mit einem Wert von annähernd 1 besitzen sollte, damit er perkutan absorbiert werden kann und den Ort erreicht, wo seine therapeutische Anwendung erwünscht ist.

Das weitere Kriterium zur Auswahl des angestrebten Wirkstoffvorläufiirs ist darin zu sehen, daß er einer schnellen Hydrolyse unterliegen muß, wenn er den Ort erreicht hat, wo er seine therapeutische Wirkung entfalten soll. Eine Verbindung, die die obigen Kriterien zu erfüllen scheint, ist das 7-Acyloxymethylderivat von Theophyllin. Es konnte bereits gezeigt werden, daß die Acyloxymethylester von Ampicillin ohne weiteres durch Esterasen und andere Enzyme, die im menschlichen Serum und homogenisiertem menschlichen Gewebe vorhanden sind, hydrolysiert werden (W. V. Daehne et al., J. Med. Chem. 13 (1970) 607). Im Fall des genannten Theophyllinderivats würde die Hydrolyse zunächst zu dem 7-Hydroxymethylderivat führen, da> , wie die Erfinder der vorliegenden Anmeldung zeigen konnten, in Wasser extrem instabil ist. Demzufolge wird diese Verbindung in vivo Theophyllin ergeben. Es hat sich ferner gezeigt, daß das Einfügen einer langkettigen aliphatischen Säure in Theophyllin oder die restlichen

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erfindungsgemäßen Xanthin-Mutterverbindungen die Lipidlöslichkeit dieser Verbindungen erhöht.

Die Aufgabe der Erfindung besteht nun darin, neue Wirkstoffvorläufer für bestimmte Xanthinverbindungen (z. B. Theophyllin) zu schaffen, die zur Behandlung von Psoriasis bei Warmblütern, beispielsweise beim Menschen, extrem wirksam sind, indem sie den Gehalt an cyclischem Adinosinmonophosphat durch Inhibieren der Phosphodxesteraseaktivxtät erhöhen.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue Wirkstoffvorläufer von ausgewählten Xanthinderivaten zu schaffen, die nach der topischen Verabreichung über die Haut von Warmblütern in der Weise gespalten werden, daß der wesentliche Xanthinrest (beispielsweise Theophyllin) an der Stelle freigesetzt wird, wo die therapeutische Wirkung gegen Psoriasis entfaltet werden soll, wobei der oder die abgespaltenen Reste sich mit dem wirksamen Xanthinrest nicht vereinigen und ohne die Bildung von toxischen Nebenprodukten vom Stoffwechsel verarbeitet werden.

Diese Aufgabe wird nun durch die erfindungsgemäßen Xanthinderivate der allgemeinen Formel (I)

gelöst, in der

R, die gleichartig oder verschieden sein können, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Pentylgruppen, Benzylgruppen, Allylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, Cyclohexyl gruppen, 2-Isobutenylgruppen, 2-Hydroxymethylgruppen, 2-Phenyläthylgruppen oder Gruppen der Formel -CH₂O-R₃, worin R₂ die weiter unten angegebenen Bedeutungen besitzt;

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'40-

R- ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C-C₇-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln -CCl₃,

CBr₃, -CJ₃, /θ/" ' CH₃O-CH₂-, (CH₃J₂NCH₂-, -CHO,

.^_x ^ N und 0

worin R₃ eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom (Cl, Br, J) oder eine Gruppe der Formeln -OCH-, -COOCH₃, -NO₂ und -OCOCH₃ darstellt;

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel _R

-N-; und 0

R_ eine Gruppe der Formel -C-R₄, worin R₄

eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₂Q-Alkylgruppe (vorzugsweise C₃-C₇~Alkylgruppe),

eine Gruppe der Formel -/-(CH-) -/, in der m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 10 steht, eine Gruppe der Formeln

* 3
in der R., die oben angegebenen Bedeutungen besitzt ,

\0 N , CO^N * 0 ^und W)/"⁰¹*^¹¹*

den Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, den Rest einer N-substituierten Aminosäure, die als Substituenten eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltbare Aminosäureschutzgruppe (z. B. eine Formyl-, Benzyloxy-, Carbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe) aufweist,

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den Rest einer N ,N-Cj-Cg-Dialkylaminosäure oder einer Cycloalkylaminosäure,

eine Gruppe der Formeln

O 0 0 R_r

it ti M

-(CH

) -C-OCH₁, -(CH₀) -C-OC-H₁. und -(CH₀) -C-N ^ η J ^n δ ο δ τι "ν

^R6 in denen η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 und R^ und Rg, die gleichartig oder verschieden sein können, C.-Cc-~Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring (z. B. eine Pyrrolidin- , Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-, Imidazolin-, Thiazolidin- oder Isoxazolidingruppe) darstellen,

eine Imidazolylgruppe, eine O-C.-Cg-Alkylgruppe, eine 0-Benzy!gruppe, eine O-Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel

in der n, R₁. und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, oder

R₂ eine geradkettige oder verzweigte Cj-C^-Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel _R

in der n, R₅ und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Xylylgruppe oder eine Gruppe der Formel -SO₂-R₇,

in der R_ für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂Q-Alky!gruppe steht, bedeuten.

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Diese Verbindungen können, wenn man sie in wirksamen Mengen topisch an Warmblüter verabreicht, zur Behandlung der Psoriasis dienen.

Der hierin verwendete Ausdruck "natürlich vorkommende Aminosäure" steht ohne die Erfindung einzuschränken für die folgenden Aminosäuren:

Glycin Arginin

Alanin Lysin

Valin Hydroxylysin

Leucin Phenylalanin

Isoleucin Tyrosin

Cystein Asparagin

Cystin Glutamin

Methionin Prolin

Serin Hydroxyprolin

Threonin Histidin

Asparaginsäure Tryptophan

Glutaminsäure Pyroglutaminsäure

Bezüglich der Bedeutung der "durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltbaren Aminosäureschutzgruppe" kann auf die Schutzgruppen verwiesen werden, die in der US-PS 3 803 120 angegeben sind.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

(1) 7-Äthoxymethyl-theophyllin,

(2) 7-Propyloxymethyl-theophyllin,

(3) 7-Butyloxymethyl-theophyllin,

(4) 7-Benzyloxymethyl-theophyllin,

(5) 7- (1-PryidyDmethyl-theophyllin-chlorid,

(6) 7-(N,N-Dimethylaminoäthyloxy)methyl-theophy]lin,

(7) 7-Acetyloxymethyl-theophy]1 in,

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♦43.

