JPH0751572B2 - 複素環式ジスルフイツド - Google Patents
複素環式ジスルフイツドInfo
- Publication number
- JPH0751572B2 JPH0751572B2 JP61051594A JP5159486A JPH0751572B2 JP H0751572 B2 JPH0751572 B2 JP H0751572B2 JP 61051594 A JP61051594 A JP 61051594A JP 5159486 A JP5159486 A JP 5159486A JP H0751572 B2 JPH0751572 B2 JP H0751572B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- het
- disulfide
- formula
- carboxy
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 簡単に体液免疫および細胞免疫として表示される生態の
防御機構は病原性変化を惹起しそして有害でありうる異
物、特に微生物または新生物細胞を中和および除去する
ために共同作業することは知られている。
防御機構は病原性変化を惹起しそして有害でありうる異
物、特に微生物または新生物細胞を中和および除去する
ために共同作業することは知られている。
免疫学的調査では、内部または外部因子により誘発され
る免疫活性の低下と感染疾患または腫瘍疾患の増加との
間には関係があることが示されている。それと並んで免
疫系の機能の変化により他の疾患が生ずる。これには例
えば自己免疫疾患または免疫複合体により惹起される疾
患が包含される。それゆえ免疫刺激剤、すなわち受容者
の免疫活性を変化、好ましくは高めることができ、そし
てそれらの高い効力および良好な受容性ゆえに身体の防
御力を支えるための巾広い使用を許容する物質が長い間
求められている。免疫の刺激に関し証明されているもの
の例にBCGおよびC.Parvum、さらに結核菌の抽出物およ
びブルセラエの抽出物があげられる。
る免疫活性の低下と感染疾患または腫瘍疾患の増加との
間には関係があることが示されている。それと並んで免
疫系の機能の変化により他の疾患が生ずる。これには例
えば自己免疫疾患または免疫複合体により惹起される疾
患が包含される。それゆえ免疫刺激剤、すなわち受容者
の免疫活性を変化、好ましくは高めることができ、そし
てそれらの高い効力および良好な受容性ゆえに身体の防
御力を支えるための巾広い使用を許容する物質が長い間
求められている。免疫の刺激に関し証明されているもの
の例にBCGおよびC.Parvum、さらに結核菌の抽出物およ
びブルセラエの抽出物があげられる。
しかしながらこれらの物質は使用に供されるような濃度
で、例えば種々の規模における局所的な肉芽腫のような
明らかな副作用を生ずる。これら物質の正確な性質に対
する知識の欠如ゆえに臨床的な結果についての良好な再
現性を伴う系統的研究が困難となつている。従つてこの
関連では例えば目下集中的に研究されている低分子免疫
刺激剤でありそして一般に科学的な参照物質であるベス
タチン（Bestatin）のような、化学的に規定された物質
でありそして毒性が少ない新規な免疫刺激剤が所望され
ている。
で、例えば種々の規模における局所的な肉芽腫のような
明らかな副作用を生ずる。これら物質の正確な性質に対
する知識の欠如ゆえに臨床的な結果についての良好な再
現性を伴う系統的研究が困難となつている。従つてこの
関連では例えば目下集中的に研究されている低分子免疫
刺激剤でありそして一般に科学的な参照物質であるベス
タチン（Bestatin）のような、化学的に規定された物質
でありそして毒性が少ない新規な免疫刺激剤が所望され
ている。
今驚くべきことに、本発明による化合物が例えば羊赤血
球へのDTH反応、単核性食細胞の活性化および著明なCSF
活性において示されるように高い免疫刺激作用および免
疫復活作用を有することが見出された。これらの免疫刺
激効果は例えば感染に対する拮抗力の増大においても観
察されうる。その上本発明による化合物は驚くべきこと
に例えばマウスのB16−黒色腫に対する細胞増殖抑制作
用を有する。
球へのDTH反応、単核性食細胞の活性化および著明なCSF
活性において示されるように高い免疫刺激作用および免
疫復活作用を有することが見出された。これらの免疫刺
激効果は例えば感染に対する拮抗力の増大においても観
察されうる。その上本発明による化合物は驚くべきこと
に例えばマウスのB16−黒色腫に対する細胞増殖抑制作
用を有する。
従つて本発明は化学的に限定されており、低い毒性しか
有せずそしてそのまままたは他の活性物質と組み合せて
価値ある医薬を構成する免疫薬理学上および細胞増殖抑
制上有効な物質の種類について記載するものである。本
発明による化合物はマウスの静脈注射において1000mg/k
gより大きいLD50値を有する。脊椎動物好ましくは温血
哺乳動物にとつて有効な免疫モジユレーター量および細
胞増殖抑制量は非経口または経口投与で約0.5〜約100mg
/体重kgの範囲にあり、その際有毒な副作用は示されず
従つて免疫系の疾患の治療に非常に良好に適する。
有せずそしてそのまままたは他の活性物質と組み合せて
価値ある医薬を構成する免疫薬理学上および細胞増殖抑
制上有効な物質の種類について記載するものである。本
発明による化合物はマウスの静脈注射において1000mg/k
gより大きいLD50値を有する。脊椎動物好ましくは温血
哺乳動物にとつて有効な免疫モジユレーター量および細
胞増殖抑制量は非経口または経口投与で約0.5〜約100mg
/体重kgの範囲にあり、その際有毒な副作用は示されず
従つて免疫系の疾患の治療に非常に良好に適する。
本発明は一般式Ｉ′ Het′−Ｓ−Ｓ−Het′ （Ｉ′） （式中、Het′は少なくとも１個のカルボキシル基また
はカルボキシ（C1〜C4）アルキル基で置換されたチアゾ
ール残基を表す）を有するジスルフィッド、その製造方
法、それを含有する免疫刺激、免疫復活および細胞増殖
抑制処置のための薬剤に関する。
はカルボキシ（C1〜C4）アルキル基で置換されたチアゾ
ール残基を表す）を有するジスルフィッド、その製造方
法、それを含有する免疫刺激、免疫復活および細胞増殖
抑制処置のための薬剤に関する。
式Ｉ′の化合物が酸官能基を担持する場合には、それら
は生理学的に受容しうる塩の形態、例えばアルカリおよ
びアルカリ土類金属塩、例えば好ましくはNa、Ｋ、Caま
たはMg塩の形態または例えばアンモニウム塩または置換
アンモニウム塩例えばNH4 +塩、エタノールアンモニウム
塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリアルキルアンモ
ニウム塩例えばトリエチルアンモニウム塩、テトラアル
キルアンモニウム塩、または塩基性アミノ酸例えばリジ
ンまたはアルギニンとの塩の形態でも存在しうる。
は生理学的に受容しうる塩の形態、例えばアルカリおよ
びアルカリ土類金属塩、例えば好ましくはNa、Ｋ、Caま
たはMg塩の形態または例えばアンモニウム塩または置換
アンモニウム塩例えばNH4 +塩、エタノールアンモニウム
塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリアルキルアンモ
ニウム塩例えばトリエチルアンモニウム塩、テトラアル
キルアンモニウム塩、または塩基性アミノ酸例えばリジ
ンまたはアルギニンとの塩の形態でも存在しうる。
本発明はさらに本発明による式Ｉ′の化合物の製法にも
関する。
関する。
本発明による方法は式II Het′-SH （II） （式中、Het′は前記した意味を有する）を有する化合
物を酸化剤と反応させることにより本発明による化合物
に変換し、そして場合により上記で得られた本発明によ
るHet′の置換基をHet′の前記した本発明による他の置
換基に変換することからなる。
物を酸化剤と反応させることにより本発明による化合物
に変換し、そして場合により上記で得られた本発明によ
るHet′の置換基をHet′の前記した本発明による他の置
換基に変換することからなる。
酸化剤としては例えば酸素、事情によつては例えばモー
ル塩のような鉄塩または例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ムのような塩基を添加した過酸化水素、例えば過酢酸、
過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸のような有機過
酸、事情によつては例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのような塩基を添加した元素状沃素または臭
素、FeCl3またはK3(Fe(CN)6)が適当である。
ル塩のような鉄塩または例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ムのような塩基を添加した過酸化水素、例えば過酢酸、
過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸のような有機過
酸、事情によつては例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのような塩基を添加した元素状沃素または臭
素、FeCl3またはK3(Fe(CN)6)が適当である。
酸化剤として好ましいのは酸素、過酸化水素、例えば過
酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸のような
有機過酸および元素状沃素である。酸化は好ましくは水
