KR20020047331A - 인데노-, 나프토- 및 벤조사이클로헵타-디하이드로티아졸유도체, 이의 제조 및 식욕억제성 의약으로서의 이의 용도 - Google Patents
인데노-, 나프토- 및 벤조사이클로헵타-디하이드로티아졸유도체, 이의 제조 및 식욕억제성 의약으로서의 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 식욕억제제로서 사용하기에 적합하다.
화학식 Ⅰ
상기 화학식에서,
Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7) 또는 CH(C6H5)를 나타내며,
R4는 (C8-C16)사이클로알킬(여기서, 알킬 그룹에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)n-A-R8(여기서, n은 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다) 또는 (CH2)r-B-R9(여기서, r은 1 내지 6일 수 있다)이며,
A는 O, S, SO 또는 SO2이고,
B는 NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO 또는 N(CO-CH3)이며,
R8은 (C5-C24)알킬, (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 알킬 그룹에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다) 또는 (CH2)m-아릴(여기서, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 부분은 2회까지 치환될 수 있다)이고,
R9는 (CH2)m아릴(여기서, m은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 부분은 2회까지 치환될 수 있다)이고,
R1, R1', R2 및 R3은 상기 정의한 의미를 가진다.
Description
본 발명은 폴리사이클릭 디하이드로티아졸 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체에 관한 것이다.
식욕억제 작용을 갖는 티아졸리딘 유도체는 이미 선행 분야에서 기술된 바 있다[참조 문헌: 오스트리아 특허 제365181호].
본 발명은 치료학적으로 유용한 식욕억제 활성을 나타내는 유용한 추가의 화합물을 제조하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7) 또는 CH(C6H5)이며,
R1 및 R1'는 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상 또는 모든 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있으며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이다), 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 및 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 내지 3회까지 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1-, 2- 또는 3-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1- 또는 2-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이며,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있으며, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4는 (C8-C16)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)n-A-R8(여기서, n은, 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다) 또는 (CH2)r-B-R9(여기서, r은 1 내지 6일 수 있다)이며,
A는 O, S, SO 또는 SO2이고,
B는 NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO 또는 N(CO-CH3)이며,
R8은 (C5-C24)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다) 또는 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6-알킬), S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-알킬), SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이고,
R9는 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8)-알킬, SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬,O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이다.
Y가 직접 결합이고,
X가 CH2이며,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있으며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 및 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1-, 2- 또는 3-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1- 또는 2-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이며,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있으며, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C8-C16)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)n-A-R8(여기서, n은 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다) 또는 (CH2)r-B-R9(여기서, r은 1 내지 6일 수 있다)이며,
A가 O, S, SO 또는 SO2이고,
B가 NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO 또는 N(CO-CH3)이며,
R8이 (C5-C24)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다) 또는 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-알킬), SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이고,
R9가 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8)-알킬, SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬,N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
Y가 직접 결합이고,
X가 CH2이며,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고,페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1-, 2- 또는 3-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1- 또는 2-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이며,
R3이 H 또는 F이고,
R4가 (C8-C16)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)n-A-R8(여기서, n은 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다) 또는 (CH2)r-B-R9(여기서, r은 1 내지 6일 수 있다)이며,
A가 O 또는 S이고,
B가 NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO 또는 N(CO-CH3)이며,
R8이 (C5-C24)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8)-알킬, SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이고,
R9가 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-알킬), SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
Y가 직접 결합이고,
X가 CH2이며,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R2가 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R3이 H 또는 F이고,
R4가 (C8-C16)-사이클로알킬 또는 (CH2)n-A-R8(여기서, n은 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다)이며,
A가 O 또는 S이고,
R8이 (C5-C24)-알킬 또는 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-알킬), SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 매우 바람직하다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R1, R1', R2, R3, R4, R8 및 A에서 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
이의 높은 수용성을 고려하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염은 출발 화합물 또는 기재 화합물과 비교하여 의약용으로 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온이다. 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가 염은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산) 및 유기산(예: 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산)의 염이다. 의약용으로서, 염소 염이 특히 바람직하게 사용된다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 및 칼슘 염)이다.