(8) 7-Propionyloxymethyl-theophyllin,

(9) 7-Butanoyloxymethyl-theophyllin,

(10) 7-Pivaloyloxymethyl-theophyllin,

(11) 7-Hexanoyloxymethyl-theophyllin,

(12) 7-Heptanoyloxymethyl-theophyllin,

(13) 7-Octanoyloxymethyl-theophyllin,

(14) 7-Äthoxycarbonyloxymethyl-theophyllin,

(15) 7-Benzyloxycarbünyloxymethyl-theophyllin,

(16) 7-(2' ,2 ' ,2'-Trichloräthyloxycarbonyloxymethyl)-theophyllin,

(17) 7-(N,N-Dimethylglycyloxymethyl)-theophyllin,

(18) 7-(1-PiperidylacetyloxymethyI)-theophyllin,

(19) 7-Benzoyloxymethyl-theophyllin,

(20) 7-p-Toluyloxymethyl-theophyllin,

(21) 7-Phenylacetyloxymethyl-theophyllin,

(22) 7-Picolinoyloxymethyl-theophyllin,

(23) 7-Nicotinoyloxymethyl-theophyllin,

(24) 7-N-Formylglycyloxymethy1-theophy11in, (2 5) 7-Glycyloxymethyl-theophyllin,

(26) 7-Cinnamoyloxymethy1-theophy11in,

(27) 7-N-Benzyloxycarbonylglycyloxymethy1-theophyllin,

(28) 7-Methylsuccinyloxymethyl-theophyllin,

(29) 7-(N,N-Dimethylsuccinamyloxymethyl)-theophyllin,

(30) 7-(N,N-Diäthylsuccinamyloxymethyl)-theophyllin,

(31) 7-(N,N,N-Trimethylglycyloxymethyl)-theophyllin-chlorid,

(32) 7-(N,N,N-Triäthylglycyloxymethyl)-theophyllin-chlorid,

(33) 7-(Oi-Äthoxyäthyl)-theophyllin,

(34) 7-(CK -Benzyloxyäthyl)-theophyllin,

(35) 7-(fl(-Acetyloxyäthyl)-theophyllin,

(36) 7- «χ -Propionyloxyäthyl)-theophyllin,

(37) 7- (Ot -Butanoyloxyäthyl)-theophyllin,

(38) 7- ((χ -Pivaloyloxyäthyl) -theophyllin,

(39) 7-(O-Hexanoyloxyäthyl)-theophyllin,

(40) 7-(Of-Octanoyloxyäthyl)-theophyllin,

(41) 7-(Of-Äthoxycarbonyloxyäthyl)-theophyllin,

(42) l-ßX -(N,N-Dimethylg]ycyloxy)äthyl7-theophyllin,

(43) 7-/0' -(1-Piperidy!acetyloxy)äthyl7-theophyllin.

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(44) 7-( v-Benzoyloxyäthyl)-theophyllin, (4 5) 7-(J\-Picolinoyloxyäthyl)-theophyllin,

(46) 7-CU - (N-Formylglycyloxy)äthyl^-theophyllin, (47 ) 7-/"<\ - (N-Benzyloxycarbonylglycyloxy) äthyl_7-theophyllin,

(48) 7-(\X -MethylsuccinyloxyäthyI)-theophyllin,

(49) 7-/cX - (N,N-Dimethylsuccinamyloxy)äthy!/-theophyllin,

(50) 7-/Αλ -(N,N,N-Trimethylglycyloxy)äthyl7-theophyllin-chlorid,

(51) T-(Qi -Äthoxybenzyl)-theophyllin,

(52) 7-(Q -Benzyloxybenzyl)-theophyllin,

(53) 7-(ty -Acetyloxybenzyl)-theophyllin,

(54) 7- ((^ -Propionyloxybenzyl)-theophyllin,

(55) 7- ( $-Butanoyloxybenzyl)-theophyllin,

(56) 7-(O -Pivaloyloxybenzyl)-theophyllin,

(57) 7- (Oi -Hexanoyloxybenzyl)-theophyllin,

(58) 7- ( ft-Octanoyloxybenzyl)-theophyllin,

(59) 7-(& -Äthoxycarbonyloxybenzyl)-theophyllin,

(60) 7-/'0c - (N,N-Dimethylglycyloxy)benzyl/-theophyllin,

(61) 7-/Ot -(1-Piperidylacetyloxy)benzyl/-theophyllin,

(62) 7-(W-Benzoyloxybenzyl)-theophyllin,

(63) 7- ( (X -Picolinoyloxybenzyl) -theophyllin,

(64) 7-ß>\ -(N-Formylglycyloxy)benzyl/-theophyllin,

(65) 7-/cn (N-BenzyloxycarbonylglycyloxyJbenzyiy-theophyllin,

(66) 7-(CK -Methylsuccinyloxybenzyl)-theophyllin,

(67) 7-/~Ct - (N,N-Dimethylsuccinamyloxy)benzyl/-theophyllin,

(68) 7-/CX-(N,N,N-Trimethylglycyloxy)benzyl7-theophyllin-ch|orid,

(69) 7-Äthoxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(70) 7-Propyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(71) 7-Butyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(72) 7-Benzyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(73) 7- (i-PyridyDmethyl-i-methyl-S-isobutylxanthin-chlorid,

(74) 7-(N,N-Dimethylaminoäthyloxy)methyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(75) 7-Acetyloxymethy1-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(7 6) 7-Propionyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(77) 7-Butanoyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(78) 7-Pivaloyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

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(79) 7-Hexanoyloxymethy1-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(80) 7-Heptan6yloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(81) V-Octanoyloxymethyl-i-methyl-S-isobutylxanthin,

(82) 7-Äthoxycarbonyloxymethly-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(83) 7-Benzyloxycarbonyloxymethy1-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(84) 7-(2",2'^'-Trichloräthyloxycarbonyloxymethyl-i-methyl-S-isobutylxanthin,

(85) 7-(Ν,Ν-Dimethylglycyloxymethyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(86) 7- (1-PiperidylacetyloxymethyD-i-methyl-3-isobutylxanthin/

(87) 7-Benzoyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(88) 7-p-Toluyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(89) 7-Phenylacetyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(90) 7-Picolinoyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(91) 7-Nicotinoyloxymethy1-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(92) 7-N-Formylglycyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(93) 7-Glycyloxymethy1-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(94) 7-Cinnamoyloxymethyl-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(95) 7-N-Benzyloxycarbonylglycyloxymethyl-i-methyl-3-isobutylxanthin,

(96) 7-Methy1succinyloxymethy1-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(97) 7-(N,N-Dimethy1succinamyloxymethy1)-i-methyl-3-isobutylxanthin,

(98) 7-(N,N-Diäthylsuccinamyloxymethy1)-1-methyl-3-isobuty1-xanthin,

(99) 7-(Ν,Ν,Ν-Trimethylglycyloxymethyl)-1-methyl-3-isobuty1-xanthin-chlorid,

(100) 7-(N,N,N-Triäthylglycyloxymethyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin-chlorid,

(101) 7-(Oi -Äthoxyäthyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(102) 7-(CK -Benzyloxyäthyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(103) 7-((X -AcetyloxyäthyD-1 -methyl-3-isobutylxanthin,

(104) 7-((X -Propionyloxyäthyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(105) T-(C/ -Butanoyloxyäthyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(106) 7-((X -Pivaloyloxyäthyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(107) 7-((X -Hexanoyloxyäthyn-i-methyl-3-isobutylxanthin,

(108) 7-((X -Octanoyloxyäthy1)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