中で、または例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、酢酸エチルおよびハロゲン化炭化水素例えば
ジクロロメタンおよびクロロホルムのような有機溶媒中
で実施される。これら溶媒の混合物も使用されうる。酸
素、過酸化水素および過酸を用いて操作する場合は爆発
性のペルオキシドを形成しうることが知られた例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、
メチルエチルケトン、イソプロパノール等々のような、
溶媒の使用が回避されるべきである。
酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸のような
有機過酸および元素状沃素である。酸化は好ましくは水
中で、または例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、酢酸エチルおよびハロゲン化炭化水素例えば
ジクロロメタンおよびクロロホルムのような有機溶媒中
で実施される。これら溶媒の混合物も使用されうる。酸
素、過酸化水素および過酸を用いて操作する場合は爆発
性のペルオキシドを形成しうることが知られた例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、
メチルエチルケトン、イソプロパノール等々のような、
溶媒の使用が回避されるべきである。
本発明による化合物はまた式III Het′−Ｘ （III） 〔式中Het′は前記した意味を有しそしてＸは反応性の
離脱基例えばハロゲン好ましくは塩素または臭素、−OS
O2R（ここでＲは好ましくはメチル、トリフルオロメチ
ル、フエニル、トリルまたはナフチルを意味する）、−
OPO（OR′2）（ここでＲ′は好ましくはフエニルを意味
する）を表わす〕を有する化合物をMe2S2（ここでMeは
アルカリ金属好ましくはナトリウムを表わす）と反応さ
せ、そして場合により上記で得られた本発明によるHe
t′の置換基を他の前記した本発明によるHet′の置換基
に変換することによつても調製されうる。
離脱基例えばハロゲン好ましくは塩素または臭素、−OS
O2R（ここでＲは好ましくはメチル、トリフルオロメチ
ル、フエニル、トリルまたはナフチルを意味する）、−
OPO（OR′2）（ここでＲ′は好ましくはフエニルを意味
する）を表わす〕を有する化合物をMe2S2（ここでMeは
アルカリ金属好ましくはナトリウムを表わす）と反応さ
せ、そして場合により上記で得られた本発明によるHe
t′の置換基を他の前記した本発明によるHet′の置換基
に変換することによつても調製されうる。
さらに、本発明による化合物は式IV Het′SSO2Me （IV） （式中Het′およびMeは前記した意味を有する）を有す
る化合物を水性媒体中で沃素と反応させそして場合によ
り上記で得られた本発明によるHet′の置換基を他の前
記した本発明によるHet′の置換基に変換することによ
つても調製されうる。
る化合物を水性媒体中で沃素と反応させそして場合によ
り上記で得られた本発明によるHet′の置換基を他の前
記した本発明によるHet′の置換基に変換することによ
つても調製されうる。
反応はおよそ−40℃から溶媒または溶媒混合物の沸点ま
での温度、好ましくは約−10℃〜約＋40℃で実施されう
る。
での温度、好ましくは約−10℃〜約＋40℃で実施されう
る。
式Ｉ′を有するジスルフイツドにおいて複素環Het′中
に含有される置換基を文献上知られた方法により他の本
発明による置換基に変換することは全く一般的に可能で
ある。従つて例えばアルコキシカルボニルまたはアミノ
カルボニル基は加水分解により、またはアミノカルボニ
ル基の場合にはまたニトロソ化により遊離のカルボキシ
ル基に変換されうる。
に含有される置換基を文献上知られた方法により他の本
発明による置換基に変換することは全く一般的に可能で
ある。従つて例えばアルコキシカルボニルまたはアミノ
カルボニル基は加水分解により、またはアミノカルボニ
ル基の場合にはまたニトロソ化により遊離のカルボキシ
ル基に変換されうる。
この活性物質は単独で投与されるかまたは例えば細菌、
糸状菌またはウイルスにより惹起される感染および腫瘍
疾患に好ましい影響を及ぼす１種類またはそれ以上、好
ましくは１種類の他の医薬と組み合わされうる。本発明
によれば活性物質は非経口のみならず経口で投与されう
る。非経口投与には製剤上受容しうる担体好ましくは例
えば落花生油またはゴマ油のような植物油中の活性化合
物の溶液または懸濁液、ならびにアルコール例えばエタ
ノール、プロパンジオールまたはグリセリンまたはこれ
らの混合物中における活性化合物のアルコール性溶液が
適当である。水溶液の調製には活性化合物は好ましくは
水溶性の、生理学的に受容しうる塩の形態で使用され
る。製剤は慣用の助剤および付形剤を含有しうる。これ
らには例えば充填剤、乳化剤、潤滑剤および緩衝物質お
よび風味矯正剤があげれる。
糸状菌またはウイルスにより惹起される感染および腫瘍
疾患に好ましい影響を及ぼす１種類またはそれ以上、好
ましくは１種類の他の医薬と組み合わされうる。本発明
によれば活性物質は非経口のみならず経口で投与されう
る。非経口投与には製剤上受容しうる担体好ましくは例
えば落花生油またはゴマ油のような植物油中の活性化合
物の溶液または懸濁液、ならびにアルコール例えばエタ
ノール、プロパンジオールまたはグリセリンまたはこれ
らの混合物中における活性化合物のアルコール性溶液が
適当である。水溶液の調製には活性化合物は好ましくは
水溶性の、生理学的に受容しうる塩の形態で使用され
る。製剤は慣用の助剤および付形剤を含有しうる。これ
らには例えば充填剤、乳化剤、潤滑剤および緩衝物質お
よび風味矯正剤があげれる。
以下にマウスの免疫応答への化合物の作用およびそれら
の種々の生体内標準法における免疫刺激活性を例示して
説明する。引用された種々の試験法は周知のように免疫
刺激剤およびそれらの活性性質の評価に特に良好に適す
るものである。
の種々の生体内標準法における免疫刺激活性を例示して
説明する。引用された種々の試験法は周知のように免疫
刺激剤およびそれらの活性性質の評価に特に良好に適す
るものである。
実験１ 羊赤血球に対する遅延型の細胞免疫反応に及ぼす作用
（遅延型過敏症、DTH） 体重18〜20gの雌のNMR I系マウス５匹ずつの群に１匹当
り羊の赤血球106個または109個を静脈内投与した。羊の
赤血球は免疫学において細胞免疫反応および体液免疫反
応発現用の標準試験物質（抗原）と見なされる。特にこ
の試験は免疫系のＴ−細胞依存性成分（Ｔ−ヘルパー細
胞）の機能性についての情報を与えるものである。実施
例８で得られた試験物質（ビス−（５−カルボキシメチ
ル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ジスルフイ
ツド）を−３、−２、−１および０日目に生理食塩溶液
中濃度20mg/kg、30mg/kgおよび40mg/kgにて腹腔内投与
した（１日２回）。５日後に各動物にそれぞれ２×108
個の羊赤血球を足の裏に注射しそして24時間後に足の腫
脹について測定した。足の腫脹は遅延型の皮膚反応（遅
延型過敏症、DTH）により誘起されそして、専門家に知
られているように、細胞免疫応答の尺度である〔Collin
s氏他の「J.Immunol.」101,830〜845（1968）〕。第１
表にまとめられている結果は、本発明により得られる物
質の投与により例えば106の羊赤血球を用いる免疫後で
細胞免疫応答の上昇を来たすことを示している。最大刺
激はこの実験においては試験物質30mg/kgの投与で観察
されうる。
（遅延型過敏症、DTH） 体重18〜20gの雌のNMR I系マウス５匹ずつの群に１匹当
り羊の赤血球106個または109個を静脈内投与した。羊の
赤血球は免疫学において細胞免疫反応および体液免疫反
応発現用の標準試験物質（抗原）と見なされる。特にこ
の試験は免疫系のＴ−細胞依存性成分（Ｔ−ヘルパー細
胞）の機能性についての情報を与えるものである。実施
例８で得られた試験物質（ビス−（５−カルボキシメチ
ル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ジスルフイ
ツド）を−３、−２、−１および０日目に生理食塩溶液
中濃度20mg/kg、30mg/kgおよび40mg/kgにて腹腔内投与
した（１日２回）。５日後に各動物にそれぞれ２×108
個の羊赤血球を足の裏に注射しそして24時間後に足の腫
脹について測定した。足の腫脹は遅延型の皮膚反応（遅
延型過敏症、DTH）により誘起されそして、専門家に知
られているように、細胞免疫応答の尺度である〔Collin
s氏他の「J.Immunol.」101,830〜845（1968）〕。第１
表にまとめられている結果は、本発明により得られる物
質の投与により例えば106の羊赤血球を用いる免疫後で
細胞免疫応答の上昇を来たすことを示している。最大刺
激はこの実験においては試験物質30mg/kgの投与で観察
されうる。
実験２ 非特異的な免疫の刺激に及ぼす影響−単核食細胞の活性
化 ここでは実施例８で得られた試験物質が６〜８週令のNM
R I系マウスの腹膜マクロフアージの刺激に及ぼす影響
について調べた。雌のマウスに非経口または経口経路で
試験物質を25mg/kg、50mg/kg、100mg/kgおよび200mg/kg
の量で与えた。対照群には緩衝された食塩溶液が投与さ
れた。注射３日後マウスを殺し、そして動物の腹膜マク
ロフアージをその活性化状況について調査した。マクロ
フアージ活性化の尺度としてリソソーム酵素（β−ガラ
クトシダーゼ、β−グルクロニダーゼおよびＮ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ）の分泌が測定され
