DE69818679T2 - Pyrazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    ein Stereoisomeres oder ein Salz einer derartigen Verbindung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure enthalten, die neuen Verbindungen der Formel (I) und deren Herstellungsverfahren.
  • In der Formel (I) bedeutet
    R entweder ein Stickstoffatom, R1 bedeutet einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 oder -CH2-N(CH2OH)2)2, und einer der Substituenten R3 oder R4 bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere ist mit R1 identisch, und R2 bedeutet ein Wasserstoffatom,
    R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
    R6 bedeutet einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2 oder -CH(CH2OH)-(CHOH)x-CH2OH, worin x für 1, 2, 3 oder 4 steht,
    alk bedeutet einen Alkylrest.
  • In den vorangegangenen und den folgenden Definitionen enthalten die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, liegen in stereoisomeren Formen vor. Diese Stereoisomeren bilden einen Teil der Erfindung.
  • Die bevorzugten Arzneimittel sind diejenigen, die eine Verbindung der Formel (I), ausgewählt unter den folgenden Verbindungen, enthalten:
    • – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2,3-Dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin,2,6-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-methyl-N'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-methyl-N'-[2-(hydroxymethyl]-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-N'-methyl-N'-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-N'-methyl-N'-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-N'-methyl-N'-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-N'-methyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dimethanamid
    • – N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
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    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-methyl-N'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-methyl-N'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-N'-methyl-N'-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-N'-methyl-N'-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl]-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-N'-methyl-N'-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-N'-methyl-N'-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin
    • – 2,5-Bis-(2-hydroxyethyloxymethyl)-pyrazin
    • – 2,6-Bis-(2-hydroxyethyloxymethyl)-pyrazin
    • – 2,5-Bis-[(2R)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,5-Bis-[(2S)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,6-Bis-[(2R)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,6-Bis-[(2S)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,5-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yloxymethyl)-pyrazin
    • – 2,6-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yloxymethyl)-pyrazin
    • – 2,5-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yloxymethyl)-pyrazin
    • – 2,6-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yloxymethyl)-pyrazin
    • – 2,5-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yloxymethyl)-pyrazin
    • – 2,6-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yloxymethyl)-pyrazin
    • – 2,5-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,6-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,5-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,6-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,5-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yloxymethyl]-pyrazin
    • – 2,6-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yloxymethyl]-pyrazin
    • – Bis-N,N'-(2-hydroxyethylamido)-2,5-pyrazin
    • – Bis-N,N'-(2-hydroxyethylamido)-2,6-pyrazin
    • – Bis-[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyrazin
    • – Bis-[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyrazin
    • – Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)-2,5-pyrazin
    • – Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)-2,6-pyrazin
    • – Bis-[N-methyl-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2,5-pyrazin
    • – Bis-[N-methyl-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2,6-pyrazin
    • – Bis-(N-methyl-((1,3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2,5-pyrazin
    • – Bis-(N-methyl-((1,3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2,6-pyrazin
    • – Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-2,5-pyrazin
    • – Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-2,6-pyrazin
    • – Bis-[N-methyl-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)]-2,5-pyrazin
    • – Bis-[N-methyl-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)]-2,6-pyrazin
    • – Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-2,5-pyrazin
    • – Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-2,6-pyrazin
    • – Bis-[N-methyl-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)]-2,5-pyrazin
    • – Bis-[N-methyl-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)]-2,6-pyrazin
    • – Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2,5-pyrazin
    • – Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2,6-pyrazin
    • – Bis-{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]}-2,5-pyrazin
    • – Bis-{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]}-2,6-pyrazin
    • – Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methylamido]-2,5-pyrazin
    • – Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methylamido]-2,6-pyrazin
    • – Bis-{[N-methyl-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methylylamido]}-2,5-pyrazin
    • – Bis-{[N-methyl-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methylylamido]}-2,6-pyrazin
    • – Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-ylamido]-2,5-pyrazin
    • – Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-ylamido]-2,6-pyrazin
    • – Bis-{[N-methyl-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-ylamido]}-2,5-pyrazin
    • – Bis-{[N-methyl-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-ylamido]}-2,6-pyrazin

    oder die ein Stereoisomeres dieser Verbindungen oder ein Salz einer derartigen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure enthalten.
  • Die besonders bevorzugten Arzneimittel sind diejenigen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, worin
    R1 einen Rest -CO-NRR6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-R5R6, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, bedeutet, und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom wiedergibt und der andere mit R1 identisch ist, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R6 einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3 bedeutet, worin
    alk für einen Alkylrest steht,
    oder deren Stereoisomere und deren Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure enthalten.
  • Die noch bevorzugteren Arzneimittel sind diejenigen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen:
    • – N,N'-Bis-[(tris-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – Bis-{N-[2(R,S)-3-dihydroxyprop-1-yl]-N-methyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2-methoxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyloxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin

    oder die ein Salz einer derartigen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure enthalten.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin
    R1 einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, und R6 einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3 bedeutet,
    worin alk für einen Alkylrest steht,
    deren Stereoisomere und deren Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure.
  • Die noch bevorzugteren Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen:
    • – N,N'-Bis-[(tris-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – Bis-{N-[2-(R,S)-3-dihydroxyprop-1-yl]-N-methyl}-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2-methoxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyloxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin
    • – N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-BN'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin

    und deren Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säuren.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2 bedeutet und einer der Substituenten R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist, und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel:
    Figure 00100001
    worin einer der Substituenten Ra oder Rb einen Carboxyrest bedeutet und der andere für ein Wasserstoffatom steht, oder eines reaktiven Derivats dieser Disäure mit einem Amin HNRcRd (III), worin entweder Rc ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und Rd einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2 oder -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH, worin x für 1, 2, 3 oder 4 steht, und alk einen Alkylrest bedeutet, darstellt, oder Rc und Rd identisch sind und jeweils einen Rest -CH2-(CHOH)n-CH2OH, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH(CH2OH)2, -CH2OH oder -CH2-CH(CH2OH)2 bedeuten.