마찬가지로, 약제학적으로 허용되지 않는 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료적 적용, 예를 들어, 시험관내 적용시 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 포유동물, 예를 들어, 사람에게 투여되어 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있는, 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의 유도체, 예를 들어, 에스테르를 말한다.
생리학적으로 작용성인 유도체는 또한 본 발명에 따르는 화합물의 전구약물을 포함한다. 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명에 따르는 화합물로 대사될 수 있다. 이들 전구약물은 그 자체로 활성이거나 불활성일 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 다양한 다형태, 예를 들어, 무정형 및 결정성 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다형태는 본 발명의 범주에 포함되며 본 발명의 추가의 국면이다.
하기에서, 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물(들)에 대한 모든 관련물은 상기 기술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물(들)과 본원에서 기술하는 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체에 관한 것이다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물의 양은 다수의 요인, 예를 들어, 선택되는 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 따라 좌우된다. 일반적으로, 체중 kg당 1일마다 1일 투여량은 0.3mg 내지 100mg(통상적으로 3mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들어, 3 내지 10mg/kg/일이다. 정맥내 투여량은 예를 들어 0.3mg 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있으며, 이는 1분마다 킬로그램당 10ng 내지 100ng의 주입으로서 적합하게 투여될 수 있는 양이다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은, 밀리리터당, 예를 들어, 활성 화합물 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로는 1ng 내지 10mg를 함유할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들어, 활성 화합물, 1mg 내지 10g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은 예를 들어 1 내지 100mg을 함유할 수 있으며, 경구 투여가능한 단일 투여량 제형, 예를 들어, 정제 또는 캅셀제는, 예를 들어 1.0 내지 1000mg, 통상적으로 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 전술한 중량 항목은 염으로부터 유도된 디하이드로티아졸리움 이온의 중량을 말한다. 전술한 상태의 예방 또는 치료요법의 경우, 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물 그 자체를 화합물로서 사용할 수 있지만, 이는 바람직하게는 허용되는 비히클을 함유하는 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 비히클은 조성물의 기타 성분과 혼화성이며 환자의 건강에 유해하지 않다는 점에서 물론 허용될 수 있어야 한다. 비히클은 고체 또는 액체이거나 둘다일 수 있으며, 바람직하게는 단일 투여량, 예를 들어, 활성 화합물 0.05중량% 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 제형화된다. 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물을 추가로 포함하는 추가의 약제학적 활성 물질도 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 필수적으로 당해 성분과 생리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 보조제의 혼합으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나를 사용하여 제조할 수 있다.
각 경우에 가장 적합한 투여 방식이 치료될 상태의 성질과 중증도 및 각 경우에 사용되는 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물의 성질에 따라 좌우된다 해도, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구, 직장내, 국소, 경구내(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 경피 또는 정맥내) 투여용으로 적합한 조성물이다. 당-피복된 제형 및 당-피복된 서방출 제형이 본 발명의 범주에 또한 포함된다. 내산성 및 장용성 제형이 바람직하다. 적합한 장용성 피복제에는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시-프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체을 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은 개별 단위, 예를 들어, 각 경우 규정량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체인 용액 또는 현탁액 또는 수중유 또는 유중수 유액으로서 함유할 수 있는 캅셀제, 카세제, 로젠지제 또는 정제로서 존재할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 이들 조성물은활성 화합물 및 비히클(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있다)이 접촉되도록 하는 단계를 포함하는, 임의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물과 액체 및/또는 미분된 고체 비히클을 균일하고 균질하게 혼합한 후, 경우에 따라 생성물을 성형하여 제조한다. 따라서, 정제는 예를 들어 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라 하나 이상의 추가 성분과 함께 가압하거나 성형하여 제조할 수 있다. 가압된 정제는, 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나의(다수의) 표면-활성제/분산제와 적합한 기계에서 혼합된 자유-유동성 형태, 예를 들어, 분말 또는 과립인 화합물을 타정하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 분말상 화합물을 성형하고 불활성 액체 희석제로 습윤화시켜 제조할 수 있다.