た。もう一つの面では比較しうるマクロフアージ培養液
中にて飲細胞運動をコロイド状の金（198Au）のとり込
みにより一専門家に知られているように一調査すること
もできる。マクロフアージにおける酸化的代謝の高さは
その活性化状況のもう一つの尺度として用いられる。こ
の活性はバイオルメート（Biolumate）を用いて化学ル
ミネセンスを測定することにより測定される。
化 ここでは実施例８で得られた試験物質が６〜８週令のNM
R I系マウスの腹膜マクロフアージの刺激に及ぼす影響
について調べた。雌のマウスに非経口または経口経路で
試験物質を25mg/kg、50mg/kg、100mg/kgおよび200mg/kg
の量で与えた。対照群には緩衝された食塩溶液が投与さ
れた。注射３日後マウスを殺し、そして動物の腹膜マク
ロフアージをその活性化状況について調査した。マクロ
フアージ活性化の尺度としてリソソーム酵素（β−ガラ
クトシダーゼ、β−グルクロニダーゼおよびＮ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ）の分泌が測定され
た。もう一つの面では比較しうるマクロフアージ培養液
中にて飲細胞運動をコロイド状の金（198Au）のとり込
みにより一専門家に知られているように一調査すること
もできる。マクロフアージにおける酸化的代謝の高さは
その活性化状況のもう一つの尺度として用いられる。こ
の活性はバイオルメート（Biolumate）を用いて化学ル
ミネセンスを測定することにより測定される。
この目的には直径30mmのペトリ皿中でマクロフアージ３
×106個をTC 199−培地1mlとまたは丸底ポリエチレン管
中マクロフアージ106個を培地100μｌと管（化学ルミネ
センス測定のため）CO2５％および37℃で培養した。
×106個をTC 199−培地1mlとまたは丸底ポリエチレン管
中マクロフアージ106個を培地100μｌと管（化学ルミネ
センス測定のため）CO2５％および37℃で培養した。
１時間培養したのち、浮遊する細胞を除去するため培養
物を洗浄した。次に化学ルミネセンス（管培養物）を直
接測定し、一方ペトリ皿をさらに37℃で24時間培養しそ
して次に培養液中の酵素活性および飲細胞運動活性を測
定した。下記の結果が得られた。
物を洗浄した。次に化学ルミネセンス（管培養物）を直
接測定し、一方ペトリ皿をさらに37℃で24時間培養しそ
して次に培養液中の酵素活性および飲細胞運動活性を測
定した。下記の結果が得られた。
NMR I系マウスを実施例８で調製された試験物質で非経
口的ならびに経口的に処理するといずれもマクロフアー
ジ活性が刺激されそしてそれゆえこのものは免疫刺激作
用を有する。従つて酸素ラジカルの発生およびそれと結
びついた測定しうる光線を伴なうマクロフアージでの酸
化的代謝が明らかに増大する。25mg/kg以上の薬用量で
は非経口ならびに経口投与においてマクロフアージ活性
の薬量依存性上昇がみられる。
口的ならびに経口的に処理するといずれもマクロフアー
ジ活性が刺激されそしてそれゆえこのものは免疫刺激作
用を有する。従つて酸素ラジカルの発生およびそれと結
びついた測定しうる光線を伴なうマクロフアージでの酸
化的代謝が明らかに増大する。25mg/kg以上の薬用量で
は非経口ならびに経口投与においてマクロフアージ活性
の薬量依存性上昇がみられる。
第３表から、対照マウスのマクロフアージは少量のリソ
ソーム酵素（β−グルクロニダーゼ、β−ガラクトシダ
ーゼ、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ）し
か培養上澄み液中に放出しないことが引き出される。試
験物質で非経口または経口的に72時間処置したマウスの
単核食細胞は前記酸ヒドロラーゼ（β-Glu、β-Gal、Ｎ
-Ac-Glu）を明らかにより多く分泌しそしてそれゆえす
べての測定された酵素において対照より優れていること
が識別されうる薬量−効果曲線を示す。試験物質がマク
ロフアージ活性に対して刺激作用を有しておりそして酵
素放出の高まりに寄与することは明らかである。
ソーム酵素（β−グルクロニダーゼ、β−ガラクトシダ
ーゼ、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ）し
か培養上澄み液中に放出しないことが引き出される。試
験物質で非経口または経口的に72時間処置したマウスの
単核食細胞は前記酸ヒドロラーゼ（β-Glu、β-Gal、Ｎ
-Ac-Glu）を明らかにより多く分泌しそしてそれゆえす
べての測定された酵素において対照より優れていること
が識別されうる薬量−効果曲線を示す。試験物質がマク
ロフアージ活性に対して刺激作用を有しておりそして酵
素放出の高まりに寄与することは明らかである。
単核食細胞における飲細胞運動活性の定量的測定はDavi
es氏他の方法に従い実施された（Davies,P.氏他の「Bio
chem.Biophys.Res.Com.」52,627,1973）。これに粒子寸
法20nmおよび比活性４〜12mCi/Au mgを有する放射性
の、コロイド状の金（198Au）が利用された。第４表の
結果は飲食細胞運動効率に及ぼす実施例８で得られた試
験物質の効果について示している。本発明による化合物
で処置された動物のマウス腹膜マクロフアージによるコ
ロイド状の金（198Au）の飲細胞運動は未処置動物のマ
クロフアージと比較して有意にかつ薬量に依存して高
い。
es氏他の方法に従い実施された（Davies,P.氏他の「Bio
chem.Biophys.Res.Com.」52,627,1973）。これに粒子寸
法20nmおよび比活性４〜12mCi/Au mgを有する放射性
の、コロイド状の金（198Au）が利用された。第４表の
結果は飲食細胞運動効率に及ぼす実施例８で得られた試
験物質の効果について示している。本発明による化合物
で処置された動物のマウス腹膜マクロフアージによるコ
ロイド状の金（198Au）の飲細胞運動は未処置動物のマ
クロフアージと比較して有意にかつ薬量に依存して高
い。
実験３ カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）感染に対
するBalb/c−マウスの抵抗力の増大 ａ） 予防処置 Balb/c−マウスを試験物質（実施例８記載の化合物）で
１日当り２×60mg/kgの量で４日間腹腔内処置した。最
後の試験物質投与24時間後これら動物および生理食塩溶
液を同量および同じ間隔で投与された対照動物にカンジ
ダ・アルビカンスを静脈内感染させた（５×105CFU/マ
ウス）。感染後の壊死率から関連する平均生存時間が計
算されうる。対照群の動物は9.7日後に50％まで死亡す
る。試験物質で処理した群は平均生存日数16.1日を示し
た。適当な薬用量を用いる選択された投与計画では（予
防的投与）試験物質はカンジダ・アルビカンスに対する
Balb/c−マウスの抵抗の有意な増大を誘起した。
するBalb/c−マウスの抵抗力の増大 ａ） 予防処置 Balb/c−マウスを試験物質（実施例８記載の化合物）で
１日当り２×60mg/kgの量で４日間腹腔内処置した。最
後の試験物質投与24時間後これら動物および生理食塩溶
液を同量および同じ間隔で投与された対照動物にカンジ
ダ・アルビカンスを静脈内感染させた（５×105CFU/マ
ウス）。感染後の壊死率から関連する平均生存時間が計
算されうる。対照群の動物は9.7日後に50％まで死亡す
る。試験物質で処理した群は平均生存日数16.1日を示し
た。適当な薬用量を用いる選択された投与計画では（予
防的投与）試験物質はカンジダ・アルビカンスに対する
Balb/c−マウスの抵抗の有意な増大を誘起した。
ｂ） 治療処置 慢性的なカンジダ・アルビカンス感染の治療処置におい
ては雌のBalb/c−マウス（１群当り15匹）に第０日目に
カンジダ・アルビカンス（１×105CFU/マウス）を静脈
内感染させた。感染させたのち動物を連続する８日間
（第３〜10日）それぞれ試験物質（実施例８記載の化合
物）60mg/kgで腹腔内処置した。対照動物には生理食塩
溶液を注射した。第８、14および21日目に動物の尿をと
りそして細菌数を測定した。30日目に動物を殺しそして
腎臓の細菌数および壊死形成を判定した。第６表には、
試験物質が治療的な投与で慢性的なカンジダ・アルビカ
ンス感染のすべてのパラメーター（尿および腎臓中の細
菌数および壊死形成）を著明に低下させそしてそれゆえ
この疾患に治療的な効果を及ぼすことが示される。対照
動物では尿中において高い％で細菌が検出されうるが、
一方治療された動物では細菌数は有意に低下している。
ては雌のBalb/c−マウス（１群当り15匹）に第０日目に
カンジダ・アルビカンス（１×105CFU/マウス）を静脈
内感染させた。感染させたのち動物を連続する８日間
（第３〜10日）それぞれ試験物質（実施例８記載の化合
物）60mg/kgで腹腔内処置した。対照動物には生理食塩
溶液を注射した。第８、14および21日目に動物の尿をと
りそして細菌数を測定した。30日目に動物を殺しそして
腎臓の細菌数および壊死形成を判定した。第６表には、
試験物質が治療的な投与で慢性的なカンジダ・アルビカ
ンス感染のすべてのパラメーター（尿および腎臓中の細
菌数および壊死形成）を著明に低下させそしてそれゆえ
この疾患に治療的な効果を及ぼすことが示される。対照
動物では尿中において高い％で細菌が検出されうるが、
一方治療された動物では細菌数は有意に低下している。
腎臓の細菌定着も治療により63％から27％に減少され、
同時に壊死形成も87％から10％に低下する。
同時に壊死形成も87％から10％に低下する。
実験４ 本発明による化合物によるDTH反応の刺激 実験１に記載されるようにして、NMR I系マウスを本発
