JPS63188679A

JPS63188679A - ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体

Info

Publication number: JPS63188679A
Application number: JP1973787A
Authority: JP
Inventors: Kiichi Kurashina; 倉科　喜一; Hiroshi Miyata; 宮田　廣志; Denichi Momose; 傳一百瀬
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1987-01-30
Publication date: 1988-08-04
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: JPH0670039B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は免疫グロブリンＢ（以下ＩｇＥという）抗体産
生抑制作用を有し、ＩｇＢに起因する疾患、例えばある
種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤とし
て有用な新規な４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体に関
するものである。

従来の技術免疫グロブリン（以下１ｇという）は生体の免疫反応を
司るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グ
ロブリンクラスの１つであるＩｇＢが種々の疾患、例え
ばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因
物質であることが明らかになって以来、ＩｇＥ抗体産生
を抑制する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療
剤として有用であるとしてその出現が嘱望されている。

これまで、ＩｇＥ抗体産生を抑制する化合物としていく
つかの化合物が見出され、報告されている。

しかしながら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直
後に投与して、免疫応答誘導期でのＩｇε抗体産生に対
する抑制効果が認められているのみで、その後の長期に
わたる持続的なＩｇＢ抗体産生に対する作用については
確認されていない〔日本特許公開公報昭５４−１３０５
１６号、同町６２−７６号等〕。

本発明のような４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、一般式（式中のＲはメチル基またはエチル基である）で表され
る化合物が既に知られている（薬学雑誌、８９巻、２号
、２０３〜２０８ページ、１９６９年）。しかしながら
、これらの化合物は単に合成上の興味から合成されたも
ので、その薬理作用については全く開示されていない。

また、式で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にＩｇＥ抗体産生抑制作用につい
ては全く開示されていない（薬学雑誌９７巻、９号、１
０３９〜１０４５ページ、１９７７年）。

さらに、一般式（式中のＲ１１はカルボキシ基、アミド化されたカルボ
キシ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾ
リル基、ＲＩｆｆは水素またはアリール基、Ｒ１２は水
素、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置
換基を有していてもよいアリール基、アリールチオ基、
アロイル基、アル（低級）アルキル基、アレーンスルホ
ニル基、適当な置換基を有していてもよいアリールアミ
ノ基またはアリールオキシ基をそれぞれ意味し、Ｒ１２
およびＲ１３はキノリジノン環のいかなる位置にも位置
することができ、かつ互いに結合して、−Ｃ）Ｉ２ＣＨ
２ＣＩ（２−、−ＣＨ＝Ｃ）Ｉ−または−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができる）で表される化合
物が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験および
受身皮膚アナフィラキシ−反応に対してそれぞれ抑制作
用を有することが報告されているが、■ｇＥ抗体産生に
対する作用については全く開示されていない（日本特許
公開公報昭６０−２２２４８２号）。

発明が解決しようとする問題点ＩｇＢはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘
導され、その産生はその後長期にわたり持続することが
動物実験で確認されている〔イムノロジー（Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ）　、２１巻、１１〜１５ページ、１９７１
年〕。

臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するＩｇε抗体の持続的産生が認められる例
が多いことが報告されている。

従って、Ｉｇ［Ｅに起因する疾患の治療に用いるＩｇＢ
抗体産生抑制剤は免疫応答誘導期でのＩｇＢ抗体産生の
みならず、その後の持続的なＩ［ｉＥ抗体産生を抑制す
るものでなければならない。

また、免疫グロブリンクラスの中にはＩｇＥのほかに各
種のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要
な働きをするものがほとんどである。

例えば、免疫グロブリンの中では最も大量に産生される
免疫グロブリンＧ　（ＩｇＧ）などが感染防禦において
重要な働きをすることはよく知られている。

ＩｇＥ抗体産生を抑制する場合、このような他の免疫グ
ロブリンの抗体産生に対しては影響を与えないこともま
た必要である。

ＩｇＥ抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏
症などの惹起抗体であることが明らかにされて以来、Ｉ
ｇＢ抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが
、これまでＩｇＥ抗体産生を抑制すると報告されている
化合物はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投
与され、免疫応答誘導期でのＩｇＢ抗体産生を抑制する
ことが確認されているのみで、持続性のＩｇＥ抗体産主
に対する作用は確認されていない。また、ＩｇＥ抗体産
生に対する作用と他のＩｇ抗体産生に対する作用との選
択性も低いものがほとんどである。

本発明の目的は、従来のＩｇＢ抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なＩｇＧ抗体等の産生にはあまり
影響を与えず、しかも持続性のＩｇＥ抗体産生に対して
作用する選択的なＩｇε抗体産生抑制作用を有し、ｒｇ
εに起因する種々の疾患治療剤として有用な新規な４Ｈ
−キノリジン−４−オン誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段本発明者らは選択的ｒｇε抗体産生抑制作用を有し、Ｉ
ｇεに起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出す
べく鋭意研究を重ねた結果、ある種の４日−キノリジン
−４−オン誘導体において良好な結果が得られ、その目
的を達成できることを見出し、本発明を成すに至った。