경구내(설하) 투여용으로 적합한 약제학적 조성물로는 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물과 풍미제, 통상적으로 슈크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트를 함유하는 로젠지제 및 젤라틴과 글리세롤 또는 슈크로즈와 아라비아 고무와 같은 불활성 기재인 화합물을 함유하는 파스틸이 포함된다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물로는 바람직하게는 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물의 멸균 수성 제제가 포함되며, 이는 바람직하게는 목적하는 수여자의 혈액과 등장성이다. 주사로서 피하, 근육내 또는 경피내 투여할 수도 있지만 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여된다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고 수득되는 용액을 멸균성이면서 혈액과 등장성이 되도록 하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 성분 0.1 내지5중량%를 함유한다.
직장내 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 투여량 좌제로서 존재한다. 이는 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 비히클, 예를 들어, 코코아 버터와 혼합하고 수득되는 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소 적용하기에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 존재한다. 사용될 수 있는 비히클은 광유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질 두 가지 이상의 배합물이다. 활성 화합물은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들어, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 근접 접촉용으로 적합한 단일 패치로서 존재할 수 있다. 이러한 패치는 적합하게는 임의의 완충된 수용액 형태, 접착제속에 용해되고/되거나 분산된 형태 또는 중합체속에 분산된 형태의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 활성 화합물의 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특정한 가능성으로서, 활성 화합물은 문헌[참조 문헌: Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986)]에 기술된 바와 같이 전기전달(electrotransport) 또는 전리요법에 의해 방출될 수 있다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅰ의 화합물을 다음 반응식에 따르는 공정 방식으로 수득함을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
이를 위해, 화학식 Ⅱ의 화합물을 활성화시키고, Z가 무기 또는 유기 산의 활성화 에스테르의 라디칼인 화학식 Ⅲ의 화합물로 전환시킨다.
R1, R1', R3, X 및 Y는 상기 정의한 의미를 가진다.
화학식 Ⅲ의 화합물을 추가로 하기 화학식 Ⅵ의 티오아미드와 반응시켜 화합물(Ⅶ) 또는 화합물(Ⅰ')를 수득하며, 이때 경우에 따라 화합물(I')을 유기 또는 무기산을 사용하여 이의 산 부가 염(VII)으로 전환시키거나 수득되는 염(VII)을 유기 또는 무기 염기를 사용하여 유리 염기성 화합물(I')로 전환시킨다.
상기 화학식에서,
R4는 상기 정의한 의미를 가진다.
적합한 무기 산에는 예를 들어 염산 및 브롬화수소산과 같은 하이드로할산뿐만 아니라 황산, 인산 및 아미도설폰산이 있다.
언급할 수 있는 유기산에는 예를 들어 포름산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, L-아스코르브산, 살리실산, 이세티온산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온, 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,3-디옥사이드가 있다.
상기 기술한 공정은 유리하게는 화합물 Ⅲ과 화학식 Ⅵ이 1:1 내지 1:1.5의 몰비로 반응되도록 수행한다. 당해 반응은 유리하게는 불활성 용매, 예를 들어, 극성 유기 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 속에서 수행한다. 그러나, 특히 유리한 용매는 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 단쇄 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올) 및 저급 디알킬 케톤(예: 아세톤, 부탄-2-온 또는 헥산-2-온)인 것으로 입증되었다. 언급한 반응 매질의 혼합물을 사용할 수도 있으며, 언급한 용매와 그 자체로는 덜 적합한 용매의 혼합물, 예를 들어, 메탄올과 벤젠의 혼합물, 에탄올과 톨루엔의 혼합물, 메탄올과 디에틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르의 혼합물, 에탄올과 테트라클로로메탄의 혼합물, 아세톤과 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄의 혼합물을 또한 사용할 수 있으며, 이때 각 경우에 보다 극성인 용매는 과량으로 사용되는 것이 적절하다. 반응 성분은 각 반응 매질 속에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 근본적으로, 특히 각각의 티오아미드가 가능한 한 낮은 융점을 갖는 경우, 반응 성분은 용매 없이 반응시킬 수도 있다. 반응은 단지 약간만 발열성인 방식으로 진행되며 -10 내지 150℃, 바람직하게는 30 내지 100℃에서 수행할 수 있다. 일반적으로 50 내지 90℃의 온도 범위가 특히 바람직한 것으로 입증된다.