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-AC-

(109) 7- (.^\-Athüxy car bony 1 oxy ä thy 1) -1 -inethyl-3-isobutylxanthin,

(110) 7-/,χ - (Ν,Ν-Diniethylglycyloxy) äthyl/-1 -methyl-3-isobutylxanthin,

(111) 7-/f\X - (1-Piperidylacetyloxy)äthyl7-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(112) 7- ( O. -Benzoyloxyäthyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(113) 7- ( ι.λ -Picolinoyloxyäthyl) -1 -methyl-3-isobutylxanthin,

(114) 1-L¹X - (N-Formylglycyloxy)äthyl7-i-methyl-3-isobutylxanthin,

(115) 7-/'CX - (N-Denzyloxycarbonylglycyloxy) äthyl/-1 -methy 1-3-isobutylxanthin,

(116) 7- (.CX₁ -Methylsuccinyloxyäthyl) -1-methyl-3-isobutylxanthin,

(117) 1-[(X - (NjN-Diinethylsuccinamyloxy) äthyl_7-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(118) 7-/"'}-(N,N,N-Trimethylglycyloxy)äthyl7-1-methyl-J-isobutylxanthin-chlorid,

(119) 7- (Or -Äthoxybenzyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(120) 7- ( Or^- -Benzyloxybenzyl) -1 -methyl-3-isobutylxanthin, (12 1) l-(0<-Acetyloxybenzyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(122) 7- ( Oy-Propionyloxybenzyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(123) 7- (;)f -Butanoyloxybenzyl) -1 -methyl-3-isobutylxanthin,

(124) 7- (Or -Pivaloyloxybenzyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(125) 7- ((X -liexanoyloxybenzyJ.) -1 -methyl-3-isobutylxanthin,

(126) 7-(C* -Octanoyloxybenzyl)-i-methyl-3-isobutylxanthin,

(127) 7- (CV -Äthoxycarbonyloxybenzyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(128) T-CtX - (N,N-Dimethylglycyloxy)benzyl7-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(129) 7-AA (1-Piperidylacetyloxy)benzyl7-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(130) T-( Gf-Benzoyloxybenzyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(131) 7- (Or. -Picolinoyloxybenzyl) -1 -methyl-3-isobutylxanthin, (1 32) T-[CX - (N-Formylglycyloxy)benzy 17-I-methy 1-3-isobutylxanthin ,

(133) 7-/"CX (N-Benzyloxycarbonylgycyloxy)benzyl_w7-1-methyl-3-isobutylxanthi η ,

(134) l-(\\ -Methylsucciny]oxybenzyl)-1-methyl-3-isobutylxanthin,

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(135) 1-/_CK~ (NjN-Dimethylsuccinamyloxy) benzyl/-1-methyl-3-isobutylxanthin,

(136) l-[cx, - (N,N,N-Trimethylglycyloxy)benzyl7-1-methyl-3-isobutylxanthin-chlorid,

(137) 7-Acetylthioinethyl-theophyllin,

(138) 7-Propionylthiomethyl-theophyllin,

(139) 7-Butanoylthiomethyl-theophyllin,

(140) 7-Pivaloylthiomuthy1-theophyllin,

(141) 7-Hexanoylthiomethyl-theophyllin,

(142) 7-Heptanoylthiomethyl-theophyllin,

(143) 7-Octanoylthiomethyl-theophyllin,

(144) 7-(Ν,Ν-Dimethylglycylthiomethyl)-theophyllin,

(145) 7-(1-Piperidylacetylthiomethy1)-theophyllin,

(146) 7-Benzoylthiomethyl-theophyllin,

(147) 7-p-Toluylthiomethyl-theophyllin,

(148) 7-Phenylacetylthiomethyl-theophyllin,

(149) 7-Picolinoylthiomethyl-theophyllin,

(150) 7-Nicotinoylthioraethyl-theophyllin,

(151) 7-N-Formylglycylthiomethyl-theophyllin,

(152) 7-Glycylthiomethyl-theophyllin,

(153) 7-Cinnamoylthiomethyl-theophyllin,

(154) 7-(N,N-Diäthylsuccinamylthiomethyl)-theophyllin,

(155) 7-(Ν,Ν,Ν-Trimethylglycylthiomethyl)-theophyllin-chlorid,

(156) 7-(N,N,N-Triäthylglycylthiomethyl)-theophyllin-chlorid,

(157) 7-(N,N-Diäthylaminoinethyl)-theophyllin,

(158) 7-(N-Methylacetamidomethyl)-theophyllin,

(159) 7-(N,N-Diäthylglycylamidomethyl)-theophyllin,

(160) 7-(NjN-Diathylamidosuccinamylamidoroethyl)-theophyllin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ohne weiteres mit Hilfe der im folgenden näher erläuterten stufenweisen Verfahren hergestellt werden.

Die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man auf zweierlei Wegen. Der Einfachheit halber wird in den folgenden Reaktionsschemata Theophyllin als Xanthin-Modellverbindung verwendet:

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'dt- Stufe 2

Stufe 1

O CH-X-H V \

(V)

(IV) ^

(R₂-C)₂O fl (VH)

(VIII)

In den obigen Formeln besitzen R₁, R_? und X die oben angegebenen Bedeutungen, während Y für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom steht.

Die Stufe (1 ) wird in wäßriger Lösung durchgeführt, wobei man den Aldehyd im Oberschuß verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C bei Normaldruck unter Anwendung einer Reaktionszeit von 1 bis 24 Stunden und weiterhin in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methyl-morpholin etc., durchgeführt.

Alternativ kann man die gleiche Reaktion in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Dimethylformamid, Chloroform etc. bei einer zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegenden Temperatur, bei Normaldruck und unter Anwendung einer Reaktionszeit von 1 bis 24 Stunden durchführen, wobei man einen basischen Kataly-

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sator der oben beschriebenen Art oder einen sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, Zinkchlorid, Sulfosalicylsäure etc., verwendet. Bei dieser Verfahrensweise ist die Anwendung eines Aldehydüberschusses erforderlich. Gemäß einer zweiten Alternative kann man die gleiche Reaktion ohne Lösungsmittel oder ohne Aldehydüberschuß durchführen, wenn der verwendete Aldehyd ein Lösungsmittel darstellt. Die angewandten Reaktionsbedingungen entsprechen den Bedingungen, wie sie für die erste alternative Herstellungsweise angegeben sind. Weiterhin ist bei diesem Alternativverfahren die Anwendung des basischen oder sauren Katalysators nicht notwendig, wenngleich man einen solchen Katalysator einsetzen kann.

Die in der Stufe (1) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel iv kann man mit Hilfe üblicher Kristallisationsverfahren isolieren und erforderlichenfalls aus irgendeinem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton, Chloroform etc., Umkristallisieren.

Die Acylierung der Stufe (2) wird in üblicher Weise durchgeführt. Beispielsweise kann man das in der Stufe (1) erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂-C-Y,

worin Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart irgendeines geeigneten organischen Halogenkohlenwasserstoffs als Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan etc., und eines Mittels zum Abfangen der gebildeten Säure, wie Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin etc., umsetzen. Die Reaktion wird bei Normaldruck unter Anwendung einer Temperatur im Bereich von 0⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während einer Zeitdauer von 1 bis 24 Stunden durchgeführt.