  • Setzt man eine Disäure (II) ein, arbeitet man in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, das in der Peptidchemie eingesetzt wird, wie ein Carbodiimid (zum Beispiel N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid) oder N,N'-Diimidazolcarbonyl, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan), ein Amid (Dimethylformamid) oder ein chloriertes Lösungsmittel (zum Beispiel Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform), bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Setzt man einen Diester ein, arbeitet man entweder in organischem Milieu, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer organischen Stickstoffbase (zum Beispiel Trialkylamin, Pyridin, 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-undec-7-en oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en) in einem Lösungsmittel wie dem vorstehend genannten oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, entweder in wässrig-organischem zweiphasigen Milieu in Anwesenheit einer Alkali- oder Erdalkalibase (Natronlauge, Kalilauge) oder eines Carbonats oder Bicarbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bei einer Temperatur zwischen 0 und 40°C.
  • Die Derivate der Formel (II) und deren reaktive Derivate sind im Handel erhältlich oder können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, die beschrieben werden von W. J. Schut, H. I. X. Mager und W. Berends, Rec. Trav. Chim. Niederlande, 80, 391 (1961) und J. I. X. Mager und W. Berends, Rec. Trav. Chim. Niederlande, 77, 827 (1958) oder durch Oxidation des entsprechenden Dimethylderivats, beispielsweise mit Hilfe von Selenoxid, in einem Wasser-Pyridin-Gemisch bei einer Temperatur zwischen 60 und 100°C. Die Diester werden durch Veresterung der Disäuren, vorzugsweise mit Hilfe eines niedrigen aliphatischen Alkohols (1–4 C), in Anwesenheit einer Säure (vorzugsweise Schwefelsäure) bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus erhalten.
  • Die entsprechenden Dimethylderivate sind Handelsprodukte oder können durch Anpassung oder Anwendung der Methoden erhalten werden, die beschrieben werden in "The Pyrazines", G. B. Barlin, Kapitel 4, Seiten 68–77, in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", A. Weissberger und E. C. Taylor Editeurs – 1982 – Interscience Publishers.
  • Die Amine der Formel (III) sind Handelsprodukte oder können erhalten werden vor allem durch Anpassung oder Anwendung der Methoden beschrieben in Houben-Weyl, "Metho den der Organischen Chemie", Bd. XI/1, Seiten 1–1037 – Georg Thieme-Verlage, Stuttgart (1957).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 einen Rest -CH2O-R6 bedeutet, und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel:
    Figure 00120001
    worin einer der Substituenten Ri oder Rj einen Rest -CH2Cl bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Derivat R6OH (VI), worin R6 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt und worin die Hydroxyfunktionen gegebenenfalls in Form des cyclischen Acetals geschützt sind.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen durch Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoholat (vorzugsweise Natrium oder Kalium) entsprechend R6OH in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Amid (Dimethylformamid), bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Das Alkalimetallalkoholat kann erhalten werden durch Umsetzung einer Base (Hydroxid oder Methylat von Natrium oder Kalium) mit dem entsprechenden Alkohol R6OH.
  • Die Derivate der Formel (V) sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden nach den Methoden, beschrieben in "The Pyrazines", G. B. Barlin, Kapitel 5, Seiten 114–116, in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", A. Weissberger und E. C. Taylor Editeurs – 1982 – Interscience Publishers, und insbesondere durch Halogenierung des entsprechenden Dimethylderivats mit Hilfe eines Halogenierungsmittels wie N-Chlorsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines Alkylperoxids (zum Beispiel Benzoylperoxid), bei einer Temperatur zwischen 40°C und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Die Derivate R6OH (VI) sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden insbesondere durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben in Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Bd. VI/1A, Teil 1, Seiten 1–653, 4. Auflage – Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1979), Bd. VI/1A, Teil 12, Seiten 771–1516, 4. Auflage – Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1980) und Bd. VI/1B, Seiten 1–976, 4. Auflage – Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1984).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 einen Rest -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOR)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 oder -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2 bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist, und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel (V), worin einer der Substituenten Ri und Rj einen Rest -CH2Cl bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Amin HNRcRd (III), worin Rc und Rd die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan) oder einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (zum Beispiel Trialkylamin, Pyridin, 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0.]-undec-7-en oder 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]-non-5-en).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 einen Rest NR5-CO-R6 bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel:
    Figure 00140001
    worin R5 die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (I) besitzt und einer der Substituenten Rk oder Rl ein Wasserstoffatom und der andere einen Rest NHR5 bedeutet, worin R5 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, mit einer Säure HOOC-R6 (VIII), worin R6 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt oder einem reaktiven Derivat dieser Säure und insbesondere einem Halogenid dieser Säure.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, das in der Peptidchemie eingesetzt wird, wie ein Carbodiimid (zum Beispiel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder N,N'-Diimidazolcarbonyl, in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan), ein Amid (Dimethylformamid) oder ein chloriertes Lösungsmittel (zum Beispiel Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (zum Beispiel Trialkylamin, Pyridin, 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-undec-7-en oder 1,5-Diaza-bicyclo-[4.3.0]-non-5-en) in einem Lösungsmittel wie dem vorstehend genannten oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Verwendet man ein Säurechlorid (VIII) arbeitet man im Allgemeinen in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Die Derivate der Formel (VII) sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden, insbesondere durch Anwendung oder Anpassung der Methoden beschrieben in "The Pyrazines", G. B. Barlin, Kapitel 8, Seiten 205–246 und "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", A. Weissberger und E. C. Taylor Editeurs – 1982 – Interscience Publishers.