明による物質で処置した。
明による物質で処置した。
免疫刺激を測定するための試験としてはDTH反応が検査
された。
された。
第７表には実施例８記載の化合物の最大活性化を100％
と設定して試験物質の相対的な活性が示される（対照と
刺激の間の差）。この表から、DTH反応は試験物質で予
め処置された動物においては相当する対照動物における
よりも明らかにより著明であることが見られうる。
と設定して試験物質の相対的な活性が示される（対照と
刺激の間の差）。この表から、DTH反応は試験物質で予
め処置された動物においては相当する対照動物における
よりも明らかにより著明であることが見られうる。
第７表 実験５ 本発明化合物によるマクロフアージ活性の刺激 実験２において記載されるようにして、NMR I系マウス
を本発明化合物で処置した。
を本発明化合物で処置した。
免疫刺激を測定するための試験としてはマクロフアージ
の機能（化学ルミネセンスおよび酵素活性）が検査され
た。
の機能（化学ルミネセンスおよび酵素活性）が検査され
た。
第８表には実施例８記載の化合物の最大活性化を100％
と設定して試験物質の相対的な効力が示される（対照と
刺激の間の差）。この表から、未処置動物からのマクロ
フアージと比較して、これら細胞はすべての試験物質に
よつてもそれらの化学ルミネセンス反応が強く刺激され
そしてそのリソソーム酵素の含量が明らかに高められる
ことが見られうる。
と設定して試験物質の相対的な効力が示される（対照と
刺激の間の差）。この表から、未処置動物からのマクロ
フアージと比較して、これら細胞はすべての試験物質に
よつてもそれらの化学ルミネセンス反応が強く刺激され
そしてそのリソソーム酵素の含量が明らかに高められる
ことが見られうる。
実験６ 本発明化合物の予防的投与によるカンジダ・アルビカン
ス感染に対する防御の刺激 実験3aで記載されるようにして、Balb/c−マウスを本発
明化合物で処置した。
ス感染に対する防御の刺激 実験3aで記載されるようにして、Balb/c−マウスを本発
明化合物で処置した。
第９表に示されるように、カンジダ・アルビカンス感染
後のマウスの平均生存時間は未処置対照群と比較して有
意に増大している。
後のマウスの平均生存時間は未処置対照群と比較して有
意に増大している。
実験７ B16−黒色腫に対する腫瘍防御の刺激に及ぼす影響 体重18〜20gの雌のC57B 1/6−マウス（１群当り10匹）
に２×105個の存在するB16−黒色腫細胞を用いて原発性
腫瘍生育を誘発させた。定められた腫瘍寸法（直径0.65
cm）となつたことが明白になつたのち原発性腫瘍を別出
した。未処置の動物は肺への転移で死亡した。腫瘍誘発
後原発性腫瘍の切除後第３、５、７、９、11および13日
目に実施例８で得られた試験物質50、100および200mg/k
gを用いて動物を腹腔内処置した。原発性腫瘍の切除後
の肺転移の発達による死亡率から関連する平均生存時間
が計算されうる。これによると対照群の動物は26日後に
50％まで死亡した。試験物質で処置された群は適当な薬
用量で平均生存時間において43、40および35日までの有
意な上昇を示した（第10表参照）。
に２×105個の存在するB16−黒色腫細胞を用いて原発性
腫瘍生育を誘発させた。定められた腫瘍寸法（直径0.65
cm）となつたことが明白になつたのち原発性腫瘍を別出
した。未処置の動物は肺への転移で死亡した。腫瘍誘発
後原発性腫瘍の切除後第３、５、７、９、11および13日
目に実施例８で得られた試験物質50、100および200mg/k
gを用いて動物を腹腔内処置した。原発性腫瘍の切除後
の肺転移の発達による死亡率から関連する平均生存時間
が計算されうる。これによると対照群の動物は26日後に
50％まで死亡した。試験物質で処置された群は適当な薬
用量で平均生存時間において43、40および35日までの有
意な上昇を示した（第10表参照）。
実験８ 骨髄コロニー形成への影響 ここでは６〜８週令B2D2F1系マウスにおける骨髄コロニ
ーの刺激に及ぼす実施例８で得られた試験物質の影響が
調査された。雌のマウスに試験物質を2.5および5mg/kg
の薬用量で腹腔内投与した。１日後動物を殺し、骨髄細
胞を単離しそして一般的に知られた方法（Metcalf氏の
「Immunolgy」21,427,1971およびStanley氏他の「J.Ex
p.Med.」143,631,1979）により培養した。骨髄コロニー
を発達させるには、「CSF」（コロニー刺激因子）源と
して慣用の如くＬ−細胞上澄み液（15％）が使用され
た。培養開始８日後にコロニーを教えた。第11表から判
るように、試験物質2.5または5mg/kgの１回投与により
生体外でCSF（コロニー刺激因子）添加の下および添加
なしで骨髄細胞コロニー形成の明白な増大を生ずる。
ーの刺激に及ぼす実施例８で得られた試験物質の影響が
調査された。雌のマウスに試験物質を2.5および5mg/kg
の薬用量で腹腔内投与した。１日後動物を殺し、骨髄細
胞を単離しそして一般的に知られた方法（Metcalf氏の
「Immunolgy」21,427,1971およびStanley氏他の「J.Ex
p.Med.」143,631,1979）により培養した。骨髄コロニー
を発達させるには、「CSF」（コロニー刺激因子）源と
して慣用の如くＬ−細胞上澄み液（15％）が使用され
た。培養開始８日後にコロニーを教えた。第11表から判
るように、試験物質2.5または5mg/kgの１回投与により
生体外でCSF（コロニー刺激因子）添加の下および添加
なしで骨髄細胞コロニー形成の明白な増大を生ずる。
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
参考例１ ビス（３−ヒドロキシ−１−フエニル−1,2,4−トリア
ゾール−５−イル）ジスルフイツド ３−ヒドロキシ−１−フエニル−５−メルカプト−1,2,
4−トリアゾール2.9g（15ミリモル）をメタノール100ml
中に入れそしてメタノール中の30％過酸化水素3.2ml（3
3ミリモル）を室温で滴下する。この溶液ははじめ黄色
に着色しそして20分後に新規化合物が徐々に沈殿する。
４時間後沈殿を吸引過し、メタノールで洗いそして乾
燥する。収量2.1g（理論量の72％）、融点232℃（分
解）。
ゾール−５−イル）ジスルフイツド ３−ヒドロキシ−１−フエニル−５−メルカプト−1,2,
4−トリアゾール2.9g（15ミリモル）をメタノール100ml
中に入れそしてメタノール中の30％過酸化水素3.2ml（3
3ミリモル）を室温で滴下する。この溶液ははじめ黄色
に着色しそして20分後に新規化合物が徐々に沈殿する。
４時間後沈殿を吸引過し、メタノールで洗いそして乾
燥する。収量2.1g（理論量の72％）、融点232℃（分
解）。
NMR（d6-DMSO）δ＝11.58ppm（s,2H,OH）、7.38ppm（m,
10H,芳香族性Ｈ） 参考例２ ビス（５−カルボキシ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）ジスルフイツド ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸か
ら出発して参考例１におけると同様にして調製。収率、
理論量の70％、融点235〜８℃。
10H,芳香族性Ｈ） 参考例２ ビス（５−カルボキシ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）ジスルフイツド ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸か
ら出発して参考例１におけると同様にして調製。収率、
理論量の70％、融点235〜８℃。
NMR（d6-DMSO）δ＝9.4ppm（d,NH）、7.4〜8.4ppm（m,
芳香族性Ｈ） 参考例３ ビス（３−カルボキシ−ピリド−２−イル）ジスルフイ
ツド ２−メルカプトピリジン−３−カルボン酸から出発して
参考例１におけると同様にして調製。収率、理論量の56
％、融点206℃。
芳香族性Ｈ） 参考例３ ビス（３−カルボキシ−ピリド−２−イル）ジスルフイ
ツド ２−メルカプトピリジン−３−カルボン酸から出発して
参考例１におけると同様にして調製。収率、理論量の56
％、融点206℃。
NMR（d6-DMSO）δ＝8.55ppm（q,2H）、8.22ppm（q,2
H）、7.53ppm（q,2H） 参考例４ ビス（５−アミノカルボニルメチル−４−メチル−1,3
−チアゾール−２−イル）ジスルフイツド （５−アミノカルボニルメチル）−２−メルカプト−４
−メチル−1,3−チアゾールから出発して参考例１にお
けると同様にして調製。収率92.1％、融点200〜203℃。
H）、7.53ppm（q,2H） 参考例４ ビス（５−アミノカルボニルメチル−４−メチル−1,3
−チアゾール−２−イル）ジスルフイツド （５−アミノカルボニルメチル）−２−メルカプト−４
−メチル−1,3−チアゾールから出発して参考例１にお
けると同様にして調製。収率92.1％、融点200〜203℃。
NMR（d6-DMSO）δ＝7.33（巾広d,4H,NH2）、3.62（s,4
H,CH2）、2.26（s,6H,CH3） 参考例５ ビス〔４−（２−クロロアリル）−６−ヒドロキシ−５
−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル〕ジスルフイツド ４−（２−クロロアリル）−６−ヒドロキシ−３−メル
カプト−５−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジ
ン2.2gをメタノール25ml中に溶解し、室温で35％H2O20.
