JP2002538117A - 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環2−アミノチアゾール系の使用 - Google Patents
肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環2−アミノチアゾール系の使用Info
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Abstract
Description
ノチアゾール系および生理学的に許容されるその塩および生理学的に機能性のあ
る誘導体の使用に関する。
53, 245-248において抗炎症性物質として記載されている。 本発明は治療上有用な食欲減退作用を示す化合物を提供するという目的に基づ
いていた。
−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(
C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アル
キル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、
2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、また
は、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2ま
たはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていること
ができるもの; SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−
アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−
(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−
アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であること
ができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OC
F3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで
置換されていることができるもの;
H(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル
、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、
3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニ
ル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルま
たはチエニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN
、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、N
H(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、C
OOH、COO−(C1−C6)−アルキルまたはCONH2で3回まで置換され
ていることができるもの; 1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベ
ンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの; テトラゾール−5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1
−または2−位で置換されていることができるものであり; R2はNH2、NHR3、NR4R5であり; R3は(C1−C6)−アルキル、CN、CHO、CO−NH2、CH=NH、
C(S)−NH2、C(=NH)−NH−フェニルであり、ただし、ここでフェ
ニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1 −C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アル
キル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1 −C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの; フェニル、CH2−フェニル、ただしここでフェニル環はF、Cl、Br、I
、OH、NO2、CN、OCF3、O−(C2−C6)−アルキル、(C2−C6)−
アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2 、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3
回まで置換されていることができるもの; ビフェニリル、1−または2−ナフチル、4−ピリジル、2−または3−フラ
ニル、2−または3−チエニル、5−テトラゾリル、ただし、ここでビフェニリ
ル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、
Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル
、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−
C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキ
ル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;
、ここでフェニルまたはピリジル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2 、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、N
H2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−C
H3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換さ
れていることができるもの; R4はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニ
ル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここ
でフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)
−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO
−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができる
もの; R5はH、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アル
ケニル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、
ここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3
、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−
C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、
COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることが
できるものであるか;または、 R4とR5は一緒になって以下の基:CH2−CH2−CH2−CH2−CH2、
CH2−CH2−N(CH3)−CH2−CH2、CH2−CH2−N(CH2−フェニ
ル)−CH2−CH2、CH2−CH2−O−CH2−CH2、CH2−CH2−CH2
−CH2の1つを形成し; R6は(C1−C6)アルキル、アシル、(C=O)−(C1−C6)アルキル、
(C=O)−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、
−SO2−フェニル、−SO2−ナフチルである] の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導
体の肥満の予防または治療のための医薬の製造のための使用に関する。
、CH2−CH2であり; XはCH2、Oであり; R1はF、Cl、Br、CF3、CN、NO2、COOH、COO(C1−C6)
−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)
−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−