  • Die Derivate HOOC-R6 (VIII) sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden, insbesondere durch Anwendung oder Anpassung der Methoden beschrieben in Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", VIII, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart (1952).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 einen Rest -CH2O-R6 bedeutet, worin R6 einen Rest -alk-O-alk bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere identisch mit R1 ist, und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel:
    Figure 00150001
    worin einer der Substituenten Rm oder Rn einen Rest -CH2OH bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Derivat Hal-alk-O-alk (X), worin alk einen Alkylrest bedeutet und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei 20°C.
  • Die Derivate der Formel (IX) sind in Handel erhältlich oder können erhalten werden nach den Methoden beschrieben in "The Pyrazines", G. B. Barlin, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds", A. Weissberger und E. C. Taylor Editeurs – 1982 – Interscience Publishers.
  • Die Derivate Hal-alk-O-alk sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden entsprechend den Methoden beschrieben in Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Bd. V/4, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart (1960).
  • Die verschiedenen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) werden aus den entsprechenden Stereoisomeren der verschiedenen Zwischenprodukte erhalten.
  • Für den Fachmann ist es klar, dass es bei der Durchführung des vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlich sein kann, Schutzgruppen für die Hydroxyfunktionen einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Diese Gruppen sind diejenigen, die ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls entfernt werden können. Als Beispiele für Schutzgruppen der Hydroxyfunktion kann man die Trialkylsilyle (zum Beispiel Trialkylsilyl), Benzyl nennen. Weitere bei dem Verfahren verwendbare Schutzgruppen werden auch beschrieben von W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, 1991, John Wiley & Sons und P. J. Kocienski, Protecting Groups, herausgegeben vom Thieme-Verlag (1994).
  • Die nach den vorstehend beschriebenen verschiedenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden entsprechend üblichen physikalischen Methoden (zum Beispiel Verdampfung, Extraktion, Destillation, Chromatographie, Kristallisation) oder chemischen Methoden (zum Beispiel Bildung von Salzen) behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure durch Umsetzung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel, umgewandelt werden. Diese Salze bilden einen Teil der Erfindung.
  • Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren genannt werden, wie Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat, Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat und Phosphat.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 392 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 485 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 3 cm3 Ethanol wird während 90 Minuten auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 20°C abgekühlt und hiernach mit 10 cm3 Ethanol innerhalb 2 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 20°C gerührt. Der gebildete weiße Feststoff wird filtriert, nacheinander mit 2 × 10 cm3 siedendem Ethanol und 2 × 10 cm3 Diethylether gewaschen. Man gewinnt 650 mg N,N'-Bis-[(tris-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei einer Temperatur oberhalb 260°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6. δ in ppm): 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 12H : die 6 OCH2); 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 6H : die 6 OH); 8,25 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6); 9,26 (s, 2H : die 2 CONH)].
  • Das 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin kann erhalten werden nach W. J. Schut, H. I. X. Mager und W. Berends, Rec. Trav. Chim. Niederlande, 80, 391 (1961).
  • Beispiel 2
  • Eine Lösung von 392 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 780 mg N-Methylglucamin in 5 cm3 Ethanol wird auf etwa Rückflusstemperatur 3 Stunden lang erhitzt und das Reaktionsgemisch wird in der Wärme filtriert. Der weiße Feststoff wird mit 2 × 10 cm3 siedendem Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 1000 mg N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 152°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 403 K, δ in ppm): 3,14 (s, 6H : die 2 NCH3); von 3,45 bis 4,28 (mts, 16H : die 8 CHO – die 2 CH2O und die 2 CH2N); 8,78 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6)].
  • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 392 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 364 mg 2-Amino-1,3-propandiol in 5 cm3 Ethanol wird auf etwa Rückflusstemperatur 3 Stunden lang erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in der Wärme filtriert, der weiße Feststoff wird mit 3 × 10 cm3 siedendem Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 530 mg N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 218°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 3,45 bis 3,65 (mt, 8H : die 4 CH2=); 4,02 (mt, 2H : die 2 NCH); 4,85 (t, J = 5,5 Hz, 4H : die 4 OH); 8,48 (d, J = 9 Hz, 2H : die 2 CONH); 9,25 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6)].
  • Beispiel 4
  • Eine Lösung von 490 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 0,40 cm3 3-Amino-1,2-propandiol in 5 cm3 Ethanol wird 3 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Wärme filtriert. Der weiße Feststoff wird mit 3 × 15 cm3 siedendem Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 416 mg N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 234°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CH3)2SO d6, δ in ppm): von 3,20 bis 3,60 (mt, 8H : die 2 OCH2 und die 2 NCH2); 3,68 (mt, 2H : die 2 OCH); 4,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H : OH in 2γ und OH in 5γ); 4,95 (d, J = 5 Hz, 2H : OH in 2β in OH in 5β); 8,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H : die 2 CONH); 9,23 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6)].
  • Beispiel 5
  • Eine Lösung von 500 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 0,48 cm3 Diethanolamin in 3 cm3 Ethanol wird 3 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C gekühlt und hiernach der gebildete weiße Feststoff filtriert und mit 2 cm3 Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 600 mg N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 143°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 403 K, δ in ppm): von 3,50 bis 3,80 (mt, 16H : die 4 NCH2CH2O); 4,32 (mt, 4H : die 4 OH); 8,76 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6)].