86mlを滴下しそしてこの混合物を１時間攪拌すると生成
物が晶出した。これを吸引過し、メタノールで洗いそ
して風乾した。収量1.2g、融点204〜５℃（分解）。
H,CH2）、2.26（s,6H,CH3） 参考例５ ビス〔４−（２−クロロアリル）−６−ヒドロキシ−５
−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル〕ジスルフイツド ４−（２−クロロアリル）−６−ヒドロキシ−３−メル
カプト−５−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジ
ン2.2gをメタノール25ml中に溶解し、室温で35％H2O20.
86mlを滴下しそしてこの混合物を１時間攪拌すると生成
物が晶出した。これを吸引過し、メタノールで洗いそ
して風乾した。収量1.2g、融点204〜５℃（分解）。
NMR（d6-DMSO）δ＝12.7ppm（巾広s,OH）、5.5ppm（dd,
＝CH2）、4.8ppm（s,CH2N） 参考例６ ビス（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−2,5
−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）ジスルフ
イツド ６−ヒドロキシ−３−メルカプト−２−メチル−５−オ
キソ−2.5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン1.59gをメタ
ノール30ml中に溶解させ、室温で35％H2O20.43mlを滴下
しそしてこの混合物を30分間攪拌した。この溶液を木炭
を用いて清澄化し、回転蒸発器で蒸発乾固しそして残留
物を氷水とすりつぶす。沈殿を過し、氷水で洗い、風
乾し、メタノール中に懸濁し、過し、少量のメタノー
ルで洗いそして真空下に乾燥した。収量0.8g、融点220
℃（分解）。
＝CH2）、4.8ppm（s,CH2N） 参考例６ ビス（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−2,5
−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）ジスルフ
イツド ６−ヒドロキシ−３−メルカプト−２−メチル−５−オ
キソ−2.5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン1.59gをメタ
ノール30ml中に溶解させ、室温で35％H2O20.43mlを滴下
しそしてこの混合物を30分間攪拌した。この溶液を木炭
を用いて清澄化し、回転蒸発器で蒸発乾固しそして残留
物を氷水とすりつぶす。沈殿を過し、氷水で洗い、風
乾し、メタノール中に懸濁し、過し、少量のメタノー
ルで洗いそして真空下に乾燥した。収量0.8g、融点220
℃（分解）。
NMR（d6-DMSO）δ＝3.87ppm（s,CH3） 参考例７ ビス（６−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）ジスルフ
イツド ６−ヒドロキシ−３−メルカプト−４−メチル−５−オ
キソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン3.7gをメタノ
ール400mlおよびH2O38ml中に溶解した。室温で35％H2O2
2.5mlを滴下した。この混合物を30分攪拌後100mlとなる
まで濃縮し、沈殿を吸引過しそして乾燥した。収量1.
5g、融点237℃。
−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）ジスルフ
イツド ６−ヒドロキシ−３−メルカプト−４−メチル−５−オ
キソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン3.7gをメタノ
ール400mlおよびH2O38ml中に溶解した。室温で35％H2O2
2.5mlを滴下した。この混合物を30分攪拌後100mlとなる
まで濃縮し、沈殿を吸引過しそして乾燥した。収量1.
5g、融点237℃。
NMR（CF3CO2D）：δ＝3.67ppm（s,2H,OH）、3.8ppm（s,
6H,CH3） 実施例８ ビス（５−カルボキシメチル−４−メチル−チアゾール
−２−イル）ジスルフイツド ５−カルボキシメチル−４−メチル−２−メルカプト−
チアゾール23.62gをメタノール250ml中に溶解させ、こ
の混合物を過しそして水浴で冷却しながら35％H2O21
2.5mlを徐々に加えた。この混合物を水浴中30分間そし
て室温で２時間攪拌した。過しそしてメタノールで洗
つたのち標記化合物22.8gが単離された。融点162℃。
6H,CH3） 実施例８ ビス（５−カルボキシメチル−４−メチル−チアゾール
−２−イル）ジスルフイツド ５−カルボキシメチル−４−メチル−２−メルカプト−
チアゾール23.62gをメタノール250ml中に溶解させ、こ
の混合物を過しそして水浴で冷却しながら35％H2O21
2.5mlを徐々に加えた。この混合物を水浴中30分間そし
て室温で２時間攪拌した。過しそしてメタノールで洗
つたのち標記化合物22.8gが単離された。融点162℃。
NMR（CF3CO2D）：δ＝2.6ppm（s,6H,CH3）、4.2ppm（s,
4H,CH2） 実施例９ ビス（５−カルボキシメチル−1,3−チアゾール−２−
イル）ジスルフイツド ２−メルカプト−1,3−チアゾール−５−イル酢酸0.88g
を約10mlのメタノール中に溶解させそして攪拌下に室温
で33％H2O2溶液0.5mlを加えた。0.5時間後結晶懸濁液を
冷却し、過しそして過残留物を乾燥した。収量0.6
g、分解点150℃。メルク社製シリカゲルプレート上の薄
層クロマトグラフイーによる比較では反応が完結したこ
とが示される（Rf0.3、溶媒：酢酸エチル／エタノール
／水／蟻酸＝65:25:10:1）。
4H,CH2） 実施例９ ビス（５−カルボキシメチル−1,3−チアゾール−２−
イル）ジスルフイツド ２−メルカプト−1,3−チアゾール−５−イル酢酸0.88g
を約10mlのメタノール中に溶解させそして攪拌下に室温
で33％H2O2溶液0.5mlを加えた。0.5時間後結晶懸濁液を
冷却し、過しそして過残留物を乾燥した。収量0.6
g、分解点150℃。メルク社製シリカゲルプレート上の薄
層クロマトグラフイーによる比較では反応が完結したこ
とが示される（Rf0.3、溶媒：酢酸エチル／エタノール
／水／蟻酸＝65:25:10:1）。
実施例10 ビス（４−カルボキシメチル−1,3−チアゾール−２−
イル）ジスルフイツド ４−カルボキシメチル−２−メルカプト−チアゾール1.
75gを実施例８と同様にして反応させると標記化合物0.9
5gが得られた。融点163〜５℃。
イル）ジスルフイツド ４−カルボキシメチル−２−メルカプト−チアゾール1.