Gemäß einem Alternativverfahren kann man das Produkt der Stufe (1) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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- MT-

R₂-C-OH

in Gegenwart eines organischen Kohlenwasserstoffs bzw. Halogenkohlenwasserstoffs der oben beschriebenen Art als Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, etc. und in Gegenwart eines entwässernden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) oder 2-Äthoxycarbonyläthoxydihydrochinidin (EEDQ), umsetzen. Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur und bei Normaldruck während einer Zeitdauer von 1 bis 24 Stunden durchgeführt.

Schließlich kann man gemäß einem weiteren Alternativerfahren das Produkt der Stufe (1) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(R₂-C)₂O

in Gegenwart irgendeines der oben erwähnten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, etc., umsetzen. Die hierbei angewandten Reaktionsbedingungen sind Normaldruck, Raumtemperatur und eine Reaktionszeit von 1 bis 24 Stunden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann man mit Hilfe üblicher Kristallisationsverfahren isolieren, wobei man die Verbindung erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten, wasserfreien organischen Lösungsmittels der oben beschriebenen Art Umkristallisieren kann.

Das zweite Verfahren zur Herstellung der Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I verläuft wie folgt:

709832/1021

REACTION "A"	ϊ¹ CHX -	- XfT-	•
R₂- C-Y +	(X)	*ΛΑ-*
(IX)
REAKTION "B"

-g-x-S-

(XI)

-C-XH + CHX

-C-X-CH-

OH

PY₅

(XV)

oder

(XII)

REAKTION "C

O R₁

ti I/·

- C -X-CH-

(XVII)

(XIII)

-8-χ-

(XVI)

. _χ oder das K-, Na- oder TL-Il // Salz davon »

wobei in den obigen allgemeinen Formeln die Substituenten R₁, R₂, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Bei der Reaktion "A" setzt man äquimolare Mengen der Verbinungen der allgemeinen Formeln IX und X als solche in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, als Katalysator oder alternativ in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Oioxan, Tetrahydrofuran etc., um. Die Reaktion wird bei Normaldruck, bei einer Temperatur von etwa 100°C und wahrend einer Zeitdauer von 1 bis zu 24 Stunden durchgeführt. Das bei

709832/1021

- YT-

•21- 27Q5025

dieser Reaktion erhaltene Produkt, d. h. die Verbindung der allgemeinen Formel XI isoliert man durch Kristallisation oder durch fraktionierte Destillation, wozu man ein geeignetes Lösungsmit tel, wie Hexan, Heptan, Benzol etc., verwendet.

Bei der Reaktion "B" werden äquimolare Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XIII) als solche unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Reaktion "A" angegeben sind, mit dem Unterschied umgesetzt, daß es nicht erforderlich ist, eine Lewis-Säure als Katalysator zuzusetzen. Die erhalte ne Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) wird durch fraktionier te Destillation oder Kristallisation isoliert. Diese Verbindung wird dann mit Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorpentajodid bei Normaldruck, Raumtemperatur und während einer Zeitdauer von 1 bis zu 2 4 Stunden zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) umgesetzt.

Bei der Reaktion "C" werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XVI) dann mit Theophyllin oder dem Kalium-, Natrium- oder Talliumsalz davon in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran etc., bei Normaldruck und bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während einer Zeitdauer von 1 bis zu 24 Stunden und weiterhin in Gegenwart von Trimethylamin, Triäthylamin oder irgendeiner anderen äquivalenten organischen Base umgesetzt.

Die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) er hält man gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

709832/1021

R^-X-CH-Y + ^J U MJ/ davon

(XVII)

(H)

Ca₃ -F it \ oder das K-, Na- oder Tl-SaIz

⁴3

(VHI)

wobei in den obigen allgemeinen Formeln die Substituenten R-, R₂, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die obige Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Reaktion "B" des Alternativverfahrens zur Herstellung der Mehrzahl der erfindungsy jmäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) angegeben sind.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung von 7-Athoxymethyl-theophyllin

Man erhitzt eine Suspension von 7,20 g (0,04 Mol) Theophyllin und 2,76 g (0,02 Mol) K₂CO^ in 200 ml Aceton während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß, gibt dann 4,40 g (0,046 Mol) Äthoxymethylchlorid zu und erhitzt während weiterer 2 Tage zum Sieden am Rückfluß. Dann filtriert man die Suspension und engt das Filtrat im Vakuum ein.

709832/1021

Den Rückstand chromatographiert man über Kieselgel unter Verwendung einer Diäthyläther/Aceton-Mischung (50/1) und Aceton als Elutionsmittel. Die erste erhaltene Fraktion enthält das gewünschte 7-Äthoxymethyl-theophyllin in einer Menge von 3,43 g (Ausbeute = 35 %). Das Material schmilzt bei 110 bis 112°C. Nach der Umkristallisation aus einer Dichlormethan/Heptan-Mischung erhält man 2,80 g (F 111 - 113°C) 7-Äthoxymethyl-theophyllin mit den korrekten Elementaranalysewerten:

Analyse:	2	^C1I	C	41	5	H
		50,	59	5	,92
		50,			,99

Beispiel
	3H₁₄N₄I

	ber. :
	gef. :

23,52 23,58

Herstellung von 7-Pivaloyloxymethyl-theophyllin

Man erhitzt eine Suspension von 3,60 g (0,02 Mol) Theophyllin und 1,38 g (0,01 Mol) K₃CO₃ in 75 ml Aceton über Nacht zum Sieden am Rückfluß und führt dann die Umsetzung mit 3,00 g (0,02 Mol) Pivaloyloxymethylchlorid während 2 Tagen am Rückfluß durch. Man filtriert die Suspension ab und wäscht den Rückstand mit Aceton (200 ml). Dann vereinigt man das Filtrat und die Waschflüssigkeiten, engt sie im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mit 200 ml siedendem Heptan. Die Heptanlösung wird im Kühlschrank während einer halben Stunde abgekühlt und dann filtriert. Den Rückstand trocknet man im Vakuum und erhält 1,50 g 7-Pivaloyloxymethyl-theophyllin, F 108 bis 109,5⁰C.

Analyse:

	C	,05	6	H
ber. :	53	,06	6	,16
gef. :	53		,20

19,04 19,32

709832/1021

Beispiel 3 *

Herstellung von 7-(1-Pyridyl)methyl-theophyllin-chlorid

Man erhitzt eine Suspension von 3,60 g (0,02 Mol) Theophyllin, 2,30 g (0,02 Mol) Pyridin-hydrochlorid und 0,7 g (0,023 Mol) Paraformaldehyd während 24 Stunden auf 80⁰C. Beim Kühlen bilden sich in der Lösung augenblicklich Kristalle. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet und ergeben 4,83 g (Ausbeute = 28 %) der gewünschten Verbindung in Form des Hydrates.