  • Beispiel 6
  • Eine Lösung von 500 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 525 mg 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol in 3 cm3 Ethanol wird während 90 Minuten auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Wärme filtriert. Der weiße Feststoff wird mit 5 cm3 siedendem Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 200 mg N,N'-Bis-(1,3-dihydroxy-2-methylprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 208°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,34 (s, 6H : die 2 CH3); 3,55 und 3,66 (2 dd, J = 11 und 5,5 Hz, 8H : die 4 OCH2); 5,01 (t, J = 5,5 Hz, 4H : die 4 OH); 8,22 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6); 9,20 (s, 2H : die 2 CONH)].
  • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 500 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 525 mg 3-Methylamino-1,2-propandiol in 3 cm3 Ethanol wird bei etwa Rückflusstemperatur 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C abgekühlt, wonach die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C konzentriert wird. Der Rückstand wird mit 5 cm3 Ethanol aufgenonunen. Die Suspension wird zum Rückfluss gebracht und in der Wärme filtriert. Nach Abkühlen des Filtrats wird der gebildete Feststoff filtriert und hiernach mit 2 × 10 cm3 Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 230 mg Bis-{N-[2-(R,S)-3-dihydroxyprop-1-yl]-N-methyl}-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 158°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 393 K, δ in ppm): 3,12 (s, 6H : die 2 CONCH3); von 3,30 bis 3,65 (mf, 8H : NCH2 in 2α – NCH2 in 5α – OCH2 in 2γ und OCH2 5γ); 3,82 (mf, 2H : CH 2β und CH 5β); 3,98 und 4,29 (2 mfs, 2H jeweils : die 4 OH); 8,77 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6)].
  • Beispiel 8
  • Eine Lösung von 500 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 0,430 cm3 2-Methoxyethylamin in 3 cm3 Ethanol wird 5 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 20°C gekühlt und hiernach wird der gebildete weiße Feststoff filtriert und mit 2 × 5 cm3 Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 150 mg N,N'-Bis-(2-methoxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 165°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,29 (s, 6H die 2 OCH3); 3,51 (mt, 8H : die 2 NCH2CH2O); 8,99 (mt, 2H : die 2 CONH); 9,22 (s, 2H =CH in 3 und =CH in 6)].
  • Beispiel 9
  • Eine Lösung von 500 mg 2,5-Dimethoxycarbonylpyrazin und 0,720 cm3 2-(2-Aminoethoxy)-ethanol in 3 cm3 Ethanol wird 4 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 20°C gekühlt und hiernach wird der gebildete weiße Feststoff filtriert und mit 2 × 5 cm3 Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 150 mg N,N'-Bis-(2-Hydroxyethyloxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 125°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CD3)2SO d6, δ in ppm): von 3,35 bis 3,65 (mt, 16H : die 2 NCH2CH2OCH2CH2O); 4,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H die 2 OH); 9,00 (t, J = 6 Hz, 2H : die 2 NHCO); 9,20 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6)].
  • Beispiel 10
  • Eine Lösung von 500 mg 2,6-Dimethoxycarbonylpyrazin und 525 mg 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol in 5 cm3 Ethanol wird auf etwa Rückflusstemperatur 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 20°C gekühlt und hiernach wird der gebildete weiße Feststoff filtriert und mit 2 × 5 cm3 Ethanol gewaschen. Man gewinnt so 260 mg N,N'-Bis-(1,3-dihydroxy-2-methylprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 169°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,34 (s, 6H : die 2 CH3); 3,61 und 3,69 (2 dd, J = 11 und 5,5 Hz, 8H : die 4 CH2O); 4,88 (t, J = %;% Hz, 4H : die 4 OH); 8,16 (s, 2H : die 2 CONH); 9,35 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 5)].
  • Das 2,6-Dimethoxycarbonylpyrazin kann erhalten werden wie beschrieben wird von H. I. X. Mager und W. Berends, Rec. Trav. Chim Niederlande, 77, 827 (1958).
  • Beispiel 11
  • Zu einer Lösung von 1,80 g 2,5-Dimethylpyrazin in 50 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gibt man 110 mg Benzoylperoxid und 4,43 g N-Chlorsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C gekühlt und dann filtriert. Zu der erhaltenen Lösung gibt man eine Lösung von 3,42 g 2-Amino-1,3-propanol in 60 cm3 Tetrachlorkohlenstoff. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C konzentriert. Der ölige Rückstand (7,0 g) wird an einer Siliziumdioxidkolonne (0,02–0,045 mm) von 3,5 cm Durchmesser chromatographiert, mit einem Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisch von 20% (24 : 6 : 1 in Volumina) eluiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingeengt. Das erhaltene orange Öl (1,0 g) wird mit 15 cm3 siedendem Ethanol aufgenommen. Das Gemisch wird mit 500 mg Tierkohle behandelt und in der Wärme filtriert. Das Filtrat wird 2 Stunden bei 20°C belassen. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit 2 × 2 cm3 Ethanol gespült und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C getrocknet. Man gewinnt so 260 mg N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin in Form eines weißen Feststoffs, der bei 132°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,56 (mt, 2H die 2 NCH); von 3,20 bis 3,50 (mt, 8H : die 4 OCH2); 3,90 (s, 4H : die 2 ArCH2N); 4,48 (t, J = 5 Hz, 4H : die 4 OH); 8,62 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6)].