C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、
アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ
素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)C
H3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(
COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの; SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−
アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−
(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−
アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であること
ができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OC
F3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで
置換されていることができるもの; フェニル、O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、I、O
H、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)
−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキ
ル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2
で2回まで置換されていることができるもの;
C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON
[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケ
ニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここ
でアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全て
の水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH
、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−C
H3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの; SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−
アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−
(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−
アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であること
ができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OC
F3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで
置換されていることができるもの; フェニル、O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、I、O
H、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)
−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキ
ル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2
で2回まで置換されていることができるもの; R2はNH2、NHR3、NR4R5であり; R3は(C1−C6)−アルキル、CN、CHO、CO−NH2、CH=NH、
C(S)−NH2、C(=NH)−NH−フェニルであり、ただし、ここでフェ
ニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1 −C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アル
キル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1 −C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;
、OH、NO2、CN、OCF3、O−(C2−C6)−アルキル、(C2−C6)−
アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2 、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3
回まで置換されていることができるもの; R4はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニ
ル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここ
でフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)
−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO
−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができる
もの; R5はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニ
ル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここ
でフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)
−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO
−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができる
ものであるか;または、 R4とR5は一緒になって以下の基:CH2−CH2−CH2−CH2−CH2、
CH2−CH2−N(CH2−フェニル)−CH2−CH2、CH2−CH2−O−C
H2−CH2、CH2−CH2−CH2−CH2 の1つを形成する式Iの化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学
的に機能性のある誘導体の肥満の予防または治療のための医薬の製造のための使
用が好ましい。
C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上または全
ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの; SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−
アルキル]2、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、
ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、B
r、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1 −C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの; フェニル、−O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、OH
、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)
−アルキルで2回まで置換されていることができるもの; ピリジルであり; R1′はH、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−
(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上ま
たは全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの; SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−
アルキル]2、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、
ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、B