반응 시간은 반응 온도에 따라 크게 좌우되며 비교적 고온 및 저온에서 각각 2분 내지 3일이다. 바람직한 온도 범위에서, 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간이다.
흔히, 화합물(Ⅶ)은 반응 동안 이의 난용성 산 부가 염의 형태로 분리되며, 적합한 침전제를 후속적으로 추가로 첨가하는 것이 적절하다. 예를 들어, 사용되는 침전제로는 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 사이클로헥산 또는 헵탄) 또는 테트라클로로메탄, 특히 알킬 아세테이트(예: 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트) 또는 디알킬 에테르(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르)가 특히 적합한 것으로 입증된다. 반응 혼합물이 반응 종결 후에 용액 속에 남아 있는 경우, 경우에 따라 반응 용액을 농축시킨 후에 화합물(Ⅶ)의 염을 언급한 침전제 중의 하나를 사용하여 침전시킬 수 있다. 추가로, 반응 혼합물의 용액을 교반하면서 언급한 침전제 중의 하나의 용액 속으로 유리하게 여과할 수도 있다. 화합물(Ⅲ)과 티오아미드(Ⅵ)의 반응이 실질적으로 정량적으로 진행되기 때문에, 수득되는 조 생성물은 통상적으로 이미 분석적으로 순수하다. 반응 혼합물은, 반응 혼합물이 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소부틸아민 또는 암모니아 또는 모르폴린 또는 피페리딘 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하여 알칼리성이 되게 하고, 농축시킨 후 조 반응 생성물을 예를 들어 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 후처리할 수 있다. 이를 위해 적합한 용출 매질은 예를 들어 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물, 톨루엔과 메탄올 또는 에틸 아세테이트의 혼합물 또는 에틸 아세테이트와 탄화수소(예: 헵탄)의 혼합물인 것으로 입증된다. 조 생성물을 바로 마지막 방식으로 정제하는 경우, 산 부가 생성물(VII)은, 이렇게 수득된 순수한 염기(I')를 유기 양성자성 용매(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올) 또는 유기 비양성자성 용매(예: 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 부탄-2-온) 속에 용해시키거나 현탁시킨 다음, 당해 혼합물을 불활성 용매(예: 디에틸 에테르 또는 에탄올)속에 용해된 등몰량 이상의 무기 산(예: 염산) 또는 상기에서 추가로 언급한 무기 또는 유기 산 중의 하나로 처리함으로써 당해 염기로부터 수득할 수 있다.
화합물(I')을 적합한 불활성 용매, 예를 들어, 아세톤, 부탄-2-온, 아세토니트릴 또는 니트로메탄로부터 재결정화시킬 수 있다. 그러나, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 니트로메탄, 아세토니트릴, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 재침전시키는 것이 특히 유리하다. 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅵ의 티오아미드의 반응은 등몰량 이상의 염기, 예를 들어 ,트리에틸아민을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이렇게 수득된 화합물(Ⅰ')을 임의로 이의 산 부가 생성물(Ⅶ)로 전환되도록 수행할 수도 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 활성화 에스테르 Z의 가능한 라디칼은 예를 들어 Cl, Br, I, O-C(O)-(C6H4)-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-SO2-(C6H4)-4-CH3또는 O-SO2-C6H4이다.
산 부가 생성물(Ⅶ) 및 (1xHZ)를 염기로 처리하여 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물 및 화합물(I')을 수득할 수 있다. 가능한 염은, 예를 들어, 무기 수산화물(예: 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화바륨), 탄산염 또는 탄산수소염(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨), 암모니아 및 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 메틸디사이클로헥실아민)이다.
화학식 Ⅵ의 티오아미드는 시판중인 것을 입수하거나, 예를 들어 상응하는 카복스아미드(Ⅴ)를 피리딘중의 오황화인과 반응시키거나[참조 문헌: R.N. Hurd, G. Delameter Chem. Rev 61, 45 (1961)], 또는 톨루엔, 피리딘, 헥사메틸인산 트리아미드[참조 문헌: Scheibye, Pedersen und Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1987)], 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 1,3-디메틸-3,4,5-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논의 혼합물 중의 로웨슨(Lawesson) 시약과 반응시켜 수득할 수 있다. 이러한 경우 하이드록실, 아미노 또는 추가의 카보닐 작용기는 적합하게는 제거가능한 보호기, 예를 들어, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 라디칼을 사용하여 보호하거나 임의로 사이클릭 아세탈로 전환시킨다. 이를 위한 방법은 예를 들어 문헌[참조 문헌: Th. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York]에 기재되어 있다.
화학식 Ⅵ의 티오아미드는 하기 화학식 Ⅳ의 니트릴을 황화수소[참조 문헌: Houben-Wey IX, 762] 또는 티오아세트아미드[참조 문헌: E.C. Taylor, J.A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)] 또는 O,O-디에틸-디티오인산과 반응시켜 수득할 수도 있다. 황화수소와의 반응은 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매속에서 수행하고, 티오아세트아미드와의 반응은 염산이 첨가된 디메틸포름아미드 속에서 수행하며, O,O-디에틸디티오인산과의 반응은 산성, 예를 들어, HCl 조건하에 실온에서 또는 가온하면서 에틸 아세테이트와 같은 용매 속에서 수행한다.
상기 화학식에서,
R4는 상기 정의한 의미를 가진다.
하기 기재한 실시예는 본 발명은 예증하기 위해 제공되지만, 이를 제한하지 않는다. 측정된 융점 또는 분해점(m.p)은 교정되지 않았으며, 일반적으로 가열 속도에 따라 좌우된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 지질 대사에 미치는 바람직한 효과로 구별되며, 특히 식욕억제제로서 적합하다. 당해 화합물을 그 자체로서 사용하거나 추가의 식욕억제제(예를 들어, 문헌[참조 문헌: Chapter 01 of the Rote Liste, under slimming preparations/appetite suppressants]에 기재되어 있음)와의 배합물로 사용할 수 있다. 화합물은 또한 제 II형 당뇨병을 예방 및 특히 치료하는데 적합하다.
화합물의 효능은 하기에서 시험한다.
생물학적 시험 모델
식욕억제 작용은 수컷 또는 암컷 NMRI 마우스에서 시험한다. 24시간 동안먹이 공급을 중지한 후, 시험 제제를 위관을 통해 투여한다. 개별적으로 사육하고 음용수에 자유롭게 접근하도록 하며, 제제를 투여한지 30분 후 동물에게 농축유를 공급한다. 농축유의 소비량을 7시간 동안 30분마다 측정하고 동물의 전반적 상태를 관찰한다. 측정된 우유 소비량을 비처리된 대조 동물의 소비량과 비교한다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 매우 우수한 식욕억제 작용을 나타낸다는 것을 상기 표로부터 추정할 수 있다.
일부 실시예의 제조는 하기에서 상세히 기술하며, 화학식 Ⅰ의 다른 화합물이 유사하게 수득된다.
실시예 1(화합물 1)
6-클로로-2-페녹시메틸-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
(a) 2-브로모-5-클로로인단-1-온:
실온에서, 5-클로로인단-1-온 10g(0.06mol)을 교반하면서 빙초산 120㎖속에 용해시킨다. 물중의 HBr의 48% 농도 용액 0.05㎖을 적가한 다음, 빙초산 25㎖ 속에 용해된 브롬 3.074㎖(0.06mol)을 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 종결시킨다(TLC로 모니터링함). 조 생성물의 용액을 빙수 300㎖에 교반하면서 천천히 적가한다. 침전된 조 생성물을 흡인 여과하고 물로 완전히 세척한다. 습윤한 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 여과물로부터 제거하고 여과물의 상을 분리시킨다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 고온의 n-헵탄 120㎖ 속에 용해시키고, 고온의 용액을 주름진 필터를 통해 여과한 다음, 용액을 0℃에서 결정화시킨다. 결정 생성물을 흡인 여과하고 감압하에 건조시킨다. m.p:94 내지 96℃.
(b) 6-클로로-2-페녹시메틸-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
실온에서, 2-브로모-5-클로로인단-1-온 0.49g을 무수 아세톤 10㎖ 속에 용해시키고 2-페녹시-티오아세트아미드 335mg과 혼합한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 생성물의 결정화된 하이드로브로마이드를 흡인여과하고, 잔사를 아세톤으로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 염을 에틸 아세테이트 30㎖와 포화 중탄산나트륨 용액 20㎖의 혼합물에 도입시키고 20분 동안 교반하여 유리 염기를 수득한다. 유기 상을 분리 제거하고, 플루오르화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 이로써 융점이 121℃인 6-클로로-2-페녹시메틸-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
실시예 2(화합물 6)
6-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시메틸)-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드:
실온에서, 2-브로모-5-클로로인단-1-온 0.25g 및 2-(2,4-디클로로페녹시)-티오아세트아미드 0.24g을 무수 아세톤 5㎖ 속에 용해시키고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 수득되는 침전물을 흡인 여과하고 아세톤으로 세척하고 고 진공하에 건조시킨다. 이로써 융점이 170℃(분해)인 6-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시메틸)-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
실시예 3(화합물 9)
2-(4-3급-부틸페녹시메틸)-6-클로로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
실온에서, 2-브로모-5-클로로인단-1-온 0.49g 및 2-(4-3급-부틸페녹시)-티오아세트아미드 0.45g을 무수아세톤 10㎖ 속에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 침전된 하이드로브로마이드를 흡인 여과하고 아세톤으로 세척하한다. 잔사를 소량의 에틸 아세테이트 속에 현탁시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리한다. 유기 상을 분리 제거하고 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시킨다. 이로써 융점이 122 내지 124℃인 2-(4-3급-부틸페녹시메틸)-6-클로로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
실시예 4(화합물 12)
2-벤질설파닐메틸-6-클로로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
(a) 2-벤질설파닐-티오아세트아미드:
실온에서, 벤질설파닐-아세토니트릴 1.2g을 무수 에탄올 10㎖속에 용해시키고 디에틸디티오포스페이트 1.25㎖와 혼합하고, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 용액을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/2를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 수득되는 2-벤질설파닐-티오아세트아미드는 다음 단계를 위해 사용한다.
(b) 2-벤질설파닐메틸-6-클로로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
실온에서, 2-벤질설파닐-티오아세트아미드 0.54g을 무수 아세톤 10㎖ 속에 용해시키고 2-브로모-5-클로르인단-1-온 0.67g과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 수득되는 침전물을 흡인 여과하고 아세톤으로 세척하고 에틸 아세테이트 속에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 용액과 혼합하고 2회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시킨다. 이로써 융점이 102 내지 104℃인 2-벤질설파닐메틸-6-클로로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
Claims (14)
- 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.상기 화학식에서,Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7) 또는 CH(C6H5)이며,R1 및 R1'는 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상 또는 모든 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있으며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이다), 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 내지 3회까지 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1-, 2- 또는 3-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1- 또는 2-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이며,R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있으며, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,R4는 (C8-C16)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)n-A-R8(여기서, n은, 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다) 또는 (CH2)r-B-R9(여기서, r은 1 내지 6일 수 있다)이며,A는 O, S, SO 또는 SO2이고,B는 NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO 또는 N(CO-CH3)이며,R8은 (C5-C24)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다) 또는 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-알킬), SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2,(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이고,R9는 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8)-알킬, SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬,(C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이다.
