CZ2000120A3 - Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj - Google Patents

Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj Download PDF

Info

Publication number
CZ2000120A3
CZ2000120A3 CZ2000120A CZ2000120A CZ2000120A3 CZ 2000120 A3 CZ2000120 A3 CZ 2000120A3 CZ 2000120 A CZ2000120 A CZ 2000120A CZ 2000120 A CZ2000120 A CZ 2000120A CZ 2000120 A3 CZ2000120 A3 CZ 2000120A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
bis
pyridine
pyrazine
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
CZ2000120A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Bashiardes
Jean-Christophe Carry
Michel Evers
Bruno Filoche
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority to CZ2000120A priority Critical patent/CZ2000120A3/cs
Publication of CZ2000120A3 publication Critical patent/CZ2000120A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Léčiva obsahujícíjako aktivní složku deriváty pyrazinu vzorce I, kde substituenty mají specifický význam, jejich stereoizomery,jejich soli, nové deriváty vzorce I a způsob jejich přípravy. Použití při léčbě aprevenci diabetů ajeho komplikací.

Description

Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká léčiv obsahujících jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce.I:
stereoizomer nebo sůl této sloučeniny s anorganickou něho organickou kyselinou, nových sloučenin obecného vzorce I a způsobu jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I, kde buď R je atom dusíku, Rx je skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N(CH(CH2OH)2)2, skupina -CO-N-(CH2OH)2, skupina -CO-N- (CH2-CH (CH2OH)2)2, skupina -CO.-N-(CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N-(CH2OH) 2, skupina -CH2-N-(CH2(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH2-N(CH(CH2OH)2)2 nebo skupina -CH2-N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a jeden ze substituentů R3 nebo R4 je atom vodíku a. druhý je stejný jako Ri a R2 je atom vodíku, nebo R je skupina CH, Ri a R4 jsou stejné a jsou skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N-(CH (ČH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH) 2, skupina -CO-N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH) n-CH2OH)2, kde rí je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina ,-NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N- (CH2OH) 2, skupina -CH2-N- (CH2- (CHOH)y-CH2OH)2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N- (CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a R2 ' a R3 jsou atom • ·
vodíku, nebo R je skupina CH, R3 a R3 jsou stejné a jsou to skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N(CH(CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N(CH2OH)2, skupina -CO-N- (CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2(CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N(CH2OH)2, skupina 7CH2-N-(CH2-(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N-(CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH27
N-(CH2-CH (CH2OHj 2) 2 a R2 a R4 jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R2 a R§ jsou stejné a jsou skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N-(CH(CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH) 2, skupina CO-N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N- (CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-COR6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N- (CH2OH) 2, skupina -CH2-N(CH2-(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N- (CH(CH2OH)2)2 nebo skupina -CH2-N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a Rx a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, Rg je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C(CH3) (CH2OH)2, skupina CH2-CH <CH2OH) 2 nebo skupina -CH (CH2OH) - (CHOH) X-CH2OH, kde x je rovno 1, 2,3 nebo 4, alk je alkylová skupina.
V definicích uvedených výše a níže obsahuje alkylová skupina 1 až 6 atomů uhlíku a je přímá nebo rozvětvená.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující asymetrické, atomy uhlíku se vyskytují ve stereizomerních formách. Tyto stereoizomerní formy tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Výhodná léčiva jsou taková, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I vybranou z následujících sloučenin:
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, φφφφφ · φ ’ φ φφ ·· φ φ · · φφφ · · · φ • · φ · φ. φφφ φ ς · ···· Φ Φ φ φ φ φ
ΦΦΦ Φ Φ φ ΦΦΦΦ β ΦΦΦ ΦΦ φφ ΦΦΦ φφ φφ
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl-Ν'-methyl-Ν'(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-Ν'(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν,.Ν' ,N' -tetrakis (2-hydroxyethyl) pyrazin-2,5-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,.5dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-methyl-N'-(1,3 dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-methyl-N1,3 dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,
N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N, Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N- (2,3,4-.trihydroxy-1-butyl) -N' -methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N,N'-b'is(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4• trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
N,N1-bis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,
N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,6dikarboxamid,
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-pyrazin-2,6dikarboxamid,,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,
N,N1-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6dikarboxamid,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-N'-methyl-N' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6dikarboxamid,
N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di (hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N'-methyl-Ν' -[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid, ····· · · · · · · · • · · · · · · ·· · · • * · . · · · » · »
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
N, IJ' -bis (2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-Ν' -(2-hydroxyethyl) pyridin-2 ,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyridin-2 , 6-dikarboxamid,
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl )pyridin-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
N,N1-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dikárboxamid, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N1-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5dikarboxamid, .
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν1,N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5dikarboxamid,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-.(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, • · φ · φ φφ φ · φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-Ν' -(1,3dihydroxy- 2 -propyl) pyridin- 3,5 -dikarboxamid,
Ν,Ν, Ν'., Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,
Ν,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-(2,3 ,4-trihydroxy-1-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,N1-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, .Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3,4 -trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-Ν'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
Ν,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dikarboxamid,
N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dikarboxamid,
N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)- 3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dikarboxamid,
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dikarboxamid,
• · 0 · · ·· · • 0 9« 9 • · 9 0 00 0 ·· 09 9 9 9 9 0 0 0 9
« 7 0 0· 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 ··· 9 9 0 · 09 99
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylJpyridin-2,6dikarboxamid,
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propyl]-Ν'-methylN'-[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyridin-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,
N,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5dikarboxamid,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5-dikarboxamid,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-N'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6-dikarboxamid,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-N'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5dikarboxamid,
N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6dikarboxamid,
N,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5dikarboxamid,
N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6-dikarboxamid, • «
N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,
N,N' -bis (2-hydroxyethyl ).pyra z i n-2,5-dimethanamin,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyrazin-2 , 5-dimethanamin,
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyrazin-2 , 6-dimethanamin,
Ν,Ν,N',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
Ν, Ν, N' , N' - tetrakis (2 - hydroxyethyl) pyrazin-2,.6-dimethanamin, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N1-methyl-N' - (2,3 dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
Ν,Ν,Ν1,N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,6dimethanamin,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dimethanamin,
Ν, Ν, Ν' , N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dimethanamin,
N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazinT2,5-dimethanamin,
• φ • · · « φ φ φ φ φ φ · « φφφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ
N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-Ν'-methyl-Ν' -(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
Ν, N '.-bis (1,3,4-trihydroxy-2-butyl) pyrazin-2,5-dimethanamin, Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4- trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-Ν' -(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
Ν,N'-bis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dimethanamin,
N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)- 3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,6dimethanamin,
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν' -methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dimethanamin,
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-methylN.'- [2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl] pyrazin-2,6dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,5-dimethanamin,
Ν,Ν,N',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,
N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5dimethanamin,
N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6dimethanamin,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,
N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5dimethanamin,
N,N'-bis[l,l-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6dimethanamin, • •44 ·· · 44 44 • 4 4 4 · 4« 4 • · 4 4 4 4 4 4 4
444 4 4 44 44 4
4 4 4 4 4 44 4
444 44 94 444 44 44 10
N-methyl-Ν-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl] -N'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5rdimethanamin,
N-methyl-Ν- [1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N1-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,
Ν,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
N,N' -bis (2-hydroxyethyl) pyridin-2,6-dimethanamin,.
Ν,N' -bis (2-hydroxyethyl.) pyridin-3,5-dimethanamin,
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyet hyl )pyridin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyridin-2,6-dimethanamin,
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N1-methyl-N1-(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N1-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
Ν,Ν,N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6dimethanamin,
Ν,Ν,Ν' ,N·' -tetrakis (2,3-dihydroxy-1-propyl) pyridin-3,5dimethanamin,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
9999 ·* 9 99 99
9 9*99 · 9 < ·
9 999 9999
999 9 9 99 99 9
9999 9 9 9999
..... .........
N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-Ν' -(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethánamin,
N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)rN'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5dimethanamin,
N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,N'-bis(2,3,4 -trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin, N,N' -bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-N1-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N- (2,3,4-trihydroxy-1-butyl) -N.' -methyl-N' - (2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin, N,N'-bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3,4 -trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(l,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4 trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dimethanamin,
N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dimethanamin, • φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ · · • · φ φ * • · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ · φφ φ
Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)- 3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dimethanamin,
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dimethanamin,
N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' - [2- (hydroxymethyl) -3-hydroxy-1-propyl] pyridin-2., 6dimethanamin,
N-methyl-N- [2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,5-dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,6-dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
N,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl)pyridin-2,5-:
dimethanamin, '
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6dimethanamin,
Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5dimethanamin,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl)-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5-dimethanamin,
N-methyl-N-[1,1;1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6-dimethanamin,
N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5-dimethanamin,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5dimethanamin,
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6dimethanamin,
4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4444 4444
4 44 4 4 444
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 „ Λ 444444 4 4 4 4 ··· ·· ♦··' ··· ·· ··
Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5dimethanamin,
N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5-dimethanamin, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6-dimethanamin,
N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N'-methyl-Ν' -[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5-dimethanamin,
2.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyražin,
2.6- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyrazin,
2.5- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl]pyrazin,
2.5- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,
2.6- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl]pyrazin,
2.6- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propyioxymethyl]pyrazin,
2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyrazin,
2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl]pyrazin,
2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyrazin,
2.6- bis(2,3,4 -trihydroxy-1-butyloxymethyl)pyrazin,
2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyrazin,
2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyrazin,
2.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,
2.6- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propyloxymethyl]pyrazin,
2.5- bis[1,1, 1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyrazin,
2.6- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyrazin,
2.5- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethylJpyrazin,
2.6- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyrazin,
2.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,
2.6- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,
3.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,
2.5- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl)pyridin,
2.6- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl)pyridin,
3.5- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl)pyridin,
2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,
2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl),pyridin, • ftftft • ·
• ft · ftft • ··· · ftft · • · · ft ftft · • ft ftftft ftft · • · · · · · · • ft ftftft ftft ftft
3.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,
2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyridin,
2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyridin,
3.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyridin,
2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyridin,
2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl]pyridin,
3.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl]pyridin,
2.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyridin,
2.6- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propyloxymethyl] pyridin,
3.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propyloxymethyl]pyridin,
2.5- bis[l,l,l-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,
2.6- bis(1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,
3.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,
2.5- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin,
2.6- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-ί-ethyloxymethyl]pyridin,
3,5-bis(1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin, bis-Ν,Ν'-(2-hydroxyethylamido)-2,5-pyrazin, bis-Ν,Ν1-(2-hydroxyethylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyrazin, bis [N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyrazin, ;
bis (2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,5-pyrazin, bis (2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis [N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido)]-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,6-pyrazin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyrazin, bis (2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyrazin,.
bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,6-pyrazin,.
bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyrazin, bis (1,3,4-trihydroxy-2-butyla.mido) -2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyrazin, »··*··* *··* »!· *··**··* bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-2,5-pyrazin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido)-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido)}2.5- pyrazin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}2.6- pyrazin, bis [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,5-pyrazin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,6-pyrazin, bis{ [N-methyl - [1., 1,1-tri (hydroxymethyl) methylamido] } 2,5pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido)}-2,6pyrazin, , bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,5-pyrazin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-l-ethylamido]-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,5pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,6pyrazin, bis[N,N1 -(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyridin, bis[N,N'-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyridin, bis[N,Ν' -(2-hydroxyethylamido)]-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido))-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-3,5-pyridin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,5-pyridin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,6-pyridin, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido))-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido))-2,5-pyridin, bis [N-methyl- (1,3-dihydroxy-2i-propylamido) ) -2,6-pyridin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido))-3,5-pyridin, bis(2,3,4 -1rihydroxy-1-butylamido)-2,5-pyridin, • ·**· «« • · · · « • * 9 9 · · · ·
9 9 9 9
999 99 99 ·« 99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 · • 9 9 9 9
999 99 99 bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyridin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-1-butylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl(2,3,4-trihydroxy-1-butylamido)]-3,5-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)] - 3,5-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,5-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,6-pyridin, bis[2-[hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}2 z5-pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}2,6-pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}3', 5-pyridin, bis [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,5-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,6-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]} -2,5pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-2,6pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-3,5pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,5-pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,6-pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-3,5-pyridin, bís{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,5pyridin,
• · · · · • · • • · • ·
• · · • • • · • • • •
• · • • • • • 9
• · • · • • • f» • • •
• · · · · • · • · · • · ·'· •
bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,6pyridin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-3,5pyridin nebo nebo stereoizomery těchto sloučenin nebo soli takových sloučenin s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Léčiva, která jsóu zvláště výhodná, obsahují sloučeninu vzorce I, kde ' .
buď R je atom dusíku, Rx je skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina
-CH2-NR5R6, skupina -CH2-N- (CH2- (CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jeden ze substituentů R3 nebo R4 je atom vodíku a druhý je stejný jako Rx, R2 je atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, a R6 je skupina -CH2-(CHOH)mCH2OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alkCH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2 nebo skupina C(CH2OH)3, nebo R je skupina CH, Rx a R4 jsou stejné a jsou skupina -CO-NR5R6, R2 a R3 jsou atom vodíku, Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH (CH2OH) 2., nebo R je skupina CH, Rx a R3 jsou stejně a jsou skupina -NR5-CO-Rg, . R2 a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 jě skupina -alk-O-alk, nebo R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou to skupina -CO-NR5R6, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-Re, skupina -CH2-NR5R6, R.i a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C(CH3)(CH2OH)2, alk je alkylová skupina, jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami.
• · · · · • · • • · • ·
• · · • • • · • • ♦ •
• · • • • • • • •
• ·· • • • • · • • •
•
• · · · · ·· • · · • · <·
Ještě výhodnější léčiva obsahují jako aktivní složku sloučeninu vzorce I vybranou z následujících sloučenin:
Ν, N'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2.5- dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν1-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2 (R,S)-3-dihydroxy-1-propyl]-N-methyl}pyrazin-2,5dikarboxamid,
Ν,N'-bis(2-methoxyethyl)pyrazin-2, 5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(2-hydroxýethyloxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,
Ν,Ν1 -bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
Ν,Ν' -bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
Ν,N'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
2.5- bis[Ν,Ν1 -(3-methoxy-1-propylamido)]pyridin,
2.6- bis(2-methoxyethyloxymethyl)pyridin,
N-methyl-N-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxyl-hexyl]-Ν' methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin'2,5 - dimethanamin,
2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin nebo soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri a R4 jsou atom vodíku a buď (a) R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina CO-NR5R6, kde R5 je atom vodíku a Re je skupina -CH2-(CHOH)mCH2OH, kde m je rovno 0, nebo alternativně R5 je alkylová skupina obsahující jeden atom uhlíku a R6 je skupina -CH2(CHOH)m-CH2OH, kde m je rovno 0, nebo (b) R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atom vodíku a Rg je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m je rovno 4, nebo (c) R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je alkylová skupina obsahující jeden atom uhlíku a R6 je skupina -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m je rovno 0, nebo. (d) R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-OR6, kde R6 je skupina -CH2- (CHOH)m-CH2OH, kde m je rovno 0, jsou popsány, ale není u nich zmíněna žádná farmakologické aktivita (J. Rammo a kol., Liebigs Ann., 11, 1757 (1995); I.O. Kady a kol., Tetrahedron Letters, 36, 23, 4031 (1995); S. Kumar a kol.,
Tetřahedron Letters, 37, 12, 2071 (1996); ,T. Izumi a kol.,
Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3565 (1988)).