Analyse:

	47	C	4	H
ber. :	47	,93	4	,95
gef. :	,89	,98

N
21,50 21,61

Beispiel 4 Herstellung von 7-Hexanoyloxymethyl-theophyllin

Zu 0,71 g (0,0053 Mol) Hexanoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid gibt man 1,10 g (0,0052 Mol) 7-Hydroxymethyl-theophyllin. Es erfolgt keine Reaktion und die Reaktionsmischung liegt in Form einer Suspension vor. Dann gibt man 0,58 g (0,0057 Mol) Triäthylamin zu und erhält eine klare, farblose Lösung. Die Lösung rührt man während 15 Minuten bei Raumtemperatur und engt sie dann im Vakuum ein. Den Rückstand verreibt man mit 200 ml Äther und filtriert. Das Filtrat engt man im Vakuum ein und erhält ein öl, das man mit einer Heptan/Methylenchlorid-Mischung (50/10) verreibt. Man filtriert die gebildete Suspension in der Wärme, engt auf 20 ml ein und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Es fällt eine gelatinöse Masse aus, die man abfiltriert und trocknet, wobei man 0,70 g (Ausbeute = 43 %) des gewünschten Produkts erhält (F 67 bis 72°C).

709832/1021

• Λ.Ο·

Analyse:

	C	- >r -	H	18	N
N₄O	54	•26-	,54	18	,17
	54		,53		,35
ber. :	,53 6
gef. :	,58 6

Unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen, jedoch unter Ersatz der geeigneten allgemein oder genau beschriebenen Reaktionsteilnehmer und/oder Betriebsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens bereitet man die folgenden Verbindungen:

(a) 7-Octanoyloxymethyl-theophyllin: Ausbeute = 46 %, F 79 bis 82°C,

Analyse C₁,H„.N.O. :
16 2444

CHN ber.: 57,13 7,19 16,66

gef.: 56,91 7,23 17,03

(b) 7-Butanoyloxymethyl-theophyllin: Ausbeute = 44 %, F 104 bis 105⁰C, Analyse C₁₃H₁₆N₄O₄:

	C	,42	5	H	19	N
ber. :	51	,11	5	,68	20	,99
gef. :	51		,80	,35

(c) 7-Äthoxycarbonyloxymethyl-theophyllin: Ausbeute = 33 %, F 126,5 bis 127,5°C. Analyse C₁₁H₄N₄O₅:

	C	81	5	H	19	N
ber. :	46,	53	4	,00	20	,85
gef. :	46,		,99	,07

Beispiel 5 Herstellung von 7-(N,N-Diäthylsuccinamyloxymethyl)-theophyllin

709832/1021

Zu 0,86 g (0,005 Mol) des Diäthylamids der Bernsteinsäure gibt man 1,05 g (0,005 Mol) 7-Hydroxymethyl-theophyllin, 1,1 g (0,0055 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid und 1,5 ml Pyridin. Man rührt die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur und filtriert dann. Das Filtrat engt man im Vakuum zu einem öl ein, das man aus Diäthyläther kristallisiert, so daß man das Produkt in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 103⁰C erhält.

Analyse: C₁/	i^H23^N5°	5^:	C H	N
			52,59 6,34 19	,44
	ber	. :	52,28 6,22 19	,35
	gef	• ^:
Beispiel 6			,N-Dimethylglycyloxymethy1	)-theophyllin
Herstellung	von 7-	(N

Zu einer Mischung aus 2,05 g (0,0097 Mol) 7-Hydroxymethyltheophyllin, 1,05 g (0,01 Mol) Ν,Ν-Dimethylglycin und 2,25 g (0,011 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gibt man 20 ml Pyridin. Die gebildete Suspension rührt man während 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann und engt das Filtrat im Vakuum zu einem festen Rückstand ein. Den Rückstand löst man in 30 ml Methylenchlorid und filtriert. Man verdünnt die Methylenchloridlösung mit 500 ml Heptan bis sie trübe wird und läßt sie dann zum Auskristallisieren bei Räumtemperatur stehen. Die Kristalle werden abfiltriert und ergeben 2,00 g (Ausbeute = 67 %) eines hellbraunen Feststoffs (111 bis 113 ⁰C), der bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Aceton) nur einen Flecken ergibt und der das folgende kernmagnetische ResonanzSpektrum aufweist, das mit der Struktur der gewünschten Verbindung in Einklang steht: (CDCl₃)i*l,88 (s,1, N-CH=N), 6,28 (s,2, N-CH₂-O), 3,60 (8,3, N-CH₃), 3,46 (s,3, N-CH₃), 3,25 (s,2, CH₂-N) und 2,37 (s,6, N-CH₃).

In ähnlicher Weise kann man die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen mit gleichem Erfolg unter Anwendung der Verfahrenswei-

709832/ 1021

sen der vorhergehenden Beispiele erhalten, wenn man die generisch und/oder spezifisch beschriebenen Reaktionsteilnehmer und/oder Betriebsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens anstelle der Maßnahmen anwendet, die in den vorhergehenden Beispielen angegeben sind. In dieser Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten:

R -1

n)

R	N¹	N³	X	H	.-*
C₃-	CH₃	O	H "	η - C₄H₉
CH₃	-3	O	H	-«_: .;..■■■■.;■.;■■■■;■.
CH₃	CH₃	O	H	-CH₂-C₆H₅
CH₃	CH₃	O	H ·
CH₃	^CT3	O		^XCH₃

709832/1021

R	N¹	N³	X	h	**	*/Ά'* -CH₂ - N
	.«.		H	-CO - O - CH₂ - C₆H₅
CH₃	CH₃	O	H	-CO - O - CH₂ - C-Cl
CH₃	CH₃	O	H	/^C2^H5 -CO-CH₅-N ^C2^H5 -CO-CH₂-. /N
αϊ	CH₃	O	H H	-CO - C₆H₅
CH₃		O O	H	-CO-C₆H₄-CH₃
CH₃	CH₃	O	H
O

9,832/1021

	N¹	N³	X	•30·	«2	-CO-C₆H₄-OCH₃
	CH₃	CH₃	O	h
R		H

CH₃

CH.

CH. CH,

CH.

CH-

CH.

-CO - CM, - N 6 4 >

'CEL

-CO -

-CO-CH₂-NH-HCO

-<X>-CH₂-NH-C0-0-CH₂-C₆H₅

709832/1021

	N³	X	*L	«2
N¹	CH₃	O	H	-CO-CH₂-NH-CO-O-C₂H₅
-3	CH₃	O	H	-CO-CH=CH-C₆H₅
CH₃	CH₃	O	H	-CO-CH₂-^Ch₂-COOCH₃
CH₃	-3	O	H	-CO-CH₂-CH₂-CON
CH₃	CH₃	O	H	© · -CO-CH₂-N(CEj)₃-Y (Y=CL, Br, J., C
CH₃	CH₃	O	H	Θ -CO-CH₂-N(C₂H₅)₃-Y (Y=CL, Br, J, i
CH₃	CH₃	O	H
CH₃

709832/1021

	N*	R	X	rf- .n.	2705025	Ύ
]	CH₃	~ N³	O		«2	-SO₂-C₆H₄-CH₃
CH₃	Ci₃	O	H		H-C₃H₇
CH₃	CH₃	O	H	η - C₄H₉
Ci₃	Ci₃	O	CH₃	i-C₄H₉ ·
CH₃	Ci₃	O	CH₃	-CH₂-C₆H₅
CH₃	Ci₃	O	CH₃	/^CT3 ^αΐ3
CH₃	Ci₃	O	^α3
	G₃	CH₃

