KR940001773B1 - 헤테로 사이클릭 디설파이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
헤테로 사이클릭 디설파이드의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 면역조절제로 사용되는 일반식(Ⅰ')의 신규한 저분자량 헤테로사이클릭 디설파이드의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Het'는 1개의 황원자와 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하거나 l개 내지 3개의 질소원자를 함유하며, 또한 벤조-융합될 수도 있는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클을 나타내거나, 1개 내지 3개의 질소원자를 함유하며 또한 완전히 또는 부분적으로 수소화될 수도 있는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클을 나타낸다.
체액성 면역 및 세포면역으로 간단하게 불리는 생체의 방어기전(defense mechanism)은 서로 협동하여, 주로 미생물 또는 종양세포와 같은, 병원성 병변을 일으킬 수 있으며 유해한 이물체를 중성화시키고 제거하는 것으로 알려져 있다.
면역학적 연구의 결과로, 내적 또는 외적인 요소에 의해 야기된 면역 활성의 감소와 감염성 또는 종양성 질병의 증가 사이에는 서로 연관성이 있다는 것이 알려졌다. 또한, 다른 질병들도 면역시스템의 기능적 변화로 인하여 발생한다. 이들 질병에는, 예를들면, 면역복합체에 의해 야기되는 자가면역질환 또는 장애가 포함된다. 따라서, 면역촉진제, 즉 수용체의 면역활성을 변화, 바람직하게는 증가시킬 수 있으며, 그들의 높은 효능과 탁월한 내성으로 인하여 생체의 방어기전을 지지하도록 광범위하게 사용될 수 있는 물질에 대한 연구가 오랫동안 행해져 왔다. 그들의 면역성 촉진에 대해 시험된 예로는 마이코박테리움 튜버큘로시스(M. tuberculosis) 및 브루셀라(Brucellae)의 추출물과 더불어, BCG 및 씨. 파르붐(C Parvum)이 었다.
그러나, 이들 물질은 사용되는 농도에서 다양한 정도의 국소 육아종(local granulomas)과 같은 명백한 부작용을 나타낸다. 이들 물질의 정확한 성질에 대한 지식의 부족은 임상 결과를 합리적으로 재현시켜 체계적인 연구를 수행하는 것을 어렵게 만든다. 따라서, 이와 관련하여 저분자량의 면역 촉진제이며, 현재 활발한 연구가 진행중에 있고, 일반적으로 과학적 표준물질인 베스타틴(bestatin)과 같이, 화학적으로 정의된 물질로 독성이 낮은 신규의 면역 촉진제가 필요하게 되었다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 본 발명에 따르는 화합물들이, 예를들어 양(sheep)의 적혈구에서의 DTH반응, 단핵식세포의 활성화 및 공지된 CSF 활성에서 나타나는 바와같이, 강력한 면역촉진 및 면역회복 작용을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 면역촉진 효과는 또한, 예를들면 감염에 대한 저항력 증가에서도 관찰될 수 있다. 더구나, 본 발명에 따르는 화합물들은 놀랍게도, 예를들어 마우스의 비 16흑 색종(B16 melanoma)에 대한, 종양 억제 활성(cytostatic activity)을 가지고 있다.
즉, 본 발명에서는 면역 약리학적 활성 및 종양 억제 활성을 가지며, 화학적으로 정의되어 있고, 독성이 낮으며, 그대로 또는 다른 활성 화합물들과 함께 유용한 약제로 작용하는 물질군에 대해 기술하고자 한다. 본 발명에 따르는 화합물은 마우스에 정맥주사하는 경우 1000㎎/㎏ 이상의 LD50값을 갖는다. 척추동물, 바람직하게는 온혈 포유동물에 대해 유효한 면역조절 및 종양 억제양은 비경구 또는 경구투여 각각의 경우에 체중 1㎏당 약 0.5 내지 약 100㎎이고, 이러한 양에서는 독성 부작용을 나타내지 않으므로 면역 시스템의 질병의 치료에 매우 적합하다.
따라서 본 발명은 면역촉진, 면역회복 및 종양억제적 치료를 위한 다음 일반식(Ⅰ) 화합물의 용도 및 이 목적을 위해 사용될 수 약제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure kpo00002
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 면역촉진, 면역회복 및 종양억제적 치료를 위한 약제 및 언급된 의학적 적응증에 대한 이러한 형태의 약제의 용도에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, Het는 임의로 치환된 5-또는 6-원 헤테로사이클이다.
헤테로사이클은, 예를들어 1 내지 4개의 헤테로원자, 특히 질소원자를 경우에 따라 황 또는 산소원자와 함께 할 수 있다.
Het의 예로는 다음과 같은 기본적 환 시스템이 언급될 수 있다: 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈이마도졸릴과 같은 벤조-융합된 유도체. 여기에서 또한 환 시스템은, 예를들어 디하이드로트리아지닐과 같이 완전히 또는 부분적으로 수소화될 수도 있다.
바람직한 환 시스템은 5원이며 황 또는 산소원자 1개와 질소원자 1 또는 2개를 함유하는데, 예를들면 티아졸릴, 특히 2-티아졸릴 및 5-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 특히 1,3,4-티아디아졸-5-일, 또는1,3,4-옥사디아졸릴-5-일과 같은 옥사디아졸릴이다. 다른 바람직한 환 시스템은 5원 환이고 1 내지 4, 특히 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는데, 예를들면 이미다졸릴, 바람직하게는 2-이미다졸릴, 트리아졸릴, 바람직하게는 1,3,4-트리아졸-5- 및 1,2,4-트리아졸-5-일 이다. 벤조-융합된 유도체도 또한 바람직한데, 특히 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다.
그 이외에 적합하고 바람직한 환 시스템은 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 환으로, 예를들면 피리딜, 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피리미딜, 바람직하게는 2-피리미딜 및 4-피리미딜, 트리아지닐, 바람직하게는 1,2,4-트리아진-3-일, 및 2,5- 및 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일이다.