（式中のＹは酸素原子またはイオウ原子であり、ｎは１
〜６の整数であり　ｉｌｌは水素原子またはハロゲン原
子であり　Ｒ２は低級アルキル基である）で表される４
Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体を提供するものである
。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。

すなわち、一般式（式中のＲ’、　ｎおよびＹは前記と同じ意味をもつ）
で表される２−ピリジル酢酸エステル誘導体と、一般式％式％（式中のＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物とを反応させることにより製造することができる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式（
ＩＩ）の化合物は一部新規化合物が含まれるが、２−ピ
リジル酢酸と、一般式（式中のＲ１、ｎおよびＹは前記と同じ意味をもつ）で
表されるアルコール誘導体とを用い、常法に従い反応す
ることによって製造することができる〔コンベンジラム
　オン　オルガニック　シンセティック　メソッド（Ｃ
ｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈ
ｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ；　Ｅｄ、　ｂｙ　Ｉ、Ｔ、
）ｌａｒｒｉｓｏｎ　ａｎｄＳ、　）Ｉａｒｒｉｓｏｎ
、　Ｗ＋１ｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　’Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ）第１巻、２７２〜２７９ページ、１９７１
年〕。

また、もう一方の出発原料として用いられる一般式（Ｉ
）の化合物はシアノ酢酸メチルエステル、硫化水素およ
び一般式％式％（）（式中のＲ２は前記と同じ意味をもち、Ｘは酸残基であ
る）で表される化合物を用い、文献記載の方法あるいは
その類似方法に従って製造することができる〔ヘミッシ
ェヘリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、）　　９５巻、２８
６１〜２８７０ページ、１９６２年〕。

本発明の製造方法は既に知られた方法であり、文献記載
の方法に従い容易に行うことができる（薬学雑誌、８９
巻、２号、２０３〜２０８ページ、１９６９年）。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（ｎ）
の化合物とこれと等モルの一般式（ＩＩＩ）の化合物を
不活性有機溶媒中あるいは無溶媒で、１００〜１２０℃
で２〜１０時間加熱し、常法に従い処理、精製して目的
物を得る。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリスたん白（ＤＮＰ−Ａｓ）に対してアトブチ
イブ　セカンダリ−レスポンス（ａｄｏｐｔｉｖｅｓｅ
ｃｏｎｄａｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示しているＢＡ
ＬＢ／ｃ系マウスの肺細胞を用いた、試験管内（ｉｎ　
ｖｉｔｒｏ）での１ｇ産生量測定試験〔セルラー　イム
ノロジー（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）
　、５８巻、１８８〜２０１ページ、１９８１年〕にお
いて顕著なＩｇ８抗体産生抑制作用を示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量または治療有効
量は対象となる患者の年令、性別、疾患の度合および治
療条件などによって変化するが、大または動物の治療に
用いる場合の１日投与量は、経口投与の場合、概ね０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経ロ投与の場合、概ね０．０２
〜５　ｍｇ　／　ｋｇである。

発明の効果本発明の一般式（Ｉ）で表される４Ｈ−キノリジン−４
−オン誘導体はＤＮＰ−Ａｓに対してａｄｏｐｔ　１ｖ
ｅｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅを示している
ＢＡＬＢ／ｃ系マウスの肺細胞を用いた１ｇ産生量測定
試験で、１０−８〜１０−’ｇ／ｍ１．の濃度で約４０
〜８０％程度のＩｇＢ抗体産生抑制作用を示す。

実施例本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例　１２°−（４−クロロフェノキシ）エチル　２−ピリジル
アセタート２−ピリジル酢酸塩酸塩（４００ｍｇ）、２−（４−ク
ロフェノキシ）エターノル（８６３ｍｇ）の乾燥ピリジ
ン（５ｍｇ）溶液に　１，３−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（６２０ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌す
る。析出した結晶をろ去し、減圧下に溶媒を留去し、残
渣を１規定塩酸（２５ｍＡ）に溶解し、さらにこの塩酸
溶液をジエチルエーテル（２５ｄ＞で２回洗浄する。塩
酸溶液に２規定カセイソーダ溶液を加えてｐＨ１１とし
、析出した油状物を塩化メチレン（５０ｍＡ）で抽出、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することによ
り２°−（４−クロロフェノキシ）エチル　２−ピリジ
ルアセタート（４８０ｍｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　３．９０（ｓ、　　２Ｈ）、　　４．１４（ｔ、
　　２Ｈ）、　　４．４８（ｔ。

２）１）、　６．８１（ｄ、　　２８）、　７．１５〜
７．３０（ｍ、　　４８）。

７．６４（ｄｔ、　　０１）、　　８．５４（ｄ、　　
ＩＨ）参考例　２参考例１と同様にして下記化合物を得る。

（１）３°−フェノキシプロピル　２−ピリジルアセタ
二」ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　２．１１（ｍ、　２Ｈ）、　３．８６（ｓ、　２
Ｈ）、　３．９９（ｔ。