Sloučenina vzorce I, kde R je skupina CH, Rx a R4 jsou stejné a jsou skupina -CO-NR5R6( kde R5 je atom vodíku, Re je skupina CH2-(CHOH) m-CH2OH a n je rovno 0, a R2 a R3 jsou atom vodíku, je popsaná v japonském patentu JP 63-8143.
Pro tyto známé sloučeniny není popsaná žádná farmakologické aktivita.
Ostatní sloučeniny vzorce I jsou nové a tvoří ve své přirozené formě součást podle předkládaného vynálezu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde:
buď R je atom dusíku, Rx je skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N(CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina
-CH2-NR5R6, skupina -CH2-N (CH2-(CHOH)y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, • · • · • « • ·
1, 2, 3 nebo 4, a jeden ze substituentů R3 nebo R4 je atom vodíku a druhý je stejný jako Ri, R2 je atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rg je skupina -CH2-(CHOH)mCH2OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina. -alk-O-alkCH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2 nebo skupina C(CH2OH)3, nebo R je skupina CH, Rj a R4 jsou stejné a jsou to skupina CO-NRsRg, R2 a R3 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R5 je skupina -CH(CH2OH)2, nebo R je skupina CH, Rx a R3 jsou stejné a j<sou to skupina NR5-CO-R6, R2 a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rg je skupina -alk-O-alk, nebo R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CONR5R6, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-Rg, skupina -CH2-NR5R6, Ri a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina . -C (CH3) (CH2OH) 2, alk je alkylová skupina jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceutický přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Ještě výhodnějšími sloučeninami vzorce I jsou následující sloučeniny:
Ν,N'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxyl-hexyl]-Ν' methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2,5-dikarboxamid,
Ν,N' - bis.(1,3- dihydroxy-2-propyl) pyrazin-2,5-dikarboxamid,
N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2(R,S)-3-dihydroxy-l-propyl]-N-methyl}pyrazin~2,5dikarboxamid, • φφφ φ · · φ · • φφφφ «φφφφφ φ φ φ φ · · φ φφ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
Ν,Ν'-bis(2-methoxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν.,Ν'-bis (2-hydroxyethyloxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
Ν,.Ν, N'., N' -tetrakis (2 -hydroxyethyl) pyrazin- 2,5 -dimethanamin,
Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,.
Ν,Ν' - (1., 3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
2.5- bis[Ν,Ν'-(3-methoxy-l-propylamido) ]pyridin,
2.6- bis(2-methoxyethyloxymethyl)pyridin,
N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl] -Ν' methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2.5- dimethanamin,
2.6- bis [Ν,Ν1 -(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido) ] pyri.din2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin, a jejich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
Sloučeniny vzorce (I), kde R reprezentuje atom dusíku, R2 reprezentuje zbytek -CO-NR5R6, zbytek -CO-N (CH (CH2OHj 2) 2, zbytek -C0-N(CH20H) 2, zbytek -CO-N (CH2-CH(CH2OH)2) 2, zbyteR -CO-N(CH2(CHOH) n-CH2OH) 2, a jeden ze substituentů R3 a R4 reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Riz a R2 reprezentuje atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce II:
Rb^^N COOH
Rá^N^ (II) • · 4 · · 4 4 4 · · ·· • · 4 4 · · · 4 44 4
4 44 4 4444
444 4 444 44 4 • 4 4 4 4 4 4 44 4 «44 44 .4· 444 44 44 kde jeden ze substituentů Ra nebo Rb reprezentuje karboxylovou skupinu ' a druhý reprezentuje atom vodíku, nebo reaktivního derivátu této dikyseliny; na amin
HNRcRd (III) kde buď Rc reprezentuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a Ra reprezentuje zbytek -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek' -alkyl-O-alkyl-CH2OH, zbytek -alkyl-O-alkyl, zbytek -CH(CH2OH)2, zbytek -C(CH2OH)3, zbytek -C (CH3) (CH2OH) 2, zbytek -CH2-CH(CH2OH)2 nebo zbytek -CH (CH2OH) (CHOH) X-CH2OH, kde x je 1, 2, 3 nebo 4 a „alkyl reprezentuje alkylový . zbytek, nebo Rc a Ra jsou stejné a každý reprezentuje a zbytek -CH2-(CHOH)n-CH2OH, kde n je to 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek
-CH(CH2OH)2, zbytek -CH2OH nebo zbytek -CH2-CH (CH2OH) 2.
Pokud se použije dikyselina (II), postup se provádí v přítomnosti činidla používaného v peptidové chemii, jako je karbodiimid (například Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimid) nebo N,N'-karbonyldiimidazol, v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (dimethylformamid) nebo chlorované rozpouštědlo (například methylenchlorid, 1,2dichlorethan nebo chloroform.) při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Pokud se použije diestér,' provádí se postup buď v organickém médiu, volitelně v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako jsou dusíkaté organické báze (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,Ó]undec-7-en nebo
1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en), v rozpouštědle uvedeném výše nebo směsi těchto rozpuštědel při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi, nebo ve dvoufázovém organicko-vodném médiu v přítomnosti alkalické báze nebo báze alkalické zeminy (hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) nebo v přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, při teplotě mezi 0 a 40 °C.
• · · · • · • · · · · · · 9 » · · • · · · · · · · · • ···· *····· 9 · · · · · · ·· · «·· «9 ·· «·· ·· ··
Deriváty vzorce (II) a jejich reaktivní deriváty-jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v W.J. Schut, H.I.X. Mager a W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 80, 391 (1961) a H.I.X. Mager a W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77,827 (1958) nebo oxidací odpovídajících dimethylderivátú například za použití oxidu seleničitého ve směsi pyridinu a vody při teplotě mezi 60 a 100 °C. Diestery lze získat esterifikací dikyselin, s výhodou za použití nižších alifatických alkoholů obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti kyseliny (s výhodou sírové kyseliny) při teplotě varu reakčního média.
Odpovídající dimethylderiváty jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat zejména adaptací nebo aplikací postupů popsaných v The Pyrazines, G.B. Barlin, kapitola 4, strany 68-77 v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E.C. Taylor-1982-Interscience. Publishers.
Aminy vzorce (III) jsou komerčně dostupné, nebo je lze . získat adaptací nebo aplikací postupů popsaných , v Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, díl XI/1, strany 1-1037, Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1957). .
Sloučeniny vzorce (I), kde R buď reprezentuje CH zbytek, Rx a R4 jsou-stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR5R6, skupinu -CO-N (CH(CH2OH) 2)2, skupinu -CO-N (CH2OH).2, skupinu -CO-N(CH2CH(CH2OH)2)2, skupinu -CO-N (CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje CH zbytek, Ri a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR5R6, zbytek -CO-N(CH(CH2OH)2) 2 , zbytek -CO-N (CH2OH) 2, zbytek -CO-N (CH2-CH(CH2OH)2)2, zbytek -CO-N(CH2- (CHOH)n-CH2OH) 2 a R2 a R4 každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje CH zbytek, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NRSR6, zbytek -CO-N'(CH (CH2OH)2) 2, zbytek. -CO-N (CH2OH) 2, zbytek -CO-N (CH2-CH(CH2OH)2)2, zbytek -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH) 2 a Ri a R4 každý
99 · ··
9 9 • 9 9 » · · • · 99 reprezentuje atom vodíku; lze připravit působením dikyselíny vzorce IV:
kde buď Re a Rh jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Rf á Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; nebo reaktivního derivátu této dikyseliny, na amin
HNRcRd (III) kde v Rc buď reprezentuje atom vodíku nebo an alkyl zbytek a Rd reprezentuje zbytek -CH2- (CHOH) m-CH2OH, ve kterém m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek -alkyl-O-alkyl-CH2OH, zbytek -alkyl-O-alkyl, zbytek -CH (CH2OH) 2, zbytek -C(CH2OH)3, zbytek -C(CH3)(CH2OH)2, zbytek -CH2-CH (CH2OH) 2 nebo zbytek -CH(CH2OH) (CHOH)XCH2OH, ve kterém x je 1, 2, 3 nebo 4 a „alkyl reprezentuje alkylový zbytek; nebo Rc a Rd jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-(CHOH) n-CH2OH, ve kterém n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek -CH (CH2OH)2, zbytek -CH2OH nebo zbytek -CH2-CH (CH2OH) 2.
Tato reakce se provádí za podmínek uvedených výše pro reakce látky (II) s látkou (III).
Deriváty vzorce (IV) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat aplikací nebo adaptací postupů posaných v H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903) a Mont. Chem., 35, 781 (1914) nebo oxidací odpovídajícího dimethylderivátu, který je komerčně dostupný, například pomocí manganistanu draselného při teplotách mezi 20 °C a 100 °C. Diestery se získávají esterifikaci.diky• · 9 • 9« · ·· ·· • · 9 9 9 · · · ·
0 9 0 0 9 · '0 0 ' 0 9 00 00 9
9 0 9 9 00 9 • 0 090 90 09 sélín, s výhodou za použití nižších alifatických alkoholů obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku V přítomnosti kyseliny (s výhodou kyseliny sírové), za teploty varu reakčního média.
Sloučeniny vzorce (I), kde. R reprezentuje atom dusíku, Rx reprezentuje zbytek -CH2-O-R6 a jeden ze substituentů R3 nebo R4 reprezentuje atom vodíku a druhý stejný jako Rlř a R2 reprezentuje atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce V:
(V) kde jeden ze substituentů Ri nebo Rj reprezentuje zbytek -CH2C1 a druhý reprezentuje atom vodíku, na derivát
R6OH (VI) kde R6 má stejný význam jako ve vzorci (I) a kde je hydroxylová skupina popřípadě chráněna ve formě cyklického acetalu.
Tato reakce se obecně provádí působením alkoxidu alkalického kovu (s výhodou sodíku nebo draslíku) odpovídajícího alkoholu R60H v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo amid (dimethylformamid) při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Alkoxid alkalického kovu lze získat působením báze (hydroxidu nebo methoxidu sodného nebo draselného) na odpovídající alkohol R6OH.
Deriváty vzorce (V) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat způsoby popsanými v The Pyrazines, G.B. Rarlin, kapitola 5, strany 114-116 v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A.' Weissberger a E.C. Taylor, 1982, Interscience Publishers, a zejména halogenací odpovídajících dimethylderivátú za použití halogenačního činidla, jako N-chlorsukcinimid v inertním roz·· ··
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 • ·· · • · · φ · • · ··· *· ·· ··· pouštědle jako je tetráchlormethan v přítomnosti alkylperoxidu (například -benzoylperoxídu) při teplotě mezi 40 °C a teplotou varu reakčního média.
Deriváty R6OH (VI) jsou komerčně dostupné, nebo je lze. získat zejména aplikací nebo adaptací postupů popsaných v Houben-Weyl Methoden der Orgaňišchen Chemie, díl VI/1A, část 1, strany 1-653, 4. vydání, Edition-Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1979), díl Vl/lA, část 2, strany 771-1516, 4.. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1980) a díl VI/1B, strany 1-976, 4.
vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1984) .
Sloučeniny vzorce (I), ve kterém buď R reprezentuje zbytek CH, Ri a R4 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6 a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, Rx . a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6 a R2 a R4 každý reprezentuje atom. vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje -CH2-O-RS a Ri a R4 každý reprezentuje each atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce (IV), kde jsou buď Re a Rh stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2G1 a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; na derivát R6OH (VI), kde R6 má stejný význam· jako ve vzorci (Ij· a kde je hydroxylová skupina volitelně chráněna ve' formě cyklického acetalu..
Tato reakce se provádí za stejných podmínek, jako jsou ty uvedené výše pro reakci sloučeniny vzorce (V) se sloučeninou, vzorce (VI).
Deriváty vzorce (IV), u kterých jsou buď Re a Rh stejné a každý reprezentuje a zbytek -CH2C1 a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg * 4 · 44 • · · · »4
4 4 4 4 4 «
44444 4
4,4 4 4 4 4 ·
444 44 44 jsou Stejné a každý reprezentuje a zbytek -CH2C1 . a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; lze získat aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Pyridin and its Derivátives Supplement (Part Two) v knize The Chemistry of Heterocyclic Compounds vydané A. Weissbergerem a E. C. Taylorem, 1974, strany 456-475, Interscience Publishers; a zejména halogenací odpovídajících dimethylderivátů za použití halogenačního činidla jako je N-chlorsukcinimid, v inertním rozpouštědle jako je tetrachlormethan a v přítomnosti alkylperoxidu (například benzoylperoxidu), při teplotě mezi. 4 0°C a teplotou varu reakčního média.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterém R reprezentuje atom dusíku, Ri reprezentuje zbytek -CH2-NR5R6, zbytek -CH2N(CH2OH) 2, zbytek -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, zbytek -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 nebo zbytek -CH2-N (ČH2-CH.(CH2OH) 2) 2 a jeden ze substituentů ' R3 nebo R4 reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Rx a R2 reprezentuje atom vodíku; lze připravit působením derivátu vzorce (V), ve kterém jeden ze substituentů Ri a Rj reprezentuje zbytek -CH2C1 a druhý reprezentuje atom vodíku, na amin HNRcRd (III), ve kterém zbytky Rc a Rd mají stejný význam, jako je uvedeno výše.
Tato reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan)· nebo chlorované rozpouštědlo (například tetrachlormethan, methylenchlorid,
1,2-dichlorethan nebo chloroform) při teplotě mezi 0 °C teplotou varu reakčního média, volitelně v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je dusíkatá organická báze (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec+7-en nebo
1,5-diazabicyklo(4,3,0]non-5-en).