709832/1021

	R	N³	X	CH₃	«2	/^C2^H5 -CH₂ - N
	CH₃	O	CH₃	-CO - O - CH₂ - C₆H₅
«,	CH₃	O	-3	-CO - O - CH₂ - C-Cl
CH₃	CH₃	O
CH₃			CH₃	/^C2^H5 -CO - CH₂ - N ^NC₂H₅
	-3	O	CH₃	-CO - CH₂ -. if \
CH₃	CH₃	O	CH₃.	-CO - C₆H₅ .
CH₃	CH₃	O	^Gi3
CH₃	CH₃	O
CH₃

709832/1021

. 3*

R	N¹	N³	χ	h	\	-CO-C₆H₄-OCH₃
CH₃	-3				-CO - Ο-Η. - N ^{6 4 ν}Οϊ
CH₃	QI₃	O	-3	-CO-CH₂-C₆H₅
CH₃	CH₃	O	CH₃
CH₃	-3	O	-3
CH₃	-3	O	^αΐ3	-CO-CH₂-NH-HCO
CH₃	CH₃	O	^C13	-CO-CH₂-NH-CO-O-CH₂-C₆H₅
Ci₃	CH₃	O
O

709832/1021

R	N¹	N³	X	^Ri	«2
CH₃	GI₃	O	CH₃	-CO-CH₂-NH-CO-O-C₂H₅
^σΙ3	CH₃	O	CH₃	-CO-CH=CH-C₆H₅
*Oi₃*	CH₃	O	^CT3	-CX>-CH₂-<H₂-COCCH₃
CH₃	CH₃	ο	CB₃	-CO-CH₂-CH₂-CON
*
CH₃	CH₃	O	CH₃	© -CO-CH₂-N(CH₃)₃·Y (Y=CL, Br, J,
CH₃	CH₃	O	CH₃	Θ -CO-CH₂-N (C₂H₅) ₃·Y (Y=CL, Br, J,
CH₃	CH₃	O	CH₃	"°2^Η4"·^Ν\ CH₃

709832/1021

- Jf-

R

N¹

N³

X

•

O

*L

«2

■

-SO₂-C₆H₄-GI₃

■

-^h - ^C6^H5

^3

CH₃

O

GI₃

η - C₃H₇

^3

GI₃

O

CH₃

-CH₂-N_x

Gi₃ ■

O

II

η - C₄H₉

GI₃ CH₃

1-C₄H₉

GI₃

I
p\
r*tr V^-i

O

H

GI₃

CH₃ Ci₃
I
GI₀
I

H

GI
Gi₃ \5!₃

GI₃

GI₀

H

I
GI
^ai3 ^^!3

^αΐ3

GI

H

GI
Gi₃ \a₃

7 0 9 8 3 2 / HJ

N¹

N³

CH₃

αϊ

CH

CH₃

CH

CH₃^CH₃

3 j y*^ ι ο ι η

.CH

-CH₂-N

,C₂H₅

-oo - o - cm - C.H-

o 5

-OO - O - CH. - C-Cl

,^C2«5 V₅

-co -

KX) - C₆H₅

709832/1021

N¹

CH,

CH, CH₃

CH, CH,

CH₃

CH₃^CH₃

CH₃

	"CO - C₆H₄	*2	-CH₃
H		- OCH₃
H	-CO - C₆H₄ -	- N
H	-CO-CH₂-	^C6^H5
H
H
H	-CO-CH₂-NH-HCO
H	-(X>-CH₂-NH-CO--C>-CH₂-
W

7C0332/1021

I ί f) I / Z Z 8 6 O L

	H	0	*?■	^εκο	a
			Sn ^εΗ3
	H	0		^εΗ0
» T 'ag 'TD=A) A^(⁵H²D)N-²HO-OD- Θ	H	0	Sd ^εκο
> 'Γ 'JS 'TD=A) A-^ε(Sd)N-²HO-OO-			Sd Sd κ/
	H	O		^CHD
'·'■'" NDO-²ID-²HO-OO-	H	O		Sd
SdCOO-²HD-²HD-OO-	H	0	²ιρ	Sd
⁵H⁹D-HD=HO-OD-	H	0	²Hi	Sd
⁵H²O-O-GO-HN-²HO₇OO-		X	Γ^Ν	• Ν
²H

SZOSOiZ

R	N¹	N³	X	h	H	«2	-	-^ - ^C6^H5
Gi₃	fr	O		ι ' ' ■	CH₃ -CH₂-N CH₃
	/Gi ^Gi3 ^₃		H	Ύ
^CI3	ι T**	O		*-SO₂-C₆H₄-CH₃*
	CH₃CHI₃		Gi₃
Gi₃	'k Gi₃ Gl₃	O	Gi₃	U-C₃H₇
Gi₃		O		IX-C₄H₉
	CH₃ Gi₃		^₃
Gi₃	>	O		1-C₄H₉
	CH₃ Gi₃		^3
Gi₃	t Gi₃ CH₃	O	^αΐ3
CH₃	CH₀ A Gi₃ GI₃	O

709832/ 1η?1

R	N¹	N³	X	\	«2	/^C2^H5 -OL, - N ^C2%
CH₃	^CIV^NcH3	! 0	Cl	H₃₀ - 0 - GI₂ - C₆H₅ .
^Ώ3	J? CH₃ ^NCH₃	0	CH₃	-CO - O - OL, - C-d ^XC1
CH₃		0	GI 3
	CH₃ ^NCH₃			/C₂H₅ -CO-CH₂-N
CH₃		O	^₃	^2¹¹S
	/C-I Cn₃ >α:₃			-CO-CH₂-. t/ \
GI₃	GI₃^CH₃	0	CH₃	KX)-C₆H₅
CH₃	k	0	CH₃

709832/1021

. ¥1

N¹

CH, CH,

CH

CH. CH₃

CH.

H₃ CH₃

CH

CH₃

CH,

CH₃

CH₃ CH₃

CH₃

αϊ-,

CH,

-CO-C

^:6^Η4

-CO - C₆H₄ -

OCH₃

-CO - CM_Α - N 6 4

CH,

O I CH₃ I -CO - CH₂ - C₆H₅

CH_n

σι,

CxL

-CO-CH₂-NH-HCO

709832/1021

UUL/3886(U

	Sd	O	If	Sd
*;ac\|a '_r 'ag 'ID=A) A^(⁵H³O)N-³HD-OD-** e		O		^cho
•oqa T 'ag 'ID=A) A^(Sd)N-³HD-CO- ©		O		Sd
NOO-³HD-³HO-OO-	^EH0	O	³HD T	Sd
SdCOO-³HO-³HO-OO-	^εκο	O	Γι. J	Sd
⁵H⁹O-HO=HO-OO-	Sd	O		Sd
⁵H³O-O-OO-HN-³HO-OO-	^EHD	O		Sd
³H	¹H	X	.N

5Z090Z.Z

— ot —

N¹

CH₃

σζ XH₃

CH₃ CH₃ CH₃ QI₃

CH₃

^ai3

CH₃

η -

/«1

-CH₂-N

CH₃

709832/ 1021

N¹

CH,

CH.

CH,

CH-,

CH,

CH.

CH,

CH₃

ca.

CH.