Het 래디칼은 치환될 수 있는데, 적절한 치환체의 예는 다음과 같다:
경우에 따라 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 하이드록실, 메톡시 또는 에톡시와 같은 탄소수 1 내지 의 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같이 각 알킬 래디칼에 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 머르캅토, 메틸티오와 에틸티오와 같은 탄소수 1 내지 4의 알킬티오, 메톡시카보닐과 에톡시카보닐과 같이 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-메틸아미노카보닐 및 N-에틸아미노카보닐 또는 N, N-디메틸아미노카보닐 및 N, N-디에틸아미노카보닐과 같이 알킬잔기당 탄소수가 1 내지 4인 N-알킬아미노카보닐 또는 N, N-디알킬아미노카보닐, 카복실, 설포, 포스포, 1H-테트라졸-5-일에 의해 치환될 수 있는, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n- 또는 3급-부틸, 바람직하게는 메틸과 같은, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 직쇄 및 측쇄알킬 그룹; 페닐과 같은 아릴; 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 하이드록실, 옥소, 옥시도; 메톡시 또는 에톡시와 같은 탄소수 1 내지 4의 알콕시; 아미노, 알킬 잔기당 탄소수가 1 내지 4인 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, 또는 아실아미노(여기에서, 아실은 아세틸, 프로피오닐, 3-카북시프로피오닐, 4-카복시부티릴, 바람직하게는 아세틸과 같은 탄소수 2 내지 5의 지방족 모노-또는 디-카복실산의 래디칼을 나타낸다).
카복실, 설포, 포스포, 1H-테트라졸-5-일 또는 아미노카보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는, 알킬잔기 내에 탄소원자 1 내지 4개를 함유하고 알케닐 및 알키닐 잔기내에 탄소원자 2 내지 4를 함유하는 알케닐티오 및 알키닐티오, 예를들면 메틸티오, 에틸티오, 비닐티오, 알릴티오, 에티닐티오 또는 프로피닐티오.
염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 하이드록실, 메톡시 또는 에톡시와 같은 탄소수 1 내지 4개의 알콕시, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐과 같이 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-메틸아미노카보닐 및 N-에틸아미노카보닐 또는 N, N-디메틸아미노카보닐 및 N, N-디에틸아미노카보닐과 같이 알킬 잔기당 탄소수가 1 내지 4인 N-알킬아미노카보닐 및 N, N-디알킬아미노카보닐, 카복실, 설포,포스포 또는 1H-테트라졸-5-일에 의해 임의로 치환될 수 있는, 비닐 또는 알릴과 같은 탄소수 2 내지 4의 알케닐; 카복실; 또는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐과 같이 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카보닐.
일반식(Ⅰ)의 범위내에서, 본 발명에 따르는 사용은 또한 신규의 화합물들을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅰ')의 신규한 저분자량 헤테로사이클릭 디설파이드에 관한 것이다.
Figure kpo00003
여기에서, Het'은 티아졸릴, 특히 2-티아졸릴 및 5-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 특히 1,3,4-티아디아졸-5-일, 이미다졸릴, 특히 2-이미다졸릴, 및 트리아졸릴, 특히 1,2,4-트리아졸-5-일과 같이, 황원자 1개와 질소원자 1 또는 2개를 함유하거나 질소원자 1 내지 3개를 함유하는 5-원 환 시스템을 나타낸다.
벤조-융합된 유도체, 특히 벤조티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이 또한 바람직하다.
Het'는 또한 피리딜, 바람직하게는 2-피닐딜, 피리미딜, 바람직하게는 2-피리미딜, 및 트리아지닐, 바람직하게는 l,2,4-트리아진-3-일과 같이 질소원자 l 내지 3개를 함유하는 6-원 환 시스템을 나타낼 수 있으며, 이러한 환 시스템은 또한 디하이드로트리아지닐과 같이, 완전히 또는 부분적으로 수소화될 수도 있다.
래디칼 Het은 치환될 수 있는데, 적절한 치환체의 예는 다음과 같다:
염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 하이드록실, 메톡시 또는 에톡시와 같은 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같이 각 알킬 래디칼의 탄수소가 1 내지 4인 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 머르캅토,메틸티오와 에틸티오와 같은 탄소수 1 내지 4의 알킬티오, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐과 같이 알킬부분의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-메틸아미노카보닐 및 N-에틸아미노카보닐 또는 N, N-디에틸아미노카보닐 및 N, N-디에틸아미노 카보닐과 같은, 알킬잔기당 탄소수가 1 내지 4인 N-알킬아미노카보닐 또는 N, N-디알킬아미노 카보닐, 카복실, 설포, 포스포, 또는 1H-테트라졸-5-일에 의해 치환될 수 있는, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n- 또는 3급-부틸, 바람직하게는 메틸과 같은, 탄소수 l 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹; 폐닐과 같은 아릴; 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 하이드록실, 옥소, 옥시도; 메톡시 또는 에톡시와 같은 탄소수 1 내지 4의 알콕시 : 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같은, 알킬잔기당 탄소수가 1 내지 4인 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 또는 아실아미노(여기에서, 아실은 아세틸, 프로피오닐, 3-카복시프로피오닐, 4-카복시부티릴, 바람직하게는 아세틸과 같은 탄소수 2 내지 5의 지방족 모노- 또는 디-카복실산의 래디칼을 나타낸다).
카복실, 설포, 포스토, 1H-테트라졸-5-일 또는 아미노카보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는, 알킬잔기 내의 탄소수는 1 내지 4개이고 알케닐 및 알키닐 전기내의 탄소수는 2 내지 4인 알킬티오, 알케닐티오 및 알키닐티오, 예를들면 메틸티오, 에틸티오, 비닐티오, 알릴티오, 에티닐티오 또는 프로피닐티오 : 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 하이드록실 메톡시 또는 에톡시와 같은 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐과 같은 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-메틸아미노카보닐 및 N-에틸아미노카보닐 또는 N, N-디에틸아마노 카보닐 및 N, N-디에틸아미노카보닐과 같은 알킬잔기당 탄소수가 1 내지 4인, N-알킬아미노카보닐 및 N, N-디알킬아미노카보닐, 카복실, 설포, 포스포 또는 1H-테트라졸-5-일에 의해 임의로 치환될 수 있는, 비닐 또는 알릴과 같은 탄소수 2 내지 4의 알케닐; 카복실; 또는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐과 같은 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시 카보닐.