Sloučeniny vzorce (I), ve kterém buď zbytek R reprezentuje zbytek CH, Rx a R4 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-NR5R6, zbytek -CH2-N (CH2OH) 2,· zbytek -CH2-N (CH2- (CHOH) y• · · · · ftft ·· ftft « · · · · »· ««fefe • ft ftft · ftftftft • ···· ft·····
- · · · ft ft · · ft ft .· · ··· ·· ·· *·· ·· ·*
CH2OH)2, Zbytek -CH2-N (CH (CH2OH) 2) 2, nebo zbytek -CH2-N (CH2-CH(CH2OH)2)2 a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-NR5R6, zbytek -CH2-N(CH2OH)2, zbytek -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH) 2, zbytek -CH2-N (CH (CH2OH) 2) 2, nebo zbytek -CH2-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a R2 a R4 každý reprezentuje' atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-NR5R6, zbytek -CH2-N (CH2OH) 2, zbytek -CH2-N(CH2-(CHOH) y-CH2OH) 2, zbytek -CH2-N (CH (CH2OH) 2) 2 nebo zbytek -CH2-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a Ri a R4 každý reprezentuje atom vodíku; lze připravit působením derivátu vzorce (IV), ve kterém jsou buď Re a Rh stejné a každý reprezentuje a zbytek
-CH2C1 zbytek á Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 zbytek a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 zbytek a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; na amin HNRcRa (III), ve .kterém mají Rc a Ra stejný význam jako je uvedeno výše.
Tato reakce se provádí za stejných, podmínek, jaké jsou uvedeny výše u reakcí sloučeniny (V) se sloučeninou (III) .
Sloučeniny vzorce (I), kde R reprezentuje atom dusíku, R3 reprezentuje zbytek -NR5-CO-R6 a jeden ze substituentů R3 nebo R4 reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Rlř a R2 reprezentuje atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce VII:
(VII) ve kterém má R5 sejný význam jako ve vzorci (I) a jeden ze substituentů Rk nebo Ri reprezentuje atom vodíku a druhý reprezentuje zbytek NHR5, ve kterém R5 má stejný význam jako ve ·· ·· · *
9 9
9 9
9 9 9
99 • ···· *· ·· · ♦ · • · · · « · · · · • · · · · ··· ·· ·· vzorci (I); na kyselinu vzorce HOOC-Re (VIII), kde R6 má sejný význam jako ve vzorci (I) ,· nebo na reaktivní derivát této kyseliny a zejména na halogenid této kyseliny.
Tato reakce se obecně provádí v přítomnosti činidla používaného peptidové chemii, jako je karbodiimid (například N,N-dicyklohexylkarbodiimid) nebo Ν,N'-karbonyldiimidazol, v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (dimethylformamid) nebo chlorované, rozpouštědlo (například methylenchlorid> 1,2-dichlorethan nebo chloroform), při teplotě mezi 0°C teplotou varu reakční směsi v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je dusíkatá organická báze (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en nebo
1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en), v rozpouštědle uvedeném výše nebo směsi těchto rozpouštědel při teplotě mezi .0 °C a teplotou varu reakční směsi. Pokud se použije chlorid kyseliny (VIII), postup se obecně provádí v tetrahydrofuranu při teplotě mezi 0 °C teplotou varu reakční směsi.
Deriváty vzorce (VII) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat zejména pomocí aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v The Pyrazines, G.B. Barlin, kapitola 8, strany 205-246 v knize The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E.C. Taylor, 1982, Interscience Publishers.
Deriváty HOOC-R6 (VIII) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat zejména aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, díl VIII, Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1952) .
Sloučeniny vzorce (I) , kde R bud' reprezentuje zbytek CH, Rx a R4 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR5-CO-R6 a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, Ri a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR5-CO-Re a R2 a R4 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek ···· • 4 · 44 ·· • 4 4 4 4 4 4 4 · · · 4 4 · 4 · · · · 4 · 44 44 4
44 4 4444
44 44 444 44 44
-NR5-CO-Re a Ri a R4 každý reprezentuje atom vodíku; lze - připravit působením derivátu vzorce (IV), kde jsou bud' Re a Rh stejné a každý reprezentuje a zbytek -NHR5 a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR5 a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku;. nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek
-NHR5 a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; na derivát HOOC-R6 (VIII) , kde R6 má stejný význam jako ve vzorci (I) , nebo na reaktivní derivát této kyseliny jako je chlorid.
Tato reakce se provádí za stejných podmínek jako jsou uvedené výše pro reakci sloučeniny (VII) se sloučeninou (VIII).
Deriváty vzorce (IV), kde jsou buď Re a Rh stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR5 a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR5 a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR5 a Re, a Rh každý reprezentuje atom vodíku, lze získat aplikací nebo adaptací postupů popsaných v Pyridine and its Derivátives Supplement .(Part Three) v knize The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E.C. Taylor, 1974, strany 41-256, Interscience Publishers.
Sloučeniny vzorce (I), kde R reprezentuje atom dusíku, Rx reprezentuje zbytek -CH2-O-R6, kde R6 reprezentuje zbytek -alkyl-O-alkyl a jeden ze substituentů R3 nebo R4 reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Ri, a R2 reprezentuje atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce IX:
ch2oh
(IX) kde jeden ze substituentů.Rm nebo a druhý reprezentuje atom vodíku, ·· · · · ·· · · · » • · · · · · · · · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 9 4 4 9 4 4 4 4
444 44 44 444 44 44
Rn reprezentuje zbytek -CH2OH na derivát vzorce
Hal-alkyl-O-alkyl (X) kde „alkyl reprezentuje alkylový zbytek a „Hal reprezentuje atom halogenu a s výhodou atom chloru nebo bromu.
Tato reakce se obecně, provádí v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při 2 0 °C.
Deriváty vzorce (IX) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat způsoby popsanými v The Pyrazines, G.B. Barlin v knize The Chemistry of Heterocyclic Cómpounds, A. Weissberger a E.C. Taylor, 1982, Interscience Publishers.
Deriváty vzorce Hal-alkyl-O-alkyl jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat způsoby popsanými v Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, Volume V/4 Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1960). ;
Sloučeniny vzorce (I), kde R buď reprezentuje zbytek CH, Rx a R4 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6, ve kterém R6 reprezentuje zbytek -alkyl-O-alkyl a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, Rx a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-0-R6, ve kterém R6 reprezentuje zbytek -alkyl-O-alkyl a R2 a R4 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6, ve kterém Re reprezentuje zbytek -alkyl-O-alkyl a Rx a R4 každý reprezentuje atom vodíku; lze připravit působením derivátu vzorce (IV), kde jsou 'Re a Rh buď stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2OH a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2OH a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2OH a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; na derivát vzorce
0900
0 9 9 0 9 9
9 9909 9099
0 0.0 0 0 09 9
009 9 9 00 09 0
9 9 0 0 9 00 0 ··· ·· .·· ··· ·· ··.
Hal-alkyl-O-alkyl (X) kde „alkyl reprezentuje alkylový zbytek a „Hal reprezentuje atom halogenu a s výhodou atom bromu nebo chloru.
tato reakce se provádí za stejných podmínek jaké jsou. uvedeny výše u reakce sloučeniny (IX) se sloučeninou, (X).
Deriváty vzorce, vzorce (IV), kde jsou bud' Re a Rh stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2OH a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2OH a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2OH zbytek a Re á Rh každý reprezentuje atom vodíku; lze získat způsobem popsaným v článcích: Tsuda a další, Farm. Bull. 1, 142 (1953); Momenteau a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 61 (1985); Dawson a další, J. Med. Chem. 26, 1282 (1983); Mathes a další,
Chem. Ber. 86, 584 (1953); Baker a další, J. Chem. Soc., 3594 (1958); Boekelheid a 'další, J. Am. Chem. Soc. 76, 1286 (1954).
Jednotlivé stereoisomery sloučeniny vzorce (I) se získají z odpvídajících stereoisomerů jednotlivých intermediátu.
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že za účelem provedeni způsobu podle předkládaného vynálezu popsaného výše, může být nezbytné použít u hydroxylových skupin chránící funkce za účelem zabránění vedlejších reakcí.. Takové skupiny jsou ty, které lze odstranit bez změny zbytku molekuly. Příklady chránících skupin hydroxylové funkce jsou trialkylsilylová (například triethylsilylová) a benzylová skupina. Další chránící skupiny, které lze použít v. těchto postupech jsou popsány v W. Greene a další, Protective. Groups in Organic Synthesis,
2. vydání, 1991, John Wiley & Sons a P.J. Kocienski, Protecting groups, Thieme Verlag (1994).
Reakční směsi získané v jednotlivých výše popsaných postupech se. zpracovávají standardními fyzikálními metodami (například '9 9*99 99 9 99 99
9* 9 9999 9 999 • 9 9 9 9 9999 • 999 9 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 99 odpaření, extrakce, destilace, chromatografie nebo krystalizace) nebo chemickými metodami -(například tvorba solí) .
Sloučeniny vzorce (I) lze popřípadě reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami převést na adiční soli, a to působením těchto kyselin v organickém rozpouštědle jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli rovněž tvoří součást vynálezu.
Jako příklad farmaceuticky využitelných solí lze zmínit adiční soli anorganických nebo organických kyselin jako je octan, propionát, sukcinát, benzon, fumáran, malean, šřavelan, methansulfonát, isothionát, theofylinacetát, salicylát, methylenbis-P-oxynaftoát, hydrochlorid, síran, dusičnan a fosforečnan.
Vynález ilustrují následující příklady
Příklady provedení vynálezu .
Příklad 1
Roztok 392 mg 2, .5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 485 mg tris(hydroxymethyl)aminomethanu v 3 cm3 ethanolu se 90 min zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na 20 °C a během 2 minut se přidá 10 cm3 ethanolu. Směs se míchá 1 hodinu při 20 °C. Pak se odfiltruje vzniklá bílá sraženina a pečlivě se promyje dvakrát 10 cm3 vroucího ethanolu a dvakrát 10 cm3 diethyletheru. Tím se získá 650 mg Ν,Ν'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]-pyrazin-2,5-dikarboxamidu. jako bílé pevné látky s teplotou tání nad 260 °C.
3H NMR spektrum (250 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,7 6 (d,
J=5,5 Hz, 12H: 6xOCH2) ; 4,90 (t, J=5,5 Hz, 6H: 6xOH) ;
8,25 (s, 2H =CH na 3 a =CH na 6); 9,26 (s, 2H: 2xCONH)
4944 ·· 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 4·
44 44
4 4 9 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 44
2,5-Dimethoxykarbonylpyrazin lze získat podle W.J. Schut,
H.I.X. Mager a W. Berends, Rec. Trav. Čhim. Netherlands, 80, 391 (1961).,
Příklad 2
Roztok 392 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a· 780 mg N-methylglukaminu v 5 cm3 ethanolu se 3 hodiny zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak se za horka filtruje. Bílá pevná látka se dvakrát promyje 10 cm3 vroucího ethanolu. Tím se získá 1000 mg N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy1-hexyl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxy1- hexyl]-pyrazin-2,5-dikarboxamidu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 152 °C.
1H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, při teplotě 130 °C, δ v ppm): 3,14 (s, 6H: 2xNCH3) ; od 3,45 do 4,28 (mt, 16H:
8xCHO-2xCH2O a 2xCH2N) ; 8,78 (s, 2H:=CH na 3 a =CH na 6)
Příklad 3
Roztok 392 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 364 mg 2-amino-1,3-propandiolu v. 5 cm3 ethanolu se 3 hodiny zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se za horka zfiltruje a bílá pevná látka se třikrát promyje 10 cm3 vroucího ethanolu. Tím se získá 530 mg Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy2- propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamidu ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 218 °C.
3H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): od 3,45 do 3,65 (mt, 8H: 4xCH2O) ; 4,02 (mt, 2H: 2xNCH); 4,85 (t, J=5,5 Hz, 4H:
4xOH) ; 8,48 (d, J=9 Hz, 2H: 2xC0NH) ; 9,25 '(s, 2H:=CH ,na 3 a =CH na 6) » ···· ·* ♦ · · · φ · « « · • · · · · φφφ · · φφφ φφ ·· · · · « Φ «· ·> ' · · · • 9 9 9 9 • · · 9 9 ·
9 9 9 · «ΦΦ ·· «*
Příklad 4
Roztok 490 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 0,40 cm3 3-amino-1,2-propandiolu se 3 hodiny zahřívá v 5 cm3 ethanolu na teplotu blízkou teplotě varu.'Pak se směs za horka zfiltruje a bílá pevná látka se’třikrát promyje 15 cm3 vroucího ethanolu. Tím se získá 416 mg N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamidu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 234 °C.
3H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): od 3,20 do
3,60 (mt, 8H: 2xOCH2 a 2xNCH2) ; 3,68 (mt, 2H: 2xOCH); 4,67
(t, J=5,5 Hz, 2H: OH na 2γ a OH na 5γ) ; 4,95 (d, J=5 Hz,
2H: OH na 2β a OH na 5β); 8,79 (t, J=5,5 Hz, 2H: 2xCONH);
9,23 (s,. 2H:=CH na 3 a =CH na 6)
Příklad 5
Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonýlpyrazinu a 0,48 cm3 diethanolaminu se zahřívá 3.hodiny v 3 cm3 na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se ochladí na 20 °C a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje a promyje 2 cm3 ethanolu. Tím se získá 600 mg Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamidu s teplotou tání 143 °C.
(250 MHz, (CD3)2SO-de, při teplotě 130 °C, δ v ppm): od
do 3,80 (mt, 16H: 4xNCH2CH20) ; 4,32 (mt, 4H: 4xOH) ;
(s, 2H:=CH na 3 a -CH na 6)
Příklad 6
Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 525· mg 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu v 3 cm3 ethanolu se 90 min·zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se pak za horka zfiltruje a bílá pevná látka se promyje 5 cm3 vroucího fe • ·· · • · · · · ··♦··· • - · · · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·« ·· ethanolu. Tím se získá 200 mg Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamidu s teplotou tání 208 °C.
1H NMR (400 MHZ, CDC13, δ v ppm): 1,34 (s, 6H: 2xCH3) ; 3,55 a 3,66 (2 dd, J=ll a 5,5 Hz, 8H: 4xOCH2); 5,01 (t, J=5,5 Hz, 4H: 4xOH); 8,22 (s, 2H:=CH na 3 a =CH na 6); 9,20 (s, 2H:
2xC0NH)
Příklad Ί
Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 525 mg 3-methylamino-1,2-propandiol se 2 hodiny zahřívá ve 3 cm3 ethanolu na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se ochladí na 20 °C a získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Zbytek se převede do 5 čm3 ethanolu, zahřeje se k.varu a za horka se zfiltruje. Po ochlazení filtrátu vznikne pevná bila látka, která se odfiltruje a dvakrát promyje 10 cm3 ethanolu. Tím se získá 230 mg bis{N-[2(R,S)-3-dihydroxy-1propyl]-N-methyl}pyrazin-2,5-dikarboxamidu jako bílé pevné látky s teplotou tání 158 °C.