r、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1 −C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの; フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、
CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルで2回
まで置換されていることができるもの; ピリジルであり; R2はNH2、NHR3、NR4R5であり; R3は(C1−C6)−アルキル、CN、CHO、CO−NH2、CH=NH、
C(S)−NH2、C(=NH)−NH−フェニル、ただしここでフェニル基はF
、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アル
キル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、NH(
(C1−C6)−アルキル)2で2回まで置換されていることができるものであり; R4はC1−C6−アルキルであり; R5はC1−C6−アルキルであるか;または、 R4とR5は一緒になって基CH2−CH2−CH2−CH2−CH2 を形成する式Iの化合物およびその生理学的に許容される塩の肥満の予防または
治療のための医薬の製造のための使用が好ましい。
Iの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物の使用に関する。置換
基R1、R1′、R2、R3、R4、R5およびR6におけるアルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。
に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有する
ことが必要である。式Iの化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭
化水素酸、リン酸、メタリン酸、シュウ酸および硫酸のような無機酸、および、
例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、
酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療用途のためには
塩酸塩を使用することが特に好ましい。適当な製薬上許容しうる塩基塩はアンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウムおよびカリウム塩)およびアルカリ土類
金属塩(マグネシウムおよびカルシウム塩)である。
製のための有用な中間体として、および/または、非治療用途、例えばin vitro
の用途で使用するために、本発明の範囲に包含される。
ばヒトのような哺乳類に投与された場合に(直接または間接的に)本発明の化合
物またはその活性代謝産物を形成することのできる、例えばエステルのような、
本発明の化合物のいずれかの生理学的に忍容性のある誘導体である。
ロドラッグはin vivoで代謝されて式Iの化合物となることができる。これらの
プロドラッグはそれ自体は活性であってもなくてもよい。
の形態で存在してよい。本発明の化合物の全ての多形相が本発明の範囲に包含さ
れ、そして本発明の別の特徴を構成する。
よびその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のあるその誘導体を指すものとす
る。
、例えば選択された特定の化合物、使用用途、投与方法、および、患者の臨床症
状に応じて変化する。一般的に、一日当たり用量は0.3mg〜100mg(典型的
には3mg〜50mg)/日/kg体重、例えば3〜10mg/kg/dayである。静脈内投
与の場合の用量は例えば0.3mg〜1.0mg/kgであり、これを10ng〜100ng
/kg/分の静注速度で適宜投与することができる。上記目的のための適当な静注
液は例えば0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mg/mlを含有することがで
きる。単回の用量は例えば活性成分1mg〜10gを含有することができる。即ち
注射用のアンプルは例えば1mg〜100mgを含有することができ、そして経口投
与用の単回用量の剤型、例えば錠剤またはカプセルは例えば1.0〜1000mg
、典型的には10〜600mgを含有してよい。製薬上許容しうる塩の場合は、上
記した重量の詳細は塩から誘導されるアミノチアゾールイオンの重量に基づく。
上記した症状の予防または治療のためには、式(I)の化合物は化合物自体とし
て使用できるが、好ましくは適合性のある担体との薬学的組成物の形態で存在す
る。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性があり、そして、患者の健康に
対し害を及ぼさないという意味において、適合性を有さなければならない。担体
は固体または液体または双方であることができ、そして、好ましくは、例えば活
性化合物0.05%〜95重量%を含有することのできる錠剤として、単回の用
量としての化合物とともに製剤される。他の薬学的に活性のある物質もまた存在
してよく、それには別の式(I)の化合物も含まれる。本発明の薬学的組成物は
知られた薬学的方法の1つにより調製でき、それは本質的には、製薬上許容しう
る担体および/または賦形剤と成分を混合することよりなる。
および各症例において使用される式(I)の化合物の性質により異なるが、本発明
の薬学的組成物は経口、経腸、局所、経口腔(例えば舌下)および非経口(例えば
皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適するものである。コーティングされ
た製剤およびコーティングされた遅延放出製剤もまた本発明の範囲に包含される
。酸耐性および胃液耐性の製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングにはセ
ルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレー
トのアニオン系重合体が包含される。
特定の量を含有するカプセル、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤のような単回
の単位剤型として;粉末または顆粒として:水性または非水性の液体中の溶液ま
たは懸濁液として;または水中油または油中水のエマルジョンとして存在するこ
とができる。既に記載したとおりこれらの組成物は化合物および担体(これは更
に別の成分1つまたは2つ以上よりなることができる)を接触させる工程を含む
何れかの適当な薬学的方法により調製できる。一般的に組成物は活性化合物を液
体および/または微細分散固体担体と均質に混合し、その後、生成物を必要に応
じて成形することにより調製する。即ち例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を
適宜別の成分1つまたは2つ以上とともに圧縮または成形することにより調製す
ることができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈
剤および/または1種(または2種以上)の界面活性剤/分散剤と適宜混合した
化合物を錠剤化することにより自由流動形態、例えば粉末または顆粒として調製
することができる。成型された錠剤は適当な機械で不活性の液体希釈剤で湿潤さ
せた粉体の化合物を成形することにより調製することができる。
ースおよびアラビアゴムまたはトラガカントとともに式(I)の化合物を含有す
るキャンディータイプの錠剤および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロ
ースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するサブロー錠剤
を包含する。
て好ましくは等張である式(I)の化合物の滅菌水性製剤を包含する。これらの
製剤は、皮下、筋肉内または皮内注射として投与することもできるが、好ましく
は静脈内に投与する。これらの製剤は好ましくは、化合物と水を混合し、得られ
た溶液を滅菌し血液と等張とすることにより調製することができる。本発明の注
射用組成物は一般的に活性化合物0.1〜5重量%を含有する。
これらは式(I)の化合物を1種または2種以上の従来の固体担体、例えばカカ
オ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより調製することができる。
ョン、ペースト、スプレー、エアゾールまたは油状物として存在する。使用でき
る担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれ
らの物質2種以上の組合せである。活性化合物は一般的に組成物の0.1〜15
重量%、例えば0.5〜2%の濃度で存在する。
長時間密着するのに適する単回用パッチ剤として存在することができる。このよ
うなパッチ剤は適宜接着剤に溶解および/または分散するか、または重合体中に