헤테로사이클 Het 및 Het'은 상기 기술된 방식으로, 1회 또는 수회, 예를들면 l 내지 3회 치환될 수 있다. 그러나, 헤테로사이클릭 환이나, 여기에 융합된 카보사이클릭 환에 1 또는 2개의 치환체를 함유하는 헤테로사이클 Het 및 Het'가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 이들 치환체중의 적어도 하나가 카복시알킬 또는 카복시알킬티오와 같이 산그룹, 특히 카복실 그룹을 함유하는 것이다.
또한 바람직한 것은 헤테로사이클릭 잔기 또는 여기에 융합된 카보사이클릭 환 내에 1 또는 2개의 치환체를 함유하고, 이들 치환체중 적어도 하나가 카복실 또는 하이드록실과 같은 직접 결합된 산 그룹인 헤테로사이클릭 Het 및 Het' 이다.
헤테로사이클릭 Het 및 Het'상의 알킬, 알케닐, 알킬티오 또는 알키닐티오와 같은 치환체가 상기 기술된 방식으로 더 치환되는 경우, 그들은 또한 1개 이상의 치환체 예를들면 1 내지 3개의 다른 치환체를 또한 함유할 수 있다. 그러나, 단일 치환이 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰ') 화합물이 산그룹을 함유하는 경우, 이들 화합물은 또한 생리적으로 허용되는 염의 형태일 수도 있는데, 예를들면, 바람직하게는 Na, K, Ca 또는 Mg 염과 같은 알카리금속과 알카리토금속염, 또는 NH4 +, 에탄올암모늄, 디에탄올암모늄, 트리알킬암모늄(예를들면, 트리에틸암오늄), 또는 테트라알킬암모늄과 같은 암모늄염 또는 치환된 암모늄염, 또는 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ') 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 방법은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화제와 반응시켜 본 발명에 따르는 화합물로 전환시키고, 필요한 경우, 본 발명에 따르는 Het'의 상기 언급된 치환체를 본 발명에 따르는 Het'의 상기 언급된 치환체중 다른 것으로 전환시키는 단계로 이루어진다.
Figure kpo00004
상기식에서, Het'은 상술한 의미를 갖는다.
언급될 수 있는 적합한 산화제의 예로는 산소, 경우에 따라 모르염(Mohr's salt)과 같은 철 염을 첨가하거나 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 염기를 첨가한, 과산화수소, 퍼아세트산, 퍼벤조산 또는 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기 과산류, 경우에 따라 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 첨가한, 원소 요오드 또는 브롬, FeCl3또는 K3(Fe(CN)6)이 있다.
바람직한 것으로 언급될 수 있는 산화제로는 산소, 과산화수소, 퍼아세트산, 퍼벤조산 및 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기과산, 및 원소 요오드가 있다. 산화반응은 바람하게는 물, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트 및 할로겐화 탄화수소(예를들면, 디클로로메탄 및 클로로포름)와 같은 유기용매중에서 수행한다. 여기에서는 또한 이들 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 산소, 과산화수소 및 과산류를 작용시키는 경우에는, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 아세톤, 메틸에틸케톤, 이소프로판올 등과 같이 폭발성 과산화물을 형성시킬 수 있는 것을 알려진 용매의 사용은 피해야 한다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 Me2S2(여기에서, Me는 알카리금속, 바람직하게는 나트륨을 나타낸다.)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 본 발명에 따르는 Het'의 상기 언급된 치환체를 본 발명에 따르는 Het'의 상기 언급된 치환제중 다른 것으로 전환시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
여기에서, Het'은 상술한 의미를 가지고; X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, -OSO2R(여기에서R은 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 톨릴 또는 나프틸을 의미한다), 또는 -OPO(OR'2)(여기에서 R'는 바람직하게는 페닐을 의미한다)와 같은 반응성 이탈그룹을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수성매질중에서 요오드와 반응시키고, 경우에 따라, 본 발명에 따르는 Het'의 상기 언급된 치환체를 본 발명에 따르는 Het'의 상기 언급된 치환체 중 다른 것으로 전환시키는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
여기에서, Het' 및 Me는 상술한 의미를 갖는다.
반응은 약 -40℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점 사이의 온도범위, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +40℃의 온도에서 수행할 수 있다.
매우 일반적으로, 일반식(Ⅰ')의 디설파이드에서 헤테로사이클 Het' 중에 함유된 치환체는 문헌에서 알려진 방법에 의해 본 발명에 따르는 다른 치환체로 전환시킬 수 있다. 즉, 예를들어 알콕시카보닐 또는 아미노카보닐 그룹은 가수분해 반응에 의해, 또는 아미노카보닐 그룹의 경우에는 또한 니트로소화 반응에 의해 유리 카복실 그룹으로 전환시킬 수 있다.
활성 화합물은 단독으로 또는 세균, 진균 또는 비루스 등에 의해 야기된 감염증 및 종양성 질환에 대해 유익한 효과를 가진 하나 이상, 바람직하게는 하나의 다른 약제와 결합시켜 투여할 수 있다. 본 발명에 따라, 활성 화합물은 비경구적 및 경구적으로 모두 투여될 수 있다. 비경구투여의 경우에는 약제학적으로 허용되는 벡터(vector), 바람직하게는 낙화생유 또는 호마유와 같은 식물성 오일중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액, 및 에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤 또는 이 용매들의 혼합물중의 활성 화합물의 알코올성 용액이 적합하다. 수용액을 제조하기 위해서는, 활성 화합물은 바람직하게는 물에 가용성인 생리적으로 허용되는 염의 형태로 사용한다. 이들 제제는 통상적인 보조제 및 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 물질의 예로는 충진제, 유화제, 윤활제 및 완충제 및 향미-개선제가 있다.
이하에서는, 마우스의 면역 반응에 대한 화합물의 작용 및 여러가지 생체내 표준 방법에서 이들의 면역 촉진적 활성을 실예를 들어 설명하였다. 사용된 여러 시험 방법들은 면역 촉진제 및 이들의 작용 특성을 분석하는데 특히 매우 적절한 것으로 알려져 있다.
