ES2205536T3 - Derivados de pirazina, su preparacion y medicamentos que los contienen. - Google Patents

Derivados de pirazina, su preparacion y medicamentos que los contienen.

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ES2205536T3
ES2205536T3 ES98939676T ES98939676T ES2205536T3 ES 2205536 T3 ES2205536 T3 ES 2205536T3 ES 98939676 T ES98939676 T ES 98939676T ES 98939676 T ES98939676 T ES 98939676T ES 2205536 T3 ES2205536 T3 ES 2205536T3
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dihydroxypropyl
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Georges Bashiardes
Jean-Christophe Carry
Michel Evers
Bruno Filoche
Serge Mignani
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Aventis Pharma SA
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Abstract

La invención se refiere a derivados de pirazina de fórmula (I) en la que: cualquier R representa un átomo de nitrógeno, R{sub,1} representa un radical -CO-NR{sub,5}R{sub,6}, -CO-N{(}CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}-CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}-{(}CHOH{{sub,n}-CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-O-R{sub,6}, -NR{sub,5}-CO-R{sub,6}, -CH{sub,2}-NR{sub,5}R{sub,6}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}-{(}CHOH{{sub,y}-CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}-CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2} y uno de sus sustituyentes; R{sub,3} y R{sub,4} representan un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R{sub,1} y R{sub,2} representa un átomo de hidrógeno, o R representa un radical CH, R{sub,1} y R{sub,4} son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR{sub,5}R{sub,6}, -CO-N{(}CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}-CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}{(}CHOH{{sub,n}-CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-O-R{sub,6}, -NR{sub,5}-CO-R{sub,6}, -CH{sub,2}-NR{sub,5}R{sub,6}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}-{(}CHOH{{sub,y}-CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}-CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}; y R{sub,2} y R{sub,3} representan un átomo de hidrógeno, o R{sub,1} y R{sub,3} son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR{sub,5}R{sub,6}, -CO-N{(}CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}-CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}-{(}CHOH{{sub,n}-CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-O-R{sub,6}, -NR{sub,5}-CO-R{sub,6}, -CH{sub,2}-NR{sub,5}R{sub,6}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}, CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}-{(}CHOH{{sub,y}-CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}-CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2} y R{sub,2} y R{sub,4} representan un átomo de hidrógeno o R{sub,2} y R{sub,3} son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR{sub,5}R{sub,6}, -CO-N{(}CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}-CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CO-N{(}CH{sub,2}-{(}CHOH{{sub,n}-CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-O-R{sub,6}, -NR{sub,5}-CO-R{sub,6}, -CH{sub,2}NR{sub,5}R{sub,6}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}{(}CHOH{{sub,y}-CH{sub,2}OH{{sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2}, -CH{sub,2}-N{(}CH{sub,2}-CH{(}CH{sub,2}OH{{sub,2}){sub,2} y R{sub,1} y R{sub,4} representan un átomo de hidrógeno, sus estereoisómeros, sus sales, los nuevos derivados de fórmula (I) y su preparación.

Description

Derivados de pirazina, su preparación y medicamentos que los contienen.
La presente invención se refiere a medicamentos que contienen como principio activo un compuesto de fórmula:
1
un estereoisómero o una sal de dicho compuesto con un ácido mineral u orgánico, los nuevos compuestos de fórmula (I) y su procedimiento de preparación.
En la fórmula (I):
-
bien R representa un átomo de nitrógeno, R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}OH)_{2}, -CO-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2} en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-O-R_{6}, -NR_{5}-CO-R_{6}, -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}-N(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2} en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} ó -CH_{2}-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
-
R_{6} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3}, -C(CH_{3})(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2} ó -CH(CH_{2}OH)-(CHOH)_{x}-CH_{2}OH en el que x es igual a 1, 2, 3 ó 4,
-
alk representa un radical alquilo.
En las definiciones precedentes y las que siguen, los radicales alquilo contienen de 1 a 6 átomos de carbono en cadena recta o ramificada.
Los compuestos de fórmula (I) que comprenden átomos de carbono asimétricos, presentan formas estereoisómeras. Estos estereoisómeros forman parte de la invención.
Los medicamentos preferidos son los que contienen un compuesto de fórmula (I) elegido entre los siguientes compuestos:
-
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2-hidroxietil)-N'-metil-N'(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2-hidroxietil)-N'-metil-N'(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-N'-metil-N'-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-N'-metil-N'-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-N'-metil-N'-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-N'-metil-N'-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-N'-metil-N'-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-N'-metil-N'-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-N'-metil-N'-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin- 2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-N'-metil-N'-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin- 2,6-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-N'-metil-N'-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,5-dicarbo- xamida,
-
N-metil-N-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-N'-metil-N'-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,6-dicarbo- xamida,
-
N,N'-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-N'-metil-N'-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxa- mida,
-
N-metil-N-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-N'-metil-N'-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,6-dicarboxa- mida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2-hidroxietil)-N'-metil-N'(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2-hidroxietil)-N'-metil-N'(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-N'-metil-N'-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-N'-metil-N'-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
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N-metil-N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
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N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
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N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-N'-metil-N'-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina
-
N-metil-N-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-N'-metil-N'-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-N'-metil-N'-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-N'-metil-N'-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-N'-metil-N'-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-N'-metil-N'-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-N'-metil-N'-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-N'-metil-N'-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,6-dimetana- mina,
-
N,N'-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-N'-metil-N'-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-N'-metil-N'-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
2,5-bis-(2-hidroxietiloximetil)-pirazina,
-
2,6-bis-(2-hidroxietiloximetil)-pirazina,
-
2,5-bis-[(2R)-2,3-dihidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[(2S)-2,3-dihidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-[(2R)-2,3-dihidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[(2S)-2,3-dihidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-iloximetil)-pirazina,
-