75gを実施例８と同様にして反応させると標記化合物0.9
5gが得られた。融点163〜５℃。
NMR（DMSO-d6）：δ＝3.7ppm（s,4H,CH2）、7.6ppm（s,
2H,CH）、9.4ppm（s,2H,CO2H） 参考例11 ビス（２−カルボキシメチルチオ−1,3,4−チアジアゾ
ール−５−イル）ジスルフイツド ２−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）
−チオ酢酸1.4gをメタノール10ml中に溶解させそして氷
冷下に35％H2O20.65mlを滴下する。この混合物を室温で
１時間攪拌しそして過する。結晶を少量のメタノール
で洗いそして真空下に乾燥する。収量1.3g、融点179℃
（分解）。
2H,CH）、9.4ppm（s,2H,CO2H） 参考例11 ビス（２−カルボキシメチルチオ−1,3,4−チアジアゾ
ール−５−イル）ジスルフイツド ２−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）
−チオ酢酸1.4gをメタノール10ml中に溶解させそして氷
冷下に35％H2O20.65mlを滴下する。この混合物を室温で
１時間攪拌しそして過する。結晶を少量のメタノール
で洗いそして真空下に乾燥する。収量1.3g、融点179℃
（分解）。
NMR（DMSO-d6）：δ＝13ppm（巾広、CO2）、4.2ppm（s,
CH2） 実施例12 ビス（５−カルボキシ−1,3−チアゾール−２−イル）
ジスルフイツド ２−メルカプト−チアゾール−５−カルボン酸21gをメ
タノール100ml中に軽く加温しながら溶解させる。氷冷
下に35％H2O210.7mlを徐々に加えそしてこの混合物を45
分間室温で攪拌する。固形物を吸引過し、メタノール
で洗いそして真空下に乾燥する。収量21.5g、融点280℃
（分解）。
CH2） 実施例12 ビス（５−カルボキシ−1,3−チアゾール−２−イル）
ジスルフイツド ２−メルカプト−チアゾール−５−カルボン酸21gをメ
タノール100ml中に軽く加温しながら溶解させる。氷冷
下に35％H2O210.7mlを徐々に加えそしてこの混合物を45
分間室温で攪拌する。固形物を吸引過し、メタノール
で洗いそして真空下に乾燥する。収量21.5g、融点280℃
（分解）。
NMR（DMSO-d6）：δ＝8.48ppm（s,チアゾール−Ｈ） 実施例13 ビス（５−カルボキシ−４−メチル−チアゾール−２−
イル）ジスルフイツド ４−メチル−２−メルカプト−チアゾール−５−カルボ
ン酸1.75g（10ミリモル）をメタノール50ml中に懸濁さ
せそして氷冷下に35％H2O20.86mlを加える。この溶液を
０℃で1/2時間そして室温で１時間攪拌する。形成され
た結晶を吸引過し、少量のメタノールで洗いそして真
空下に乾燥する。収量1.52g、融点240〜１℃（分解）。
イル）ジスルフイツド ４−メチル−２−メルカプト−チアゾール−５−カルボ
ン酸1.75g（10ミリモル）をメタノール50ml中に懸濁さ
せそして氷冷下に35％H2O20.86mlを加える。この溶液を
０℃で1/2時間そして室温で１時間攪拌する。形成され
た結晶を吸引過し、少量のメタノールで洗いそして真
空下に乾燥する。収量1.52g、融点240〜１℃（分解）。
NMR（DMSO-d6）：δ＝2.6ppm（s,CH3） 実施例14 ビス（４−カルボキシメチル−５−メチル−チアゾール
−２−イル）ジスルフイツド 工程１ ４−ブロモプロピオニル酢酸メチルエステル プロピオニル酢酸メチルエステル22gをCH2Cl260g中に溶
解しそしてCH2Cl230ml中のBr28.7mlを滴下する。この混
合物を１時間15分間室温で攪拌し、CH2Cl25mlのBr20.66
mlをもう一回加えそしてこの混合物をさらに１時間15分
間攪拌する。
−２−イル）ジスルフイツド 工程１ ４−ブロモプロピオニル酢酸メチルエステル プロピオニル酢酸メチルエステル22gをCH2Cl260g中に溶
解しそしてCH2Cl230ml中のBr28.7mlを滴下する。この混
合物を１時間15分間室温で攪拌し、CH2Cl25mlのBr20.66
mlをもう一回加えそしてこの混合物をさらに１時間15分
間攪拌する。
これを各50mlずつの水で３回、飽和NaHCO3溶液20mlで１
回そして各50mlずつのH2Oで２回洗い、Na2SO4で乾燥し
そして濃縮する。油状物38.6gが得られる。
回そして各50mlずつのH2Oで２回洗い、Na2SO4で乾燥し
そして濃縮する。油状物38.6gが得られる。
工程２ （２−メルカプト−５−メチル−チアゾール−４−イ
ル）−酢酸メチルエステル エタノール80ml中に溶解した工程１で得られる油状物3
0.1gをエタノール200ml/H2O200ml混合物中の新たに調製
したジチオカルバミン酸アンモニウム24gの溶液中に室
温で滴下する。この混合物を２時間半攪拌しそしてトリ
フルオロ酢酸7.5mlを加える。１時間攪拌したのち蒸発
乾固させそしてCHCl3／H2O（1:1）混合物200mlを加え
る。これをH2Oでさらに２回洗い、Na2SO4で乾燥しそし
て濃縮する。固形の残留物をエーテル中に懸濁させそし
て過する。収量8.9g、融点149℃（分解）。
ル）−酢酸メチルエステル エタノール80ml中に溶解した工程１で得られる油状物3
0.1gをエタノール200ml/H2O200ml混合物中の新たに調製
したジチオカルバミン酸アンモニウム24gの溶液中に室
温で滴下する。この混合物を２時間半攪拌しそしてトリ
フルオロ酢酸7.5mlを加える。１時間攪拌したのち蒸発
乾固させそしてCHCl3／H2O（1:1）混合物200mlを加え
る。これをH2Oでさらに２回洗い、Na2SO4で乾燥しそし
て濃縮する。固形の残留物をエーテル中に懸濁させそし
て過する。収量8.9g、融点149℃（分解）。
NMR（d6-DMSO）：δ＝11ppm（巾広、SH）、3.7ppm（s,O
CH3）、3.5ppm（s,CH2）、2.1ppm（s,CH3） 工程３ （２−メルカプト−５−メチル−チアゾール−４−イ
ル）−酢酸 工程２で得られた生成物1.98gを加温下にメタノール20m
l中に溶解させた。これを室温で40分間攪拌し、H2O50ml
を加えそして濃HClを用いてpH 1.0に酸性化した。氷冷
下に１時間攪拌後固形物を吸引過しそして氷水を用い
てクロリドがなくなるまで洗浄した。P2O5上真空下に乾
燥すると生成物1.67gが得られた。
CH3）、3.5ppm（s,CH2）、2.1ppm（s,CH3） 工程３ （２−メルカプト−５−メチル−チアゾール−４−イ
ル）−酢酸 工程２で得られた生成物1.98gを加温下にメタノール20m
l中に溶解させた。これを室温で40分間攪拌し、H2O50ml
を加えそして濃HClを用いてpH 1.0に酸性化した。氷冷
下に１時間攪拌後固形物を吸引過しそして氷水を用い
てクロリドがなくなるまで洗浄した。P2O5上真空下に乾
燥すると生成物1.67gが得られた。
NMR（d6-DMSO）：δ＝13.9ppm（巾広、CO2H）、3.5ppm
（s,CH2）、2.08ppm（s,CH3） 工程４ ビス（４−カルボキシメチル−５−メチル−チアゾール
−２−イル）ジスルフイツド 工程３の生成物430mgをメタノール20ml中に懸濁させそ
して加温しながら溶解させた。室温で35％H2O20.25mlを
滴下しそしてこの混合物を１時間攪拌した。約5mlとな
るまで濃縮したのち過し、そして固形物を少量の氷冷
メタノールで洗つた。収量280mg。
（s,CH2）、2.08ppm（s,CH3） 工程４ ビス（４−カルボキシメチル−５−メチル−チアゾール
−２−イル）ジスルフイツド 工程３の生成物430mgをメタノール20ml中に懸濁させそ
して加温しながら溶解させた。室温で35％H2O20.25mlを
滴下しそしてこの混合物を１時間攪拌した。約5mlとな
るまで濃縮したのち過し、そして固形物を少量の氷冷
メタノールで洗つた。収量280mg。
NMR（d6-DMSO）：δ＝3.65ppm（s,CH2）、2.37ppm（s,C
H3） 実施例15 ビス（５−カルボキシメチル−1,3−チアゾール−２−
イル）ジスルフイツド ２−メルカプト−５−カルボキシメチル−1,3−チアゾ
ール0.8gをメタノール10ml中に溶解させそして攪拌下に
33％H2O2溶液0.5mlを滴下した。この混合物を一夜攪拌
せしめ、そして晶出した生成物を過した。収量0.6g、
融点150℃（分解）、薄層クロマトグラフイー上単一で
あつた（Rf＝0.3、シリカゲル、溶媒：酢酸エチル／エ
タノール／水／蟻酸（60:25:15:1）） IR（KBr−デイスク）：ν＝1710cm-1（COOH）1 H-NMR（d6-DMSO）：δ（ppm）:3.8（s,CH2−チアゾー
ル,2H）、7.6（s,チアゾール−4H,1H） 実施例16 ビス（５−メトキシカルボニルメチル−1,3−チアゾー
ル−２−イル）ジスルフイツド ２−メルカプト−５−メトキシカルボニルメチル−1,3
−チアゾール0.5gをメタノール5ml中に溶解させそして
攪拌下に33％H2O2溶液0.3mlを滴下した。これを一夜攪
拌せしめそして晶出した生成物を過した。収量0.3g、
融点72℃、シリカゲル上溶媒として酢酸エチルを用いる
薄層クロマトグラフイー上単一であつた（Rf＝0.8）。
H3） 実施例15 ビス（５−カルボキシメチル−1,3−チアゾール−２−
イル）ジスルフイツド ２−メルカプト−５−カルボキシメチル−1,3−チアゾ
ール0.8gをメタノール10ml中に溶解させそして攪拌下に
33％H2O2溶液0.5mlを滴下した。この混合物を一夜攪拌
せしめ、そして晶出した生成物を過した。収量0.6g、
融点150℃（分解）、薄層クロマトグラフイー上単一で
あつた（Rf＝0.3、シリカゲル、溶媒：酢酸エチル／エ
タノール／水／蟻酸（60:25:15:1）） IR（KBr−デイスク）：ν＝1710cm-1（COOH）1 H-NMR（d6-DMSO）：δ（ppm）:3.8（s,CH2−チアゾー
ル,2H）、7.6（s,チアゾール−4H,1H） 実施例16 ビス（５−メトキシカルボニルメチル−1,3−チアゾー
ル−２−イル）ジスルフイツド ２−メルカプト−５−メトキシカルボニルメチル−1,3
−チアゾール0.5gをメタノール5ml中に溶解させそして
攪拌下に33％H2O2溶液0.3mlを滴下した。これを一夜攪
拌せしめそして晶出した生成物を過した。収量0.3g、
融点72℃、シリカゲル上溶媒として酢酸エチルを用いる
薄層クロマトグラフイー上単一であつた（Rf＝0.8）。
IR（KBr−デイスク）：ν＝1735cm-1（COOCH3）1 H-NMR（d6-DMSO）：δ（ppm）:3.6（s,CH2−チアゾー
ル,2H）、3.7（s,COOCH3,3H）、7.0（s,チアゾール−4
H,1H） 実施例17 ビス（４−カルボキシ−1,3−チアゾール−５−イル）
ジスルフイツド ビス（４−メトキシカルボニル−1,3−チアゾール−２
−イル）ジスルフイツド5gをメタノール100ml中に懸濁
させた。これにH2O20ml中のNaOH 1.5gの溶液を加えそし
て還流下に１時間加熱した。溶液を冷却したのちメタノ
ールを回転蒸発器中で除去し、水相を少量の酢酸エチル
で抽出しそして2N-HCl溶液を用いて酸性に調整した。生
成物を過し、乾燥しそして酢酸エチルから再結晶し
た。収量2g、融点154℃。
ル,2H）、3.7（s,COOCH3,3H）、7.0（s,チアゾール−4
H,1H） 実施例17 ビス（４−カルボキシ−1,3−チアゾール−５−イル）
ジスルフイツド ビス（４−メトキシカルボニル−1,3−チアゾール−２
−イル）ジスルフイツド5gをメタノール100ml中に懸濁
させた。これにH2O20ml中のNaOH 1.5gの溶液を加えそし
て還流下に１時間加熱した。溶液を冷却したのちメタノ
ールを回転蒸発器中で除去し、水相を少量の酢酸エチル
で抽出しそして2N-HCl溶液を用いて酸性に調整した。生
成物を過し、乾燥しそして酢酸エチルから再結晶し
た。収量2g、融点154℃。
IR（KBr−デイスク）：ν＝1680cm-1（COOH）1 H-NMR（d6-DMSO）：δ（ppm）、8.6（s,チアゾール,2
H） 参考例18〜21および実施例22の化合物は参考例１記載の
ようにして合成される。