-CH₂ - N

-CO-O-

CH₂ -

-CO - O - CH- - C-Cl

-co -

-CO -

709832/1021

■Η-

	R	N³	χ	H	R_	-00-C₆H₄-OCH₃
N¹	QI₃		H		-CO - C.-H. -N- ⁶⁴ ^CH₃
CH₃	Ci₃	S	H	-CO-CH₂- C₆H₅
αΐ₃	QI₃	S	H	·»©■■..
Ci₃	CH₃	S	H
CH₃	Ci₃	S	H	-CO-CH₂-NH-HCO
CH₃	Ci₃	S	H	-CO-CH₂-NH-CO-O-CH₂-C₆H₅
CH₃	CH₃	S
CH₃	S

709832/1021

- +sr-

R	N¹	CH₃	X	H	«2
Q!₃	CH₃	S	H	-CO-CH₂-NH-CO-O-C₂H₅
CH₃	CH₃	S	H	-CO-CH=QI-C₆H₅
Q₁₃	-3	S	H
CH₃	QI₃	S	H	-CO-CH₂-CH₂-CON
CH₃	CH₃	S	H	Θ -CO-CH₂-N(CH₃)₃·Y (Y=CL, Br, J,
CI₃	CH₃	S	H	Θ -CC)-CH₂-N (C₂Hg)₃-Y (Y=d, Br, J,
QI₃	S

709832/1021

N¹ N~

CH,

CH,

CH.

CH.

CH,

CH-

αι.

CH,

Qi.

CH,

-SO₂-C₆H₄-CH₃

σι.

αϊ,

CH.

CH,

η - C.

η -

-4"9 -

C₄H₉

- ^C6^H5

- N

709832/10?1

4-r-

R	N¹	N³	X	CH₃	«2	-CH, - N ^X(LH
CH₃	GI₃	S	CH₃	-CO - O - CH₂ - C₆H₅
ca₃	CH₃	S	CH₃	-CO - O - CH₂ - C-Cl
-3	CH₃	S	^GI3	-co - αϊ, - ν
c₃	-3	S		-CO - CH₂ -1^J
	CH₃	S
CH₃	CH₃	S	-3
CH₃	CH₃	S

709832/1021

	N³	X	R₁	Λ
N¹	CH₃	S	X
CH₃	CH₃	S	CH₃	-O)-C₆H₄-OCH₃
CH₃	GI₃	S	CH₃
^Ώ3	CH₃	S	CH₃	-00-CH₂-C₆H₅
Ca₃	CH₃	S	CH₃
CH₃	GI₃	S	CH₃
GI₃	CH₃	S	CH₃	-CXMBLj^^e-HCO
CH₃	Ci₃	HDOHSI₂-NH-CD-O-CH₂^e¹¹S

709832/1021

R	N*	N³	χ	«1	*2
^αΐ3	CH₃		CH₃
^αΐ3	CH₃	S	CH₃	-CO-CH₂-NH-CO-O-C₂H₅
^σί3	CH₃	S	CH₃	-CO-OKH-C₄-Hc
CH₃	CH₃	S	CH₃	HXKM₂-Ch₂-CCCCH₃
' ^CT3	CH₃	S	^αΐ3	-CO-CH₂-CH₂HXW ^CH₃
CH₃	CH₃	S	CH₃	© -CO-CH₂-N(CH₃J₃-Y (Y=CL, Br, J
		S		© HXV-CH₂-N(C₂H₅J₃-Y (Y=CL, Br, J
CH₃	CH₃		CH₃
S .

709832/1021

	R	N³	X	Ί	ι	«2
N¹		CH₃	S		-SO₂-C₆H₄-^₃
^σΐ3
		CH₃	S
CH₃

CH₃ ■

CK_n

GL,

^αΙ3 CH CH₃ CH₃

η - C

3*7

¹ - ^C4^H9

709832/1021

	N¹	«A	X	H	«2	/^C2^H5 -CH₂ - N
			S	H	-CO - O - CH₂ - C₆H₅
R	CH₃	αϊ, Sch, 3 3	S
	fr»		H	-CO - O - CH₂ - C-Cl
CH₃		S
	Λ		H	/^C2^H5 -CO - CH₂ - N
Ql₃		S	H
-3		S	H	-OJ-C₆H₅
^QI3	CH₃ ^tH₃	S

709832/1021

SV.

N¹

CH_n

CH, CH, CH,

CH.

CIL

Δι

fr.

«Λ,

Oi₃

-CO - C₆H₄ - OCH₃

-CO - Ο-Η. - N 6 4 \

,CH₃ CH₃

-CO

-CH₂-

-CO-CH₀-NH-HCO

709832/1021

N¹

"l

l·

CH₃

CH

CH₃

CH

₃ CH₃

CH₃

CH₃ CH₃

-CO-CH₂-NH-OO-O-C₂H₅ -CO-CH=CH-C^H₁.

O D

-CO-CH₂-Ch₂-COOCH₃ -00-CH₂-CH₂-OON

Θ -CO-CH₂-N

(Y=CL, Br, J , etc.)

-CO-CH₂-N(C₂Hg)₃-Y (Y=CL, Br, j, etc.)

¹V

709832/1021

N¹

CH-

CiI

CH.

C,L

CH.

CU,

CiL

QI₁

W - C_nII

η - CJl

'4^W9

i -

"4"9

-αι., - ν

UI

270502S

7 O 9 H V; / ί ' ^;

N¹

GI,

GI, CM,

Γ²

fr,

CII-

in

IU S

H.

ClI₁

~αΐ₂ - ν

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αϊ,

¹¹J

CH,

-00 - ο - ai - c· lu -co - o - au - c-cL

-CO -CJI₂ -

-CO - G

-O

-CO -

'6"5

709832/ 1021

It

N'

CfI, αϊ.

Ufj

C! I₁

CJL CiI,

Mi-,

ClI ΠΙ

CII, GI XlI

CiI₂ I CL₁ I S

CII I

CIL

-CO - C₄-H. - QL 6 4 3

CIL

CiI,

-OO - Ο-Η, - COL,

O 4 \3

CiL

-CO - C,IL - N

D 4

CiL

ClL

GI

CiL

-OO-CH-.-NH-HCO

709832/

N¹

CH., CH,

au

H	χ
	S
CH₃ ^h₃
JH₂	S
QI₃ \
j? CU₃ ^CH₃	S
	S
^αΐ3 ^αΙ3
Λ	S
-X	S
X	S

H.

CiL

CH,

CH₃

αι..

GI.