  • Beispiel 12
  • Zu einer Lösung von 3,60 g 2,5-Dimethylpyrazin in 100 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gibt man 220 mg Benzoylperoxid und 8,86 g N-Chlorsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C gekühlt und hiernach filtriert. Zu der erhaltenen Lösung gibt man eine Lösung von 24,11 cm3 Diethanolamin in 130 cm3 Tetrachlorkohlenstoff. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa Rückflusstemperatur 4 Stunden lang erhitzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingeengt. Der ölige Rückstand wird an einer Siliziumdioxidkolonne (0,02–0,045 mm) mit einem Durchmesser von 3,5 cm chromatogaphiert, mit einem Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisch von 20% (24 : 6 : 1 in Volumina) eluiert, wobei man 200 cm3 Fraktionen sammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C eingeengt. Das erhaltene braune Öl (1,0 g) wird mit 30 cm3 Ethanol und 5 cm3 einer etherischen 2N Chlorwasserstoffsäurelösung und anschließend mit 5 cm3 Diethylether aufgenommen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5°C belassen. Der gebildete Feststoff wird filtriert und mit 2 × 10 cm3 Diethylether gespült. Der Feststoff wird in 30 cm3 Ethanol umkristallisiert. Man gewinnt so 400 mg N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin in Form eines weißen Feststoffs, der bei 185°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CD3)2SO d6 unter Zusatz einiger Tropfen von CD3COOD d4, δ in ppm): 3,39 und 3,85 (bzw. t breit und t, J = 5 Hz, 8H jeweils : die 4 NCH2CH2O); 4,74 (s, 4H : die 2 ArCH2N); 8,97 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 6). Für das Spektrum in (CD3)2SO d6 beobachten wir darüber hinaus: von 5,20 bis 5,60 (mf verbreitert, 4H : die 4 OH); von 10,30 bis 10,50 (mf, 2H : die 2 NH+Cl–)].
  • Beispiel 13
  • Zu einer Lösung von 2,76 g 2,6-Dimethylpyrazin in 60 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gibt man 50 mg Benzoylperoxid und 6,81 g N-Chlorsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C gekühlt und dann filtriert. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 100 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und hiernach eine Lösung von 9,30 g 2-Amino-1,3-propanol in 50 cm3 Tetrachlorkohlenstoff. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa Rückflusstemperatur 6 Stunden erhitzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C konzentriert. Der ölige Rückstand (13 g) wird an einer Siliziumdioxidkolonne (0,02–0,045 mm) von 5 cm Durchmesser chromatogaphiert, mit einem Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisch von 20 % (24 : 6 : 1 in Volumina) für die ersten 60 Fraktionen und einem Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisch von 20% (12 : 6 : 1 in Volumina) für die folgenden eluiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen (Fraktionen 61 bis 75) werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C konzentriert. Das erhaltene orange Öl (4,7 g) wird an einer Siliziumdioxidkolonne (2,7 kPa) von 4 cm Durchmesser chromatogaphiert, mit einem Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisch von 20% (12 6 : 1 in Volumina) eluiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C konzentriert. Der Rückstand wird nacheinander mit 10 cm3 Aceton und Diethylether behandelt. Der verbliebene Feststoff wird in 10 cm3 Ethanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise 30 cm3 Isopropylether, wonach das Gemisch 48 Stunden bei 20°C belassen wird. Der gebildete orange Feststoff wird filtriert, mit 3 × 5 cm3 eines Methanol-Isopropylether-Gemisches (1 : 9 in Volumina) gespült und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C getrocknet. Man gewinnt so 260 mg N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin in Form eines orangefarbenen Feststoffs, der bei 87°C schmilzt. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,58 (mt, 2H : die 2 NCH); von 3,30 bis 3,50 (mt, 8H : die 4 CH2O); 3,92 (s, 4H : die 2 ArCH2N); 4,48 (mf, 4H : die 4 OH); 8,58 (s, 2H : =CH in 3 und =CH in 5)].
  • Beispiel 14
  • Zu einer Lösung von 5,40 g 2,5-Dimethylpyrazin in 150 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gibt man 0,33 g Benzoylperoxid und 13,30 g N-Chlorsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf etwa Rückflusstemperatur erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 20°C gekühlt und filtriert. Zu der erhaltenen Lösung gibt man eine Lösung von 7,32 g N-Methylglucamin in 60 cm3 Tetrachlorkohlenstoff. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa Rückflusstemperatur 4 Stunden lang erhitzt, wonach man unter vermindertem Druck (27 kPa9) bei 40°C konzentriert. Das verbliebene Öl (10 g) wird durch Chromatogaphie an einer Siliziumdioxidkolonne (0,020–0,045 mm) gereinigt, wobei man mit einem Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisch von 20% (24 : 6 : 1 in Volumina) bei den ersten 13 Fraktionen und mit einem Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisch von 20% (12 : 6 : 2 in Volumina) bei den folgenden eluiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50°C konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl (1,3 g) wird erneut durch Chromatogaphie an einer Siliziumdioxidkolonne (0,020–0,045 mm) gereinigt, wobei man mit einem Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisch von 20% (24 : 6 : 1 in Volumina) eluiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50°C konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl (0,6 g) wird in einem Methanol-Methylethylketon-Aceton-Gemisch kristallisiert. Der Feststoff wird filtriert, anschließend zur Gewichtskonstanz getrocknet, um zu 0,10 g N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin in Form eines beigen Feststoffs zu führen. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CD3)2SO d6 unter Zusatz einiger Tropfen von CD3COOD d4, δ in ppm): 2,42 (s breit, 6H : NCH3); 2,72 und 2,83 (2 dd, bzw. J = 13 und 8 Hz und J = 13 und 4 Hz, 2H jeweils : NCH2); 33,40 und 3,59 (2 dd, bzw. J = 11 und 5,5 Hz und J = 11 und 2,5 Hz, 2H jeweils : OCH2 in κ); von 3,40 bis 3,55 (mt, 4H : CH in ξ und CH in η); 3,67 (d, J = 2,5 Hz, 2H : CH in ε); 3,88 (mt, 2H CH in d); 3,99 (AB Limit, 4H : ArCH2N); 8,71 (s, 2H : =CH).