[실험 1]
[양의 적혈구에 대한 지연형](delayed type)
[세포 면역 반응에 대한 효과(지연형 과민성, DTH)]
양(sheep)으로부터 얻은 적혈구 106또는 109개를 체중 18 내지 20g인 5마리의 암컷 NMRI 종 마우스의 그룹의 각 동물에 정맥내 투여한다. 양의 적혈구는 면역학에서 세포 및 체액성 면역 반응을 유도하기 위한 표준 시험 물질(항원)로 간주된다. 특히, 이 시험은 면역 시스템의 T-세포 의존성분(T-헬퍼세포)의 작용에 관한 정보를 제공한다. 실시 태양 8에서와 같이 수득된 시험물질[비스(5-카복시메틸-4-에틸-2-티아졸릴)디설파이드)을 -3, -2, -1 및 0일에 생리식염 용액중의 20㎎/㎏, 30㎎/㎏과 40㎎/㎏의 농도로 복강내 투여한다(2회/1일).
5일 후에, 각 동물의 발바닥에 양의 적혈구 2×108개를 주사하고 24시간후에, 발의 팽윤 정도를 측정한다. 발의 팽윤은 지연형 피부반응(지연형 과민성, DTH)에 의해 유도되고, 본 분야 전문가에게 알려진 것처럼, 세포 면역반응의 척도이다(참도 : Collins, F. M. and Mackaness, G. B., J. Immunol.
Figure kpo00007
, 830-845, 1968). 표 1에 요약된 결과는 예를들면, 양의 적혈구 106개로 면역화시킨 후에, 본 발명에 따라 수득한 물질을 투여함으로써 세포 면역 반응이 증가하는 것을 설명한다. 이러한 실험방법에서 최대 촉진반응은 30㎎/㎏의 시험 물질을 투여할때 관찰할 수 있다.
[표 1]
[양의 적혈구를 이용한 마우스의 면역화 방법-세포 면역 반응에 대한 작용(DTH 반응)]
Figure kpo00008
* PBS=인산염-완충된 염수(NaCl; 8,000㎎/ℓ, kcl : 200㎎/ℓ, Na2HPO4·2H2O : 1,440㎎/ℓ, KH2PO4: 200㎎/ℓ)
[실험 2]
[단핵식세포의 비특이적 면역 활성화의 촉진에 대한 효과]
이 실험은 6 내지 8주된 NMRI 종 마우스의 복막 대식세포 자극에 대한, 실시 태양 8에서 수득한 시험물질의 효과의 연구를 수반한다. 암컷 마우스에게 비경구적으로 또는 경구적으로 시험 물질 25㎎/㎏, 50㎎/㎏, 100㎎/㎏ 및 200㎎/㎏을 투여한다. 대조군에는 완충염 수용액을 투여한다. 주사한지 3일후에 마우스를 죽이고, 동물의 복막 대식세포의 활성화 상태를 검한다. 대식세포 활성화의한 척도로 리소좀 효소[β-갈락코시다아제, β-글루쿠로니다아제, 및 N-아세틸-β-D-글루코시미니다아제]의 분리를 측정한다. 또한, 전문가에게 알려진 것으로, 대조용 대식세포 배양물에서 콜로이드성 금(198Au)의 흡수에 의한 세포흡수작용(pinocytosis)을 조사할 수 있다. 대식세포에서의 산화적 대상의 정도는 그들의 활성화 상태의 또다른 척도로서 채택된다. 이러한 활성은 생물 발광체(biolumate)의 도움으로 화학적 발광을 결정하여 측정된다.
이 목적을 위하여 5% Co2와 함께 37℃에서 3×106의 대식세포를 직경 30㎜ 페트리디쉬내에서 TC 199배지 1㎖와 함께 배양하거나 화학적 발광을 결정하기 위해 106의 대식세포를 환저 폴리에틸렌 튜브내에서 배지 100㎕와 함께 배양한다.
1시간동안 배양한 후, 배양물을 세척하여 부유세포를 제거한다. 그후 화학적 발광은 튜브 배양물(tube culture)에 대해 직접 측정할 수 있지만, 페트리 디쉬 배양물은 37℃에서 추가로 24시간동안 배양한후 배양물 중의 효소화 세포 흡수 작용활성을 측정한다. 다음과 같은 결과가 얻어진다.
[표 2]
[마우스의 복막대식세포에서의 산화적 대사에 대한 작용(RLU*/15)분으로 표시되는 화학적 발광]
Figure kpo00009
* RLU=상대적 광 단위 (relative light units)
실시예 8에서 제조된 시험물질에 의한 NMRI종 마우스의 복강내 및 경구 처리 모두는 대식세포 활성을 촉진시켜서 면역촉진 작용을 가진다. 따라서, 대식세포의 산화적 대사는, 산소 래디칼 및 이와 관련된 측정 가능한 광(light)의 발생과 함께, 현저하게 증가한다. 25㎎/㎏ 이상의 용량에서는 비경구 및 경구투여 모두에서 대식세포 활성의 용량-의존성 증가가 나타난다.
표 3의부터 대조군 마우스의 대식세포는 단지 소량의 리소좀 요소[β-글루쿠로니다아제, β-갈락토시다아제 및 N-아세틸-β-D-글루코사미니다아제]만을 배양 상등액내로 방출함으로 볼 수 있다. 72시간동안 시험 물질로 비경구적 또는 경구적으로 처리한 마우스의 다액 식세포는 상기 언급된 산가수분해 효소(β-Glu, β-Gal 및 N-Ac-Glu)를 더욱 현저하게 분리하므로, 측정된 모든 효소에 대한 대조군에 비해 우위를 나타내는 용량-효과곡선을 나타낸다. 시험 물질이 대식세포 활성에 촉진적 작용을 가지며 효소분비의 증가에 기여한다는 것은 명백하다.
[표 3]
[마우스의 복막 대식세포로부터 리소좀 가수분해 효소의 분비에 대한 시험 물질의 효과]
Figure kpo00010
단핵 식세포의 세포흡수 활성의 정량적 측정은 데이비스 등의 방법(Davies, P., Allison, A. C. and Haswell, A. D. : Biochem. Biophys. Res. Com.52, 627, 1973)에 의해 수행한다. 이 목적을 위해 20㎚의 입자크기와 4 내지 12mCi/㎎의 비활성을 갖는 방사성의 콜로이드성 금(198Au)을 사용한다. 표 4의 결과는 실시예8에서 수득된 시험 물질의 엔도시토시스(endocytosis)의 효율에 대한 효과를 설명한다. 본 발명에 따르는 화합물로 처리된 동물로부터의 마우스의 복막 대식세포에 의한 콜로이드성 금(198Au)의 세포흡수작용은 비처리 동물로부터의 대식세포에 의한 작용에 비해 용량-의존적으로 상당히 높다.