3H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, při teplotě 120,° 3,12 (s, . 6H: 2xCONCH3); od 3,30 do. 3,65 multiplet,' 8H: NCH2 na 2a-NCH2 na 5a -OCH2 na 5γ) , 3,82 (nerozlišený multiplet, 2H: CH 2β a a 4,29 (2x nerozlišený multiplet, 2H každý:
(s, 2H:=CH na 3 a =CH na 6)
C, δ v ppm): (nerozlišený .2γ a OCH2 na CH 5β); 3,98 4xOH) ; 8,77 '
Příklad 8
Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 0,430 cm3 2-methoxyethyl aminu v 3 cm3 ethanolu se 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se ochladí na 20 °C a odfiltruje se pevná bílá látka, která se pak dvakrát promyje 5 cm3 ethanolu. Tím se získá 150 mg N,N'-bis-(2-methoxyethyl)37
pyrazin-2,5-dikarboxamidu jako pevné bílé látky s teplotou
tání 165 °C. *
3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,2 9 (S, 6H : 2xOCH3 ) ;
3,51 (mt, 8H: 2xNCH2CH2O) ; 8-99 (mt, 2H: 2xC0NH) ; 9,22 (s,
2H:=CH na 3 a =CH na 6)
Příklad 9
Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 0,720 cm3 2-(2-aminoethoxy)ethanolu v 3 cm3 ethanolu se zahřívá 4 hodiny na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a vzniklá bílá pevná látka se pak odfiltruje a dvakrát promyje 5 cm3 ethanolu. Tím se získá 150 mg'N,N'-bis(2-hydroxyethyloxyethyl)-pyrazin-2,5-dikarboxamidu jako bílé pevné látky s teplotou táni 125 °C.
’Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): od 3,35 až 3,65 (mt, 16H: 2xNCH2CH2OCH2CH2O) ; 4,62 (t, J=5,5 Hz, 2H: 2xOH) ; 9,00 (t, J=6 Hz, 2H: 2xNHC0); 9,20 (s, 2Ή: =CH na 3 a =CH na 6)
Příklad 10
Roztok 500 mg 2,6-dimethoxykarbonylpyrazinu a 525 mg 2-amino2-methyl-1,3-propandiolu v 5 cm3 ethanolu se zahřívá 3 hodiny na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se pak.ochladí na teplotu 20 °C a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje a dvakrát promyje 5 cm3 ethanolu. Tím se získá 260 mg N,N-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarbox-
amidu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 169 °C.
3H NMŘ (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm) .: 1,34 (s, 6H: 2xCH3) ;
3,61 a 3,69 (2 dd, J=ll a 5,5 Hz, 8H: 4xCH2O) ; 4,88 (t,
J=5,5 Hz, 4H: 4xOH); 8,16 (s, 2H: 2xCONH); 9, 35 (s, 2H:
=CH na 3 a =CH na 5) • ·« · • · · · · · · · · · « · • · ··· · · · » • · · · · * ·· ·· · ··· ♦· · ····
3g ·♦· ·* ·· ♦·· *· ··'
2,6-Dimethoxykarbonylpyrazin lze získat podle . Η. I'.X. Mager a W. Berends, Rec. Trav. Chim. Netherlands, 77, 827 (1958).
Příklad 11
Dichlorid pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny (3,61 g) se přidá do roztoku 3,50 g,2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu ve 100 cm3 toluenu, a pak se po kapkách přidá během 10 minut 7 cm3 triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek (12 g) zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, s mobilní fází chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově). Frakce obsahující produkt (frakce 1 až 20) se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek (4,6 g) zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, s mobilní fází chloroform/ methanol (9:1 objemově) a jímají se frakce o objemu 10 0 cmJ. Frakce obsahující produkt se zahustí ,za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 1,4 g N,N'-bis(l,3dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,5-karboxamidu ve formě světle žlutého oleje (Rf=0,15; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent: směs 9:1 (objemově) dichlormethan/methanol) .
3Η NMR (400 MHz, CDC13, δ v ppm) : 1,30 a 1,34 (2s, 3H každý:
2xCH3) ; od 3,45 do 3,70 (mt, 8H: 4xCH2O); 4,75 a 5,00 (2t,
J=5,5 Hz, 2H každý: 4xOH); 7,73 (s, 1H: CONH) ; 8,10 (d,
J=8 Hz, 1H:.=CH na 3); 8,35 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H: =CH na
4); 8,38 (s, 1H: CONH); 8,95 (d, J=2 Hz, 1H: =CH na 6)
Příklad 12
Dichlorid pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny .(3,61 g) se přidá k roztoku 3,07 g 2-amino-1,3-propandiolu v 100 cm3 toluenu, a • · · · pak se po kapkách během 10 minut přidá 7 cm3 triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek (11,6 g) zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, s mobilní fází chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově) pro prvních ,50 frakcí a chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově) pro zbývající frakce. Frakce obsahující produkt (frakce 50 až 70) se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 5,3 g Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy2-propyl)pyrídin-2,5-díkarboxamídu jako krémově žluté pevné látky (Rf=0,56; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent: chloroform/methanol/20% vodný amoniak; 12:6:1 objemově .
3H NMR (400 MHz, (CD3) 2SO-d6, δ v ppm): 3,55 (mt, 8H: 4xCH2O) ; 4,00 (mt, 2H: 2xNCH); od 4,45 do 5,05 (nerozlišený multiplet, 4H: 4xOH) ; 8,13 (d, J=8 Hz, 1H: =CH na 3); od 8,35 do 8,50 (mt, 3H: 2xC0NH a =CH na 4); 9,05 (široký s, 1H: = CH na 6)
Dichlorid pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny lze získat podlé
H. Meyer a F. Staffen, Mont. Chem., 34, 517· (1913).
Příklad 13
Dichlorid pyridin-2,6-dikarboxylové kyseliny (2 g.) se během minut přidá k roztoku 2-amino-l,3-propandiolu (2 g) ve 100 cm3 toluenu, a pak se po kapkách přidá během 10 minut
4,6 cm3 triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu biízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se rozpustí ve 100 cm3 ethanolu, a nerozpustná látka se odfiltruje. Pevná látka (1,2 g) se rozpustí ve 250 cm3 destilované vody a roztok se lyofilizuje • · · · · ·· · · · · · • · · ft fe ftft · · · ft ft ft ft · · ···· • ftft ft ft ······ • fefe ·· · feftftft „ ~ ··«·· ftftftftft «ft ft* (-36 °C až +25 °C během 16 h při 2,7 kPa). Tím se získá 750 mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-pyridin-2,6-díkarboxamidu ve formě krémově zbarvené pevné látky (Rf=0,76; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent: chloroform/methanol/20% vodný amoniak; 12:6:1 objemově).
XH NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm) : 3,63 (mt, 8H: 4xCH20) ;
4,00 (mt, 2H: 2xNCH) ; 4,83 (mt, 4H: 4xOH); od 8,10 do
8,30 (mt, 3H: aromatické H pyridinu); .8,63 (d, J=8 Hz, 2H:
2xCONH)
Dichlorid pyridin-2,6-dikarboxylové kyseliny se získá podle H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903).
Příklad 14
Dichlorid pyridin-2,6-dikarboxylové kyseliny (2 g) se během 5 minut přidá k roztoku 2,3 g 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu ve 100 cm3 toluenu a pak se po kapkách během 10 minut přidá
4,6 cm3 triethylaminu. Reakční směs se. 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se převrství 20 cm3 ethanolu a vzniklá pevná bílá látka se odfiltruje a zbytek se chromatograficky čisti ne sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 3 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol (9:1 objemově). Frakce obsahující produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se převrství 10 cm3 směsi dichlormethan/methanol (19:1 objemově). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a suší se do konstantní hmotnosti. Tím se získá 90 mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamidu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 184\ °C.
3H NMR (400 MHz, (CD3) 2SO-d6, δ v ppm): 1,34 (s, 6H: 2xCH3) ;
3,60 (dd, J=ll a 6 Hz, '4H: 4H 4xCH2O) ; 3, 68 (dd, J.= 10 a
6 Hz, 4H: druhé 4xH 4xCH2O) ; 4, 92 (t, J=6 Hz, 4H: 4 OH) ;
·· · 0 0 00 0 00 0
9 099 09 0 0 • 0 0 0 0 0 9 0 0 0 0
000009 9 099
009 <9 99 090 99 0·
8,20 (s, 3H: aromatické H pyridinu); 8,24 (s, 2H:
2xC0NH)]. .-···
Příklad 15
Dičhlorid pyridin-3,5-dikarboxy.lové kyseliny (2 g) se během
5. minut k roztoku 2 g 2-amino-1,3-propandiolu ve 100 cm3 toluenu a pak se po kapkách během 10 minut přidá 4,6 cm3 triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 3 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/ methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově). a pak methanol. Frakce obsahující produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek (1,48 g) se převrství 10 cm3 ethanolu a vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje 5 cm3 ethanolu a vysuší za· sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Tím se získá 240 . mg N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin3,5-dikarboxamidu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 196 °C.
3H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v, ppm) : 3,55 (mt, 8H: 4xCH2O) ;
• 4,01 (mt, 2H: 2xNCH) ; 4,70 (t, J=5,5 Hz, 4H: 4xOH) ; 8,36 (d, J=Hz, 2H: 2xCONH); 8,63 (t, J=2 Hz, 1H:=CH na 4); 9,11 (d, J=2 Hz, 2H:=CH na 2a =CH na 6)
Dičhlorid pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny lze získat podle H. Meyer a H. Tropsch, Mont. Chem., 35, 781 (1914).
Příklad 16
Dičhlorid pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (2 g) se během 5 minut přidá k roztoku 2,3 g 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu v 100 cm3 toluenů a pak se po kapkách přidá během 10 minut
6,2 cm3 triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na φ «φφφ ·· · ·· ·· φ φ φφφφφ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφφφ» φφ · φ · φφφ φ· · φφφφ ^2 Φ®®·® >> φφφ ·· teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20'°C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,0.45 mm), 3 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově). Frakce obsahující produkt -se spojí a pa-k se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá Ν,Ν'-bis[1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl]pyridin-3,5-dikarboxamid:.
Příklad 17
Benzoylperoxid (110 mg) a 4,43 g N-chlor-sukcinimidu se přidá k roztoku 1,80 g 2,5-dimethylpyrazin v 50 cm3 tetrachlormethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak. se ochladí na 20 °C a zfiltruje se. K získanému roztoku se přidá roztok 3,42 g 2-amino-l,3-propanolu v 60 cm3 tetrachlormethanu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek (7,0 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 3,5 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/,20% vodný ..amoniak (24:6:1 objemově), za jímání lOOcm3 frakcí. Frakce obsahující .produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný oranžový olej (1,0 g) se převede do 15 cm3 vroucího ethanolu a přidá se 500 mg aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se ponechá stát 2 hodiny při 20 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, dvakrát promyje 2 cm3 ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku (2,7 kP.a) při 40 °C., Tím se získá 260 mg Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 132 °C.
• 49 · • · · . ♦ * · ·
9 496494444
4 4 9 4 4 4 4 9 • · 4 4 · 4 9 4 4 6 4
4 9 ' 9 9 9 4 4 4 4 ^•3 ··« »· 9 4 69 9 4 4 4 4 ςΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm) : 2,56 (mt, 2H: 2xNCH) ; Od 3,20 do 3,50 (mt, 8H: 4xOCH2) ; 3,90 (s, 4H: 2xArCH2N) ;
4,48 (t, J=5 Hz, 4H: 4xO'H) ; 8,62 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6)
Příklad 18 'Benzoylperoxid (220 mg) a 8,86 g N-chlor-sukcinimidu se .přidá k roztoku 3,60 g 2,5-dimethylpyrazin ve 100 cm3 tetrachlořmethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak se ochladí na 20 °C a zfiltruje se, K získanému roztoku se přidá roztok 24,11 cm3 diethanolaminu ve 130 cm3 tetrachlormethanu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek se chromatograficky čisti na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm),
3,5 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově), za jímání 200cm3 frakcí. Frakce obsahující produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný hnědý olej (1,0 g) se převede do 30 cm3 ethanolu a 5 cm3 2N roztoku chlorovodíku v etheru a pak 5 cm3 diethyletheru. Směs se ponechá 1 hodinu při 5 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a dvakrát promyje 10 cm3 diethyletheru. Potom se překrystaluje z 30 cm3 ethanolu. Tím se získá 400 mg N,N,N',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin2,5-dimethanaminu ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 185 °C. .
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6 za přidání několika kapek
CD3COOD-d4, δ v ppm) : 3,.39 a 3,85 (široký t a t, J=5 Hz, 8H každý: 4xNCH2CH2O) ; 4,74 (s, 4H: 2xArCH2N) ; 8,97 (s, 2H: =CH na ,3 a =CH na 6) . V případě (CD3)2SO-d6 jsme pozorovali
'. rovněž: od 5,20 do 5,60 (široký nerozlišený multiplet, 4H: 4xOH) ; od 10,30 do 10,50 (nerozlišený multiplet, 2H: 2xNH4 +ď) • 99 9 · 99 99
I · · 9 9 9 9 1 » 9 · 9 9 9 « ► 9 99999 « » 9 9 9 9 9 «
9 999 99 99
Příklad 19 °C. Olejovitý zbytek sloupci silikagelu
Benzoylperoxid (50 mg) a 6,81 g N-chlor-sukcinimidu se přidá k roztoku 2,76 g 2,6-dimethylpyrazin v 60 . cm3 tetrachlormethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zfiltruje. Potom se k získanému roztoku přidá 100 cm3 tetrachlormethanu a pak se přidá roztok 9,30 g 2-amino-1,3-propanolu v 5 0 cm3 tetrachlormethanu. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 (13 g) se chromatograficky Čistí na (0,02-0,045 mm), 5 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově) pro prvních 60 frakcí a chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově) pro následující frakce. Jímají se frakce o o bjemu 100 cm3. Frakce obsahující produkt (frakce 61 až 75) se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný oranžový olej (4,7 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm) , 4 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově) za jímání lOOcm3 frakcí. Frakce obsahující produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého.tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se převrství 10 cm3 acetonu, a diethyletheru. Zbylá pevná látka se rozpustí v 10 cm3 ethanolu. Pak se k získanémů roztoku po kapkách přidá 3 0 cm3 isopropyletheru a směs se pak ponechá 48 hodin při 20 °C. Vzniklá oranžová látka se odfiltruje, třikrát se promyje 5 cm3 směsí methanol/isopropylether (1:9 objemově) a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 260 mg N,Nx-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanaminu ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 87 °C.