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, sie sind hypoglycämisierende Mittel.
  • Die hypoglycämisierende Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde an der hyperglykämischen Reaktion bei der Glukoseverabreichung auf oralem Weg an normoglykämische Mäuse nach dem folgenden Protokoll bestimmt:
  • Swiss-Albinomäuse mit einem Gewicht zwischen 22 und 26 g werden 2 Stunden nüchtern gehalten. Am Ende dieser Periode wird die Glykämie gemessen und unmittelbar danach wird eine Glukosedosis (2 g/kg) oral verabreicht. 30 Minuten später wird die Glykämie noch einmal bestimmt. Die Mäuse, die mit einer Hyperglykämie von höher als 170 mg/dl reagieren, werden ausgewählt und für den Nachweis der hypoglykämisierenden Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet.
  • Die so ausgewählten Mäuse werden auf Gruppen von wenigstens 10 Tieren verteilt. Die einzelnen Gruppen erhalten eine Lösung von 3 bis 50 mg/kg zu untersuchendes Produkt in einem Vehikel wie Wasser oder ein Gemisch von Methylcellulose/Tween und Wasser oder das Vehikel einmal je Tag durch Magensondenverabreichung. Die Behandlung dauert 4 Tage. Am vierten Tag nach der letzten Behandlung erhalten die Tiere eine Glukosedosis (2 g/kg) und die Glykämie wird 20 bis 40 Minuten später gemessen. Die prozentuale Inhibierung der hyperglykämischen Reaktion auf die Glukoseverabreichung wird in Bezug auf die Reaktion berechnet, die bei der mit dem Vehikel behandelten Gruppe gemessen wurde.
  • Bei diesem Test besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine prozentuale Inhibierung der Glykämie von höher als oder gleich 10%.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Erfindung besitzen eine geringe Toxizität. Ihre DL50 ist höher als 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung an die Maus.
  • In der Humantherapie sind diese Produkte nützlich bei der Prävention und der Behandlung von Diabetes und insbesondere der Diabetes des Typs II (NID-Diabetes), der Diabetes bei Fettleibigkeit, der Diabetes des 50 jährigen, der metaplethorischen Diabetes, der Diabetes des betagten Menschen und der leichten Diabetes. Sie können verwendet werden bei der Ergänzung der Insulintherapie, bei der insulinabhängigen Diabetes, wo sie es erlauben, fortschreitend die Insulindosis zu vermindern, der instabilen Diabetes, der insulinresistenten Diabetes, indem man hypoglykämisierende Sulfamide ergänzt, wenn diese nicht eine ausreichende Absenkung der Glykämie erlauben. Diese Produkte können auch bei Komplikationen der Diabetes eingesetzt werden, wie Hyperlipemien, Störungen des Lipidstoffwechsels, Dyslipemien, Fettleibigkeit. Sie sind auch nützlich bei der Prävention und der Behandlung von Arterioskleroseleiden und deren Komplikationen (Coronopathien, Myocard-Infarkt, Cardiomyopathien, Entwicklung dieser drei Komplikationen durch Insuffizienz der linken Herzkammer, verschiedene Arteriopathien, Arteriten der unteren Gliedmaßen mit Claudikation und Rand, cerebrale, vaskuläre Insuffizienz und ihre Komplikationen, sexuelle Impotenz vaskulären Ursprungs), der diabetischen Retinopathie und ihrer sämtlichen Erscheinungsformen (Erhöhung der Kapillarpermeabilität, Dilatation und Kapillarthrombose, Mikroaneurismen, arteriovenöser Shunt, venöse Dilatation, punktförmige und fleckenförmige Hämorrhagien, Exudate, fleckenförmige Ödeme, Manifestationen der proliferierenden Retinopathie; Neubildung der Gefäße, Narben der proliferierenden Netzhaut, Hämorrhagien des Glaskörpers, Netzhautablösung), des diabetischen Katarakts, der diabetischen Neuropathie in ihren verschiedenen Formen (periphere Polyneuropathien und ihre Manifestationen wie Paresthesien, Hyperesthesien und Schmerzen, Mononeuropathien, Radiculopathien, autonome Neuropathien, diabetische Amyotrophien), der Manifestationen des Diabetikerfußes (Geschwüre der unteren Extremitäten und des Fußes), der diabetischen Nephropathie bei ihren beiden diffusen und knotigen Formen, der Atheromatose (Erhöhung der HDL-Lipoproteine, die die Eliminierung des Cholesterins ausgehend von den Atheromplättchen, unterstützen, Absenkung der LDL-Lipoproteine, Senkung des Verhältnisses LDL/HDL, Inhibierung der Oxidation der LDL, Verminderung der Plättchenadhesivität), der Hyperlipämien und der Dyslipämien (Hypercholesterolämien, Hypertriglyceridämien, Normalisierung des Fettsäurespiegels, Normalisierung der Urikämie, Normalisierung der Apoproteine A und B), des Katarakts, der arteriellen Hypertension und ihrer Folgeerscheinungen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen aus einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Kombination dieser Produkte in reiner Form oder in Form einer Kombination, innerhalb derer sie mit jedem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt assoziiert ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, parenteral, rektal oder topisch eingesetzt werden.
  • Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Cachets) oder Granulate eingesetzt werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff unter einem Stickstoffstrom mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliziumdioxid vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, zum Beispiel ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, ein farbgebendes Mittel, ein Umhüllungsmittel (Dragees) oder einen Lack umfassen.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und pharmazeutisch verträgliche Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glyzerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise benetzende, süßende, verdickende, Geschmack verleihende oder stabilisierende Produkte umfassen.
  • Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, zum Beispiel Ethyloleat oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, isotonisierende, emulgierende, dispergierende und stabilisierende Mittel enthalten. Die Sterilisation kann auf vielfältige Weise, zum Beispiel durch aseptische Filtration, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen erfolgen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Exzipienten wie Kakaobutter, semi-synthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können zum Beispiel Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
  • Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem Verabreichungsweg ab. Sie liegen im Allgemeinen zwischen 150 mg und 600 mg je Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen bei Einheitsdosen, die von 50 mg bis zu 200 mg Wirkstoff reichen.
  • Im Allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und allen weiteren für den zu behandelnden Patienten typischen Faktoren bestimmen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zusammensetzungen:
  • Beispiel A
  • Man stellt entsprechend der üblichen Technik Gelkapseln mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
    Wirkstoff 50 mg
    Cellulose 18 mg
    Lactose 55 mg
    Kolloidales Siliziumdioxid 1 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 10 mg
    Talk 10 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Beispiel B
  • Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
    Wirkstoff 50 mg
    Lactose 104 mg
    Cellulose 40 mg
    Polyvidone 10 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 22 mg
    Talk 10 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Kolloidales Siliziumdioxid 2 mg
    Gemisch von Hydroxymethylcellulose, Glyzerin, Titanoxid (72-3,5-24,5) q. s. für eine umhüllte Tablette mit einem Endgewicht von 245 mg
  • Beispiel C
  • Man stellt eine injizierbare Lösung her, die 50 mg Wirkstoff enthält, und die folgende Zusammensetzung aufweist:
    Wirkstoff 50 mg
    Benzoesäure 80 mg
    Benzylalkohol 0,06 ml
    Natriumbenzoat 80 mg
    95%iges Ethanol 0,4 ml
    Natriumhydroxid 24 mg
    Propylenglykol 1,6 ml
    Wasser q. s. für 4 ml
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die bei der Behandlung oder Prävention der Diabetes und von diabetes-bedingten Komplikationen nützlich sind.

Claims (13)

  1. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    worin R1 einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 oder -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2 bedeutet, und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom wiedergibt und der andere mit R1 identisch ist, und R2 für ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R6 einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2 oder -CH(CH2OH)-(CHOH)x-CH2OH bedeutet, worin x für 1, 2, 3 oder 4 steht, alk einen Alkylrest wiedergibt, wobei die Alkylreste, sofern nicht anders angegeben, 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, deren Stereoisomere und deren Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
  2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2,3-Dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N-Methyl-N-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N-Methyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N-Methyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N-Methyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin,2,6-dicarboxamid – N-Methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-methyl-N'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-methyl-N'-[2-(hydroxymethyl]-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N-Methyl-N-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-N'-methyl-N'-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-N'-methyl-N'-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2, 5-dicarboxamid – N,N'-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N-Methyl-N-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-N'-methyl-N'-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-N'-methyl-N'-[1,1-di(hydroxymetyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin - N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N-Methyl-N-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N-Methyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N'-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N-Methyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-methyl-N'-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N'-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N-Methyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N'-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin – N-Methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-methyl-N'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-methyl-N'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N'-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,6-dimethanamin – N-Methyl-N-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-N'-methyl-N'-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-N'-methyl-N'-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,6-dimethanamin – N,N'-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin – N-Methyl-N-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-N'-methyl-N'-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-N'-methyl-N'-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yl]-pyrazin-2,6-dimethanamin – 2,5-Bis-(2-hydroxyethyloxymethyl)-pyrazin – 2,6-Bis-(2-hydroxyethyloxymethyl)-pyrazin – 2,5-Bis-[(2R)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin – 2,5-Bis-[(2S)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin – 2,6-Bis-[(2R)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin – 2,6-Bis-[(2S)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin – 2,5-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yloxymethyl)-pyrazin – 2,6-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yloxyrnethyl)-pyrazin – 2,5-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yloxymethyl)-pyrazin – 2,6-Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yloxymethyl)-pyrazin – 2,5-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yloxymethyl)-pyrazin – 2,6-Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-yloxymethyl)-pyrazin – 2,5-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin – 2,6-Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-yloxymethyl]-pyrazin – 2,5-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyloxymethyl]-pyrazin – 2,6-Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methyloxymethyl]-pyrazin – 2,5-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yloxymethyl]-pyrazin – 2,6-Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-yloxymethyl]-pyrazin – Bis-N,N'-(2-hydroxyethylamido)-2,5-pyrazin – Bis-N,N'-(2-hydroxyethylamido)-2,6-pyrazin – Bis-[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyrazin – Bis-[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyrazin – Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)-2,5-pyrazin – Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)-2,6-pyrazin – Bis-[N-methyl-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2,5-pyrazin – Bis-[N-methyl-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2,6-pyrazin – Bis-(N-methyl-((1,3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2,5-pyrazin – Bis-(N-methyl-((1,3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2,6-pyrazin – Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-2,5-pyrazin – Bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-2,6-pyrazin – Bis-[N-methyl-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)]-2,5-pyrazin – Bis-[N-methyl-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)]-2,6-pyrazin – Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-2,5-pyrazin – Bis-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-2,6-pyrazin – Bis-[N-methyl-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)]-2,5-pyrazin – Bis-[N-methyl-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)]-2,6-pyrazin – Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2,5-pyrazin – Bis-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2,6-pyrazin – Bis-{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]}-2,5-pyrazin – Bis-{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]}-2,6-pyrazin – Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methylamido]-2,5-pyrazin – Bis-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methylamido]-2,6-pyrazin – Bis-{[N-methyl-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methylylamido]}-2,5-pyrazin – Bis-{[N-methyl-[1,1,1-tri-(hydroxymethyl)-methylylamido]}-2,6-pyrazin – Bis-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-ylamido]-2,5-pyrazin – Bis-[1,1-di-(hydroxyrnethyl)-eth-1-ylamido]-2,6-pyrazin – Bis-{[N-methyl-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-ylamido]}-2,5-pyrazin – Bis-{[N-methyl-[1,1-di-(hydroxymethyl)-eth-1-ylamido]}-2,6-pyrazin oder ein Stereoisomeres dieser Verbindungen oder ein Salz einer derartigen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure.