[표 4]
[마우스 대식세포의 세포흡수 작용 효율에 대한 시험 물질의 효과]
Figure kpo00011
[실험 3]
[캔디다 알비칸스(Candida albicans) 감염에 대한 Balb/c종 마우스의 저항성 증가]
a) 예방적 처리 : Balb/c종 마우스를 2×60 ㎎/㎏/1일 용량의 시험 물질(실시태양 8의 화합물)로 4일동안 처리한다. 시험 물질의 최종 투여 24시간 후에, 이들 동물과, 동일 용적 및 시간 간격으로 생리식염수 용액을 투여한 대조 동물들을 캔디다 알비칸스(5×105CFU/마우스)로 정맥을 통해 감염시킨다. 감염된 후 사망율로부터 해당하는 평균 생존 시간을 계산할 수 있다. 대조 동물군의 50%는 9.7일 후에 사망하는 반면에, 시험 물질로 처리된 동물군은 16.1일의 평균 생존 시간을 나타낸다. 선택된 투여 방법 및 투여량으로, 시험 물질은 캔디다 알비칸스에 대한 Balb/c종 마우스의 저항성을 현저히 증가시킨다.
[표 5]
[캔디다 알비칸스 감염(5×105CFU) 후의 평균 생존 시간]
Figure kpo00012
b) 치료학적 처리 : 만성 캔디다 알비칸스 감염증의 치료학적 처리를 위해, 암컷 Balb/c종 마우스(15/그룹)를 캔디다 알비칸스(1×105CFU/마우스)로 0일에 정맥내 감염시킨다. 감염이 일어난 후에, 동물을 매일 시험 물질(실시태양 8의 화합물) 60 ㎎/㎏씩으로 8일간 연속적으로(3일 부터 10일)에 복강내로 처리한다. 8, 14 및 21일에 동물로부터 뇨를 채취하여 미생물 수를 측정한다. 30일에 동물을 죽이고 미생물 수와 신장의 괴사 형성을 측정한다. 표 6은 치료학적 투여하에서 시험 물질은 만성 캔디다 알비칸스 감염증의 모든 파라메터(뇨 및 신장중의 미생물 수와 괴사 형성)를 현저하게 감소시키고, 따라서 질병에 대한 치료학적 효과를 나타낸다. 높은 비율의 대조 동물의 뇨에서 미생물이 검출될 수 있는 반면에, 처리 동물에서는 미생물 수가 현저히 감소한다.
또한, 이러한 처리에 의해 미생물에 의한 신장의 콜로니화(colonization)를 63%에서 27%로 감소시키고, 동시에, 괴사 형성을 87%에서 10%로 감소시킨다.
[표 6]
[만성 캔디다 알비칸스 감염증(1×105CFU)의 치료학적 처리]
Figure kpo00013
[실험 4]
본 발명에 따르는 화합물에 의한 DTH 반응의 촉진 NMRI를 마우스를 실험 1에서 기술한 방법으로 본 발명에 따르는 물질로 처리한다.
DTH 반응은 면역촉진 반응을 측정하는 시험에 의해 검사한다.
표 7은 실시에8의 화합물의 최대 활성화를 100%로 하여 이에 대한 시험 물질의 상대 활성도를 나타낸다(기준치와 자극치 사이의 차이). 이로부터 시험 물질로 전처리된 동물의 DTH 반응은 상응하는 대조 동물군에 비해 더욱 우수함을 알 수 있다.
[표 7]
Figure kpo00014
[실험 5]
[본 발명에 따르는 화합물에 의한 대식세포 활성의 촉진]
NMRI종 마우스를 실험 2에서 기술한 바와같이 본 발명에 따르는 화합물로 처리한다. 대식세포 작용(화학적 발광 및 효소 활성)은 면역 촉진 반응을 측정하는 시험으로 검사한다.
표 8은 실시예8의 화합물의 최대 활성을 100%로 하여 이에 대한 시험 물질의 상대 활성도를 나타낸다(기준치와 자극치와의 차이). 이 표로 부터, 비처리 동물의 대식세포와 비교하여, 이 세포들의 화학적 발광 반응은 모든 시험 물질에 의해 또한 크게 촉진되며, 이들의 리소좀 효소의 함량도 현저하게 증가한다.
[표 8]
Figure kpo00015
[실험 6]
[본 발명에 따르는 화합물의 예방적 투여에 의한 캔디다 알비칸스 감염에 대한 방어작용의 촉진]
Balb/c종 마우스를 실험 3a에서 기술한 방법에 의해 본 발명에 따르는 화합물로 처리한다.
표 9에 보는 바와같이, 캔디다 알비칸스 감염후에 마우스의 평균 생존 시간은 비처리 대조군과 비교하여 현저히 증가한다.
[표 9]
Figure kpo00016
* 대조군의 평균 생존 시간=100
[실험 7]
[B16 흑색종에 대한 방어기전 촉진에 대한 효과]
초기 종양 증식은 체중 18 내지 20g인 암컷 C57 B1/6종 마우스(10마리/그룹)에서 2×105개의 B16 흑색종 생세포로 유도한다. 특정 종양크기(직경 0.65㎝)로 발육한 후에, 초기 종양은 제거한다. 그후 비처리 동물은 폐로의 전이에 의해 사망한다. 종양 유도후에, 동물을 초기 종양의 절단후, 3, 5, 7, 9, 11 및 13일에 실시예8에서 수득한 시험 물질 50, 100 및 200 ㎎/㎏으로 복강내 처리한다. 초기 종양의 절단후 폐전이의 발생으로 인한 사망율로 부터 해당하는 평균 생존 시간을 계산할 수 있다. 이것에 따르면, 대조 동물군의 50%는 26일 이후에 사망한다. 시험 물질로 처리된 그룹은 특정 투여량에서 평균 생존 시간이 43, 40 및 35일로 증가됨을 나타낸다(참조 : 표10).