2,6-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metiloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metiloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-iloximetil]-pirazina,
-
bis-N,N'-(2-hidroxietilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-N,N'-(2-hidroxietilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2-hidroxietilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2-hidroxietilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-(2,3-dihidroxiprop-1-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-(2,3-dihidroxiprop-1-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2,3-dihidroxiprop-1-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2,3-dihidroxiprop-1-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-(N-metil-((1,3-dihidroxiprop-2-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-(N-metil-((1,3-dihidroxiprop-2-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2,3,4-trihidroxibut-1-ilamido)]-2,5-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2,3,4-trihidroxibut-1-ilamido)]-2,6-pirazina,
-
bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[N-metil-(1,3,4-trihidroxibut-2-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-[N-metil-(1,3,4-trihidroxibut-2-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-ilamido]-2,5-pirazina,
-
bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-ilamido]-2,6-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-ilamido]}-2,5-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-ilamido]}-2,6-pirazina,
-
bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metilamido]-2,5-pirazina,
-
bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metilamido]-2,6-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metililamido]}-2,5-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metililamido]}-2,6-pirazina,
-
bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-ilamido]2,5-pirazina,
-
bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-ilamido]2,6-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-ilamido]}-2,5-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-ilamido]}-2,6-pirazina,
o un estereoisómero de estos compuestos o una sal de dicho compuesto con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Los medicamentos particularmente preferidos son los que contienen un compuesto de fórmula (I) en la que:
-
R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2} en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2} en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, R_{2} representa un átomo de hidrógeno, R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{6} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3} ó,
-
alk representa un radical alquilo
sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Los medicamentos todavía más particularmente preferidos son aquellos que contienen como principio activo un compuesto de fórmula (I) elegido entre los siguientes compuestos:
-
N,N'-bis-[(tris-(hidroximetil)metil]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex- 1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
bis-{N-[2(R,S)-3-dihidroxiprop-1-il]-N-metil}-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-metoxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida.
-
N,N'-bis-(2-hidroxietiloxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex- 1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
o una sal de dicho compuesto con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos son aquellos para los que:
-
R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2} en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}-N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2} en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, R_{2} representa un átomo de hidrógeno, R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{6} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3} ó,
-
alk representa un radical alquilo
Sus estereorisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) todavía más particularmente preferidos son los siguientes compuestos:
-
N,N'-bis-[(tris-(hidroximetil)metil]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex- 1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
bis-{N-[2(R,S)-3-dihidroxiprop-1-il]-N-metil}-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-metoxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietiloxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex- 1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
o sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}OH)_{2}, -CO-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2}, y uno de los sustituyentes R_{3} y R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1} y R_{2} representa un átomo de hidrógeno pueden ser preparados por acción de un derivado de fórmula:
2
en la que uno de los sustituyentes R_{a} o R_{b} representa un radical carboxi y el otro un átomo de hidrógeno, o un derivado reactivo de este diácido, sobre una amina HNR_{c}R_{d} (III) en la que bien R_{c} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo R_{d} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O -alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3}, -C(CH_{3})(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2} ó -CH(CH_{2}OH)
\hbox{(CHOH) _{x} }
-CH_{2}OH en el que x es igual a 1, 2, 3 ó 4 y alk representa un radical alquilo, bien R_{c} y R_{d} son idénticos y representan cada uno un radical -CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}OH ó -CH_{2}-CH
\hbox{(CH _{2} OH) _{2} .}
Cuando se emplea el diácido (II), se opera en presencia de un agente de condensación utilizado en química peptídica, tal como una carbodiimida (por ejemplo la N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o el N, N'-diimidazol-carbonilo, en un disolvente inerte, tal como un éter (tetrahidrofurano o dioxano por ejemplo), una amida (dimetilformamida) o un disolvente clorado (cloruro de metileno, dicloro-1,2-etano o cloroformo, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Cuando se emplea un diéster, se opera entonces bien en medio orgánico, eventualmente en presencia de un aceptor de ácido, tal como una base orgánica nitrogenada (trialquilamina, piridina, diaza-1,8-biciclo[5.4.0]undeceno-7 o diaza-1,5-biciclo[4.3.0]noneno-5, por ejemplo), en un disolvente, tal como se ha citado anteriormente, o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, o bien en medio hidroorgánico bifásico en presencia de una base alcalina o alcalinotérrea (sosa, potasa) o de un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo a una temperatura comprendida entre 0 y 40ºC.
Los derivados de fórmula (II) y sus derivados reactivos se comercializan o pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos por W. J. Schut, H. I .X. Mager y W. Berends, Rec. Trav. Chit. Pays-Bas, 80, 391 (1961) y H. I. X Mager y W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77, 827 (1958), o por oxidación del derivado dimetilado correspondiente, por ejemplo por medio de óxido de selenio, en el seno de una mezcla agua-piridina, a una temperatura comprendida entre 60 y 100ºC. Los diésteres se obtienen por esterificación de los diácidos, preferentemente por medio de un alcohol alifático inferior (1-4 C), en presencia de un ácido (preferentemente el ácido sulfúrico), a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los derivados dimetilados correspondientes son comerciales o pueden obtenerse principalmente por adaptación o aplicación de los métodos descritos en "The Pyrazines" G. B. Barlin Capítulo 4, págs. 68-77 en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" A. Weissberger y E. C. Taylor Editores - 1982 - Interscience Publishers.
Las aminas de fórmula (III) se comercializan o pueden obtenerse principalmente por adaptación o aplicación de los métodos descritos en Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Volume XI/1 págs. 1-1.037. Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1957).
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -CH_{2}-O-R_{6} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse por acción de un derivado de fórmula:
3
en la que uno de los sustituyentes R_{i} o R_{j} representa un radical -CH_{2}Cl y el otro un átomo de hidrógeno con un derivado R_{6}OH (VI) para el que R_{6} tiene los mismos significados que en la fórmula (I) y en el que las funciones hidroxi están eventualmente protegidas en forma de acetal cíclico.
Esta reacción se efectúa generalmente por acción del alcoholato de metal alcalino (preferentemente sodio o potasio) correspondiente a R_{6}OH en un disolvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano o dioxano, por ejemplo), una amida (dimetilformamida), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. El alcoholato de metal alcalino puede obtenerse por acción de una base (hidróxido o metilato de sodio o de potasio) sobre un alcohol R_{6}OH correspondiente.
Los derivados de fórmula (V) se comercializan o pueden obtenerse por los métodos descritos en "The Pyrazines" G. B. Barlin Capítulo 5, págs.114-116 en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" A. Weissberger y E. C. Taylor Editores - 1982 - Interscience Publishers, y principalmente por halogenación del derivado dimetilado correspondiente por medio de un agente de halogenación, tal como la N-clorosuccinimida, en un disolvente inerte, tal como el tetracloruro de carbono, en presencia de un peróxido de alquilo (por ejemplo el peróxido de benzoilo), a una temperatura comprendida entre 40ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los derivados R_{6}OH (VI) se comercializan o pueden obtenerse principalmente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Volumen VI/1A parte 1, págs.1-653 - 4ª edición - Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1979), volumen VI/1 A parte 2, págs. 771-1516 - 4ª edición - Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1980) y volumen VI/1B págs.1-976 - 4ª edición - Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1984).
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}-N(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} ó -CH_{2}-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse por acción de un derivado de fórmula (V) en la que uno de los sustituyentes R_{i} y R_{j} representa un radical -CH_{2}Cl y el otro un átomo de hidrógeno con una amina HNR_{c}R_{d} (III) en la que R_{c} y R_{d} tienen los mismos significados que anteriormente.
Esta reacción se efectúa generalmente en un disolvente inerte, tal como un éter (tetrahidrofurano o dioxano, por ejemplo) o un disolvente clorado (tetracloruro de carbono, cloruro de metileno, dicloro-1,2 etano o clororformo, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, eventualmente en presencia de un aceptor de ácido tal como una base orgánica nitrogenada (trialquilamina, piridina, diaza-1,8-biciclo[5.4.0]undeceno-7 o diaza-1,5-biciclo[4.3.0]noneno-5, por ejemplo).
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -NR_{5}-CO-R_{6} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno pueden prepararse por acción de un derivado de fórmula:
4
en la que R_{5} tiene los mismos significados que en la fórmula (I) y uno de los sustituyentes R_{k} o R_{l} representa un átomo de hidrógeno y el otro un radical NHR_{5} en el que R_{5} tiene los mismos significados que en la fórmula (I) sobre un ácido HOOC-R_{6} (VIII) para el que R_{6} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) o un derivado reactivo de este ácido y, en particular, un halogenuro de este ácido.
Esta reacción se efectúa generalmente en presencia de un agente de condensación utilizado en química peptídica tal como una carbodiimida (por ejemplo la N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o el N,N'-diimidazol-carbonilo), en un disolvente inerte, tal como un éter (tetrahidrofurano o dioxano, por ejemplo), una amida (dimetilformamida) o un disolvente clorado (cloruro de metileno, dicloro-1,2 etano o cloroformo, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en presencia de un aceptor de ácido, tal como una base orgánica nitrogenada (trialquilamina, piridina, diaza-1,8-biciclo[5.4.0]undeceno-7 o diaza-1,5-biciclo[4.3.0]noneno-5, por ejemplo), en un disolvente tal como el citado anteriormente, o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Cuando se utiliza un cloruro del ácido (VIII), se opera generalmente en el seno del tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los derivados de fórmula (VII) se comercializan o pueden obtenerse principalmente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Pyrazines" G. B. Barlin Capítulo 8, págs. 205-246 en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" A. Weissberger y E. C. Taylor Editores - 1982 - Interscience Publishers.
Los derivados HOOC-R_{6} (VIII) se comercializan o pueden obtenerse principalmente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Volumen VIII Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1952).
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} representa un radical -CH_{2}-O-R_{6} en el que R_{6} representa un radical -alk-O-alk y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno pueden prepararse por acción de un derivado de fórmula:
5
en la que uno de los sustituyentes R_{m} o R_{n} representa un radical -CH_{2}OH y el otro un átomo de hidrógeno sobre un derivado Hal-alk-O-alk (X) para el que alk representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno y, preferentemente, un átomo de cloro o de bromo.
Esta reacción se efectúa generalmente en el seno de un disolvente inerte, tal como el tetrahidrofurano, a 20ºC.
Los derivados de fórmula (IX) se comercializan o pueden obtenerse por los métodos descritos en "The Pyrazines" G. B. Barlin en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" A. Weissberger y E. C. Taylor Editores - 1982 - Interscience Publishers.
Los derivados Hal-alk-O-alk se comercializan o pueden obtenerse según los métodos descritos en Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Volumen V/4 Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1960).
Los diferentes estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) se obtienen a partir de los estereoisómeros correspondientes de los diferentes intermediarios.
Está claro para el profesional que, para la realización de los procedimientos según la invención descritos anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones hidroxi con el fin de evitar reacciones secundarias. Estos grupos son aquellos que permiten ser eliminados sin tocar al resto de la molécula. Como ejemplos de grupos protectores de la función hidroxi, se pueden citar los trialquilsililo (trietilsililo, por ejemplo), y bencilo. Otros grupos protectores que se pueden utilizar en estos procedimientos están asimismo descritos por W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1991, Jonh Wiley & Sons y P. J. Kocienski, Protecting Groups, editor Thieme Verlag (1994).
Las mezclas de reacción obtenidas por los diferentes procedimientos descritos anteriormente se tratan según los métodos clásicos físicos (evaporación, extracción, destilación, cromatografía o cristalización, por ejemplo) o químicos (formación de sales por ejemplo).
Los compuestos de fórmula (I) pueden eventualmente transformarse en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de dicho ácido en el seno de un disolvente orgánico, tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman también parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pueden citarse las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos, tales como acetato, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metanosulfonato, isotionato, teofilinacetato, salicilato, metilen-bis-\beta-oxinaftoato, clorhidrato, sulfato, nitrato y forsfato.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1
Una disolución de 392 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 485 mg de tris(hidroximetil)aminometano en 3 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20ºC y luego se añaden 10 cm^{3} de etanol en 2 minutos. La mezcla de reacción se agita a 20ºC durante 1 hora. El sólido blanco formado se filtra, se lava sucesivamente 2 veces con 10 cm^{3} de etanol en ebullición y 2 veces con 10 cm^{3} de éter de dietilo. Se obtienen así 650 mg de N, N'-bis-[(tris-(hidroximetil)metil]-pirazin-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a una temperatura superior a 260ºC [Espectro de RMN ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 12H: los 6 OCH_{2}); 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 6H: los 6 OH); 8,25 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6); 9,26 (s, 2H: los 2 COHH)].
La 2,5-dimetoxicarbonilpirazina puede obtenerse según W. J. Schut, H. I. X. Mager y W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 80, 391 (1961).
Ejemplo 2
Una disolución de 392 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 780 mg de N-metilglucamina en 5 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 3 horas y la mezcla de reacción se filtra en caliente. El sólido blanco se lava 2 veces con 10 cm^{3} de etanol en ebullición. Se obtienen así 1.000 mg de N-metil-N-[(2S,3R,4R, 5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 152ºC [Espectro de RMN. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 403 K, \delta en ppm): 3,14 (s, 6H: los 2 NCH_{3}); de 3,45 a 4,28 (mts, 16H: los 8 CHO- los 2 CH_{2}O y los 2 CH_{2}N); 8,78 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 3
Una disolución de 392 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 364 mg de 2-amino-1,3-propanodiol en 5 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra en caliente. El sólido blanco se lava 3 veces con 10 cm^{3} de etanol en ebullición. Se obtienen así 530 mg de N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 218ºC [Espectro de RMN. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,45 a 3,65 (mt, 8H: los 4 CH_{2}O); 4,02 (mt, 2H: los 2 NCH); 4,85 (t, J = 5,5 Hz, 4H: los 4 OH); 8,48 (d, J = 9 Hz, 2H: los 2 CONH); 9,25 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 4
Una disolución de 490 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 0,40 cm^{3} de 3-amino-1,2-propanodiol en 5 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra en caliente. El sólido blanco se lava 3 veces con 15 cm^{3} de etanol en ebullición. Se obtienen así 416 mg de N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 234ºC [Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,60 (mt, 8H: los 2 OCH_{2} y los 2 NCH_{2}); 3,68 (mt, 2H: los 2 OCH); 4,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H : OH en 2\gamma y OH en 5\gamma); 4,95 (d, J = 5 Hz, 2H: OH en 2\beta y OH en 5\beta); 8,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H: los 2 CONH); 9,23 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 5
Una disolución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 0,48 cm^{3} de dietanolamina en 3 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20ºC y luego el sólido blanco formado se filtra y lava con 2 cm^{3} de etanol. Se obtienen así 600 mg de N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazina-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 143ºC [Espectro de RMN ^{1}H (250 MHz, 
\hbox{(CD _{3} ) _{2} }
SO d6, a una temperatura de 403 K, \delta en ppm): de 3,50 a 3,80 (mt, 16H: los 4 NCH_{2}CH_{2}O); 4,32 (mt, 4H: los 4 OH); 8,76 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)]. Ejemplo 6
Una disolución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 525 mg de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol en 3 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se filtra en caliente. El sólido blanco se lava con 5 cm^{3} de etanol en ebullición. Se obtienen así 200 mg de N,N'-bis-(1,3-dihidroxi-2-metilprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 208ºC [Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,34 (s, 6H: los 2 CH_{3}); 3,55 y 3,66 (2 dd, J = 11 y 5,5 Hz, 8H: los 4 OCH_{2}); 5,01 (t, J = 5,5 Hz, 4H: los 4 OH); 8,22 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6); 9,20 (s, 2H: los 2 CONH)].
Ejemplo 7
Una disolución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 525 mg de 3-metilamino-1,2-propanodiol en 3 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20ºC y luego la disolución obtenida se concentra a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo se recoge con 5 cm^{3} de etanol. La suspensión se lleva a reflujo y se filtra en caliente. Después de enfriar el filtrado, el sólido blanco formado se filtra y luego se lava 2 veces con 10 cm^{3} de etanol. Se obtienen así 230 mg de bis-{N-[2(R,S)-3-dihidroxiprop-1-il]-N-metil]-N-metil}-pirazin-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 158ºC [Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 393K, \delta en ppm): 3,12 (s, 6H: los 2 CONCH_{3}); de 3,30 a 3,65 (mf, 8H: NCH_{2} en 2\alpha-NCH_{2} en 5\alpha, - OCH_{2} en 2\gamma y OCH_{2} en 5\gamma); 3,82 (mf, 2H: CH 2\beta y CH 5\beta); 3,98 y 4,29 (2 mfs, 2H cada uno: los 4 OH); 8,77 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)]
Ejemplo 8
Una disolución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 0,430 cm^{3} de 2-metoxietilamina en 3 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20ºC luego el sólido blanco formado se filtra y se lava 2 veces con 5 cm^{3} de etanol. Se obtienen así 150 mg de N,N'-bis-(2-metoxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 165ºC [Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,29 (s, 6H: los OCH_{3}); 3,51 (mt, 8H: los 2 NCH_{2}CH_{2}O); 8,99 (mt, 2H: los 2 CONH); 9,22 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 9
Una disolución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 0,720 cm^{3} de 2-(2-aminoetoxi)-etanol en 3 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20ºC y luego el sólido blanco formado se filtra y se lava 2 veces con 5 cm^{3} de etanol. Se obtienen así 150 mg de N,N'-bis-(2-hidroxietiloxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 125ºC [Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,35 a 3,65 (mt, 16H: los 2 NCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}O); 4,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H: los 2 IH); 9,00 (t, J = 6 Hz, 2H: los 2 NHCO); 9,20 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 10
Una disolución de 500 mg de 2,6-dimetoxicarbonilpirazina y de 525 mg de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol en 5 cm^{3} de etanol se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20ºC y luego el sólido blanco formado se filtra y se lava 2 veces con 5 cm^{3} de etanol. Se obtienen así 260 mg de N,N'-bis-(1,3-dihidroxi-2-metilprop-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 169ºC [Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (s, 6H: los 2 CH_{3}); 3,61 y 3,69 (2dd, J = 11 y 5,5 Hz, 8H: los 4 CH_{2}O); 4,88 (t, J = 5,5 Hz, 4H: los 4 OH); 8,16 (s, 2H: los 2 CONH); 9,35 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 5)].
La 2,6-dimetoxicarbonilpirazina puede obtenerse como se describe en H. I. X. Mager y M. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77, 827 (1958).
Ejemplo 11
A una disolución de 1,80 g de 2,5-dimetilpirazina en 50 cm^{3} de tetracloruro de carbono, se añaden 110 mg de peróxido de benzoilo y 4,43 g de N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a una temperatura próxima al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20ºC y luego se filtra. A la disolución obtenida se añade una disolución de 3,42 g de 2-amino-1,3-propanol en 60 cm^{3} de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 4 horas y luego se concentra a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo aceitoso (7,0 g) se cromatografía en una columna de sílice (0,02-0,045 mm), de 3,5 cm de diámetro, eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (24:6:1 en volumen) recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El aceite naranja obtenido (1,0 g) se recoge con 15 cm^{3} de etanol en ebullición. La mezcla se trata con 500 mg de negro animal y se filtra en caliente. El filtrado se deja 2 horas a 20ºC. El sólido formado se filtra, se enjuaga 2 veces con 2 cm^{3} de etanol y luego se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. Se obtienen así 260 mg de N,N'-bis(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina en forma de un sólido blanco que funde a 132ºC. [Espectro RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,56 (mt, 2H: los 2 NCH); de 3,20 a 3,50 (mt, 8H: los 4 OCH_{2}); 3,90 (s, 4H: los 2 ArCH_{2}N); 4,48 (t, J = 5 Hz, 4H: los 4 OH); 8,62 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 12
A una disolución de 3,60 g de 2,5-dimetilpirazina en 100 cm^{3} de tetracloruro de carbono, se añaden 220 mg de peróxido de benzoilo y 8,86 g de N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se calienta durante 4 horas a una temperatura próxima al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20ºC y luego se filtra. A la disolución obtenida se añade una disolución de 24,11 cm^{3} de dietanolamina en 130 cm^{3} de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 4 horas y luego se concentra a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo aceitoso se cromatografía en una columna de sílice (0,02-0,045 mm), de 3,5 cm de diámetro, eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (24:6:1 en volumen) recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El aceite pardo obtenido (1,0 g) se recoge con 30 cm^{3} de etanol y 5 cm^{3} de una disolución de éter clorhídrico 2N y luego 5 cm^{3} de dietiléter. La mezcla se deja 1 hora a 5ºC. El sólido formado se filtra y se enjuaga 2 veces con 10 cm^{3} de dietiléter. El sólido se recristaliza en 30 cm^{3} de etanol. Se obtienen así 400 mg de N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina en forma de un sólido blanco que funde a 185ºC. [Espectro RMN ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 3,39 y 3,85 (respectivamente t ancho y t, J = 5 Hz, 8H cada uno: los 4 NCH_{2}CH_{2}O); 4,74 (s, 4H: los 2 ArCH_{2}N); 8,97 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6). Para el espectro en (CD_{3})_{2}SO d6, observamos además: de 5,20 a 5,60 (mf etalé desplazado, 4H: los 4 OH); de 10,30 a 10,50 (mf, 2H: los 2 NH^{+}Cl^{-})].
Ejemplo 13
A una disolución de 2,76 g de 2,6-dimetilpirazina en 60 cm^{3} de tetracloruro de carbono, se añaden 50 mg de peróxido de benzoilo y 6,81 g de N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a una temperatura próxima al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20ºC y luego se filtra. A la disolución obtenida se añaden 100 cm^{3} de tetracloruro de carbono y luego una disolución de 9,30 g de 2-amino-1,3-propanol en 50 cm^{3} de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 6 horas y luego se concentra a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo aceitoso (13 g) se cromatografía en una columna de sílice (0,02-0,045 mm), de 5 cm de diámetro, eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (24:6:1 en volumen) para las sesenta primeras fracciones y con una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (12:6:1 en volumen) para las siguientes, recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto (fracciones 61 a 75) se concentran a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El aceite naranja obtenido (4,7 g) se cromatografía en una columna de sílice (0,02-0,045 mm) de 4 cm de diámetro, eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (12:6:1 en volúmenes) recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo se tritura sucesivamente con 10 cm^{3} de acetona y de óxido de dietilo. El sólido residual se disuelve en 10 cm^{3} de etanol. A la disolución obtenida, se añaden gota a gota 30 cm^{3} de óxido de isopropilo y luego la mezcla se deja 48 horas a 20ºC. El sólido naranja formado se filtra, se enjuaga 3 veces con 5 cm^{3} de una mezcla metanol-óxido de isopropilo (1:9 en volumen) y luego se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. Se obtienen así 260 mg de N,N'-bis-(1,3- dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina en forma de un sólido naranja que funde a 87ºC. [Espectro RMN ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,58 (mt, 2H: los 2 NCH); de 3,30 a 3,50 (mt, 8H: los 4 CH_{2}O); 3,92 (s, 4H: los 2 ArCH_{2}N); 4,48 (mf, 4H: los 4 OH); 8,58 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 5].