XH NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,58 (mt, 2H: 2xNCH); Od 3,3 0 do 3 ,50 (mt, SH: 4xCH2O) ; 3,92 (s, 4H: 2xArCH2N) ;
9 9 9
9 9 9
9 9 * » · · · 9
9 9 · ·· ·« « ·♦ · • · · « • · 9·
9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99
999
4,48 (nerozlišený multiplet, 4H: 4xOH) ; 8,58 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 5)
Příklad 20
Roztok 1,78 g 2,6-dichlormethylpyridinu, 2,34 g 2-amino-2-methyl -1, 3 -propandiolu a 2,8 cm1 * 3 triethylaminu v 50 cm3 ethanolu se 48 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu, Reakční směs se pak ochladí na 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek (6 g) se chromatograficky čistí, na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, mobilní fáze chl.oroform/methanol/2 0% vodný amoniak (12:6:1 objemově) . Frakce obsahující produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný bezbarvý olej (0,7 g) se převrství 10 cm3 acetonu a diethyletheru.' Zbylá pevná látka se rozpustí v 50 cm3 ethanolu a k získanému roztoku se po kapkách přidá 30 cm3 isopropyletheru a směs se ponechá 48 hodin při 20 °C. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, pětkrát se promyje 5 cm3 diethyletheru a pak se suší za ‘sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 440 mg Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl -2 -propyl ) pyridin-2 , 6 -dimethanamin ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 97 °C.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm) : 0,94 (s, 6H: 2xCH3) ; od
3,2.0 do 3,40 (s, BH: 4xCH2O) ; 3,76 (s, 4H: 2xArCH2N) ; 4,49 (nerozlišený multiplet, 4H: 4xOH) ; 7,28 (d, J=8 Hz, 2H:
=CH na 3 a =CH na 5); 7,67 (t, J=8 Hz, 1H: =CH na 4)
Příklad 21
Roztok 550 mg ,2,6-bis(2',2'-dimethyl-l,3<-dioxolan-4'-ylmethyloxymethyl)pyridinu v 9 cm3 IN kyseliny chlorovodíkové se hodiny míchá při 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek se převede do 3x3 0 cm3 ethanolu a 50 cm3 diethyletheru a zahustí se za • · ·· · • · · · * · · · t · e • « » · · · « * * • ····««···· • · · »♦····· . _ ··· ·· ♦· ··· ·· ·· 46 sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 480 mg 2,6-bis(2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl)-pyridinium hydrochlorid ve formě bezbarvého oleje.
3H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,39 (d, J=6 Hz, 4H: OCH2 2γ a OCH2 6γ) ; od 3,45 do 3,75 (2 mt, 2H a 4H: CH-2Ó CH-δδ CH2O 2ε a CH2O 6ε); 4,83 (s, 4H: 2xArCH2O) ; 7,80 (d, J=8 Hz.., 2H: =CH na 3 a =CH na 5) ; 8,35 (t, J=8 Hz, 1H: =CH na 4)
2.6- Bis(2',2' -dimethyl-1' , 3 ' -dioxolan-4' -ylmethyloxymeťhyl) pyridin lze získat následujícím způsobem: 4,95 g hydroxidu draselného se přidá k roztoku 3,30 g (S)-(+)-2,2-dimethylI, 3-dioxolan-4-methanolu v 125 cm3 o-xylenu a reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny na 130 °C. Reakční směs se ochladí na °C a pak· se přidá 2,20 g 2,6-bis (chlormethyl) pyridinu. Reakční směs se pak zahřívá 3 hodiny na 130 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 60 °C. Olejovitý zbytek (6 g) se převede do 150 cm3 destilované vody a tento roztok se extrahuje celkem 180 cm3 diethyletheru. Spojené organické fáze se promyji celkem 180 cm3 destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 60 °C. Olejovitý zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, mobilní fáze dichlormethan/ethylacetát (4:1 objemově) . Frakce obsahující produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 1 g
2.6- bis-(2',2'-dimethyl-1', 3'-dioxolan-4'-ylmethyloxymethyl)pyridinu.
(S) -( + )-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol lze připravit podle Baer, J. Biol. Chem. 128, 463 (1939).
2.6- Bis(chlormethyl)pyridin lze připravit podle W. Baker,
J. Chem. Soc., 3594 (1958).
φφφφ ·· * · . φ φ φ • φφφ • φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ · φ ·· φφ φφ φφφ φ φ «φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ • ΦΦ φφ φφ
Příklad 22
Roztok 1,78 g 2,6-dichlormethylpyridinu, 2,34 g 2-amino-l,3propandiolu a 2,8 cm3 triethylaminu v 50 . cm3 toluenue se 9 hodin' zahřívá na, teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se pak ochladí na 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Olejovitý zbytek (4 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově). Frakce obsahující produkt se zahusti zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Získaný žlutý olej (0,5 g) se rozpustí v 15 cm3 destilované vody a roztok se zfiltruje. Filtrát se lyofilizuje (-36 ' °C až +25 °C, 16 hodin, 2,7 kPa) . Tím se získá 120 mg N, N' - (1,3-dihydroxy2-propyl) pyridin-2,6-d.imethanaminu ve formě pryskyřice.
NMR (400 MHZ, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,,62 (mt, 2H: 2xNCH) ; 3,38 a 3,45. (2dd, J=ll a 6 Hz, 8H: 4xCH2O) ; 3,89 (mezní AB, 4H: 2xArCH2N) ; od 4,30 do 4,70 (široký nerozlišený multiplet: 4xOH) ; 7,31 (d, J=8 Hz, 2H: =CH na 3 a =CH na
5),- 7,71 (t, J=8 Hz, 1H: =CH na 4)
Příklad 23
Roztok 4,15 g hydrochloridu 2,5-diaminopyridinu a 12,82 cm3 triethylaminu v 100 cm3 tetrahydrófuranu se 30 minut míchá při 20 °C. Pak se během 20 minut přidá roztok 5,59 g 3-methoxypropanoylchloridu v 30 cm3 tetrahydrófuranu a reakční směs se míchá 12 hodin při 20 °C. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Viskózní zbytek se převede do 100 cm3 acetonu, vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje celkem 300 cm3 acetonu. Filtráty ‘ se spojí, a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 50 °C za získání hnědého oleje (1,8 g) , který se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze dichlormethan/methanol (19:1 objemově) pro prvních 50 frakcí a dichlormethan/methanol (9:1 • ·· · ft • .
ftft ftft ► ftft · » ftft ·
Frakce objemově) pro další frakce,, za jímání 60cm3 frakci obsahující požadovaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 50 °C. Žlutý olej se rozpustí v 25 cm3 ethanolu, přidá se 100 cm3 i sopropyl etheru a směs se 24 hodin míchá při 20 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a pak promyje celkem 30 cm3 isopropyletheru, a pak vysuší do konstantní hmotnosti za získání 0,35 g 2,5-bis-N,N'-(3-methoxy-1-propylamido)pyridinu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 124 °C.
3H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,57 a 2,62 (2 t,
J=6 Hz, 2H každý: COCH2) ; 3,24 a 3,26 (2 s, 3H každý: OCH3) ; 3,62 (mt, 4H: 2xOCH2); 7,94 (dd, J=9 a 2,5 .Hz, 1H: H4 pyridin); 8,03 (d, J=9 Hz,. 1H: H3 pyridin); 8,56 (d, J=2,5 Hz, 1H: H6 pyridin); 10,09 a 10,41 (2 s, 1H každý: CONH) , '
Příklad 24
Uhličitan draselný (6,91 g) a 8,75 g tetrabutylammonium hydrogensulfátu se postupně přidají k roztoku 7,1 g 2,6-pyridindimethanolu v 100 cm3 tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí 20 °C v lázni vody a ledu, a pak se přidá 6,60 g hydroxidu draselného za udržování reakční teploty na 3 0 °C. Směs se při této teplotě míchá 15 minut a pak. se během dalších 15 minut přidá roztok 4,73 cm3 2-bromethylmethyletheru v 10 cm3 tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 12 hodin při 20 °C a pak se během 15 minut přidá roztok 4,73 cm3 2-bromethylmethyletheru v 10 cm3 tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 48 hodin při 20 °C. Tím se získá bílá suspenze, která se zfiltruje. Pevná látka se promyje celkem 750 cm3 tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Získaný olej (18 g) se chromatograf icky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/methanol (9:1 objemově), za jímání 50cm3 frakcí.
φφφφ ·· φ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφφφ φφ φφφ φφ φφ
Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 50 °C. Získaný olej (1,6 g) se rozpustí v 12 cm3 destilované vody a roztok se zfiltruje. Po lyofilizaci ze získá 1,52 g 2,6-bi.s (2-methoxyethyloxymethyl) pyridinu ve formě tehutého žlutého oleje.
3H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 3,29 (s, 6H: 2xOCH3) ; 3,53 a 3,66 (2 mt, 4 H každý: OCH2CH2O) ; 4,57 (s, 4H: 2xArCH20) ; 7,35 (d, J=8 Hz, 2H: =CH na 3 a =CH na 5); 7,83 (t, J=8 Hz, 1H: =CH na 4)
Příklad 25
Benzoylperoxid (0,33 g) a 13,30 g N-chlorsukcinimidu se přidá k roztoku 5,40 g 2,5-dimethylpyrazinu ve 150 cm3 tetrachlormethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na na teplotu blízkou teplotě varu a pak se ochladí na 20 °C a zfiltruje se. Pak se k získanému roztoku přidá roztok .7,32 g N-methylglukaminu v 60 cm3 tetrachlormethanu. Reakční směs se 4 hodiny na teplotu blízkou teplotě varu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 4 0 °C. Zbylý ólej (10 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově) pro prvních 13 frakcí a chloroform/methanol/20% vodný amoniak
(12:6:2 objemově) pro další frakce, za jímání lOOcm3 frakcí.
Frakce obsahující očekávaný produkt se spoj í a zahustí za
sníženého tlaku (2,7 kPa) při 5 0 °C. Získaný žlutý olej
(1,3 g) se opět chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově), za jímání lOOcm3 frakcí. Frakce obsahující očekávaný produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 50 °C. Získaný žlutý olej (0,6 g) se překrystaluje ze směsi methanol/methylethylketon/aceton. Pevná látka se odfiltruje a pak vysuší do konstantní hmotnosti za získání 0,10. g N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-he···· ·· · ·· ·« • · · · * ·.· 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4444 444494
4 4 4 4 4 4 4 4 4 ··· ·· ♦ · ··· ·· ·· xyl]-N'-methyl-Ν'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl ] pyrazin-2 , 5-dimethanaminu ve formě béžové pevné látky.
3H NMR (400 MHz, (CD3)2SO-d6 za přidání několika kapek CD3COOD-d4, δ v ppm) : 2,42 (široký s, 6H: NCH3) ; 2,72 a
2,83 (2 dd, J=13 a 8 Hz a J=13 a 4 Hz, 2H každý: NCH2) ;
* 3,40 a 3,59 (2 dd, J=ll a 5,5 Hz a J=ll a 2,5. Hz, 2H
každý : OCH2) ; od 3,40 do 3, 55 (mt, 4H: CH na ζ a CH na η) ;
3,67 (d, J=2, 5 Hz, 2H: CH na ε) ; 3,88 (mt, 2H: CH na d) ;
3,99 (AB, 4H: ArCH2N) ; 8,71 (s, 2H: =CH)
Příklad 26
Chlorid 2,2-bis(acetoxymethyl)propanové. kyseliny (5 g) se přidá k roztoku 1,1 g 2,6-diaminopyridinu ve 20 cm3 toluenu. Reakční směs se 72 hodin míchá při 2 0 °C. Získaná žlutá suspenze se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Získaný olej (3,46 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodná amoniak (12:6:1 objemově), jímají se 10cm3 frakce. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C.
Oranžový olej se převede do 10 cm3 destilované vody a roztok se zfiltruje. Lyofílizací se získá 0,230 g 2,6-bis-N., N'(1,3-dihydroxy-2-methylprop-2-ylamido)pyridin-2,6-bis-N,N'(1,3-dihydroxy-2-methylprop-2-ylamido)pyridinu ve formě žlutého oleje.
3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 1,04 (s, 6H: 2xCH3) ;
3,59 (s, 8H: 4xCH2O) ; 5,00 až 5,45 (nerozlišený multiplet,
4H: 4xOH) ; 7,78 (mt,, 3H: aromatické H pyridinu); 9,89 (s,
2H: 2XC0NH) • φ
Φ φφφφ φφ φ φ φ φ φ
Φ Φ 9 9
Φ Φ Φ Φ ,Φ
ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Φ Φ ΦφΦ φ
Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ
Chlorid 2,2-bis (acetoxyrtiethyl)propionové kyseliny lze připravit podle postupu popsaného v I. Henrik, J. Amer. Chem. Soc. 118, 6388-95 (1996). ·
Sloučeniny vzorce I mají výhodné farmakologické vlastnosti. Jsou to hypoglykemická činidla.
Hypoglykemická aktivita sloučenin· obecného vzorce I se určila pomocí hypoglykemické odezvy při orálním podávání glukózy normoglykemických myší'podle následujícího postupu:
Albíni švýcarských myší o hmotnosti 22 až 26 g se nechali 2 hodiny bez potravy. Na konci této doby se měřila glykemie a okamžitě potom se orálně podávala dávka 2 g/kg glukózy. O 30 minut později se znovu , změřila glykemie. Vybraly se myši, jejichž hyperglykemická odezva byla vyšší než .170 mg/dl a použily se pro. určení hypoglykemické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Takto vybrané myši se rozdělily do skupin přibližné po 10 zvířatech. Některé skupiny dostaly roztok 3 až 50 mg/kg testované sloučeniny ve vehikulu, jako je voda nebo směs methylcelulóza/tween a voda, nebo samotné vehikulum denně pomocí gastrické intubace. Léčení trvalo 4 dny. Ve čtvrtém dni po ukončení léčení dostala zvířata dávku glukózy (2 g/kg) a po 20 až 40 minutách se změřila glykemie. Vypočetla se procentuální inhibice hyperglykemické odezvy na podávání glukózy vzhledem k odezvě změřené u zvířat léčených vehikulem.