[표 10]
[B16 흑색종의 치료학적 처리]
Figure kpo00017
[실험 8]
[골수 콜로니 형성에 대한 효과]
이 실험은 6 내지 8주된 B2 D2 F1종 마우스에서 골수 콜로니의 촉진에 대한, 실시예 8에서 수득된 시험 물질의 효과를 시험하는 것이다. 암컷 마우스에게 2.5와 5㎎/㎏ 용량으로 시험물질을 북강내로 투여한다. 하루 후에 동물을 죽이고, 일반적으로 공지된 방법[Metcalf, Immunology 21, 427, 1971 and Stanley et al., J. Exp. Med.143, 631, 1979]에 의해 골수 세포를 분리하여 배양한다. 통상적으로, L-세포 상등액(15%)을 골수 콜로니의 발육을 위한 CSF 공급원(콜로니 촉진인자 : colony stimulating factor)으로 사용한다. 콜로니의 수는 배양을 시작한 후 8일에 계산된다. 표 11에서 볼수 있는 바와 같이, 시험물질 2.5 또는 5㎎의 단일 투여량으로 시험관 내에서 CSF(콜로니 촉진 인자)를 첨가하거나 첨가하지 않는 경우 모두 에서 골수세포 콜로니의 형성이 현저하게 증가된다.
[표 11]
[골수 콜로니의 형성에 대한 생체내 효과]
Figure kpo00018
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 단 본 발명은 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[비스(3-하이드록시-1-페닐-1,2,4-트리아졸-5-일)디설파이드]
일차적으로 3-하이드록시-1-페닐-5-머르캅토-1,2,4-트리아졸 2.9g(15밀리몰)을 메탄올 100㎖에 도입시키고, 실온에서 메탄올중의 35% 과산화수소 3.2㎖(33밀리몰)을 적가한다. 용액은 처음에는 황색으로 변하고, 20분 후에는, 새로운 화합물이 서서히 침강된다. 4시간 후에, 침전물을 흡인 여과하여 메탄올로 세척하고 건조시킨다.
수용 : 2.1g=이론치의 72%
융점 : 232℃(분해)
NMR(d6-DMSO) δ=11.58ppm, s, 2H, OH, 7.38ppm, m, 10H, 방향족 H
[실시예 2]
[비스(5-카복시벤즈이미다졸-2-일)디설파이드]
실시예 1과 유사한 방법으로 2-머르캅토벤즈이미다졸-5-카복실산으로부터 제조한다.
수율 : 이론치의 70%
융점 : 235 내지 238℃
NMR(d6-DMSO) δ=9.4ppm d, NH, 7.4 내지 8.4ppm, m, 방향족 H
[실시예 3]
[비스(3-카복시-2-피리딜)디설파이드]
실시예 1과 유사한 방법으로 2-머르캅토피리딘-3-카복실산으로부터 제조한다.
수율 : 이론치의 56%
융점 : 206℃
NMR(d6-DMSO) δ=8.55ppm, g, 2H, 8.22ppm, g, 2H, 7.53ppm, g, 2H
[실시예 4]
[비스(5-아미노카보닐메틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)디설파이드]
실시예 1과 유사한 방법으로 5-아미노카보닐메틸-2-머르캅토-4-메틸-l,3-티아졸로부터 제조한다.
수율 : 이론치의 92.1%
융점 : 200 내지 203℃
NMR(d6-DMSO) δ=7.33, 브로드 d, 4H, NH2, 3.62, s, 4H, CH2, 2.26, s, 6H, CH3
[실시예 5]
[비스[4-(2-클로로알릴)-6-하이드록시-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]디설파이드]
4-(2-클로로알릴)-6-하이드록시-3-머르캅토-5-옥소-4,5-다하이드로-1,2,4-트리아진 2.2g을 메탄올 25㎖ 중에 용해시키고, 실온에서, 35% H2O225㎖을 적가하여, 이 혼합물을 1시간 교반하는데, 이때 생성물이 결정화되어 석출된다. 이를 흡인 여과하여 메탄올로 세척하고 공기 건조시킨다.
수율 : 1.2g
융점 : 204 내지 205°(분해)
NMR(d6-DMSO) δ=12.7ppm(브로드 s, OH), 5.5ppm(dd, CH2), 4.8ppm(s, CH2N)
[실시예 6]
[비스(6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)디설파이드]
6-하이드록시-3-머르캅토-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 1.59g을 메탄올 30㎖ 중에 용해시키고, 실온에서, 35% H2O20.43㎖을 적가하며, 혼합물을 30분동안 교반한다. 용액을 목탄으로 정화시키고, 회전 증발기에서 증발 건조시켜, 잔유물을 빙수로 연마한다. 침전물을 여과하여, 빙수로 세척하고 공기 건조시켜, 메탄올중에 현탁시키고 여과한 후, 소량의 메탄올로 세척하여, 진공에서 건조시킨다.
수율 : 0.8g
융점 : 220℃(분해)
NMR(d6-DMSO) δ=3.87ppm(s, CH3)
[실시예 7]
[비스(6-하이드록시-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)디설파이드]
6-하이드록시-3-머르캅토-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 3.7g을 메탄올 400㎖와 H2O 38㎖ 중에 용해시킨다. 실온에서, 35% H2O22.5㎖을 적가한다. 혼합물을 30분동안 교반한 후에, 100㎖로 농축하고 침전물을 흡인 여과하여 건조시킨다.
수율 : 1.5g
융점 : 237℃
NMR(CF3CO2D) : δ=3.67ppm, s, 2H, OH, 3.8ppm, s, 6H, CH3
[실시예 8]
[비스(5-카복시메틸-4-메틸-2-티아졸릴)디설파이드]
5-카복시메틸-4-메틸-2-머르캅토티아졸 23.62g을 에탄올 250㎖ 중에 용해시키고, 혼합물을 여과하고, 수욕중에서 냉각하면서 35% H2O212.5㎖을 서서히 적가한다. 그후 혼합물을 수욕중에서 30분동안 및 실온에서 2시간동안 교반한다. 여과 및 메탄올로 세척한 후에, 표제 화합물 22.8g을 분리한다.