分散させた、場合により緩衝剤を添加した水溶液中に活性成分を含有する。適当
な活性化合物濃度は約1〜35%、好ましくは約3%〜15%である。特別の選
択肢として、活性化合物は例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)
に記載のエレクトロトランスポートまたはイオン導入法により放出することがで
きる。
0mg=20ドロップ)。 活性成分 10g 安息香酸メチル 0.07g 安息香酸エチル 0.03g エタノール,96% 5ml 脱イオン水 全量100mlとする量
式Iの化合物の調製方法にも関する。
のものを用いるか、または、文献既知の方法を用いて調製することができる。
はR1′が臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである式I
の化合物へのボロン酸エステルのPd(0)触媒付加により得ることができる(例
えばN. Myyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995)または T. Oh-
3, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem.58, 2201-08(1993)参照)。
環式ケトンは例えばK. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467 (1975)
および S. Takahashi et al., Synthesis 627 (1980)(例えばトリメチルシリ
ルアセチレンまたはアルキンのパラジウム触媒反応)、またはE. Negishi et al
., J. Org. Chem. 62, 8957-60(1997)(臭化アルキニル亜鉛)、または、A. Ha
ssner et al., J. Org. Chem. 49, 2546 (1984)(トリアルキルスズアルキン、
トリアルキルスズビニルまたはアリル化合物、1−アルケニルホウ素化合物また
はビニル化合物)による報告と類似の方法により調製することができる。
=Br)のαブロモケトンを得る。しかしながら式IIIの活性化化合物における
Zは好都合にはCl、O−C(O)−C6H4−4−NO2、O−SO2−CH3、O
−SO2−CF3、O−SO2−C6H4−4−CH3またはO−SO2−C6H5であ
ることもできる。式I×ZHの化合物はR2=NH2、NHR3またはR2=N
R4R5であり、基R2、R3、R4およびR5が前記した意味を有する式IVa
またはIVbのチオ尿素を反応させることにより得られる。このための操作法は、
化合物IIIが式IVaまたはIVbのチオ尿素と1:1〜1:1.5のモル比で反応す
る場合に好都合である。反応は不活性溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサン、テトラフドロフラン、アセトニトリル、ニトロ
メタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル中で好都合に行なう。しか
しながら。特に好都合であることがわかっている溶媒は酢酸メチルおよび酢酸エ
チル、短鎖アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールおよび低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、2−ブタノンまた
は2−ヘキサノンである。上記した反応媒体の混合物を使用することも可能であ
り、即ち、上記した溶媒とそれ自体は適性の低い溶媒との混合物、例えばメタノ
ールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたは
t−ブチルメチルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロ
ロホルム、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンとの混合物を使用する
ことも可能であるが、より極性の高い溶媒は各場合において過剰量で使用するこ
とが有利である。反応体は特定の反応媒体中の懸濁液または溶液の何れかで存在
することができる。原則として、特定のチオアミドが低融点を有する場合には特
に、反応体を溶媒の不存在下に反応させることも可能である。反応は僅かに発熱
反応となり、−10℃〜150℃、好ましくは50℃〜100℃の温度で行うこ
とができる。通常は50℃〜80℃の温度範囲が特に好ましい。
よび3日間である。好ましい温度範囲において、反応時間は一般的に5分〜48
時間である。
を用いて、式I(Ia:R2=NH2、NHR3;Ib:R2=NR4R5)の
遊離の塩基性化合物に変換することができる。式Iの化合物は式HBの有機また
は無機の酸との反応により式I×HBの酸付加塩に変換することができる。適当
な無機酸の例はハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、および硫酸、
リン酸およびスルファミン酸である。有機酸HBの例は、ギ酸、酢酸、安息香酸
、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、L−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、1,2−ベンズイソチ
アゾール−3(2H)−オン、6−メチル−1,2,3−オキサチアジン−4(3
H)−オン2,2−ジオキシドである。
酸付加生成物が本発明により得られる。
れらは食欲減退剤として特に適している。化合物はそれ自体で、または、別の食
欲減退活性成分と組合せて使用することができる。この種の別の食欲減退活性剤
は例えばRote Liste,の01章、体重減少剤/食欲抑制剤に記載されている。化
合物は肥満の予防、特に治療のために適している。化合物の活性は以下の通り試
験した。
栄養法により投与した。個別に飼育し、飲料水は自由摂取させ、製剤投与後30
分に練乳を与えた。7時間に渡り30分おきに練乳の消費量を測定し、動物の全
身症状を観察した。測定した練乳消費量を未投与の対照動物の消費量と比較した
。
無い。記載された分解温度は補正しておらず、一般的に加熱速度に依存している
。
トリル臭化水素酸塩(実施例02の化合物) a) 1−オキソインダンー5−カルボニトリル: 5−ブロモインダン−1−オン9.5gおよびCuCN 4.93gをジメチルホル
ムアミド10mlに懸濁し、4時間還流下に煮沸する。濃塩酸5ml中の塩化鉄(III
)18gの溶液を、水30mlとともに、冷却した暗茶色の粘稠な懸濁液に攪拌し
ながら滴加し、次に30分間70℃で攪拌する。反応混合物をトルエン50mlと
ともに3回振とうすることにより抽出し、そして合わせた有機層を2N塩酸50
mlおよび2N水酸化ナトリウム溶液50mlとともに振とうすることにより抽出し
、次に、中性となるまで水で洗浄する。トルエン抽出液を硫酸マグネシウム上に
乾燥し、真空下に濃縮し、残留物をn−ヘプタンから再結晶させる。融点123
〜125℃の1−オキソインダン−5−カルボニトリルが得られる。
量を添加しながら氷酢酸中臭素で臭素化し、融点115〜118℃の2−ブロモ
−1−オキソインダン−5−カルボニトリルを得る。
ボニトリル臭化水素酸塩 2−ブロモ−1−オキソインダン−5−カルボニトリル236mgを3時間トリ
アセトン10ml中N,N−ジメチルチオ尿素156mgと共に還流下に加熱する。
反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を少量のアセトンと共に攪拌し、吸引濾過
し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点が300℃より高温の2−ジメ
チルアミノ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−6−カルボニトリル臭
化水素酸塩が得られる。
ムアミド(実施例6の化合物) a) 2−ブロモ−5−クロロ−1−インダノン: 臭素を用い、水中48%濃度のHBr溶液触媒量を添加しながら、氷酢酸中5
−クロロ−1−インダノンを臭素化し、融点94〜96℃の2−ブロモ−5−ク
ロロ−1−インダノンを得る。少量の相当するジブロモ化合物が副生成物として
得られる。
0mlに溶解し、チオ尿素4.6gを添加する。5時間室温で攪拌した後、溶媒を
真空下に除去し、残留物をアセトン中で攪拌し、吸引濾過し、アセトンで洗浄し
、真空下に乾燥する。酢酸エチル中の塩の懸濁液をトリエチルアミンで中和する
。有機層を水で2回、次ぎに飽和ブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上に
乾燥し、濾過し、次に真空下に濃縮する。得られた6−クロロ−8H−インデノ
[1,2−d]チアゾール−2−イルアミンを更に精製することなく反応させる
。
ホルムアミド 遊離の塩基1.1gを無水酢酸19mlおよびギ酸7.5mlの混合物中、60℃で
3時間攪拌する。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次ぎに氷水を添加し、短時間