H） 参考例18〜21および実施例22の化合物は参考例１記載の
ようにして合成される。
参考例18 ビス（５−アセチルアミノ−1,3−チアゾール−２−イ
ル）ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝2.16ppm（s,6H,−CH3）、7.56
ppm（s,2H,チアゾール−Ｈ）、11.6ppm（巾広s,2H,−NH
−） 参考例19 ビス（５−アセチルアミノ−1,3,4−チアゾール−２−
イル）ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝2.20ppm（s,6H,−CH3）、12.8
4ppm（巾広s,2H,−NH−） 参考例20 ビス（５−グルタロモノアミド−1,3−チアゾール−２
−イル）ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝1.6〜2.6ppm（m,12H,6CH2−
基）、7.50ppm（s,チアゾール−Ｈ）、12.63ppm（巾広
s,2H,−NH−）、13.05ppm（巾広s,2H,−CO2H） 参考例21 ビス（５−スクシノモノアミド−1,3−チアゾール−２
−イル）ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝2.4〜2.7ppm（m,8H,−CH2）、
7.50ppm（s,2H,チアゾール−Ｈ）、12.66ppm（巾広s,2
H,−NH−）、13.15ppm（巾広s,2H,−CO2H） 実施例22 ビス〔５−（２−カルボキシエチル）−４−メチル−1,
3−チアゾール−２−イル〕ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝2.27ppm（s,6H,−CH3）、2.55
ppm（d,4H,チアゾール−CH2）、2.96ppm（t,4H,CH2-CO2
−） 参考例23 ビス−〔（５−カルボキシメチル−６−ヒドロキシ−４
−メチル）−ピリミジン−２−イル〕ジスルフイツド ５−カルボキシメチル−６−ヒドロキシ−２−メルカプ
ト−４−メチルピリミジン4gを１モル炭酸水素ナトリウ
ム溶液200ml中に溶解させそして氷冷下に35％H2O210ml
を滴下した。この混合物を室温で４時間攪拌しそして氷
冷下に1N HClを用いてpH 2.0に酸性化した。沈殿を吸引
過しそして乾燥後に標記化合物1.5gが得られた。融点
331℃（分解）。
ル）ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝2.16ppm（s,6H,−CH3）、7.56
ppm（s,2H,チアゾール−Ｈ）、11.6ppm（巾広s,2H,−NH
−） 参考例19 ビス（５−アセチルアミノ−1,3,4−チアゾール−２−
イル）ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝2.20ppm（s,6H,−CH3）、12.8
4ppm（巾広s,2H,−NH−） 参考例20 ビス（５−グルタロモノアミド−1,3−チアゾール−２
−イル）ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝1.6〜2.6ppm（m,12H,6CH2−
基）、7.50ppm（s,チアゾール−Ｈ）、12.63ppm（巾広
s,2H,−NH−）、13.05ppm（巾広s,2H,−CO2H） 参考例21 ビス（５−スクシノモノアミド−1,3−チアゾール−２
−イル）ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝2.4〜2.7ppm（m,8H,−CH2）、
7.50ppm（s,2H,チアゾール−Ｈ）、12.66ppm（巾広s,2
H,−NH−）、13.15ppm（巾広s,2H,−CO2H） 実施例22 ビス〔５−（２−カルボキシエチル）−４−メチル−1,
3−チアゾール−２−イル〕ジスルフイツド1 H-NMR（d6-DMSO）：δ＝2.27ppm（s,6H,−CH3）、2.55
ppm（d,4H,チアゾール−CH2）、2.96ppm（t,4H,CH2-CO2
−） 参考例23 ビス−〔（５−カルボキシメチル−６−ヒドロキシ−４
−メチル）−ピリミジン−２−イル〕ジスルフイツド ５−カルボキシメチル−６−ヒドロキシ−２−メルカプ
ト−４−メチルピリミジン4gを１モル炭酸水素ナトリウ
ム溶液200ml中に溶解させそして氷冷下に35％H2O210ml
を滴下した。この混合物を室温で４時間攪拌しそして氷
冷下に1N HClを用いてpH 2.0に酸性化した。沈殿を吸引
過しそして乾燥後に標記化合物1.5gが得られた。融点
331℃（分解）。
IR 1630、1700cm-1 δ＝2.5ppm（s,6H,−CH3）、3.26ppm（s,4H,−CH2）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン・ブルムバツハ ドイツ連邦共和国デー‐6000フランクフル ト・アム・マイン71．マンデーアシヤダー シユトラーセ13ベー (72)発明者 ミヒアエル・リムベルト ドイツ連邦共和国デー‐6238ホフハイム・ アム・タウヌス．アム・アルテンビルンバ ウム21 (72)発明者 ハンス‐ウルリツヒ・シヨルレマー ドイツ連邦共和国デー‐3550マルブルク 21．アム・キルシエンヴアルト２ (72)発明者 ゲールハルト・デイクナイテ ドイツ連邦共和国デー‐3550マルブルク. ツムノイエンヒープ31 (72)発明者 ハンス‐ハーラルト・ゼトラツエク ドイツ連邦共和国デー‐3550マルブルク. ゾネンハング３ (56)参考文献 特開 昭54−55732（ＪＰ，Ａ) 米国特許4378364（ＵＳ，Ａ) 西独特許公開3118128（ＤＥ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】一般式Ｉ′ Het′−Ｓ−Ｓ−Het′ （Ｉ′） （式中、Het′は少なくとも１個のカルボキシル基また
はカルボキシ（C1〜C4）アルキル基で置換されたチアゾ
ール残基を表す）を有するジスルフィッド。 - 【請求項２】一般式Ｉ′ Het′−Ｓ−Ｓ−Het′ （Ｉ′） （式中、Het′は少なくとも１個のカルボキシル基また
はカルボキシ（C1〜C4）アルキル基で置換されたチアゾ
ール残基を表す）を有するジスルフィッドを製造するに
あたり、式II Het′-SH （II） （式中、Het′は前記した意味を有する）を有する化合
物を酸化剤と反応させ、得られた式Ｉ′の化合物を場合
によりHet′の置換基をそれ自体知られた方法でHet′の
他の置換基に変換することを特徴とする前記ジスルフィ
ッドの製法。 - 【請求項３】一般式Ｉ′ Het′−Ｓ−Ｓ−Het′ （Ｉ′） （式中、Het′は少なくとも１個のカルボキシル基また
はカルボキシ（C1〜C4）アルキル基で置換されたチアゾ
ール残基を表す）を有するジスルフィッドを製造するに
あたり、式III Het′−Ｘ （III） （式中、Het′は前記した意味を有し、Ｘは反応性の容
易に除去し得る基を表す）を有する化合物をMe2S2（式
中Meはアルカリ金属を表す）と反応させ、得られた式
Ｉ′の化合物を場合によりHet′の置換基をそれ自体知
られた方法でHet′の他の置換基に変換することを特徴
とする前記ジスルフィッドの製法。 - 【請求項４】一般式Ｉ′ Het′−Ｓ−Ｓ−Het′ （Ｉ′） （式中、Het′は少なくとも１個のカルボキシル基また
はカルボキシ（C1〜C4）アルキル基で置換されたチアゾ
ール残基を表す）を有するジスルフィッドを製造するに
あたり、式IV Het′−Ｓ−SO2Me （IV） （式中、Het′は前記した意味を有し、Meはアルカリ金
属を表す）を有する化合物を水性媒体中ヨウ素と反応さ
せ、得られた式Ｉ′の化合物を場合によりHet′の置換
基をそれ自体知られた方法でHet′の他の置換基に変換
することを特徴とする前記ジスルフィッドの製法。 - 【請求項５】一般式Ｉ′ Het′−Ｓ−Ｓ−Het′ （Ｉ′） （式中、Het′は少なくとも１個のカルボキシル基また
はカルボキシ（C1〜C4）アルキル基で置換されたチアゾ
ール残基を表す）を有するジスルフィッドを含有する免
疫刺激、免疫復活および細胞増殖抑制処置のための薬
剤。 - 【請求項６】感染または腫瘍疾患に対して有用な物質の
１種またはそれ以上をさらに付加的に含有することから
なる前記特許請求の範囲第４項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853508666 DE3508666A1 (de) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Heterocyclische disulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren |
| DE3508666.1 | 1985-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61207331A JPS61207331A (ja) | 1986-09-13 |
| JPH0751572B2 true JPH0751572B2 (ja) | 1995-06-05 |
Family
ID=6264871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61051594A Expired - Lifetime JPH0751572B2 (ja) | 1985-03-12 | 1986-03-11 | 複素環式ジスルフイツド |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0194571B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0751572B2 (ja) |
| KR (1) | KR940001773B1 (ja) |
| AR (1) | AR245113A1 (ja) |
| AT (1) | ATE58293T1 (ja) |
| AU (1) | AU594943B2 (ja) |
| DE (2) | DE3508666A1 (ja) |
| DK (1) | DK165181C (ja) |
| ES (3) | ES8801506A1 (ja) |
| FI (1) | FI860980A (ja) |
| GR (1) | GR860649B (ja) |
| HU (1) | HU201742B (ja) |
| IE (1) | IE58729B1 (ja) |
| IL (1) | IL78091A (ja) |
| NO (1) | NO168357C (ja) |
| NZ (1) | NZ215424A (ja) |
| PH (1) | PH22275A (ja) |
| PT (1) | PT82166B (ja) |
| ZA (1) | ZA861780B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3915094A1 (de) | 1989-05-09 | 1991-01-10 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester |
| TW252112B (ja) * | 1993-08-19 | 1995-07-21 | Pfizer | |
| DE10055219A1 (de) | 2000-11-08 | 2002-05-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Dithiazolyldisulfiden |
| WO2002055080A2 (en) * | 2001-01-10 | 2002-07-18 | Davide R Grassetti | Method of immunomodulation using thione-forming disulfides |