  3. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R1 einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom wiedergibt und der andere mit R1 identisch ist, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R6 einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3 bedeutet, und alk einen Alkylrest wiedergibt wobei die Alkylreste, sofern nicht anders angegeben, 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, deren Stereoisomere und deren Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
  4. Arzneimittel, enthalten als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: – N,N'-Bis-[(tris-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – Bis-{N-[2(R,S)-3-dihydroxyprop-1-yl]-N-methyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2-methoxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyloxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-Tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin oder ein Salz einer derartigen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure.
  5. Verbindungen der Formel:
    Figure 00370001
    worin R1 einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 oder -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2 bedeutet, und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom wiedergibt und der andere mit R1 identisch ist, und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R6 einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2 oder -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH, worin x für 1, 2, 3 oder 4 steht, bedeutet, alk einen Alkylrest wiedergibt, wobei die Alkylreste, sofern nicht anders angegeben, 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, deren Stereoisomere und deren Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
  6. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin R1 einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, und R6 einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3 bedeutet, alk einen Alkylrest wiedergibt, die Alkylreste, sofern nicht anders angegeben, 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, deren Stereoisomere und deren Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure.
  7. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: – N,N'-Bis-[(tris-(hydroxymethyl)-methyl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – Bis-{N-[2-(R,S)-3-dihydroxyprop-1-yl]-N-methyl}-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2-methoxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(2-hydroxyethyloxyethyl)-pyrazin-2,5-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyridin-2,6-dicarboxamid – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N,N'-Bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazin-2,5-dimethanamin – N-Methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazin-2,5-dimethanamin und deren Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
  8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin R1 einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2 bedeutet und einer der Substituenten R3 und R4 ein Wasserstoffatom wiedergibt und der andere mit R1 identisch ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel
    Figure 00390001
    worin einer der Substituenten Ra oder Rb einen Carboxyrest und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein reaktives Derivat dieser Disäure mit einem Amin HNRcRd (III) umsetzt, worin entweder Rc ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und Rd einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2 oder -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH, worin x für 1, 2, 3 oder 4 steht und alk einen Alkylrest wiedergibt, bedeutet, oder Rc und Rd identisch sind und jeweils einen Rest -CH2-(CHOH)n-CH2OH, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH(CH2OH)2, -CH2OH oder -CH2-CH(CH2OH)2 bedeuten, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin R1 einen Rest -CH2-O-R6 bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel
    Figure 00400001
    worin einer der Substituenten Ri oder Rj einen Rest -CH2Cl und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Derivat R6OH (VI) umsetzt, worin R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin R1 einen Rest -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 oder -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2 bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel
    Figure 00410001
    worin einer der Substituenten Ri und Rj einen Rest -CH2Cl und der andere ein Wasserstofatom bedeutet, mit einem Amin HNRcRd (III) umsetzt, worin entweder Rc ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, und Rd einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2 oder -CH(CH2OH)(CHOH)x CH2OH, worin x für 1, 2, 3 oder 4 steht, bedeutet, oder Rc und Rd identisch sind und einen Rest -CH2OH, -CH2-(CHOH)y-CH2OH, worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht oder -CH2-CH(CH2OH)2 bedeuten, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin R1 ein Rest NR5-CO-R6 bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel:
    Figure 00410002
    worin R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und einer der Substituenten Rk oder Rl ein Wasserstoffatom und der andere einen Rest NHR5, worin R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeutet, mit einem Derivat HOOC-R6 (VIII), worin R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt oder einem reaktiven Derivat dieser Säure umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin R1 einen Rest -CH2O-R6 bedeutet, worin R6 einen Rest -alk-O-alk bedeutet und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel:
    Figure 00420001
    worin einer der Substituenten Rm oder Rn einen Rest -CH2OH und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Derivat Hal-alk-O-alk (X) umsetzt, worin alk einen Alkyl-rest bedeutet und Hal für ein Halogenatom und vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00420002
    worin R1 einen Rest -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2 worin y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 oder -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2 bedeutet, und einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere mit R1 identisch ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R6 einen Rest -CH2-(CHOH)m-CH2OH, worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2 oder -CH(CH2OH)-(CHOH)x-CH2OH, worin x für 1, 2, 3 oder 4 steht, bedeutet, alk einen Alkylrest wiedergibt, wobei die Alkylreste, sofern nicht anders angegeben, 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, von deren Stereoisomeren und deren Salzen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Diabetes und Diabetes-Komplikationen.
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