Při tomto testu vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu procentuální inhibici glykemie vyšší nebo rovnou 10 %.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného, vynálezu mají nízkou toxicitu. Při orálním podávání myším je jejich LD50 vyšší než 2000 mg/kg.
4
4 4 «4
4 4
4 «
4 4 • 44 4
Při léčení .lidí jsou tyto látky vhodné pro prevenci a léčení diabetů, zejména diabetů typu II (NID diabetes), di-abetu při obezitě, diabetů ve věku okolo 50 let, metapletorického diabetů, diabetů postihujícího starší lidi a lehkého diabetů. Mohou se použít jako doplněk při léčbě insulinem při diabetů závislém na insulinu, kdy umožňují postupné snížení dávek insulinu, při nestabilním diabetů, diabetů odolnému proti insulinu, a jako doplněk hypoglykemických sulfamidů, pokud tyto látky neposkytují dostatečné snížení glykemie. Tyto látky se mohou také použít při komplikacích diabetů, jako je hyperlipemias, poruchy metabolismu tuků, dyslipemias a obezita. Jsou také vhodné při prevenci a léčení lézí při átheroskleróze a jejích komplikacích (koronopathie, infarkt myokardu, kardiomyopathie, postup těchto tří komplikací k nedostatečnosti levé. komory, různé atheriopathie, arteritidy dolních končetin s kulháním a progresí k vředům a gangréně, m.ozkově cévní nedostatečnost a její komplikace a sexuální impotence cévního půvódu), diabetické retinopathie. a všech jejích projevů (zvýšení propustnosti kapilár, kapilární thrombóza a dilatace, mikroaneurysmus, arteriovenézní shunt, roztahování cév, tečkovité a skvrnité krvácení, výpotky, skvrnité edémy, projevy proliferační retinopathie: nové cévy, proliferační retinitidní jizvy, krvácení sklivce, retinální odchlípnutí), při diabetických očních komplikacích, diabetické neuropathii v jejích různých formách (periferní polyneuropathie a její projevy, jako je paraestesiáza, hyperestesiáza- a bolest, mononeuropathie, radiokulopathie, autonomní neuropathie, diabetická amyotrofie), při projevech diabetů na nohách (vředy dolních končetin a nohou) , při diabetické neuropathii v jejích , dvou difuzních a nodulárních formách, atheromatose (vzrůst HDL lipoproteinů vyvolávající eliminaci cholesterolu z plaku ateromu, pokles LDL lipoproteinů, pokles poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, . pokles přilnavosti plaku),, při hyperlipemii a dyslipemii (hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace uricemie, normalizace A a B apoproteinů), katarakty, arteriální hypertenze a její následky.
♦ · · · • · · ·
Léčiva podle předkládaného vynálezu se skládají ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo kombinace těchto sloučenin, v čistém stavu nebo ve formě prostředků, ve kterých jsou smíseny s jakýmkoli farmaceuticky přijatelným produktem, který může být buď inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčiva podle předkládaného vynálezu se mohou použit orálně, parenterálně, rektálně nebo místně.
Jako pevné prostředky . pro orální podávání se mohou použít tablety, pilulky/ prášky (želatinové tobolky, oplatky) nebo granula. V těchto prostředcích jsou aktivní složky podle předkládaného vynálezu smíseny s jedním nebo více inertními ředidly, jako jé škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý, v proudu argonu. Tyto prostředky mohou také obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například jedno nebo více mazadel, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky (dražé) nebo polevu.
Jako kapalné prostředky, pro orální podávání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla, jako je voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo. kapalné parafiny. Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například zvlhčovadla, sladidla, zahušéovadla, příchutě nebo stabilizační látky.
Sterilní prostředky pro parenterální podávání mohou být s výhodou roztoky ve 'vodné nebo nevodné formě, .suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injektovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto
99 » ·
99·· 99
9 999
9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9
99 prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, zejména zvlhčovadla, isotonizující emulgátory, dispergační a stabilizační činidla. Sterilizace se může provést několika způsoby, například aseptizační filtrací, přidáním sterilizačních. činidel do prostředku, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit těsně před použitím ve sterilní vodě. nebo v jakémkoli jiném injektovatelném sterilním médiu.
Prostředky pro rektální podávání jsou čípky nebo rektální tobolky, které obsahují, kromě aktivní látky, přísady, jako je kakaové máslo, . semikrystalické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Prostředky pro místní podávání mohou být například krémy, vody, oční kapky, kloktadla, nosní kapky nebo aerosoly.
Dávky závisí na požadovaném účinku, trvání léčby a způsobu podávání; obvykle se pohybují mezi 150 mg a 60 0 mg na den při orálním podávání dospělému člověku, přičemž , se jednotlivé dávky pohybují mezi 50 mg až 200 mg aktivní látky.
Lékař obvykle určí příslušnou dávku podle věku, hmotnosti a všech dalších faktorů specifických pro pacienta, který, se má léčit.
Následující příklady ilustrují prostředky podle předkládaného vynálezu.
Příklad A
Tvrdé želatinové tobolky, při dávce 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se za použití . obvyklého postupu:
Aktivní složka 50 mg
Celulóza .18 mg
Laktóza 55 mg
444 4
55 • 4 44 4 44 4 44 4« 4» · 4 4 44 »44 4 • 4 444 4444 4 4444 4 4444 4 44 4 4 4 4 4 44 4 444 44 44 44 4 44 44
Koloidní oxid křemičitý 1 mg
Sodná sul karboxymethylškrobu 10 mg
Mastek 10 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
Příklad B
Tablety obsahující 50 mg aktivní látky, které mají následující
složení a připraví se podle obvyklého postupu:
Aktivní složka 50 mg
Laktóza 10 4 mg
Celulóza 4 0 mg
Polyvidon 10 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 2 2 mg
Mastek 10 mg
Stearát hořečnatý 2 mg
Koloidní oxid křemičitý 2 . mg
Směs hydroxymethylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého
(72/3,5/24,5) do 1 pro povrchovou úpravu tablet potažených
filmem obsahujících 2 4 5 mg
Příklad C
Injektovatelný roztok má následující složeni Aktivní složka Kyselina benzoová Benzylalkohol
Benzoát sodný
Ethanol 95 %
Hydroxid sodný
Propylenglykol
Voda obsahující 50 mg aktivní v· - 5 0 mg
0 mg 0,06 ml 8 0 ml 0,4 ml 24 mg 1,6 ml qs do 4 ml složky, který • ···· ·· «· 9 9 9 ftft ftft • · ft · ·
9 9 ft ft • ftft ftft ftft • ftft ftft ·· 9 9 9 9 • ftftft· • ftft ftft · • · · · · • ftft ·· ftft
Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě farmaceutických prostředků pro použití při léčení nebo prevenci diabetů a komplikací diabetů.
« • · ft ft· · · • · ftft · ft ftft ·

Claims (3)

    PATENTO VÉ
  1. • « · · · ♦ · · 1 ··· ·· »· ··· ·*
    Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν1,N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin, .
    N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'- (T,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6dimethanamin,
    Ν,Ν,N',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, N,N'-bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin, Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, • ··«· »· · ·· ·· ·· * . . ·· »»»-» * · · · ·'».·♦ * · » · · ·»..·« θθ ·..· .:. ·..··..·
    N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
    N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2, 5dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dimethanamin,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dimethanamin,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dimethanamin,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,5-dimethanamin,
    N,N,N',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-, propyl]pyridin-2,6-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyridin-3,5-dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5dimethanamin,
    N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl)-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5-dimethanamin, • · · · ·* · ♦· ·· « * · · »·· · »» J • « . . . »»·· * ·♦«· ······ ··· ·· · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· . 69
    N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-N'-methyl-N1 [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pýridin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5-dimethanamin,
    N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5 dimethanamin,
    N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6dimethanamin,
    N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5dimethanamin,
    N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N'-methyl-Ν'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N'-methyl-Ν' -[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6-dimethanamin,
    N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di (hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5-dimethanamin,
    1. Léčivo vyznačující se složku obsahuje nejméně jednu sic • » · · • · · · • ftft ftft · (7/
    NÁROKY tím, že jako aktivní učeninu obecného vzorce I:
    kde: ' .
    buď R je atom dusíku, Ri je skupina -CO-NR5Re, skupina -CO-N(CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH) 2, skupina -CO-N- (CH2-CH (CH-2OH)2)2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0,1, 2, 3 nebo- 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina.-CH2-NR5R6, skupina -CH2-N- (CH2OH) 2, skupina -CH2-N-(CH2(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je. rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH2-N(CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N- (CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a jeden ze substituentů R3 nebo R4 je atom vodíku a -druhý je stejný jako Ri a R2 je atom vodíku, nebo R je skupina CH, Rx a R4 jsou stejné a jsou skupina -CONRSR6, skupina -CO-N- (CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH) 2, skupina -CO-N- (CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH) hCH2OH) 2/ kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N- (CH2OH) 2skupina CH2-N-(CH2-(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N-(CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N- (CH2-CH(CH2OH)2)2 a R2 a R3 jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, Rx a R3 jsou stejné a jsou to skupina CO-NR5R€, skupina -CO-N (CH (CH2OH) 2) 2, skupina .-CO-N- (CH2OH) 2, skupina. -CO-N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2- (CHOH)nCH2OH)2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6/ skupina -CH2-N- (CH2OH) 2, skupina -CH2-N- (CH2- (CHOH)y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 • · • v w W w.
    • 9 9 · · ·
    9 · 9 9 *
    9 9 9 · · · > · ' * · 9·· 9.99.9
    58 ..... ·· ··· *· ** nebo 4, skupina -CH2-N- (CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N-(CH2CH(CH2OH)2)2 a R2 a R4 jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -C0NR5R6, skupina -CO-N-(CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH) 2, skupina -CO-N- (CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH) n-CH2ÓH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-RS, skupina NR5-CO-RS, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N- (CH2OH) 2, skupina CH2-N-(CH2-'(CHOH)y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3, nebo 4, skupina -CH2-N- (CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N-(CH2CH(CH2OH)2)2 a Ri a R4 jsou atom vodíku,
    R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    R6 je skupina -CH2-(CHOH) m-CH2OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C(CH3) (CH2OH)2, skupina CH2-CH(CH2OH) 2 nebo skupina -CH(CH2OH) - (CHOH)X-CH2OH, kde x je rovno 1, 2, 3 nebo 4, alk je alkylová skupina, kromě léčiv obsahujících jako aktivní složku sloučeninu vzorce I, kde R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina NR5-COR6, kde R5 je atom vodíku, R6 ' je skupina -alk-O-alkobsahující v alkýlových částech vždy 1 atom uhlíku, Ri a R4 jsou atomy vodíku; nebo R je skupina CH, Ri a R4 nebo R3 a R3 nebo R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, RĚ je skupina -alk-O-alk-, ostatní substituenty Rlř R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku aje přímá nebo rozvětvená, její stereoizomery a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
    • · 0 » 9 9 • 0 9 9
  2. 2, 3 nebo 4, zbytek -alk-O-alk-CH2OH, zbytek -alk-O-alk-, zbytek -CH(CH2OH)2, zbytek -C(CH2OH)3, zbytek -C(CH3) (CH2OH)2, zbytek -CH2-CH(CH2OH)2 nebo zbytek -CH(CH2OH) (CHOH) X-CH2OH, ve kterém x je 1, 2, 3 nebo 4a alk reprezentuje alkylový zbytek; nebo Rc a Rd jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -C-H2-(CHOH) n-CH2OH, ve kterém ň je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek
    -CH(CH2OH)2, zbytek -CH2OH nebo zbytek .-CH2-CH (CH2OH) 2, alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl' s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R je atom dusíku, R2 reprezentuje zbytek. -CH2-O-R6 a jeden ze substituentů R3 nebo R4 reprezentuje atom vodíku a druhý stejný jako Ri, a R2 reprezentuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce V:
    (V) kde jeden ze substituentů Ri nebo Rj reprezentuje zbytek -CH2C1 a druhý reprezentuje atom vodíku, reaguje s derivátem vzorce VI:
    R60H (VI) kde R6 má stejný význam jako v nároku 1 a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    11. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde • ·· ·
    99 . ·· ♦ · · 9
    9 9 9 « buď R reprezentuje zbytek CH, Rx a R4 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6 a' R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, Rx a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6 a R2 a R4 každý, reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje -CH2-O-R6 a Rx . a R4 každý reprezentuje atom vodíku, vyznačující se tím., že se derivát vzorce IV: .