Ejemplo 14
A una disolución de 5,40 g de 2,5-dimetilpirazina en 150 cm^{3} de tetracloruro de carbono, se añaden 0,33 g de peróxido de benzoilo y 13,30 g de N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a una temperatura próxima al reflujo y luego la mezcla de reacción se enfría a 20ºC y se filtra. A la disolución obtenida se añade una disolución de 7,32 g de N-metilglucamina en 60 cm^{3} de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura próxima al reflujo durante 4 horas y luego se concentra a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El aceite residual (10 g) se purifica por cromatografía en columna de sílice (0,020-0,045 mm), eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (24:6:1 en volumen) para las 13 primeras fracciones y de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (12:6:2 en volumen) para las siguientes, recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto deseado se reúnen y se concentran a presión reducida (2,7 kPa) a 50ºC. El aceite amarillo obtenido (1,3 g) se purifica de nuevo por cromatografía en una columna de sílice (0,020-0,045 mm) , eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (24:6:1 en volumen) recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogen y se concentran a presión reducida (2,7 kPa) a 50ºC. El aceite amarillo obtenido (0,6 g) se cristaliza en una mezcla de metanol-metiletilcetona-acetona. El sólido se filtra y luego se seca hasta un peso constante para llegar a 0,10 g de N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina en forma de un sólido pardo [Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 2,42 (s ancho, 6H: NCH_{3}); 2,72 y 2,83 (2 dd, respectivamente J = 13 y 8 Hz y J = 13 y 4 Hz, 2H cada uno: NCH_{2}); 3,40 y 3,59 (2 dd, respectivamente J = 11 y 5,5 Hz y J = 11 y 2,5 Hz, 2 H cada uno; OCH_{2} en \kappa); de 3,40 a 3,55 (mt, 4H: CH en \zeta y CH en \eta); 3,67 (d, J = 2,5 Hz, 2H: CH en \varepsilon); 3,88 (mt, 2H: CH en d); 3,99 (AB límite, 4H: ArCH_{2}N); 8,71 (s, 2H: =CH).
Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Son hipoglicemiantes.
La actividad hipoglicemiante de los compuestos de fórmula (I) ha sido determinada en base a la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa por vía oral en el ratón normoglicémico, según el siguiente protocolo:
Ratones Swiss albinos con un peso entre 22 y 26 g se dejan en ayunas durante 2 horas. Al final de este periodo, la glicemia se mide e, inmediatamente después, se administra una dosis de glucosa (2 g/Kg) por vía oral. Treinta minutos más tarde, la glicemia se mide una vez más. Los ratones que responden con una hiperglicemia superior a 170 mg/dl se seleccionan y se utilizan para detectar la actividad hipoglicemiante de los compuestos según la invención.
Los ratones así elegidos se reparten en grupos de al menos 10 animales. Grupos diferentes reciben una disolución de 3 a 50 mg/kg del producto que se va a ensayar en un vehículo tal como el agua o una mezcla de metilcelulosa/tween y agua o vehículo, una vez al día por intubación gástrica. El tratamiento dura 4 días. Al cuarto día, después del último tratamiento, los animales reciben una dosis de glucosa (2 g/kg) y la glicemia se mide 20 a 40 minutos más tarde. El porcentaje de inhibición de la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa se calcula en relación a la respuesta medida en el grupo tratado con el vehículo.
En este ensayo, los compuestos según la invención presentan un porcentaje de inhibición de la glicemia superior o igual a 10%.
Los compuestos de fórmula general (I) según la invención presentan una débil toxicidad. Su DL50 es superior a 2.000 mg/kg por vía oral en el ratón.
En terapéutica humana, estos productos son útiles en la prevención y tratamiento de la diabetes y principalmente de la diabetes de tipo II (NID diabetes), de la diabetes del obeso, de la diabetes de la cincuentena, de la diabetes metapletórica, de la diabetes del sujeto mayor de edad y de la diabetes ligera. Pueden utilizarse como complemento de la insulinoterapia en la diabetes insulinodependiente en la que permiten reducir progresivamente la dosis de insulina, la diabetes inestable, la diabetes insulino-resistente, como complemento a las sulfamidas hipoglicemiantes cuando éstas no determinan una bajada suficiente de la glicemia. Estos productos pueden ser utilizados igualmente en las complicaciones de la diabetes, tales como las hiperlipemias, los trastornos del metabolismo lipídico, las dislipemias, la obesidad. También son útiles en la prevención y el tratamiento de lesiones de arteriosclerosis y sus complicaciones (coronopatías, infartos de miocardio, cardiomiopatías, evolución de estas tres complicaciones hacia la insuficiencia ventricular izquierda, arteriopatías diversas, arteritis de los miembros inferiores con cojera y evolución hacia las úlceras y la gangrena, insuficiencia vascular cerebral y sus complicaciones, impotencia sexual de origen vascular), la retinopatía diabética y todas sus manifestaciones (aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y trombosis capilar, microaneurismas, derivación arteriovenosa, dilatación venosa, hemorragias puntiformes y maculares, exudados, edemas maculares, manifestaciones de la retinopatía proliferante: neovasos, cicatrices de retinitis proliferante, hemorragias del vítreo, desprendimiento de la retina), la catarata diabética, la neuropatía diabética en sus diferentes formas (polineuropatías periféricas y sus manifestaciones, tales como parestesias, hiperestesias y dolores, mononeuropatías, radiculopatías, neuropatías autónomas, amiotrofias diabéticas), las manifestaciones del pie diabético (úlceras de las extremidades inferiores y del pie), la nefropatía diabética en sus dos formas difusa y nodular, la arteriomatosis (elevación de las lipoproteinas HDL favoreciendo la eliminación del colesterol a partir de las placas de ateroma, disminución de las lipoproteínas LDL, disminución de la relación LDL/HDL, inhibición de la oxidación de las LDL, disminución de la adhesividad plaquetaria), hiperlipemias y dislipemias (hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias, normalización de la tasa de ácidos grasos, normalización de la uricemia, normalización de las apoproteínas A y B), cataratas, hipertensión arterial y sus consecuencias.
Los medicamentos según la invención están constituidos por un compuesto según la invención o una combinación de estos productos, en estado puro o en forma de una composición en la que está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden emplearse por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, tabletas) o granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como el almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes, tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, una envoltura (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como el agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias que no sean los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente contener coadyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo por filtración esterilizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Pueden igualmente prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la mantequilla de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto deseado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; generalmente están comprendidas entre 150 mg y 600 mg por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 50 mg a 200 mg de sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del individuo que se va tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran composiciones según la invención:
Ejemplo A
Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas con una dosis de 50 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:
- Producto activo 50 mg
- Celulosa 18 mg
- Lactosa 55 mg
- Sílice coloidal 1 mg
- Carboximetilalmidon sódico 10 mg
- Talco 10 mg
- Estearato de magnesio 1 mg
Ejemplo B
Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos con una dosis de 50 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:
- Producto activo 50 mg
- Lactosa 104 mg
- Celulosa 40 mg
- Polividona 10 mg
- Carboximetilalmidón sódico 22 mg
- Talco 10 mg 
\newpage
- Estearato de magnesio 2 mg
- Sílice coloidal 2 mg
- Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de
titanio (72-3,5-24,5) c.s.p. 1 comprimido recubierto de 245 mg
Ejemplo C
Se prepara una disolución inyectable que contiene 50 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:
- Producto activo 50 mg
- Ácido benzoico 80 mg
- Alcohol bencílico 0,06 mg
- Benzoato de sodio 80 mg
- Etanol al 95% 0,4 ml
- Hidróxido de sodio 24 mg
- Propilen glicol 1,6 ml
- Agua, c.s.p. 4 ml
La invención se refiere igualmente a la utilización de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de composiciones farmacéuticamente útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes y las complicaciones de la diabetes.

Claims (13)

1. Medicamentos que contienen como principio activo por lo menos un compuesto de fórmula:
6
en la que:
-
R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}OH)_{2}, -CO-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2} en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-O-R_{6}, -NR_{5}-CO-R_{6}, -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, 
\hbox{-CH _{2} }
-N(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2} en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-N(CH(CH_{2} OH)_{2})_{2} ó -CH_{2}-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
-
R_{6} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3}, -C(CH_{3})(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2} ó -CH(CH_{2}OH)-(CHOH)_{x}-CH_{2}OH en el que x es igual a 1, 2, 3 ó 4,
-
alk representa un radical alquilo,
conteniendo los radicales alquilo, salvo indicación contraria, de 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
2. Medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, elegido entre los siguientes compuestos:
-
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2-hidroxietil)-N'-metil-N'(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2-hidroxietil)-N'-metil-N'(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-N'-metil-N'-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-N'-metil-N'-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-N'-metil-N'-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-N'-metil-N'-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-N'-metil-N'-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-N'-metil-N'-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-N'-metil-N'-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin- 2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-N'-metil-N'-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin- 2,6-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-N'-metil-N'-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,5-dicarboxa- mida,
-
N-metil-N-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-N'-metil-N'-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,6-dicarboxa- mida,
-
N,N'-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-N'-metil-N'-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dicarboxa- mida,
-
N-metil-N-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-N'-metil-N'-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,6-dicarboxa- mida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il]-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2-hidroxietil)-N'-metil-N'(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2-hidroxietil)-N'-metil-N'(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2-hidroxietil)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-N'-metil-N'-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-N'-metil-N'-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-N'-metil-N'-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-N'-metil-N'-(2,3,4-trihidroxibut-1-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-N'-metil-N'-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-N'-metil-N'-(1,3,4-trihidroxibut-2-il)-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-N'-metil-N'-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-N'-metil-N'-[2- (hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2, 6-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-il]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N-metil-N-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-N'-metil-N'-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-N'-metil-N'-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metil]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-N'-metil-N'-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-N'-metil-N'-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-il]-pirazin-2,6-dimetanamina,
-
2,5-bis-(2-hidroxietiloximetil)-pirazina,
-
2,6-bis-(2-hidroxietiloximetil)-pirazina,
-
2,5-bis-[(2R)-2,3-dihidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[(2S)-2,3-dihidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-[(2R)-2,3-dihidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[(2S)-2,3-dihidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-iloximetil)-pirazina,
-
2,6-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metiloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metiloximetil]-pirazina,
-
2,5-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-iloximetil]-pirazina,
-
2,6-bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-iloximetil]-pirazina,
-
bis-N,N'-(2-hidroxietilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-N,N'-(2-hidroxietilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2-hidroxietilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2-hidroxietilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-(2,3-dihidroxiprop-1-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-(2,3-dihidroxiprop-1-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2,3-dihidroxiprop-1-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2,3-dihidroxiprop-1-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-(N-metil-((1,3-dihidroxiprop-2-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-(N-metil-((1,3-dihidroxiprop-2-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-(2,3,4-trihidroxibut-1-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2,3,4-trihidroxibut-1-ilamido)]-2,5-pirazina,
-
bis-[N-metil-(2,3,4-trihidroxibut-1-ilamido)]-2,6-pirazina,
-
bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-(1,3,4-trihidroxibut-2-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[N-metil-(1,3,4-trihidroxibut-2-ilamido)-2,5-pirazina,
-
bis-[N-metil-(1,3,4-trihidroxibut-2-ilamido)-2,6-pirazina,
-
bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-ilamido]-2,5-pirazina,
-
bis-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-ilamido]-2,6-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-ilamido]}-2,5-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[2-(hidroximetil)-3-hidroxiprop-1-ilamido]}-2,6-pirazina,
-
bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metilamido]-2,5-pirazina,
-
bis-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metilamido]-2,6-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metililamido]}-2,5-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[1,1,1-tri-(hidroximetil)-metililamido]}-2,6-pirazina,