| DE102005004472A1 (de) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Bis-DMTD |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118128A1 (de) | 1981-05-07 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von disulfiden als lipoxygenasehemmer und diese enthaltende arzneimittel |
| US4378364A (en) | 1970-05-05 | 1983-03-29 | Grassetti Davide R | Postoperative treatment of carcinoma patients |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5680M (ja) * | 1966-08-19 | 1968-01-08 | ||
| IL36587A (en) * | 1970-05-05 | 1977-10-31 | Grassetti D | Compositions containing pyridine derivatives and their use in a method of modifying cellular surface reactions |
| GB1365943A (en) * | 1970-09-16 | 1974-09-04 | Gaf Corp | Metalworking additive and composition and process for making the same |
| GB1327467A (en) * | 1970-10-12 | 1973-08-22 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions for inhibiting indoleamine- n-methyl transferase |
| FR2403798A1 (fr) * | 1977-09-22 | 1979-04-20 | Rorer Inc William H | Compositions synergiques a base de disulfure de bis(2-pyridyl-1-oxyde et leur utilisation pour leur activite anti-inflammatoire |
| US4152439A (en) * | 1978-01-12 | 1979-05-01 | Davide R. Grassetti | Stimulant and antidepressant agents |
| DE2944225A1 (de) * | 1979-11-02 | 1981-05-07 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Verfahren zur herstellung von dithiazoldisulfiden |
| US4451471A (en) * | 1981-03-18 | 1984-05-29 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same |
| ATE12730T1 (de) * | 1981-10-21 | 1985-05-15 | Beecham Group Plc | Topische bakterizide zusammensetzungen. |
| HU193951B (en) * | 1985-03-11 | 1987-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1985
- 1985-03-12 DE DE19853508666 patent/DE3508666A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-05 AT AT86102901T patent/ATE58293T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-05 EP EP86102901A patent/EP0194571B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-05 DE DE8686102901T patent/DE3675561D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-07 AR AR86303344A patent/AR245113A1/es active
- 1986-03-10 IL IL78091A patent/IL78091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-10 ES ES552840A patent/ES8801506A1/es not_active Expired
- 1986-03-10 PH PH33495A patent/PH22275A/en unknown
- 1986-03-10 HU HU861011A patent/HU201742B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-10 DK DK108786A patent/DK165181C/da active
- 1986-03-10 GR GR860649A patent/GR860649B/el unknown
- 1986-03-10 NZ NZ215424A patent/NZ215424A/xx unknown
- 1986-03-10 FI FI860980A patent/FI860980A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-11 PT PT82166A patent/PT82166B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 IE IE63086A patent/IE58729B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 ZA ZA861780A patent/ZA861780B/xx unknown
- 1986-03-11 NO NO860908A patent/NO168357C/no unknown
- 1986-03-11 JP JP61051594A patent/JPH0751572B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-11 AU AU54605/86A patent/AU594943B2/en not_active Ceased
- 1986-03-12 KR KR1019860001768A patent/KR940001773B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-07 ES ES557615A patent/ES8801625A1/es not_active Expired
- 1987-07-07 ES ES557614A patent/ES8801624A1/es not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4378364A (en) | 1970-05-05 | 1983-03-29 | Grassetti Davide R | Postoperative treatment of carcinoma patients |
| DE3118128A1 (de) | 1981-05-07 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von disulfiden als lipoxygenasehemmer und diese enthaltende arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3641016A (en) | Thionine derivatives | |
| EP1142885A1 (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| JPH0751572B2 (ja) | 複素環式ジスルフイツド | |
| PL182806B1 (pl) | Nowe krystaliczne sole addycyjne cefemu z kwasami sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze | |
| JP2002538117A (ja) | 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用 | |
| KR940002255B1 (ko) | 설파이드의 제조방법 | |
| CA2364900A1 (en) | Polycyclic 2-amino-thiazole systems, method for the production thereof and medicament containing said compounds | |
| CA1197840A (en) | Penicillin derivatives and process for preparation of the same | |
| CN114656453A (zh) | 七甲川吲哚花菁-tempo化学偶链小分子和制备方法及其制备辐射防护制剂的应用 | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| US3518256A (en) | 2 - (2 - (5 - nitro - 2 - furyl)vinyl)pyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| US5599825A (en) | Water-soluble methine compound and pharmaceutical composition for treatment of cancer comprising the same | |
| JPS6026381B2 (ja) | ４−ヒドロキシベンゾフエノン類の塩基性エ−テルおよびその製法 | |
| EP0025965A2 (en) | Organogermanium compounds, a method for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CA1292990C (en) | Heterocyclic disulfides and their use as immunomodulators | |
| JPH053474B2 (ja) | ||
| US3794678A (en) | (1,4-cyclohexadien-1-yl)acetic acid | |
| US5952376A (en) | Trienyl compounds | |
| JPH06172365A (ja) | １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
| KR810000473B1 (ko) | N-2,6-디클로로페닐-2-아미노피리미딘의 제법 | |
| FR2460304A1 (fr) | Hydrazones solubles dans l'eau de la formyl-3 rifamycine sv, utiles comme medicaments, leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant | |
| JPH0670044B2 (ja) | ４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 | |
| JPH051063A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 | |
| JPS5852994B2 (ja) | プルロムチリンの製法 |