２）１）、　４．３３（ｔ、　２Ｈ）、　６．８６（ｄ
、　２）１）、　６．９４（ｔ、　　ＬＨ）、７．１７
（ｄｔ、　　ＩＨ）、７．２４〜７．３０（ｍ、　　３
Ｈ）、　　７．６２（ｄｔ、　　１１（）、　　８．５
４（ｄ、　　１８）（２）　　２”−フェニルチオエチ
ル　２−ピリジルアセタ二」ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　３．１４（ｔ、　２Ｈ）、　３．８２（ｓ、　２
Ｍ）、　４．２９（ｔ。

２ｔ（）、　７．１７〜７．４３（ｍ、　７ｆｌ）、　
７．６５（ｄｔ。

１）１）、　８．５６（ｄ、　ＩＨ）参考例　３メチル　２−シアノ−３，３−ジメチルチオアクリラー
トシアノ酢酸メチルエステル９．Ｏｍｊにナトリウムメト
キシド（Ｎａ　４．２０　ｇと５３ｎ＋１の無水メタノ
ールより合成）と二硫化炭素（５，３ｆｆＬｉ２）を温
度を１８℃以下に保ちながら徐々に滴下する。滴下終了
後、水冷下３０分攪拌し、さらにジメチル硫酸（１６，
５ｍＪ）を３０分間かけて加え、室温で１時間攪拌する
。反応液に水１２５ｍ１を加え析出した結晶をろ取、メ
タノールから再結晶することによりメチル　２−シアノ
−３，３−ジメチルチオアクリラート（１３，０ｇ）を
得る。

融　　点　：　　８５〜８６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．６１（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．７８（ｓ、
　　３Ｈ）、　　３．８４（ｓ。

３Ｈ）実施例　１キシラード２“−（４−クロロフェノキシ）エチル　２−ピリジル
アセタート（４７８ｍｇ）とメチル　２−シアノ−３，
３−ジメチルチオアクリラート（３３３ｍｇ）の混合物
を１２０℃、７．５時間加熱する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−ジエチ
ルエーテル（１：　１）で溶出することにより、２°−
（４−クロロフェノキシ）エチル　３−シアノ−２−メ
チルチオ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−１−カルホキ
シラー）　（２６０ｍｇ）を淡黄色結晶として得る。

融　点：１３６〜１３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２１０．１７３０．１６７０．
１６２５　ｃｍ−’ＮへＩＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．７１（Ｓ、　３Ｈ）、　４．３１（ｔ、　２
ｆｌ）、　４．７７（ｔ。

２Ｈ）、　６．８５（ｄ、　２１１）、　７．２２〜７
．３４（ｍ、　３）１）。

７．７１（ｄｔ、　１）１）、　？、８５（ｄ、　１）
１）、　９．２５（ｄ。

ＩＨ）元素分析値’　　（Ｃ２０ＨＩＳＮ２０４ＳＣＩ　　と
して）０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　５７．９０　　　３．６４　　　６．７５実
測値　　５７．７０　　　３．６０　　　６．７９実施
例　２実施例１と同様にして下記化合物を得る。

ニュ融　　点　：　　１００〜１０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２１０．１？２０．１６７０．
１６２５　Ｃｍ−’Ｎ１４Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ：　　２．２７（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．６５（ｓ
、　　３Ｈ）、　　４．１３（ｔ。

２Ｈ）、　　４．６３（ｔ、　　２Ｈ）、　　６．９１
（ｄ、　　２Ｈ）、　　６．９７（ｔ、　　１）１）、
　　７．２３〜７．３５（ｍ、　　３Ｈ）、　　７．５
６（ｄｔ、　　ＩＨ）、　　７．７３（ｄ、　　ＬＨ）
、　　９．２３（ｄ、　　ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ
２，ＨＩ３Ｎ２Ｏ，Ｓ　として）０％　　　８％　　　
Ｎ％計算値　　６３．９４　　　４．６０　　　７．１０実
測値　　６３．６６　　　４．４８　　　７．０１ユ融　　点＝　　８２〜８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２１０．１７００．１６６０．
１６２０　ｃｍ−’Ｎ！、ＩＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．７４（ｓ、　　３ｆｌ）、　　３．’３１（
ｔ、　　２旧、　　４．５７（ｔ。

２Ｈ）、　７．１８〜７．３７（ｍ、　４Ｈ）、　７．
４２（ｄ。

２Ｍ）、　７．７６（ｄｔ、　ＩＨ）、　７．８６（ｄ
、　ＩＨ）、　９．２５（ｄ、　ＩＩＩ）元素分析値：（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２０３Ｓ２として）０％
　　　８％　　　Ｎ％

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＹは酸素原子またはイオウ原子であり、ｎは１
〜６の整数であり、Ｒ＾１は水素原子またはハロゲン原
子であり、Ｒ＾２は低級アルキル基である）で表される
４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体。