-
bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-ilamido]2,5-pirazina,
-
bis-[1,1-di(hidroximetil)-et-1-ilamido]2,6-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-ilamido]}-2,5-pirazina,
-
bis-{[N-metil-[1,1-di-(hidroximetil)-et-1-ilamido]}-2,6-pirazina,
o un estereoisómero de estos compuestos o una sal de dicho compuesto con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
3. Medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en la que:
-
R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2} en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2} en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, R_{2} representa un átomo de hidrógeno, R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{6} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3} ó,
-
alk representa un radical alquilo
conteniendo los radicales alquilo, salvo indicación contraria, de 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
4. Medicamentos que contienen como principio activo un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, elegido entre los siguientes compuestos:
-
N,N'-bis-[(tris-(hidroximetil)metil]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex- 1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
bis-{N-[2(R,S)-3-dihidroxiprop-1-il]-N-metil}-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-metoxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietiloxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex- 1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
o una sal de dicho compuesto con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de fórmula:
7
en la que:
-
R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}OH)_{2}, -CO-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2} en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-O-R_{6}, -NR_{5}-CO-R_{6}, -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}-N(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2} en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-N(CH(CH_{2} OH)_{2})_{2} ó -CH_{2}-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
-
R_{6} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3}, -C(CH_{3})(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2} ó -CH(CH_{2}OH)(CHOH)_{x}-CH_{2}OH en el que x es igual a 1, 2, 3 ó 4,
-
alk representa un radical alquilo,
conteniendo los radicales alquilo, salvo indicación contraria, de 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
6. Compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 5, en los que:
-
R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2} en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2} en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, R_{2} representa un átomo de hidrógeno, R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{6} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3},
-
alk representa un radical alquilo,
conteniendo los radicales alquilo, salvo indicación contraria, de 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 5, elegidos entre los siguientes compuestos:
-
N,N'-bis-[(tris-(hidroximetil)metil]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex- 1-il]-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprop-1-il)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
bis-{N-[2(R,S)-3-dihidroxiprop-1-il]-N-metil}-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-metoxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis-(2-hidroxietiloxietil)-pirazin-2,5-dicarboxamida,
-
N,N'-bis(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,6-dicarboxamida,
-
N,N'-bis(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N,N'-bis-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-pirazin-2,5-dimetanamina,
-
N-metil-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-N'-metil-N'[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahidroxihex-1-il]-pirazin-2,5-dimetanamina,
y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 5, para los que R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}OH)_{2}, -CO-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2}, y uno de los sustituyentes R_{3} y R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
8
en la que uno de los sustituyentes R_{a} o R_{b} representa un radical carboxi y el otro un átomo de hidrógeno, o un derivado reactivo de este diácido, con una amina HNR_{c}R_{d} (III) en la que bien R_{c} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{d} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O -alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3}, -C(CH_{3})(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2} ó -CH(CH_{2}OH)(CHOH)_{x}-CH_{2}OH en el que x es igual a 1, 2, 3 ó 4 y alk representa un radical alquilo, o bien R_{c} y R_{d} son idénticos y representan cada uno un radical -CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}OH ó -CH_{2}-CH
\hbox{(CH _{2} OH) _{2} ,}
conteniendo los radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
9. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 5, para los que R_{1} representa un radical -CH_{2}-O-R_{6} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
9
en la que uno de los sustituyentes R_{i} o R_{j} representa un radical -CH_{2}Cl y el otro un átomo de hidrógeno con un derivado R_{6}OH (VI) en el que R_{6} tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
10. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 5, en los que R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}-N(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} ó
-CH_{2}-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
10
en la que uno de los sustituyentes R_{i} y R_{j} representa un radical -CH_{2}Cl y el otro un átomo de hidrógeno con una amina HNR_{c}R_{d} (III), en la que bien R_{c} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{d} representa un radical-CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}
\hbox{OH) _{3} ,}
-C(CH_{3})(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2} ó -CH(CH_{2}OH)-(CHOH)_{x}-CH_{2}OH en el que x es igual a 1, 2, 3 ó 4, o bien R_{c} y R_{d} son idénticos y representan un radical -CH_{2}OH, -CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, ó -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2}, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 5, en los que R_{1} representa un radical -NR_{5}-CO-R_{6} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
11
en la que R_{5} tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, y uno de los sustituyentes R_{k} o R_{l} representa un átomo de hidrógeno y el otro un radical NHR_{5} en el que R_{5} tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, con un ácido HOOC-R_{6} (VIII), en el que R_{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, o un derivado reactivo de este ácido, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
12. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 5, en los que R_{1} representa un radical -CH_{2}-O-R_{6} en el que R_{6} representa un radical -alk-O-alk y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
12
en la que uno de los sustituyentes R_{m} o R_{n} representa un radical -CH_{2}OH y el otro un átomo de hidrógeno con un derivado Hal-alk-O-alk (X) para el que alk representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno y, preferentemente, un átomo de cloro o de bromo, se aísla el producto se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
13. Utilización de un compuesto de fórmula:
13
en la que:
-
R_{1} representa un radical -CO-NR_{5}R_{6}, -CO-N(CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}OH)_{2}, -CO-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2}, -CO-N(CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH)_{2} en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-O-R_{6}, -NR_{5}-CO-R_{6}, -CH_{2}-NR_{5}R_{6}, -CH_{2}-N(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-N(CH_{2}-(CHOH)_{y}-CH_{2}OH)_{2} en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -CH_{2}-N(CH(CH_{2} OH)_{2})_{2} ó -CH_{2}-N(CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2})_{2} y uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R_{1}, y R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
-
R_{6} representa un radical -CH_{2}-(CHOH)_{m}-CH_{2}OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, -alk-O-alk-CH_{2}OH, -alk-O-alk, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -C(CH_{2}OH)_{3}, -C(CH_{3})(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)_{2} ó -CH(CH_{2}OH)-(CHOH)_{x}-CH_{2}OH en el que x es igual a 1, 2, 3 ó 4,
-
alk representa un radical alquilo,
conteniendo los radicales alquilo, salvo indicación contraria, de 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento o la prevención de la diabetes y de las complicaciones de la diabetes.
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