攪拌した後、沈殿を吸引濾過し、水で数回洗浄する。真空下に乾燥後、融点29
5℃のN−(6−クロロ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル)
ホルムアミドが得られる。
−フェニルグアニジン(実施例7の化合物) a) (6−クロロ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル)チオ
尿素臭化水素酸塩 2−ブロモ−5−クロロ−1−インダノン10gを室温で乾燥エタノール40
0mlに溶解し、チオ尿素11gを添加する。室温で5時間の後、(6−クロロ−
8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル)チオ尿素の臭化水素酸塩
の黄色沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、更に精製することなく
次ぎの段階に使用する。
ミド: 上記化合物3.63gを還流下2N水酸化ナトリウム溶液500ml中に溶解す
る。この溶液に水50mlに溶解した酢酸鉛(II)3水和物4.2gを20分かけ
てゆっくり滴加する。1時間後、沈殿(硫化鉛)を吸引濾過する。濾液を氷酢酸
で酸性化し、形成した沈殿を0℃で吸引濾過する。硫化鉛沈殿をメタノールと共
に沸騰させることにより更に生成物が得られる。融点225℃の6−クロロ−8
H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル−シアナミドが得られる。
−N′−フェニルグアニジン: 6−クロロ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル−シアナミ
ド0.26gを室温でエタノール10mlに懸濁し、アニリン0.1gを添加した後
、6時間還流下に加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をジクロロメ
タン/酢酸エチル 5/1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製する。210℃で分解しながら融解するN−(6−クロロ−8H−インデノ[
1,2−d]チアゾール−2−イル)−N′−フェニルグアニジンが得られる。
ミン塩酸塩(実施例13の化合物)
d]チアゾール−3a−オール塩酸塩: 2−ブロモ−6−メタンスルホニル−1−インダノン2.3gをアセトン50m
lに溶解し、攪拌しながらチオ尿素0.67gを添加する。溶液は最初は透明であ
るが、数分後、閉環化合物の臭化水素酸塩が晶出する。4時間室温で攪拌した後
、固体を吸引濾過し、メタノール約30mlに溶解し、トリエチルアミン1mlを添
加する。数分後析出が再度開始する。15分後、水150mlを添加し、室温で攪
拌することにより生成物の形成を完了させる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、
風乾する。酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩酸を添加し、形成した生成物を吸
引濾過し、真空下に乾燥することにより、分解温度241℃の2−アミノ−5−
メタンスルホニル−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a
−オールの塩酸塩が得られる。
ルアミン塩酸塩 a)で得られた化合物1gを10時間室温で50%濃度の塩酸100ml中で攪
拌し、生成物を吸引濾過し、冷水で簡単に洗浄する。融点230℃の5−メタン
スルホニル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミン塩酸塩
が得られる。
−2−イルアミン塩酸塩(実施例15の化合物) 融点が260℃の6−クロロ−5−メタンスルホニル−8H−インデノ[1,
2−d]チアゾール−2−イルアミン塩酸塩を前述した方法により、2−ブロモ
−5−クロロ−6−メタンスルホニル−1−インダノンから得る。
[1,2−d]チアゾール−2−イル]アミン塩酸塩(実施例18の化合物) a) 5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノン: 5−フルオロ−1−インダノン6.5gを乾燥ジメチルアセトアミド50mLに
溶解し、無水粉砕炭酸カリウム36.5gおよび2,2,3,3,3−ペンタフルオ
ロプロパノール12.9gを添加した後、10時間95〜100℃で攪拌する。 次ぎに溶媒を真空下に蒸留し、水300mlを残留物に添加し、水層を酢酸エチル
で数回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃
縮する。シリカゲル上の精製により茶色の油状物として得られる5−(2,2,3
,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノンは後に結晶化し、融点は
52〜54℃である。
ンダノン: 5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノン6.9
gを酢酸エチル100mlに溶解し、酢酸エチル15ml中の臭素3.9mgの溶液を
滴加する。溶液を短時間還流下に加熱した後、臭素溶液の残りを滴加する。次ぎ
にこれを2時間室温で攪拌する。反応溶液を真空下に濃縮し、油状物として得ら
れた2−ブロロ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−イ
ンダノンは更に精製することなく次の段階に使用する。
デノ[1,2−d]チアゾール−2−イル]アミン塩酸塩 2−ブロモ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−イン
ダノン1.79gを酢酸エチル60mlに溶解し、酢酸エチル20ml中のN−メチ
ルチオ尿素450mgの懸濁液を添加する。反応溶液を室温で7時間攪拌し、淡色
の沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥する。得られた臭化水
素酸塩をメタノール60mlに溶解し、トリエチルアミン1.53gを添加した後
、5時間室温で攪拌する。溶液を濃縮し、水を添加することにより残留物を結晶
化させる。乾燥した遊離の塩基を酢酸エチルに溶解し、反応混合物が酸性となる
までエーテル性HCl溶液を添加する。室温で3時間の後、形成した結晶を吸引
濾過し、真空下に乾燥する。不飽和の系を調製するために、乾燥した結晶を2時
間氷酢酸35ml中還流下に加熱する。溶媒を真空下に蒸留し、固体の残留物をジ
イソプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空下に乾燥する。融点25
8℃のメチル[6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−8H−イ
ンデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル]アミン塩酸塩が得られる。
2−イル)アミン塩酸塩(実施例26の化合物) a) 5−ピリジン−3−イル−1−インダン 3−ブロモピリジン13.26gをジエチルエーテル160mlに溶解し、−6
0℃に冷却する。この溶液に30分かけてn−ヘキサン中1.6モルの濃度のn
−ブチルリチウムの溶液52mlを滴加する。溶液を−30℃に戻し、この温度で
ホウ酸トリメチル9.5mlを攪拌しながら滴加する。次ぎに反応混合物を3時間
還流下に加熱し、次ぎに0℃に冷却し、1,3−プロパンジオール6.1mlを滴加
する。この混合物を30分間0℃で攪拌した後、メタンスルホン酸5.46mlを
滴加し、更に30分間攪拌する。セライト20gを添加し、混合物を室温に戻し
、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をトルエン700mlと共に攪拌し、新たに濾過
し、溶媒を真空下に留去する。残留物(3−[1,2,3]ジオキサボリナンー2
−イルピリジン)4.1gを更に精製することなく5−ブロモ−1−インダノン
4.22gおよび炭酸ナトリウム4.24gと共にトルエン100mlとエタノール
20mlおよび水20mlの混合物に溶解する。溶液をアルゴンでパージし、次ぎに
酢酸パラジウム(II)112mgおよびトリフェニルホスフィン262mgを添加す
る。反応混合物を4時間還流下に沸騰させ、室温に戻し、混合物中のエタノール
分を真空下に留去する。次ぎに0.5N水酸化ナトリウム溶液50mlを攪拌しな
がら添加し、有機層を除去し、水層をトルエンと共に振とうして抽出する。合わ
せた有機層を順次、水、および、飽和ブラインと共に振とうすることにより抽出
し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、そして1/1 酢酸エチル
/n−ヘプタンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融
点103〜106℃の5−ピリジン−3−イル−1−インダノンが得られる。
lに溶解し、そして0℃で、ジクロロメタン40ml中の塩化スルフリル1.34ml