융점 : 162℃
NMR(CF3CO2D) : δ=2.6ppm, s, 6H, CH3, 4.2ppm, s, 4H, CH2
[실시예 9]
[비스(5-카복시메틸-1,3-티아졸-2-일)디설파이드]
2-머르캅토-1,3-티아졸-5-일-아세트산 0.88g을 메탄올 약 10㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 교반하면서, 33% H2O2용액 0.5㎖을 가한다. 0.5시간 후에, 결정 현탁액을 냉각하고, 여과한후 여과 잔유물을 건조시킨다.
수율 : 0.6g
분해점 : 150℃
머크(Merck) 실리카겔 플레이트상의 박층 크로마토그라피에 의한 검사는 반응의 완결을 나타낸다(Rf : 0.3; 유동상 : 에틸 아세테이트 : 65, 에탄올 : 25, 물 : 10, 포름산 : 1).
[실시예 10]
[비스(4-카복시메틸-1,3-티아졸-2-일)디설파이드]
실시예 8과 유사한 방법으로 4-카복시메틸-2-머르캅토티아졸 1.75g을 반응시켜 표제 화합물 0.95g을 수득한다.
융점 : 163 내지 165℃
NMR(DMSO-d6) : δ=3.7ppm, s, 4H, CH2, 7.6ppm, s, 2H, CH, 9.4ppm, s, 2H, CO2H
[실시예 11]
[비스(2-카복시메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일)디설파이드]
2-머르캅토-1,3,4-티아디아졸-5-일 티오아세트산 l.4g을 메탄올 10㎖ 중에 용해시키고, 빙냉하면서 35% H2O20.65㎖을 적가한다. 그후 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 여과한다. 결정을 소량의 메탄올로 세척하여 진공에서 건조시킨다.
수율 : 1.3g
융점 : 179℃(분해)
NMR(DMSO-d6) : δ=13ppm, 브로드, CO2, 4.2ppm, s, CH2
[실시예 12]
[비스(5-카복시-1,3-티아졸-2-일)다설파이드]
2-머르캅토 티아졸-5-카복실산 21g을 온화하게 가온하면서 메탄올 100㎖ 중에 용해시킨다. 빙냉하면서 35% H2O210.7㎖을 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 45분동안 교반한다. 고체를 흡인 여과하고, 메탄올로 세척한후 진공에서 건조시킨다.
수율 : 21.5g
융점 : 280℃(분해)
NMR(DMSO-d6) : δ=8.48ppm, s, 티아졸-H
[실시예 13]
[비스(5-카복시-4-메틸-2-티아졸릴)디설파이드]
4-메틸-2-머르캅토 티아졸-5-카복실산 1.75g(10밀리몰)을 메탄올 50㎖ 중에 현탁시키고, 빙냉하면서 35% H2O20.86㎖을 가한다. 그후 용액을 0℃에서 1/2시간동안 및 실온에서 1시간동안 교반한다. 형성된 결정을 흡인 여과하고, 소량의 메탄올로 세척하여 진공에서 건조시킨다.
수율 : 1.52g
융점 : 240 내지 241℃(분해)
NMR(DMSO-d6) : δ=2.6ppm, s, CH3
[실시예 14]
[비스(4-카복시메틸-5-메틸-2-티아졸릴)디설파이드]
[단계 1]
[메틸 4-브로모프로피오닐아세테이트]
메틸 프로피오닐 아세테이트 22g을 CH2Cl260㎖ 중에 용해시키고, CH2Cl230㎖ 중의 Br28.7㎖을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 1/4시간동안 교반하고, 추가로 CH2Cl25㎖ 중의 Br20.66㎖을 가하여, 혼합물을 추가로 1 1/4시간동안 더 교반한다. 혼합물을 H2O 50㎖씩으로 3회, 포화 NaHCO320㎖씩으로 1회 및 H2O 50㎖씩으로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 증발시킨다. 오일상 물질 38.6g을 수득한다.
[단계 2]
[메틸 2-머르캅토-5-메틸-4-티아졸릴아세테이트]
에탄올 80㎖에 용해된 단계 1의 오일상 물질 30.1g을 에탄올 200㎖ 및 H2O 200㎖ 중의 새로 제조된 암모늄 디티오카바메이트 24g의 용액에 실온에서 적가한다. 그후 혼합물을 2 1/2시간동안 교반하고 트리플루 오로아세트산 7.5㎖을 가한다. 1시간동안 교반한 후에, 혼합물을 증발 건조시키고 CHCl3/H2O(1 : 1) 200㎖을 가한다. H2O로 2회 더 세척한 후에, 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 고체 잔유물을 에테르중에 현탁시키고 여과한다.
수율 : 8.9g
융점 : 149℃(분해)
NMR(d6-DMSO) : δ=11ppm, 브로도, SH, 3.7ppm, s, OCH3, 3.5ppm, s, CH2, 2.1ppm, s, CH3
[단계 3]
[2-머르캅토-5-메틸-4-티아졸릴 아세트산]
단계 2의 생성물 1.98g을 가온하면서 메탄올 20㎖ 중에 용해시킨다. 그후 용액을 실온에서 40분동안 교반하고, H2O 50㎖을 가한 후, 혼합물을 진한 HCl로 pH 1.0으로 산성화시킨다. 빙냉하면서 1시간동안 교반한 후에, 고체를 흡인 여과하여, 클로라이드를 함유하지 않을 때까지 빙수로 세척한다. P2O5, 상에서 진공하에 건조시켜 생성물 1.67g을 수득한다.
NMR(d6-DMSO) : δ=13.9ppm, 브로드, CO2H, 3.5ppm, s, CH2, 2.08ppm, s, CH3
[단계 4]
[비스(4-카복시메틸-5-메틸-2-티아졸릴)디설파이드]
단계 3의 생성물 430㎎을 메탄올 20㎖ 중에 현탁시키고 가열하여 용해시킨다. 실온에서 35% H2O20.25㎖을 적가하고, 그후 혼합물을 1시간동안 교반한다. 약 5㎖까지 농축시킨 후에, 혼합물을 여과하고 고체를 소량의 빙냉 메탄올로 세척한다.