    IV kde jsou buď Re a Rh stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné, a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; reaguje s derivátem vzorce Ví:
    ReOH (VI), kde R6 má stejný význam jako v nároku 1 a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R reprezentuje atom dusíku, Rx reprezentuje zbytek -CH2-NR£R6, zbytek -CH2N (CH2OH) 2, zbytek -CH2-N (CH2- (CHOH) yCH2OH)2, zbytek -CH2-N (CH (CH2OH) 2) 2 nebo zbytek -CH2-N (CH2-CH(CH2OH)2)2 a j.eden ze substituentů R3 nebo R4 reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Rx a R2 reprezentuje atom vodíku; vyznačující se tím, že se derivát vzorce V:
    • · ·· · Ri\ .CH2C1 j γ fa
    Rf N (V) ve kterém jeden ze substituentů Ri a Rj reprezentuje zbytek -CH2C1 a druhý reprezentuje atom vodíku, .reaguje s aminem vzorce III
    HNRcRd (III) , ve kterém bud' Rc je atom vodíku nebo alkylové skupina a Rd je skupina vzorce -CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m je 0, 1, 2, 3.nebo 4, zbytek-alk-O-alk-CH2OH, zbytek -alk-O-alk-, zbytek -CH (CH2OH) 2, zbytek -C(CH2OH)3, zbytek -C (CH3) (CH2OH) 2, zbytek -CH2-CH (CH2OH) 2 nebo zbytek -CH(CH2OH) (CHOH) X-CH2OH, ve kterém x je 1, 2, 3 nebo 4 nebo Rc a Rd jsou stejné a každý reprezentuje zbytek CH2OH, zbytek -CH2- (CHOH) y-CH2OH, ve kterém y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo zbytek -CH2-CH (CH2OH) 2, a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R buď reprezentuje zbytek CH, Ri a R4 jsou stejné a každý reprezentuje ' zbytek -CH2-NR5R6, zbytek -CH2-N (CH2OH) 2, zbytek -CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH2OH) 2, zbytek -CH2-N (CH (CH2OH) 2) 2, nebo zbytek -CH2-N (CH2-CH-(CH2OH) 2) 2 a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R3 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-NR5R6, zbytek -CH2-N(CH2OH) 2, zbytek -CH2-N- (ČH2- (CHOH) y-CH2OH) 2, zbytek -CH2-N(CH(CH2OH)2)2, nebo zbytek -CH2-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a R2 a R4 každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-NR5R6, zbytek -CH2-N (CH2OH) 2, zbytek -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, zbytek -CH2-N(CH (CH2OH) 2) 2 nebo zbytek -CH2-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a R3 a R4 • · · · každý reprezentuje atom vodíku; tím, že se derivát vzorce IV:
    vyznačující se (IV) každý reprezentuje a zbytek ve kterém jsou, bud' Re a Rh stejné a -CH2C1 zbytek a Rf a Rg každý reprezentuje atom. vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 zbytek a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2C1 zbytek a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; reaguje s aminem vzorce III
    HNRcRd (III), kde buď Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rd je zbytek -CH2- (CHOH) m-CH2OH, kde m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek
    -alk-O-alk-CH2OH, zbytek -alk-O-alk-, zbytek -CH\CH2OH) 2, zbytek -C(CH2OH)3, zbytek -C (CH3) (CH2OH) 2, zbytek -CH2-CH (CH2OH) 2 nebo zbytek -CH (CH2OH) (CHOH) X-CH2QH, ve kterém x je 1, 2, 3 nebo 4 nebo Rc a Rd jsou stejné a každý reprezentuje zbytek CH2OH, zbytek -CH2-(CH2OH) 2 nebo zbytek -CH2- (CHOH) y-CH2OH, kde y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo zbytek -CH2-CH (CH2OH) 2, a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl . s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    14. Způsob přípravy sloučenin obecného’ vzorce I podle nároku 5, kde R je atom dusíku, Rx reprezentuje zbytek -NR5-CO-R6 a jeden ze substituentů R3 nebo R4 reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Rx>. a R2 reprezentuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát vzorce VII:
    0 09 ·
    0 · 9
    0 0 0 • · · 9·
    Rl^,N^.NHR5
    Rk N (VII) ve kterém má Rs sejný význam jako v nároku 1 a jeden ze substituentů Rr nebo Rj. reprezentuje atom vodíku a druhý reprezentuje zbytek NHR5, ve kterém R5 má stejný význam jako v nároku 1; reaguje s derivátem vzorce VIII:
    HOOC-R6 (VIII), kde R6 má sejný význam jako v nároku 1, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R bud'reprezentuj e zbytek CH, Rx a R4 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NRS-CO-R6 a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R. reprezentuje zbytek CH, Rx a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR5-CO-R6 a R2 a R4 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR5-CO-R6 a Ri a R4 každý reprezentuje atom vodíku; vyznačující se. tím, že se derivát vzorce IV: kde jsou buď Re a Rh stejné a každý reprezentuje a zbytek -NHR5 a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné· a každý reprezentuje zbytek. -NHR5 a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku; nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR5 a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; reaguje s derivátem • · 4 4 • 4 4
    4 4 4
    44 4
    4 4 4 9
    4 4 4
    9 9 9
    4 9 9
    44 ·«·
    HOOC-Rg (VIII), kde R6 má derivátem převede na stejný význam jako v nároku 1 nebo s reaktivním této kyseliny a produkt se izoluje a popřípadě sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R reprezentuje atom dusíku, Rx reprezentuje zbytek -CH2-O-Rg, kde R6 reprezentuje zbytek -álk-O-alk a jeden ze substituentů R3 nebo R4 reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Rx, a R2 reprezentuje atom vodíku, vyznaču jící se t í. m , že se derivát vzorce IX:
    ch2oh (IX) kde jeden ze substituentů a druhý reprezentuje atom
    Rm nebo Rn reprezentuje zbytek -CH2OH vodíku, reaguje s derivátem vzorce
    Hal-alk-O-alk . (X) kde alk reprezentuje alkylový zbytek a Hal reprezentuje atom halogenu a s výhodou atom chloru nebo atom bromu a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
    17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R reprezentuje zbytek CH, Rx a R4 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6, ve kterém R6 reprezentuje zbytek -alk-O-alk a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku,- nebo R reprezentuje zbytek CH, Rx a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6, ve kterém R6 reprezentuje zbytek -alk-O-alk a R2 a R4 každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R2 a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-O-R6., ve kterém R6 reprezentuje zbytek ·· ·· • 4 · 9 • 9 4 4
    4 · 4 4 ·
    4 4 9 · • ·· 44
    -alk-O-alk a Rj. a R4 vyznačující se každý reprezentuje atom vodíku; tím, že se derivát vzorce IV:
    (IV) kde jsou Re a Rh bud' stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2OH a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý, reprezentuje zbytek -CH2OH a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2OH a Re a Rh každý reprezentuje atom vodíku; reaguje s derivátem vzorce
    Hal-alk-O-alk (X) kde alk reprezentuje alkylový zbytek a Hal reprezentuje atom halogenu a s výhodou atom bromu nebo chloru a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou, nebo organickou kyselinou.
    18. Použití sloučeniny vzorce I:
    kde bud' R je atom dusíku, Rx je .skupina -CO-NR5R6, skupina -C0N-(CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH) 2, skupina -CO-N- (CH2-CH (CH2OH)2)2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH)n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N-(CH2OH) 2, skupina -CH2-N-(CH2(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH2-N(CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2. a jeden ze substituentů R3 nebo R4 je atom vodíku a druhý je stejný jako Rx a R2 je atom vodíku, ···· ·· · · · ♦ • · · · · • · · · · · • · · · · ··♦ ·· ·· nebo R je skupina CH, Ri a R4 jsou stejné a jsou skupina -C0NR5R6, skupina -CO-N- (CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH) 2, skupina -CO-N- (CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N-(CH2OH) 2, skupina CH2-N- (CH2- (CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N-(CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N- (CH2-CH (CH2OH)2)2 a R2 a R3 jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, Rx a R3 jsou stejné .a jsou to skupina CO-NR5R6, skupina -CO-N (CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH) 2, skupina -CO-N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH) nCH2OH)2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N- (CH2OH) 2, skupina -CH2-N-(CH2-(CHOH)y-CH2OH) 2, kde y nebo 4, skupina -CH2-N-(CH (CH2OH) 2) 2 nebo CH(CH2OH)2)2 a R2 a R4 jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné NR5R6, skupina -CO-N-(CH (CH2OH) 2) 2, skupina pina -CO-N-,(CH2-CH(CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOHj n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N-(CH2OH) 2, skupina CH2-N-(CH2-(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N-(CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N-(CH2-CH (CH2OH)2)2 a Rx a R4 jsou atom vodíku,
    R5 je atom vodíku nebo .alkylová skupina,
    R6 je skupina -CH2-(CHOH) m-CH2OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alk-CH2OH, .skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3/ skupina -C(CH3) (CH2OH)2, skupina CH2-CH (CH2OH) 2, nebo skupina -CH (CH2OH) - (CHOH) X-CH2OH, kde x je rovno 1, 2, 3 nebo 4, alk je alkylová skupina,
    2.6- bis[N, N'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin2.6- )dís [N, N ' - (1,3 - dihydroxy-2 - methyl-2 -propylamido) ] pyridin a jejich soli s anorganickými nebo’ organickými kyselinami.
    8. Způsob přípravy sloučenin.obecného vzorce I podle nároku 5, kde R je atom dusíku, Rx je zbytek -CO-NR5R6, zbytek -C0N(CH(CH2OH)2) 2, zbytek -CO-N (CH2OH) 2, zbytek - -CO-N(CH2CH (CH2OH) 2) 2, zbytek -CO-N (CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, a jeden ze subs* tituentů R3 a R4 reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Rx a R2 reprezentuje atom vodíku, vyznačuj ící se tím, že se derivát obecného vzorce II ,COOH (II) Rb\ kde. jeden ze substituentů Ra nebo Rb reprezentuje karboxylovou skupinu a druhý reprezentuje atom vodíku, nebo reaktivní derivát této dikyseliny; reaguje s aminem vzorce III
    HNRcRd (III) kde buď Rc reprezentuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a Ra reprezentuje zbytek -CH2-(CHOH)m-CH2OH, ' kde m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek -alk-O-alk-CH2OH, zbytek -alk-O-alk, zbytek -CH(CH2OH)2, zbytek -C(CH2OH)3, zbytek -C(CH3) (CH2OH)2, zbytek CH2-CH(CH2OH) 2 nebo zbytek '-CH (CH2OH) (CHOH) X-CH2OH, kde x j e 1, 2, 3 nebo 4 a alk reprezentuje alkylový zbytek, nebo Rc a Ra j sou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH2-(CHOH) n-CH2OH, kde n je to 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek -CH (CH2OH) 2, zbytek -CH2OH nebo zbytek -CH2-CH (CH2OH) 2, alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené a produkt se izoluje • · • · a popřípadě převede na súl s anorganickou kyselinou.
    nebo organickou
    9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde buď R je skupina CH, Rx a R4 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR5R6, skupinu -CO-N (CH (CH2OH) 2) 2, skupinu -CO-N(CH2OH)2, skupinu -CO-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupinu -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH2OH) 2, a R2 a R3 každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje CH zbytek, Rx a R3 jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR5R6, zbytek -ČO-N (CH (CH2OH) 2) 2/> zbytek -CO-N (CH2OH) 2, zbytek -CO-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2, zbytek -CO-N (CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2 a R2 a R4 každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje CH zbytek, R2 a R3 jsou stejné a. každý reprezentuje zbytek -CO-NR5R6, zbytek -CO-N (CH (CH2OH) 2) 2, zbytek -CO-N (CH2OH) 2, zbytek -CO-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2, zbytek -CO-N (CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2 a R3 a R4 každý reprezentuj e atom vodíku; vyznačující se tím, že se dikyselina vzorce IV:
    kde buď Re a Rh jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Rf a Rg každý reprezentuje atom vodíku, nebo Re a Rg jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Rf a Rh, každý reprezentuje, atom vodíku, nebo Rf a Rg jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Re a Rh. každý reprezentuje atom vodíku; nebo reaktivní derivát této dikyseliny, reaguje s aminem
    HNRcRd (III) kde Rc buď reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Rd reprezentuje zbytek -CH2-(CHOH)m-CH2OH, ve kterém m je 0, 1,
    9 ·* · • · · · • 9 9 9 9
    9 9 9-9 · ··· ·· ·♦
    2.6- bis(2-methoxyethyloxymethyl)pyridin, • ·
    N-methyl-N-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N1methyl-Ν'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3/4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2.5- dimethanamin,
    2.5- bis[Ν,Ν1-(3-methoxy-1-propylamido)]pyridin,
    2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)Tpyridin2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin nebo soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
    5. Sloučeniny obecného vzorce I:
    (I) kde:
    buď R je atom dusíku, Rx je skupina -CO-NR5R6, skupina-CO-N(CH (CH2OH) 2) 2/ skupina -CO-N- (CH2OH) 2, skupina -CO-N-(CH2-CH
    44 44 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
    4 « 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 • 44 44 41 n je rovno
    -NR5-CO-R$,.
    -CH2-N- (CH2• 4444 ··
    44 4 4 4 • 4 · · • 4 4 4 4 • 4 4 4 4
    444 . 44 , ·· (CH2OH)2)2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, kde 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N-(CH2OH) 2, skupina (CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH2-N(CH(CH2OH)2) 2 nebo skupina -CH2-N- (CH2-CH (CH2OH) 2) 2 a jeden ze substituentů R3 nebo R4 je atom vodíku a druhý je stejný, jako R3 a R2 je atom vodíku, nebo R je skupina CH, Rx a R4 jsou stejné a jsou skupina -CONR5R6, skupina -CO-N-(CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2OH)2, skupina -CO-N- (CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N- (CH2- (CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N- (CH2OH)2, skupina CH2-N-(CH2-(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N- (CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N-(CH2CH(CH2OH)2)2 a R2 a R3 jsou atom vodíku, nebo R je. skupina CH, R3 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CONR£RS, skupina -CO-N (CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N- (CH2OH) 2, skupina -CO--N-(CH2-CH (CH2OH) 2) 2, skupina -CO-N-(CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina ~CH2-O-R6, skupina NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5Re, skupina -CH2-N- (CH2OH) 2, skupina CH2-N-(CH2-(CHOH).y-CH2OH)2, kde y je . rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N- (CH (CH2OH) 2j 2 nebo skupina -CH2-N- (CH2CH(CH2OH)2)2 a R2 a ,R4 jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a .jsou skupina -CONR5R6, skupina .-CO-N-(CH(CH2OH) 2).2, skupina -CO-N- (CH2OH) 2, skupina -CO-N-(CH2-CH(CH2OH)2)2, skupina -CO-N- (CH2- (CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-O-R6, skupina NR5-CO-Re, skupina -CH2-NRSR6, skupina -CH2-N-(CH2OH) 2, skupina CH2-N-(CH2-(CHOH)y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-N- (CH (CH2OH) 2) 2 nebo skupina -CH2-N- (CH2CH(CH2OH)2)2 a Ri. a R4 jsou atom vodíku,
    R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    R6 je skupina -CH2- (CHOH)m-CH2OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skvpina -alk-O-alk-CH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C (CH3) (CH2OH) 2, skupina ' CH2-CH (CH2OH) 2 nebo skupina -CH (CH2OH) - (CHOH) X-CH2OH, kde X je rovno 1,2, 3 nebo 4, alk je alkylová skupina, kromě sloučenin, kde (A) Rr a R4 jsou oba atom vodíku a buď (a) R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CO-NR5R6, kde R5 je atom vodíku a R6 je skupina -CH2- (CHOH) m-CH2OH, kde m je rovno 0 nebo alternativně R5 je alkylová skupina obsahující 1 atom uhlíku a R6 je skupina -CH2- (CHOH) m-CH2OH, kde m je rovno 0 nebo (b) R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atom vodíku a R6 je skupina CH2-(CHOH) m-CH2OH, kde m je rovno 4 nebo (c) R.je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je alkylová skupina obsahující 1 atom ^uhlíku a R6 je skupina CH2-(CHOH) m-CH2OH, kde m je rovno 0 nebo (d) R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-QR6, kde R6 je skupina CH2-(CHOH)m-CH2OH, kde m je rovno 0, (B) R je skupina CH, R2 a
    R4 jsou stejné a jsou skupina -CO-NR5Re, kde R5 je atom vodíku, R6 je skupina CH2-(CHOH) m-CH2OH, kde m je rovno 0, R2 a R3 jsou stejné a jsou atom vodíku, (C) R je skupina CH, R2 a R4 nebo Ri a R3 nebo R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, R6 je skupina -alk-Oalk-, ostatní substituenty Rlř R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, pokud není, uvedeno jinak, alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, jejich stereoizomery a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami..