2*5

-CO-Qi=Qi-O-H₁-ο j

-CO-CH₂-CH₂-CCUaI₃ -CO-CH₂-QI₂-CCN

GI

(Y=Cl, Br, J, etc,)

(Y=Cl, Br, .J , etc)

^CH,

	R	3	N	χ	R.
		ώι,
	kf
N¹	^h ^3	S
	A		³
³
	S	α,
CIi₃

1 0 9 8 3 2 I ι ^; J

Beispiel 7 Untersuchung bezüglich der Verteilungskoeffizienten

Die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Verabreichung über die Haut geeignet sind, läßt sich dadurch feststellen, daß man die Werte ihrer Verteilungskoeffizienten in einer Wasser/Heptan-Mischung gegenüber Wasser und Heptan als solchen bestimmt. Diese Werte sind in der folgenden Tabelle I angegeben:

R =

C₃H₇

= C₇H₁₅ = C₂H₅

= CH₀N ²

CH

Tabelle 1	Heptan mg/ml	Wasser/Heptan	ml
O Il thCH₂OC-R	0,65	6,30
Wasser mg/ml	1,55	1,11
3,89	2,26	0,42
2,01	0,52	0,06
0,11	0,18	32,0
0,12	/10 mg/500
3,87
>1 g/ml

= CH₂CH₂CN

^C2^H5

26,3

0,17

25,0

th = 7-Theophyllin

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die Derivate der ausgewählten Xanthinverbindungen {d. h. Theophyllin) anmehmbare Löslichkeiten in Wasser und Heptan besitzen und in den meisten Fällen einen Verteilungskoeffizienten von etwa 1 aufweisen.

Wiederholt man die obigen Untersuchungen bezüglich der Ver-

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teilunqskoeffizienten mit den übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen, so lassen sich ähnliche Werte für die Verteilungskoeffizienten erhalten, wie sie oben angegeben sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch topische Verabreichung unter Verwendung irgendwelcher geeigneten, pharmazeutisch verträglichen, topischen Trägermaterialien an Warmblüter verabreicht. Solche Trägermaterialien für auf topischem Wege zu verabreichende pharmazeutische Zubereitungen sind dem Fachmann geläufig. In diesem Zusammenhang darf auch auf "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Fourteenth Edition) 1970 und die US-PS 3 849 553 verwiesen werden.

Ein typisches Arzneimittelpräparat zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf topischem Wege erhält man dadurch, daß man den Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 1 bis 5 % in Triacetin einarbeitet. Das Arzneimittel wird einfach topisch auf den von Psoriasis befallenen Bereich aufgetragen, was zur Folge hat, daß der Wirkstoff über die Haut absorbiert und dann gespalten wird, wodurch der für den pharmakologischen Effekt wesentliche Xanthinrest freigesetzt wird, der durch Inhibieren der Phosphodiesteraseaktivität den Gehalt an cyclischem Adinosinmonophosphat erhöht.

Es versteht sich, daß die Dosis, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen auf topischem Wege verabreicht werden, von der Schwere des Psoriasisbefalls abhängen. Ebenso wird die Häufigkeit der Anwendung dem Arzt oder dem Patienten überlassen. Die verabreichte Dosis ist nicht beschränkt, umfaßt jedoch im allgemeinen eine wirksame Dosis oder eine äquivalente Menge der in dem Stoffwechsel gebildeten pharmakologisch wirksamen Form, die den angestrebten pharmakologischen und physiologischen Effekt ergibt.

Erforderlichenfalls kann man zusätzliche Hilfsstoffe zu den genannten topischen Arzneimittelpräparaten zusetzen, wie Farbstoffe, Duftstoffe und dql., vorausgesetzt, daß diese Hilfs-

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stoffe den angestrebten Zweck nicht beeinträchtigen, d. h. die Absorption der erfindungsgemäßen Verbindungen über die Haut.

709832/1021

Claims

PATENTANWÄLTE

ZWEIBRUCKENSTR. 15

8OOO MÜNCHEN 22 _r

7. Februar IT/V

Patentansprüche

λ J Xanthinderivate der allgemeinen Formel (I)

L· F - ^X - *2

ix>

in der

R, die gleichartig oder verschieden sein können, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Pentylgruppen, Benzy!gruppen, Allylgruppen, 2-Hydroxyäthy1gruppen, Cyclohexylgruppen, 2-lsobutenylgruppen, Hydroxymethylgruppen, 2-Phenyläthylgruppen oder Gruppen der Formel -CI^O-R₂, worin R₂ die weiter unten angegebenen Bedeutungen besitzt;

7 0 9 8 3 2/1021 ORIGINAL INSPECTED

R- ein Wassor.'iLof fa torn, e Luc geradkettige oder verzweigte C₁-C' Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln -

' CiI₃O-CH₂-, (CfI₃) ₂NCH₂-, -CIIO, Q)-CH=CU-, [I \\,(Q N und

worin R.. eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formeln -OCH , -COOCH₃, -NO₃ und -OCOCH₃ darstellt;

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel _R

-N-;
und 0

■ I

R eine Gruppe der Formel -C-R.,

worin R.

eine geradkettige oder verzweigte C-^-C^-Alkylgruppe»

eine Gruppe der Formel - /j- (CU^) -J, in der m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 10 steht, eine Gruppe der Formeln

in der R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt ,

; sQtt , 'vUN > 0 und

CH₂

d(;n Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, den Rest einer N-substituierten Aminosäure, die als Substituenten eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltbare Aminor.äureschutzgruppe aufweist,

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den Rest einer N,N-C.,-Cn-Dialky!.aminosäure oder einer Cyclo-

alkylaminosciure,

eine Gruppe der Formeln

O O O R₅

-(CH₂) -C-OCH₃, "(CII₂) _n-C-OC₂H₅ und - (CII₂) _n~C-N '

in denen η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 und R₅ und Rg, die gleichartig oder verschieden sein können, C -C₅~AlkyIgLuppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen,

eine Jmidazolylgruppe, eine O-Cj-C^-Alkylgruppe, eine 0-Benzylgruppe, eine O-Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel

in der n, R₁. und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, oder

R„ eine geradkettige oder verzweigte C.-C„_n-Alkylgruppe, eine

Gruppe der Formel _p

5"

in der n, R₅ und R_g die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Xylylgruppe oder

eine Gruppe der Formel -SO₃-R₇,

in der R₇ für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C_0n-Alky!gruppe steht, bedeuten.

709832/10V

Λ.

2. 7-Pivaloyloxymethyl-theophyllin.

3. 7-Hexanoyloxymethyl-theophyllin.

4. 7-Octanoyloxymethyl-theophyllin.

5. 7-Butanoyloxymethyl-theophyllin.

6. 7-Äthoxycarbonyloxymethyl-theophyllin.

7. 7-(NjN-Diäthylamidosuccinyloxymethyl)-theophyllin.

8. 7-(N,N-Dimethylglycyloxymethyl)-theophyllin.

9. 7-Äthoxymethyl-theophyllin.

10. 7-(1-Pyridyl)methyl-theophyllin-chlorid.

11. Arzneimittel zur topischen Behandlung von Psoriasis bei Warmblütern, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer gegen Psoriasis wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und eines pharmazeutisch verträglichen, für die topische Anwendung geeigneten Trägermaterials.

daß es als Trägermaterial Triacetin enthält.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Xanthin oder das Natrium-, Kalium- oder Thalliumsalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XVII 0 R₁

_R C-X-CH-Y (XVII)

709832/10/1

umsetzt oder

b) ein Xanthin zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

?1 (HD

CHX

und dann das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

0 R₂-C-Y (V)

oder

einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

0 R₂-C-OH (VI)

oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

0 (R₂-C-)₂0 (VII)

umsetzt, worin R , R₂, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Xanthin Theophyllin einsetzt.

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