- 제1항에 있어서,Y가 직접 결합이고,X가 CH2이며,R1 및 R1'가 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있으며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 및 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1-, 2- 또는 3-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1- 또는 2-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,R2가 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN,CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이며,R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있으며, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,R4가 (C8-C16)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)n-A-R8(여기서, n은, 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다) 또는 (CH2)r-B-R9(여기서, r은 1 내지 6일 수 있다)이며,A가 O, S, SO 또는 SO2이고,B가 NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO 또는 N(CO-CH3)이며,R8이 (C5-C24)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다) 또는 (CH2)m-아릴[여기서, m은0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-알킬), SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이고,R9가 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8)-알킬, SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,Y가 직접 결합이고,X가 CH2이며,R1 및 R1'가 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상 또는 모든 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1-, 2- 또는 3-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1- 또는 2-위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,R2가 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이며,R3이 H 또는 F이고,R4가 (C8-C16)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)n-A-R8(여기서, n은 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다) 또는 (CH2)r-B-R9(여기서, r은 1 내지 6일 수 있다)이며,A가 O 또는 S이고,B가 NH, N-(C1-C6)-알킬, NCHO 또는 N(CO-CH3)이며,R8이 (C5-C24)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬(여기서, 알킬 라디칼에서, 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 대체될 수 있다), (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8)-알킬, SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이고,R9가 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있으며, 아릴은 페닐, 나프틸,비페닐, 티에닐 또는 피리딜일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-알킬), SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,Y가 직접 결합이고,X가 CH2이며,R1 및 R1'가 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I 또는 (C1-C6)-알킬이고,R2가 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,R3이 H 또는 F이고,R4가 (C8-C16)-사이클로알킬 또는 (CH2)n-A-R8(여기서, n은 페닐이 비치환된 그룹 -CH2-O-CH2-페닐을 제외하는 경우 1 내지 6일 수 있다)이며,A가 O 또는 S이고,R8이 (C5-C24)-알킬 또는 (CH2)m-아릴[여기서, m은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐일 수 있으며, 아릴 잔기는 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-알킬), SO2-N(C1-C8-알킬)2, SO2-NH(C3-C8-사이클로알킬), SO2-N(C3-C8-사이클로알킬)2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-알킬, (CH2)m-SO2-N((C1-C6)-알킬)2(여기서, m은 1 내지 6일 수 있다), SO2-N(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N(C1-C6-알킬)2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, NH-SO2-(C1-C8-알킬), N(C1-C6-알킬)-SO2-(C1-C8-알킬), NH-SO2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)p-페닐, O-(CH2)p-페닐, S-(CH2)p-페닐 또는 SO2-(CH2)p-페닐(여기서, p는 0 내지 3일 수 있다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상 및 식욕억제 활성 제제 하나 이상을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 비만증의 예방 또는 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 제II형 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 비만증의 예방 또는 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 하나 이상의 추가의 식욕억제 활성 화합물과 배합된 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 제II형 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 하나 이상의 추가의 식욕억제 활성 화합물과 배합된 화합물.
- 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 비히클과 혼합하는 단계 및 당해 혼합물을 투여용으로 적합한 형태가 되도록 하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제의 제조방법.
- 비만증의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제II형 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 다음 반응식에 따라서 화학식 Ⅶ의 화합물을 염기와 반응시켜 화합물(I')을 수득하거나,화학식 VII의 화합물을 화학식 R2-OH, R2-O-R2 또는 R2-Cl의 화합물(여기서, R2는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 중의 하나와 반응시켜 화합물(Ⅰ×HZ)을 수득한 다음, 당해 화합물(Ⅰ×HZ)을 염기와 추가로 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득함을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.상기 반응식에서,X, Y, R1, R1', R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
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