    • · • · ········* • · · · · · · · 9 J · · · · · - · ft · · ·
    78 ..... *··* ··· *··**·.*
    6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5, kde:
    buď R je atom dusíku, Ri je skupina -CO-NR5R6, skupina -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N-(CH2-(CHOH)y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jeden ze substituentů R3 nebo R4 je atom vodíku a druhý je stejný jako Rlř R2 je atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rs je skupina -CH2-(CHOH)mCH2OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alkCH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2 nebo skupina C(CH2OH)3, nebo R je skupina CH, Ri a R4 jsou stejné a jsou skupina -CONRsRe, R2 a R3 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH(CH2OH)2, nebo R je skupina CH, Rx a R3 jsoů stejné a jsou.skupina -NR5C0-R6, R2 a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a RÉ je skupina -alk-O-alk, nebo R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CONR5R6, skupina -CH2-O-R6, skupina -NŘ5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, Ri a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH2OH)2, skupina -C(CH2OH)3, skupina -C (CH3) - (CH2OH). 2, alk je alkylová skupina, kromě sloučenin, kde R je skupina CH, Rx a R4 jsou atom vodíku a buď R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -alk-O-alk- obsahující v první alkylové části 2 atomy uhlíku a ve druhé alkylové části 1 atom uhlíku nebo R2 a R3 jsou stejnéí a jsou skupina NR5-VOR6, kde R5 je atom vodíku, R6 je skupina -alk-O-alkobsahující v každé alkylové části 1 atom uhlíku nebo R je skupina CH, Rx a R4 nebo Ri a R3 nebo R2 a R3 jsou stejné a. jsou skupina -CH2NR5Re, kde R5 je atom vodíku nebo alyklová skupina, R6_ je skupina -alk-O-alk-, ostatní substituenty Ri, R2, R3 a R4 obsahující 1 až 6 atomu skupiny obsahují 1 až 6
    79 ' jsou atom vodíku, alkylové skupiny uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, pokud není uvedeno jinak alkylové atomu uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
    7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5 vybrané z následujících sloučenin:
    Ν,Ν'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N- [ (2S , 3R, 4R,,5R) -2,3,4,5-tetrahydroxy- 1-hexyl] -N' methyl-N1 - [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-hexyl]pyrazin2.5- dikarboxamid,
    Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    Ν,N1-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2(R,S)-3-dihydroxy-1-propyl]-N-methyl}pyrazin-2,5dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis(2-methoxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    Ν,N'-bis(2-hydroxyethyloxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6dikarboxámid,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν1 ,N' -tetrakis (2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin·,
    Ν,N1-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    Ν,N1 -(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    2.6- bis(2-methoxyethyloxymethyl)pyridin,
    N-methyl-N-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxyl-hexyl]-Ν' methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2.5- dimethanamin,
    2.5- bis.[N,N' - (3-methoxy-1-propylamido) ] pyridin,
    2.6- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin,
    3,5-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin, bis-N,N'-(2-hydroxyethylamido)-2,5-pyrazin, bis-N,Ν'-(2-hydroxyethylamido)-2,6-pyrazin,, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyrazin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,5-pyrazin, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamidg)]-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,6-pyrazin, ftft ftft • · · · • ftft • · · ft ft ft • ftft ftft ftft ftftft • ftft ft • ftft » • ftft ft • ftft · ftft ftft bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyrazin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3,4τtrihydroxy-1-butylamido)]-2,6-pyrazin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyrazin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,5-pyrazin, bis [N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyrazin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-2,5-pyrazin, bis [2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido)-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}2/5-pyrazin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}2,6-pyrazin, bis [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,5-pyrazin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}2,5pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido)}-2,6- . pyrazin, bis [1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,5-pyrazin, bis [1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,5pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2, 6pyrazin, bis[N,N'-(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyridin, bis[Ν,Ν' -(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyridin, bis[Ν,Ν'-(2-hydroxyethylamido)]-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido))-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyridin,.
    bis [N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-3,5-pyridin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,5-pyridin, bis (2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,6-pyrídin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-2, 5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-3,5-pyridin, bis [N-methyl- (1,3-dihydroxy-2-propylamido) ) -2·, 5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido))-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido))-3,5-pyridin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyridin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyridin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3,4 -trihydroxy-1-butylamido)]-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3,4 -trihydroxy-1-butylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-3,5-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)] - 2,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-3,5-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-2,5-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-2,6-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}2.5- pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}2.6- pyridin, ' bis{ [N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}3,5-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,5-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,6-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-2,5pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-2,6pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-3, 5pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,5-pyridin, bis [1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,6-pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,5pyridin, bi.s{ [N-methyl- [1,1-di (hydroxymethyl) -1-ethylamido] }-2,6pyridin, bis{ [N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-3,5pyridin nebo nebo stereoizomery těchto sloučenin nebo soli takových sloučenin s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
    3. Léčivo vyznačující se tím, že j ako aktivní složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1, kde buď R je atom dusíku, Rx je skupina -CO-NR5Re, skupina -CO-N(CH2-(CHOH) n-CH2OH) 2, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH2-NR5R6, skupina -CH2-N-(CH2-(CHOH) y-CH2OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jeden ze substituentů R3 nebo R4 je atom vodíku a druhý je stejný jako Rlř R2 je atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH2-(CHOH) mCH2OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alkCH2OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH'(CH20H)2 nebo skupina C(CH2OH)3, nebo R je skupina CH, Rx a R4 jsou stejné a jsou skupina -CONR5R6, R2 a R3 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -CH(CH2OH)2, • 9 ··-»· • 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    99 99 nebo R je skupina CH, R3 a R3 jsou stejné a jsou skupina -NR5CO-Rg, R2 a ,R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, .
    nebo R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CONR5R6, skupina -CH2-O-R6, skupina -NR5-CO-R6, skupina -CH2-NR5R6, Ri a R4 jsou atom vodíku, R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R6 je skupina -alk-O-alk, skupina -CH (CH2OH) 2,. skupina -C(CH2OH)3, skupina -C (CH3) - (CH2OH) 2, alk je alkylová skupina, s výjimkou léčiv obsahujících jako aktivní složku sloučeninu vzorce I, kde bud' R je skupina CH, R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -NR5-COR6, kde R5 je atom vodíku, R6 je skupina -alk-Oalk- obsahující v alkylových částech vždy 1 atom uhlíku, R3 a R4 jsou atomy vodíku; nebo R je skupina CH, Rx a R4 nebo R3 a R3 nebo R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, Rs je skupina -alk-O-alk-, ostatní substituenty Rx, R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami.
    4. Léčivo vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároku 1 vybranou ze skupiny, kterou tvoří následující'sloučeniny:
    Ν,N'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-hexyl]-Ν' methyl-N'-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2,5-dikarboxamid,
    N,N'. -bis (1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    4 ·♦*· *»
    44 · 4 · • · · · • · 4 4 · • 4 · 4 4 • 44 44 44
    4 44 44
    44 4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 <4 4
    4 4 4 4 4 • 44 44 44 bis{N- [2 (R, S) -3-dihydroxy-l-propyl] -N-methyl}pyrazín-2,5dikarboxamid, 1
    Ν,N'-bis(2-methoxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyloxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    Ν,N1-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,
    Ν,Ν1-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν1-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    2.5- bis.[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin,
    2.6- bis(1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,
    3.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,
    2.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,
    2.6- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyridin,
    3.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyridin,
    2.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyridin,
    2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl]pyridin,
    3.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl]pyridin,
    2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyridin,
    2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyridin,
    3.5- bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyloxymethyl)pyridin,
    2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-lrbutyloxymethyl)pyridin,
    2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,
    3.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,
    2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,
    2.6- bis(2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl)pyridin,
    3.5- bis(2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl)pyridin,
    2.5- bis(2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl)pyridin,
    2,6-bis (2*· hydroxye thyl oxymethyl) pyridin,
    3.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,
    2, 5-bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,
    2.6- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyrazin, φ φ « · • · · · · * · φ ’ * J !«!!!!
    φφφ φ· φ φφφφ
    70 ’*· ·* ·* *’* ** ”
    2.5- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyrazin,
    2.6- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyrazin,
    2.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyrazin,
    2.6- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,
    2.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,
    2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyrazin,
    2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyrazin,
    2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyrazin,
    2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyrazin,
    2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl]pyrazin,
    2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyrazin,
    2.6- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propyioxymethyl]pyrazin,
    2.6- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-Γ-propyloxymethyl]pyrazin,
    2, '5-bis[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,
    2.5- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,
    2.6- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyrazin,
    2.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyrazin,
    2. Léčivo vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároku 1 vybranou z následujících sloučenin:
    N,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxy ethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyrazin-2 , 6-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2,3 -dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N1-methyl-N' - (2,3 dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl -N- (2,3 -dihydroxy-1 -propyl) -N.' -methyl -N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,
    N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-, dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid, ,N,N'-bis(2,3,4 -1rihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, • ·
    N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
    N,N'-bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4 trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,,
    Ν,Ν,’ -bis [2- (hydroxymethyl) -3 - hydroxy-1-propyl] pyrazin-2,6dikarboxamid,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' - [2-, (hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl] pyrazin-2,5dikarboxamid,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-pyrazin-2,6dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν' ,N.' -tetrakis [2- (hydroxymethyl) -3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)- 3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2, 5dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6dikarboxamid,
    N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid, Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5dikarboxamid, • · · <· · • · · · · ···· »·········* ··<··· · · · · 61 ..... ·· .......
    N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)~1-ethyl]pyrazin-2,6 dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-eťhyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di (hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di (hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-Ν' -(2-hydroxyethyl) pyridin-3,5-dikarboxamid,.
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,Ν.,Ν' , Ν' - tetrakis (2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν' ,N' - tetrakis (2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, .. . N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N- (2,3-dihydroxy-1-propyl)-N'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3- . dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5dikarboxamid,
    N,.N' -bis (1,3-dihydroxy-2-propyl) pyridin-2,5-dikarboxamid, • 4 • 4 · 4
    4 »4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4 «4 44 • 4 « • 44 44
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'- (1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(i,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dikarboxamid, „
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,
    N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N' -(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
    Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν, N' -bis (1,3,4 - trihydroxy-2 - butyl) pyridin-2·, 6-dikarboxamid, Ν,Ν' -b'is (1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-Ν-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4 trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,
    N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,
    N-methyl-N- (1·, 3,4- trihydroxy-2-butyl) -N' -methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,
    N,N' -bis [2- (hydroxymethyl) -,3-hydroxy-1-propylIpyridin-2,5dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dikarboxamid, • ·
    4 4
    44 4
    44 44 • »4 4 • 4 4 ·
    4 4 4 4
    4 4 4 4 ·· 4 4
    Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dikarboxamid,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dikarboxamid,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN1-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dikarboxamid,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N1-tetrakis[2 -(hydroxymethyl) - 3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,5-dikarboxamid,
    N,N,N',N'-.tetrakis(2-(hydrpxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyridin-2,6-dikarboxamid,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5dikarboxamid,
    N,N?-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5dikarboxamid, '
    N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,
    N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5dikarboxamid,
    N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,
    Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N1-(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrakis (2-hydroxyethyl) pyra.zin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N1-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dimethanamin, • · · · · • · · • · • · · • ♦ β ··* ·· • · · «· ·· • · · « • · * « • · · · • · · · ·· ·«
    Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dimethanamin, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin, Ν, N' -bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-.(2,3,4 - trihydroxy -1 - butyl) -N' -methyl-Ν' - (2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
    Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin, N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,
    N,N'-his[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dimethanamin,
    N,N'-his[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,6dimethanamin, , '
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dimethanamin,
    N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-methylΝ'- [2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,6dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl] pyrazin-2,6-dimethanamin,·
    N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5dimethanamin,
    N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6dimethanamin,
    N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N1[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5dimethanamin,
    Ν,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6 dimethanamin,
    N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5-dimethanamin, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,
    Ν,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dimethanamin, .
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyridin-3 , 5-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dimethanamin, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
    Ν,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
    N,N' -bis (2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridin-2., 6-dimethanamin,
    N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'- (2,3. dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,
    N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'- (2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,
    N-methýl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,
    Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5dimethanamin,
  3. 3 e rovno 0, 1, 2, 3 skupina -CH2-N-(CH2a jsou skupina -CO-. -CO-N-(CH2OH) 2, sku··· · kromě sloučenin, kde R je skupina CH, Ri a R4 nebo Ri a R3 nebo R2 a R3 jsou stejné a jsou skupina -CH2-NR5R6, kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, R6 je skupina -alk-O-alk-, ostatní substituenty Rlř R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je přímá nebo rozvětvená, jejich stereoizomerů a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, pro přípravu léčiv vhodných pro léčení nebo prevenci diabetů a komplikaci diabetů.
CZ2000120A 1998-07-15 1998-07-15 Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj CZ2000120A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000120A CZ2000120A3 (cs) 1998-07-15 1998-07-15 Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2000120A CZ2000120A3 (cs) 1998-07-15 1998-07-15 Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2000120A3 true CZ2000120A3 (cs) 2000-05-17

Family

ID=5469250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000120A CZ2000120A3 (cs) 1998-07-15 1998-07-15 Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2000120A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007234455B2 (en) Orally bioavailable caffeic acid related anticancer drugs
CH620908A5 (cs)
JPS62103065A (ja) ピリジン誘導体
CH649535A5 (fr) 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinones, leur preparation et composition cardiotonique les contenant.
JP2021527666A (ja) Ｗｄ４０反復ドメインタンパク質５（ｗｄｒ５）分解／破壊化合物および使用の方法
WO2008156632A1 (en) Azapeptide derivatives
WO1999005109A1 (fr) Derives de pyridylacrylamide, remedes contre la nephrite et inhibiteurs de tgf-beta contenant lesdits elements
JP2010527361A (ja) キナーゼカスケードを調節するための組成物の調製のための方法ならびにその使用方法
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
JPS6212754A (ja) Ｐａｆ合成阻害剤として有用なリン脂質類似体
JP4443036B2 (ja) ピラジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬剤
CN111087408B (zh) 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途
JPH058192B2 (cs)
CZ2000120A3 (cs) Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj
CA2481178A1 (en) Phosphodiesterase iv inhibitor containing pyridylacrylamide derivative
EA018024B1 (ru) Фенантреноновые соединения, композиции и способы
AU631285B2 (en) Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acids, a process for the preparation thereof, and the use thereof
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
KR970005907B1 (ko) 신규한 카르복시이미다미드 유도체 및 그의 제조방법
FR2637592A1 (fr) Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2 n,n(prime)-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, ainsi que leur procede de preparation
JPS63188679A (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH0358985A (ja) ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic