JPH0670043B2 - ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 - Google Patents
４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体Info
- Publication number
- JPH0670043B2 JPH0670043B2 JP23924087A JP23924087A JPH0670043B2 JP H0670043 B2 JPH0670043 B2 JP H0670043B2 JP 23924087 A JP23924087 A JP 23924087A JP 23924087 A JP23924087 A JP 23924087A JP H0670043 B2 JPH0670043 B2 JP H0670043B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫グロブリンＥ（以下IgEという）抗体産生
抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、例えばある種の
気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤として有
用な新規な4H−キノリジン−４−オン誘導体に関するも
のである。
抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、例えばある種の
気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤として有
用な新規な4H−キノリジン−４−オン誘導体に関するも
のである。
従来の技術 免疫グロブリン（以下Igという）は生体の免疫反応を司
るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グロ
ブリングラスの１つであるIgEが種々の疾患、例えばあ
る種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因物質
であることが明らかになって以来、IgE抗体産生を抑制
する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療剤とし
て有用であるとしてその出現が嘱望されている。
るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グロ
ブリングラスの１つであるIgEが種々の疾患、例えばあ
る種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因物質
であることが明らかになって以来、IgE抗体産生を抑制
する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療剤とし
て有用であるとしてその出現が嘱望されている。
これまで、IgE抗体産生を抑制する化合物としていくつ
かの化合物が見出され、報告されている。しかしなが
ら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与し
て、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生に対する抑制効果
が認められているのみで、その後の長期にわたる持続的
なIgE抗体産生に対する作用については確認されていな
い〔日本特許公開公報昭54-130516号、同昭62-76号
等〕。
かの化合物が見出され、報告されている。しかしなが
ら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与し
て、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生に対する抑制効果
が認められているのみで、その後の長期にわたる持続的
なIgE抗体産生に対する作用については確認されていな
い〔日本特許公開公報昭54-130516号、同昭62-76号
等〕。
本発明のような4H−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、一般式 で表される化合物が既に知られている〔ジャーナル オ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリー(J.Heterocycl.
Chem.)10巻、２号、139ページ、1973年〕。しかしなが
ら、これらの化合物は単に合成上の興味から合成された
もので、その薬理作用については全く開示されていな
い。
て、一般式 で表される化合物が既に知られている〔ジャーナル オ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリー(J.Heterocycl.
Chem.)10巻、２号、139ページ、1973年〕。しかしなが
ら、これらの化合物は単に合成上の興味から合成された
もので、その薬理作用については全く開示されていな
い。
また、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にIgE抗体産生抑制作用について
は全く開示されていない（薬学雑誌97巻、９号、1039〜
1045ページ、1977年）。
いるが、他の作用、特にIgE抗体産生抑制作用について
は全く開示されていない（薬学雑誌97巻、９号、1039〜
1045ページ、1977年）。
さらに、一般式 （式中のR11はカルボキシ基、アミド化されたカルボキ
シ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリ
ル基、R17は水素またはアリール基、R12は水素、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R13
は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有して
いてもよいアリール基、アリールチオ基、アロイル基、
アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニル基、適当
な置換基を有していてもよいアリールアミノ基またはア
リールオキシ基をそれぞれ意味し、R12およびR13はキノ
リジノン環のいかなる位置にも位置することができ、か
つ互いに結合して、 −CH2CH2CH2−、−CH＝CH−または−CH＝CH−CH＝CH−
を形成することができる）で表される化合物および一般
式 （式中のR21はカルボキシ基、テトラゾリルカルバモイ
ル基またはアミノ基を有するトリアゾリルカルバモイル
基、R22は水素または低級アルコキシ基、R23は水素、ア
ロイル基、アリール基、カルボキシ基または保護された
カルボキシ基、R24は水素またはヒドロキシ基をそれぞ
れ意味し、ただし、（ｉ）R23が水素の場合、R24はヒド
ロキシ基を、（ii）R23がアリール基の場合、R21はアミ
ノ基を有するトリアゾリル基を、（iii）R23がアロイル
基の場合、R22は低級アルコキシ基を意味する）で表さ
れる化合物が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実
験および受身皮膚アナフィラキシー反応に対して抑制作
用を有することが報告されているが、IgE抗体産生に対
する作用については全く開示されていない（日本特許公
開公報昭60-222482号、同昭62-77385号）。
シ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリ
ル基、R17は水素またはアリール基、R12は水素、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R13
は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有して
いてもよいアリール基、アリールチオ基、アロイル基、
アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニル基、適当
な置換基を有していてもよいアリールアミノ基またはア
リールオキシ基をそれぞれ意味し、R12およびR13はキノ
リジノン環のいかなる位置にも位置することができ、か
つ互いに結合して、 −CH2CH2CH2−、−CH＝CH−または−CH＝CH−CH＝CH−
を形成することができる）で表される化合物および一般
式 （式中のR21はカルボキシ基、テトラゾリルカルバモイ
ル基またはアミノ基を有するトリアゾリルカルバモイル
基、R22は水素または低級アルコキシ基、R23は水素、ア
ロイル基、アリール基、カルボキシ基または保護された
カルボキシ基、R24は水素またはヒドロキシ基をそれぞ
れ意味し、ただし、（ｉ）R23が水素の場合、R24はヒド
ロキシ基を、（ii）R23がアリール基の場合、R21はアミ
ノ基を有するトリアゾリル基を、（iii）R23がアロイル
基の場合、R22は低級アルコキシ基を意味する）で表さ
れる化合物が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実
験および受身皮膚アナフィラキシー反応に対して抑制作
用を有することが報告されているが、IgE抗体産生に対
する作用については全く開示されていない（日本特許公
開公報昭60-222482号、同昭62-77385号）。
発明が解決しようとする問題点 IgEはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘導
され、その産生はその後長期にわたり持続することが動
物実験で確認されている〔ノムノロジー(Immunology)、
21巻、11〜15ページ、1971年〕。
され、その産生はその後長期にわたり持続することが動
物実験で確認されている〔ノムノロジー(Immunology)、
21巻、11〜15ページ、1971年〕。
臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められる例が
多いことが報告されている。
異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められる例が
多いことが報告されている。
従って、IgEに起因する疾患の治療に用いるIgE抗体産生
抑制剤は免疫応答誘導期でのIgE抗体産生のみならず、
その後の持続的なIgE抗体産生をも抑制するものでなけ
ればならない。
抑制剤は免疫応答誘導期でのIgE抗体産生のみならず、
その後の持続的なIgE抗体産生をも抑制するものでなけ
ればならない。
また、免疫グロブリンクラスの中にはIgEのほかに各種
のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要な
働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロブ
リンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ(I
gG)などが感染防禦において重要な働きをすることはよ
く知られている。
のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要な
働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロブ
リンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ(I
gG)などが感染防禦において重要な働きをすることはよ
く知られている。
IgE抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症
などの惹起抗体であることが明らかにされて以来、IgE
抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが、こ
れまでIgE抗体産生を抑制すると報告されている化合物
はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与さ
れ、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生を抑制することが
確認されているのみで、持続性のIgE抗体産生に対する
作用は確認されていない。また、IgE抗体産生に対する
作用と他のIgE抗体産生に対する作用との選択性も低い
ものがほとんどである。
などの惹起抗体であることが明らかにされて以来、IgE
抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが、こ
れまでIgE抗体産生を抑制すると報告されている化合物
はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与さ
れ、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生を抑制することが
確認されているのみで、持続性のIgE抗体産生に対する
作用は確認されていない。また、IgE抗体産生に対する
作用と他のIgE抗体産生に対する作用との選択性も低い
ものがほとんどである。
本発明の目的は、従来のIgE抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なIgG抗体等の産生にはあまり影
響を与えず、しかも持続性のIgE抗体産生に対して作用
する選択的なIgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る種々の疾患治療剤として有用な新規な4H−キノリジン
−４−オン誘導体を提供することである。
り、感染防禦等に重要なIgG抗体等の産生にはあまり影
響を与えず、しかも持続性のIgE抗体産生に対して作用
する選択的なIgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る種々の疾患治療剤として有用な新規な4H−キノリジン
−４−オン誘導体を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明者らは選択的IgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに
起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、ある種の4H−キノリジン−４−オ
ン誘導体において良好な結果が得られ、その目的を達成
できることを見出し、本発明を成すに至った。
起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、ある種の4H−キノリジン−４−オ
ン誘導体において良好な結果が得られ、その目的を達成
できることを見出し、本発明を成すに至った。
すなわち、本発明は一般式 （式中のR1は低級アルキル基であり、R2はハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニト
ロ基、アミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルチオ
基、フェニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシ基およ
びメチレンジオキシ基の中から選ばれる基であり、ｎは
０または１〜３の整数であり、ｎが２または３の時R2は
互いに同じでも異なっていてもよい）で表される4H−キ
ノリジン−４−オン誘導体を提供するものである。
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニト
ロ基、アミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルチオ
基、フェニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシ基およ
びメチレンジオキシ基の中から選ばれる基であり、ｎは
０または１〜３の整数であり、ｎが２または３の時R2は
互いに同じでも異なっていてもよい）で表される4H−キ
ノリジン−４−オン誘導体を提供するものである。
本発明において低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖
状または枝分かれ状のアルキル基を、低級アルコキシ基
とは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキ
シ基を、低級アルキルチオ基とは炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキルチオ基をそれぞれ意味す
る。
状または枝分かれ状のアルキル基を、低級アルコキシ基
とは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキ
シ基を、低級アルキルチオ基とは炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキルチオ基をそれぞれ意味す
る。
また、アシルアミノ基とは、炭素数２〜６の直鎖状また
は枝分かれ状の脂肪族アシル基で置換されたアミノ基を
意味する。
は枝分かれ状の脂肪族アシル基で置換されたアミノ基を
意味する。
さらに、ハロゲン原子とは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
を意味する。
を意味する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のR1は前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジル酢酸エステル誘導体と、一般式 （式中のR3はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、アシルアミノ
基、低級アルキルチオ基、フェニル基、ベンゾイル基、
ベンジルオキシ基およびメチレンジオキシ基の中から選
ばれる基であり、ｎは０または１〜３の整数であり、ｎ
が２または３の時R2は互いに同じでも異なっていてもよ
い）で表される化合物とを塩基の存在下、不活性溶媒中
で反応させ、一般式 （式中のR1、R3およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される4H−キノリジン−４−イミノ体を得、これを酸性
条件下に加水分解し、必要に応じて脱アシル化、還元等
を行うことによって製造することができる。
あり、以下のような方法により製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のR1は前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジル酢酸エステル誘導体と、一般式 （式中のR3はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、アシルアミノ
基、低級アルキルチオ基、フェニル基、ベンゾイル基、
ベンジルオキシ基およびメチレンジオキシ基の中から選
ばれる基であり、ｎは０または１〜３の整数であり、ｎ
が２または３の時R2は互いに同じでも異なっていてもよ
い）で表される化合物とを塩基の存在下、不活性溶媒中
で反応させ、一般式 （式中のR1、R3およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される4H−キノリジン−４−イミノ体を得、これを酸性
条件下に加水分解し、必要に応じて脱アシル化、還元等
を行うことによって製造することができる。
本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式
（II）の化合物は一部新規化合物が含まれるが、２−ピ
リジル酢酸と、一般式 R1−OH （Ｖ） （式中のR1は前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる「コンペンジウム オブ オルガ
ニック シンセティック メソッド(Compendium of Org
anic Synthetic Methods; Ed.by I.T. Harrison and S.
Harrison,Wiley-Interscience New York)第１巻、272〜
279ぺージ、1971年〕。
（II）の化合物は一部新規化合物が含まれるが、２−ピ
リジル酢酸と、一般式 R1−OH （Ｖ） （式中のR1は前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる「コンペンジウム オブ オルガ
ニック シンセティック メソッド(Compendium of Org
anic Synthetic Methods; Ed.by I.T. Harrison and S.
Harrison,Wiley-Interscience New York)第１巻、272〜
279ぺージ、1971年〕。
また、もう一方の出発原料として用いられる一般式（II
I）の化合物はマロンニトリル、塩化ベンゾイル誘導体
およびジメチル硫酸を用い、文献記載の方法あるいはそ
の類似方法に従って製造することができる〔ヘミッシェ
ベリヒテ(Chem.Ber.)、91巻、1830〜1834ページ、195
8年〕。
I）の化合物はマロンニトリル、塩化ベンゾイル誘導体
およびジメチル硫酸を用い、文献記載の方法あるいはそ
の類似方法に従って製造することができる〔ヘミッシェ
ベリヒテ(Chem.Ber.)、91巻、1830〜1834ページ、195
8年〕。
本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（II）
の化合物とこれと等モルの式（III）の化合物を不活性
溶媒中、触媒量から等モルの塩基、例えば水素化ナトリ
ウムあるいはナトリウムアルコキシドの存在下に反応さ
せ、常法に従って処理して得られる４−イミノ体（IV）
を酸加水分解することにより一般式（Ｉ）の化合物を得
る。
の化合物とこれと等モルの式（III）の化合物を不活性
溶媒中、触媒量から等モルの塩基、例えば水素化ナトリ
ウムあるいはナトリウムアルコキシドの存在下に反応さ
せ、常法に従って処理して得られる４−イミノ体（IV）
を酸加水分解することにより一般式（Ｉ）の化合物を得
る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリスたん白(DNP-As)に対してアドプティブ セ
カンダリー イミューン レスポンス(adoptive second
ary immune response)を示しているBALB/c系マウスの脾
細胞を用いた、試験管内(in vitro)でのIg産生量測定試
験〔セルラーイムノロジー(Cellular Immunology)、58
巻、188〜201ページ、1981年〕において顕著なIgE抗体
産生抑制作用を示す。
たアスカリスたん白(DNP-As)に対してアドプティブ セ
カンダリー イミューン レスポンス(adoptive second
ary immune response)を示しているBALB/c系マウスの脾
細胞を用いた、試験管内(in vitro)でのIg産生量測定試
験〔セルラーイムノロジー(Cellular Immunology)、58
巻、188〜201ページ、1981年〕において顕著なIgE抗体
産生抑制作用を示す。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量は対象となる患
者の年令、性別、疾患の度合および治療条件などによっ
て決定される。１日投与量は、経口投与の場合、概ね0.
1〜50mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.01〜5mg/kgであ
る。
者の年令、性別、疾患の度合および治療条件などによっ
て決定される。１日投与量は、経口投与の場合、概ね0.
1〜50mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.01〜5mg/kgであ
る。
発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表される4H−キノリジン−４−
オン誘導体はDNP-Asに対してadoptive secondary immun
e responseを示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用い
たIg産生量測定試験で、10-8〜10-5.g/mlの濃度で約40
〜90％程度のIgE抗体産生抑制作用を示す。
オン誘導体はDNP-Asに対してadoptive secondary immun
e responseを示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用い
たIg産生量測定試験で、10-8〜10-5.g/mlの濃度で約40
〜90％程度のIgE抗体産生抑制作用を示す。
実施例 本発明の内容を以下の実施例を用いてさらに詳細に説明
する。なお、実施例中の化合物の融点はすべて未補正で
ある。
する。なお、実施例中の化合物の融点はすべて未補正で
ある。
実施例１ ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−フェニル−
4H−キノリジン−４−オン ２−ピリジル酢酸エチル2.50gと１−シアノ−２−メト
キシ−２−フェニルアクリロニトリル2.79gを乾燥N,N−
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、この溶液に60％水
素化ナトリウム0.61gを加え、60℃で１時間撹拌した。
反応液を氷水中にあけ、析出する結晶をろ取、水洗し、
減圧下に乾燥して、３−シアノ−１−エトキシカルボニ
ル−４−イミノ−２−フェニル−4H−キノリジン2.50g
を得た。得られたイミンに90％酢酸50mlを加え、72時間
還流した後、反応液を減圧下に留去し、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、１規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗っ
た後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去
し、残渣の結晶をメタノールより再結晶することによ
り、３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−フェニ
ル−4H−キノリジン−４−オン2.13gを得た。
4H−キノリジン−４−オン ２−ピリジル酢酸エチル2.50gと１−シアノ−２−メト
キシ−２−フェニルアクリロニトリル2.79gを乾燥N,N−
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、この溶液に60％水
素化ナトリウム0.61gを加え、60℃で１時間撹拌した。
反応液を氷水中にあけ、析出する結晶をろ取、水洗し、
減圧下に乾燥して、３−シアノ−１−エトキシカルボニ
ル−４−イミノ−２−フェニル−4H−キノリジン2.50g
を得た。得られたイミンに90％酢酸50mlを加え、72時間
還流した後、反応液を減圧下に留去し、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、１規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗っ
た後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去
し、残渣の結晶をメタノールより再結晶することによ
り、３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−フェニ
ル−4H−キノリジン−４−オン2.13gを得た。
融 点： 175〜176℃ IR(KBr)： 2210,1715,1665,1625,1600cm-1 NMR(CDCl3) δ:0.77（t,3H）,3.92（q,2H）,7.36〜7.52（m, 6
H）,7.84（dt,1H）,8.23（d,1H）,9.39（d,1H） 元素分析値： （C19H14N2O3として） C％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.69 4.43 8.80 実測値 71.69 4.43 8.81 実施例２〜29 対応する一般式（II）および一般式（III）の化合物を
用い、実施例１と同様に反応させて下記の化合物を得
た。
H）,7.84（dt,1H）,8.23（d,1H）,9.39（d,1H） 元素分析値： （C19H14N2O3として） C％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.69 4.43 8.80 実測値 71.69 4.43 8.81 実施例２〜29 対応する一般式（II）および一般式（III）の化合物を
用い、実施例１と同様に反応させて下記の化合物を得
た。
実施例30 ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−4H−キノリジン−４−オン ２−ピリジル酢酸エチル165mgと２−（４−アセトキシ
フェニル）−１−シアノ−２−メトキシアクリロニトリ
ル242mgを乾燥N,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解
し、この溶解に60％水素化ナトリウム40mgを室温で加
え、60℃で１時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ、析
出結晶をろ取、水洗、乾燥し、２−（４−アセトキシフ
ェニル）−３−シアノ−１−エトキシカルボニル−４−
イミノ−4H−キノリジン120mgを得た。得られたイミン
に90％酢酸50mlを加え、72時間還流後減圧下に溶媒を留
去し、残渣に塩化メチレンを加えて溶かし、１規定塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥した。溶媒を留去し、残渣の結晶をメタノー
ルより再結晶して、３−シアノ−１−エトキシカルボニ
ル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4H−キノリジン
−４−オン75mgを得た。
ロキシフェニル）−4H−キノリジン−４−オン ２−ピリジル酢酸エチル165mgと２−（４−アセトキシ
フェニル）−１−シアノ−２−メトキシアクリロニトリ
ル242mgを乾燥N,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解
し、この溶解に60％水素化ナトリウム40mgを室温で加
え、60℃で１時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ、析
出結晶をろ取、水洗、乾燥し、２−（４−アセトキシフ
ェニル）−３−シアノ−１−エトキシカルボニル−４−
イミノ−4H−キノリジン120mgを得た。得られたイミン
に90％酢酸50mlを加え、72時間還流後減圧下に溶媒を留
去し、残渣に塩化メチレンを加えて溶かし、１規定塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥した。溶媒を留去し、残渣の結晶をメタノー
ルより再結晶して、３−シアノ−１−エトキシカルボニ
ル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4H−キノリジン
−４−オン75mgを得た。
融 点： 284〜290℃ IR(KBr)： 3250,2220,1720,1640,1620,1610cm-1 NMR(DMSO-d6) δ:0.97（t,3H）,4.10（q,2H）,7.02（d,2H）,7.34
（d,2H）,7.73（dt,1H）,8.15〜8.25（m,2H）,9.37（d,
1H）,10.02（brs,1H） 元素分析値： （C19H14N2O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.26 4.22 8.38 実測値 67.91 4.36 8.47 実施例31〜33 対応する一般式（II）および一般式（III）の化合物を
用い、実施例30と同様に反応して下記の化合物を得た。
（d,2H）,7.73（dt,1H）,8.15〜8.25（m,2H）,9.37（d,
1H）,10.02（brs,1H） 元素分析値： （C19H14N2O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.26 4.22 8.38 実測値 67.91 4.36 8.47 実施例31〜33 対応する一般式（II）および一般式（III）の化合物を
用い、実施例30と同様に反応して下記の化合物を得た。
実施例34 ２−（４−アミノフェニル）−３−シアノ−１−エトキ
シカルボニル−4H−キノリジン−４−オン ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−（４−ニト
ロフェニル）−4H−キノリジン−４−オン（実施例20）
100mgをエタノール10mlとアセトン5mlの混液に溶解し、
これに室温でハイドロサルファイドナトリウム（Na2S2O
4）240mgを水5mlに溶解した液を10分間で加えた。１時
間加熱還流した後、反応液を氷水中にあけ、塩化メチレ
ンで抽出、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をメタノールより再結晶し、２−（４−アミ
ノフェニル）−３−シアノ−１−エトキシカルボニル−
4H−キノリジン−４−オン40mgを得た。
シカルボニル−4H−キノリジン−４−オン ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−（４−ニト
ロフェニル）−4H−キノリジン−４−オン（実施例20）
100mgをエタノール10mlとアセトン5mlの混液に溶解し、
これに室温でハイドロサルファイドナトリウム（Na2S2O
4）240mgを水5mlに溶解した液を10分間で加えた。１時
間加熱還流した後、反応液を氷水中にあけ、塩化メチレ
ンで抽出、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をメタノールより再結晶し、２−（４−アミ
ノフェニル）−３−シアノ−１−エトキシカルボニル−
4H−キノリジン−４−オン40mgを得た。
融 点： 260〜262℃ IR(KBr)： 3450,3350,2210,1720,1660,1630,1605cm
-1 NMR(DMSO-d6) δ:1.03（t,3H）,4.15（q,2H）,5.71（br,2H）,6.78
（d,2H）,7.21（d,2H）,7.67（dt,1H）,8.06〜8.19（m,
2H）,9.34（d,1H） 元素分析値： （C19H15N3O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.46 4.54 12.61 実測値 67.88 4.46 12.16
-1 NMR(DMSO-d6) δ:1.03（t,3H）,4.15（q,2H）,5.71（br,2H）,6.78
（d,2H）,7.21（d,2H）,7.67（dt,1H）,8.06〜8.19（m,
2H）,9.34（d,1H） 元素分析値： （C19H15N3O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.46 4.54 12.61 実測値 67.88 4.46 12.16
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （式中のR1は低級アルキル基であり、R2はハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニト
ロ基、アミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルチオ
基、フェニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシ基およ
びメチレンジオキシ基の中から選ばれる基であり、ｎは
０または１〜３の整数であり、ｎが２または３の場合R2
は互いに同じでも異なっていてもよい）で表される4H−
キノリジン−４−オン誘導体。 - 【請求項２】式 で表される特許請求の範囲第１項記載の4H−キノリジン
−４−オン誘導体。 - 【請求項３】式 で表される特許請求の範囲第１項記載の4H−キノリジン
−４−オン誘導体。 - 【請求項４】式 で表される特許請求の範囲第１項記載の4H−キノリジン
−４−オン誘導体。 - 【請求項５】式 で表される特許請求の範囲第１項記載の4H−キノリジン
−４−オン誘導体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23924087A JPH0670043B2 (ja) | 1987-09-24 | 1987-09-24 | ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 |
| US07/244,269 US4904657A (en) | 1987-09-24 | 1988-09-15 | 4H-quinolizin-4-one compounds exhibiting therapeutic activities |
| EP88308830A EP0309260B1 (en) | 1987-09-24 | 1988-09-23 | 4h-quinolizin-4-one compounds exhibiting therapeutic activities |
| DE8888308830T DE3867780D1 (de) | 1987-09-24 | 1988-09-23 | 4-h-chinolizin-4-on-derivate mit therapeutischer aktivitaet. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23924087A JPH0670043B2 (ja) | 1987-09-24 | 1987-09-24 | ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6483080A JPS6483080A (en) | 1989-03-28 |
| JPH0670043B2 true JPH0670043B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=17041823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23924087A Expired - Lifetime JPH0670043B2 (ja) | 1987-09-24 | 1987-09-24 | ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0670043B2 (ja) |
-
1987
- 1987-09-24 JP JP23924087A patent/JPH0670043B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6483080A (en) | 1989-03-28 |
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