수율 : 280㎎
NMR(d6-DMSO) : δ=3.65ppm, s, CH2, 2.37ppm, s, CH3
[실시예 15]
[비스(5-카복시메틸-1,3-티아졸-2-일)디설파이드]
2-머르캅토-5-카복시메틸-1,3-티아졸 0.8g을 메탄올 10㎖ 중에 용해시키고, 교반하면서 33% H2O2용액 0.5㎖을 적가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 결정으로 석출된 생성물을 여과한다.
수율 : 0.6g
융점 : 150℃(분해)
박층 크로마토그래피 상에서 균질임(Rf=0.3; 실리카겔; 유동상; 에틸 아세테이트/에탄올/물/포름산(60 : 25 : 15 : 1)
IR(KBr 디스크) : ν=1710㎝(COOH)
1H-NMR(d6-DMSO) : δ(ppm) : 3.8(s, CH2-티아졸, 2H), 7.6(s, 티아졸-4H, 1H)
[실시예 16]
[비스(5-메톡시카보닐메틸-1, 3-티아졸-2-일)디설파이드]
2-머르캅토-5-메톡시카보닐메틸-1, 3-티아졸 0.5g을 에탄올 5㎖ 중에 용해시키고, 교반하면서, 33% H2O2용액 0.3㎖을 적가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 결정으로 석출된 생성물을 여과한다. 생성물은 수율은 0.3g이고, 융점은 72℃이며, 유동상으로 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 균질하다(Rf=0.8).
IR(KBr 디스크) : ν=1735㎝-1(COOCH3)
1H-NMR(d6-DMSO) : δ(ppm) : 3.6(s, CH2-티아졸, 2H), 3.7(s, COOCH3, 3H), 7.0(s, 티아졸 -4H, 1H)
[실시예 17]
[비스(4-카복시-1,3-티아졸-5-일)디설파이드]
비스(4-메톡시카보닐-1,3-티아졸-5-일)디설파이드 5g을 메탄올 100㎖ 중에 현탁시킨다. 여기에 H2O 20㎖ 중의 NaOH 1.5g의 용액을 가하고, 혼합물을 1시간동안 환류 가열한다. 용액을 냉각시킨 후에, 회전 증발기에서 메탄올을 제거하고, 수성상을 소량의 에틸 아세테이트로 1회 추출하고 2N HCl용액으로 산성화한다. 생성물을 여과하여, 건조시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 융점 154℃인 생성물2g을 수득한다.
IR(KBr 디스크) : ν=1680㎝-1(COOH)
1H-NMR(d6-DMSO) : δ(ppm) : 8.6(s, 티아졸-2H).
실시예 18 내지 22는 실시에 1에서 기술한 바와 같이 합성된다.
[실시예 18]
[비스(5-아세틸아미노-1,3-티아졸-2-일)디설파이드]
1H-NMR(d6-DMSO) : 2.16ppm(s, 6H, -CH3), 7.56ppm(s, 2H, 티아졸 -H), 11.6ppm(브로드 s, 2H, -NH-)
[실시예 19]
[비스(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)디설파이드]
1H-NMR(d6-DMSO) : δ=2.20ppm(s, 6H, -CH3), 12.84ppm(브로드 s, 2H, -NH-)
[실시예 20]
[비스(5-글루타로모노아미도-l,3-티아졸-2-일)디설파이드]
1H-NMR(d6-DMSO) :
δ=1.6 내지 2.6ppm(m, 12H, 6개의 CH2그룹), 7.50ppm(s, 2H, 티아졸 -H), 12.63ppm(브로드 s, 2H, -NH-), 13.05ppm(브로드 s, 2H, -CO2H).
[실시예 21]
[비스(5-석시노모노아미도-1,3-티아졸-2-일)디설파이드]
1H-NMR(d6-DMSO) :
δ=2.4 내지 2.7ppm(m, 8H, -CH2), 7.50ppm(s, 2H, 티아졸 -2H), 12.66ppm(브로드 s, 2H, -NH-), 13.15ppm(브로드 s, 2H, -CO2H).
[실시예 22]
[비스[5-(2-카복시에틸)-4-메틸-1, 3-티아졸-2-일]다설파이드]
1H-NMR(d6-DMSO) :
δ=2.4 내지 2.7ppm(m, 8H, -CH2), 7.50ppm(s, 2H, 티아졸 -H), 12.66ppm(브로드 s, 2H, -NH-), 13.15ppm(브로드 s, 2H, -CO2H).
[실시예 23]
[비스[(5-카복시메틸-6-하이드록시-4-메틸)-2-피리미디닐]디설파이드]
5-카복시메틸-6-하이드록시-2-머르캅토-4-메틸피리미딘 4g을 l몰 중탄산 나트륨 용액 200㎖ 중에 용해시키고, 빙냉하면서, 35% H2O210㎖을 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, 빙냉하면서, 1N HCl로 단위 2.0로 산성화한다. 침전물을 흡인 여과하여 건조시킨 후에, 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
융점 : 331℃(분해)
IR : 1630, 1700㎝-1
δ=2.5ppm(s, 6H, -CH3), 3.26ppm(s, 4H, -CH2)

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화제와 반응시켜 일반식(Ⅰ')화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ')의 디설파이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, Het'는 비치환 또는 치환되고 벤조-융합될 수 있는 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴을 나타내거나, 비치환 또는 치환되고 전체적으로 또는 부분적으로 수소화될 수 있는 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐을 나타낸다.
  2. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ')의 디설파이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, Het'는 비치환 또는 치환되고 벤조-융합될 수 있는 티아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴을 나타내거나, 비치환 또는 치환되고 전체적으로 또는 부분적으로 수소화될 수 있는 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐을 나타내고; X는 용이하게 제거될 수 있는 반응성 그룹을 나타내며; Me는 알카리 금속을 나타낸다.
  3. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수성 매질중에서 요오드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ')의 디설파이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, Het'는 비치환 또는 치환되고 벤조-융합될 수 있는 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴을 나타내거나, 비치환 또는 치환되고 전체적으로 또는 부분적으로 수소화될 수 있는 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐을 나타내고; Me는 알카리 금속을 나타낸다.
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