の溶液を15分間かけて滴加する。30分間0℃で、次ぎに60分間室温で攪拌
した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液50mlをゆっくり添加する。有機層を分離し
、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、50/1 ジク
ロロメタン/メタノールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製
する。融点103〜105℃の2−クロロ−5−ピリジン−3−イル−1−イン
ダノンが得られる(融点109℃の2,2−ジクロロ−5−ピリジン−3−イル
−1−インダノンも得られる)。
ール−2−イル)アミン塩酸塩 2−クロロ−5−ピリジン−3−イル−1−インダノン366mgをN−メチル
チオ尿素203mgとともにメタノール5ml中に溶解し、7時間還流下に加熱する
。反応混合物を冷却し、アセトン20mlを添加した後、沈殿を吸引濾過し、アセ
トンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点225℃のメチル−(6−ピリジン−3
−イル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル)アミン塩酸塩が
得られる。
アミン塩酸塩(実施例27の化合物) a) 5−m−トリルオキシ−1−インダノン; 5−フルオロ−1−インダノン5gを乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、無水粉末炭酸カリウム18.2gおよびm−クレゾール3.57gを添加する
。反応混合物を6時間110℃で攪拌する。溶媒を真空下に留去し、残留物を水
100mlと混合し、2時間攪拌する。水性の残留物を酢酸エチルで抽出し、有機
性の抽出液を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮する。茶色の油状物として得られた5−m−トリルオキシ−1−インダノンは
更に精製することなく更に反応させる。
ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノンの臭素化(実施例6)と同様に行
い、淡茶色の油状物として2−ブロモ−5−m−トリルオキシ−1−インダノン
を得る。
ル−アミン塩酸塩 上記したブロモケトン1.4gをアセトン14mlに溶解し、アセトン20ml中
のチオ尿素340mgを添加した後、7時間室温で攪拌する。分離してきた結晶(
2−アミノ−6−m−トリルオキシ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]
チアゾール−3a−オール臭化水素酸塩)を吸引濾過し、真空下に乾燥する。実
施例4に記載の通り、この臭化水素酸塩を遊離の塩基に変換し、更に塩酸塩に変
換する。2−アミノ−6−m−トリルオキシ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,
2−d]チアゾール−3a−オールの塩酸塩を氷酢酸30mlに懸濁し、攪拌しな
がら還流下に加熱する。2時間後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空下に乾燥する。融点174℃の6
−m−トリルオキシ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミ
ン塩酸塩が得られる。
Claims (4)
- 【請求項1】 下記式I: 【化1】 [式中、Yは直接結合、CH2、CH2−CH2であり、 XはCH2、O、NH、NR6、Sであり、 R1、R1′は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2 、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)
−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(
C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アル
キル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、
2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、また
は、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2ま
たはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていること
ができるもの;SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(
C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェ
ニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(
C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜
6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2 、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、N
H2で2回まで置換されていることができるもの;NH2、NH−(C1−C6)−
アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニ
ル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることが
できるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−ま
たは3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビ
フェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F
、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−
アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N
((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)
−アルキルまたはCONH2で3回まで置換されていることができるもの;1,2
,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジル
で1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;テトラゾール−
5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1−または2−位で
置換されていることができるものであり、 R2はNH2、NHR3、NR4R5であり、 R3は(C1−C6)−アルキル、CN、CHO、CO−NH2、CH=NH、
C(S)−NH2、C(=NH)−NH−フェニルであり、ただし、ここでフェ
ニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1 −C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アル
キル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1 −C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;フ
ェニル、CH2−フェニル、ただしここでフェニル環はF、Cl、Br、I、O
H、NO2、CN、OCF3、O−(C2−C6)−アルキル、(C2−C6)−アル
キル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、S
O2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回ま
で置換されていることができるもの;ビフェニリル、1−または2−ナフチル、
4−ピリジル、2−または3−フラニル、2−または3−チエニル、5−テトラ
ゾリル、ただし、ここでビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチ
エニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OC
F3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C 1 −C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH
、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていること
ができるもの;CH2−フェニル、CH2−2−ピリジルまたはCH2−4−ピリ
ジル、ただし、ここでフェニルまたはピリジル環はF、Cl、Br、I、OH、
CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−
アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル) 2 、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2
回まで置換されていることができるもの、 R4はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニ
ル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここ
でフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)
−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO
−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができる
もの、 R5はH、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アル
ケニル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、
ここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3
、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−
C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、
COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることが
できるものであるか、または、 R4とR5は一緒になって以下の基:CH2−CH2−CH2−CH2−CH2、
CH2−CH2−N(CH3)−CH2−CH2、CH2−CH2−N(CH2−フェニ
ル)−CH2−CH2、CH2−CH2−O−CH2−CH2、CH2−CH2−CH2
−CH2の1つを形成し、 R6は(C1−C6)アルキル、アシル、(C=O)−(C1−C6)アルキル、
(C=O)−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、
−SO2−フェニル、−SO2−ナフチルである] の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導
体の肥満の予防または治療のための医薬の製造における使用。 - 【請求項2】 Yは直接結合、CH2、CH2−CH2であり、 XはCH2、Oであり、 R1はF、Cl、Br、CF3、CN、NO2、COOH、COO(C1−C6)
−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)
−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−
C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、
アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ
素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)C
H3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(
COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;SO2−NH2、S
O2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(
C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アル
キル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−
(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフ
ェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−
C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されているこ
とができるもの;フェニル、−O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、C
l、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アル
キル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C 1 −C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アル
キル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの、 R1′はH、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COOH、COO(
C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON
[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケ
ニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここ
でアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全て
の水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH
、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−C
H3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;SO 2 −NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキ
ル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−
C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキ
ル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ
、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、
O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換
されていることができるもの;フェニル、O−フェニル、ただしここでフェニル
基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C 6 )−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル
、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−
C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの、 R2はNH2、NHR3、NR4R5であり、 R3は(C1−C6)−アルキル、CN、CHO、CO−NH2、CH=NH、
C(S)−NH2、C(=NH)−NH−フェニルであり、ただし、ここでフェ
ニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1 −C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アル
キル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1 −C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;フ
ェニル、CH2−フェニル、ただしここでフェニル環はF、Cl、Br、I、O
H、NO2、CN、OCF3、O−(C2−C6)−アルキル、(C2−C6)−アル
キル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、S
O2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回ま
で置換されていることができるもの、 R4はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニ
ル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここ
でフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)
−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO
−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができる
もの、 R5はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニ
ル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここ
でフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O
−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)
−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO
−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができる
ものであるか、または、 R4とR5は一緒になって以下の基:CH2−CH2−CH2−CH2−CH2、
CH2−CH2−N(CH2−フェニル)−CH2−CH2、CH2−CH2−O−C
H2−CH2、CH2−CH2−CH2−CH2の1つを形成する ものである、請求項1記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容される塩お
よび生理学的に機能性のある誘導体の肥満の予防または治療のための医薬の製造
における使用。 - 【請求項3】 Yは直接結合であり、 XはCH2であり、 R1はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−
C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上または全
ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの;SO2−NH2、SO 2 NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、SO2−
(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0
〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、N
O2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、
NH2で2回まで置換されていることができるもの;フェニル、−O−フェニル
、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OC
F3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、で2回まで置換
されていることができるもの;ピリジルであり、 R1′はH、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−
(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上ま
たは全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの;SO2−NH2 、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S
O2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここで
n=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF 3 、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アル
キル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;フェニル、ただしこ
こでフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−
(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されているこ
とができるもの;ピリジルであり、 R2はNH2、NHR3、NR4R5であり、 R3は(C1−C6)−アルキル、CN、CHO、CO−NH2、CH=NH、
C(S)−NH2、C(=NH)−NH−フェニル、ただしここでフェニル環は
F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アル
キル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C 1 −C6)−アルキル)2で2回まで置換されていることができるものであり、 R4はC1−C6−アルキルであり、 R5はC1−C6−アルキルであるか、または、 R4とR5は一緒になって基CH2−CH2−CH2−CH2−CH2を形成する
ものである、請求項1または2記載の式Iの化合物およびその生理学的に許容さ
れる塩の肥満の予防または治療のための医薬の製造における使用。 - 【請求項4】 肥満の予防または治療のための医薬の製造における食欲減退
活性成分1つまたは2つ以上と組み合わせた請求項1〜3のいずれかに記載の式
Iの化合物の使用。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5334471A (en) * | 1976-09-10 | 1978-03-31 | Toshiba Corp | Manufacture for semiconductor device |
JPS62252780A (ja) * | 1986-01-16 | 1987-11-04 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 |
JP2002538148A (ja) * | 1999-02-26 | 2002-11-12 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 多環2−アミノチアゾール系、その製造方法およびそれを含む医薬 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3507868A (en) * | 1968-10-21 | 1970-04-21 | Sandoz Ag | Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines |
DE2640358A1 (de) * | 1976-09-08 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
IE68593B1 (en) * | 1989-12-06 | 1996-06-26 | Sanofi Sa | Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5334471A (en) * | 1976-09-10 | 1978-03-31 | Toshiba Corp | Manufacture for semiconductor device |
JPS62252780A (ja) * | 1986-01-16 | 1987-11-04 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 |
JP2002538148A (ja) * | 1999-02-26 | 2002-11-12 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 多環2−アミノチアゾール系、その製造方法およびそれを含む医薬 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002538148A (ja) * | 1999-02-26 | 2002-11-12 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 多環2−アミノチアゾール系、その製造方法およびそれを含む医薬 |
JP4728484B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2011-07-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 多環2−アミノチアゾール系、その製造方法およびそれを含む医薬 |
WO2006080406A1 (ja) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 三環性化合物 |
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